CN115124467A - 一种罗沙司他关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种罗沙司他关键中间体的制备方法。本发明涉及开发了一种以1‑(乙酰氧基甲基)‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酸甲酯为起始原料，在催化剂的催化下，发生还原反应，从而合成罗沙司他中间体1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酸甲酯的方法。该合成路线避免使用高压氢气作为还原剂，同时具有工艺简单，操作方便，无需柱色谱纯化，收率高等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物中间体的合成方法，更具体的说是罗沙司他关键中间体即1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
罗沙司他（Roxadustat）化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，罗沙司他（Roxadustat）的化学结构式如下：
罗沙司他（Roxadustat）是由美国FibroGen公司研发的新型小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），临床用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。罗沙司他（Roxadustat）可以影响HIF，增加血红蛋白的含量，增加铁的吸收与利用，从而达到治疗贫血的目的。目前，在中国、日本、欧盟均以批准罗沙司他上市的上市申请。
文献报道的罗沙司他的合成路线，如下:
1）WO2004108681报道了以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法采用Gabriel-Colman 重排反应构建异喹啉母核，所用试剂为金属钠；部分中间体需要柱色谱纯化；C-1 位溴化采用的试剂为三溴氧磷，环境污染严重
罗沙司他合成路线1
2）WO2013013609公布了以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法合成的部分中间体需要用到柱色谱分离，不适合大规模生产；C-1 位甲基化单步收率较低；所用四(三苯膦)钯为重金属试剂，价格昂贵
罗沙司他合成路线2
3）WO2014014834公布了以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的改进方法。该改进方法的采用Claisen 酯缩合构建异喹啉环。
罗沙司他合成路线3
4）EP3305769公布了以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法构建异喹啉环的同时完成了C-1位甲基化和C-4 位羟基化。所用试剂(Pd(OAc)2、DPEPhos等)价格昂贵。
罗沙司他合成路线4
5）CN 104892509公布了以L-酪氨酸为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法采用类似Pictet-Spengler 反应构建四氢异喹啉，然后氧化脱氢得到异喹啉母核，同时解决了异喹啉C-1 位甲基化的问题。
罗沙司他合成路线5
6）J. Org. Chem. 2018, 83(10): 15415-15425报道了以4-苯氧基苯甲醛为起始，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法采用自由基反应环合形成异喹啉母核，其原子利用率不高。
罗沙司他合成路线6
综上所述，目前文献中报道的罗沙司他的合成方法较多，但都涉及中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，然后该中间体与甘氨酸反应得到罗沙司他。因此如何高效的合成中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯尤为关键。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，开发了一种以1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯（合成方法见WO2014014834）1为起始原料，在催化剂的催化下，甲酸盐为还原剂，发生还原反应，从而合成罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2。该合成路线避免使用高压氢气作为还原剂，同时具有工艺简单，操作方便，无需柱色谱纯化，收率高等特点。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1转化为罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成方法，其特征在于该方法包含以下步骤：
1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1在催化剂的催化下，与还原剂发生还原反应，得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2。
本发明所述的合成方法中，催化剂为钯炭，氢氧化钯。
所述的合成方法中，还原剂为甲酸铵，甲酸钠，甲酸钾或甲酸铯。
所述的合成方法中，有机溶剂为乙醇，乙酸乙酯或甲酸。
所述的合成方法中，反应温度为40～60℃，反应时间为6h。
所述的合成方法中，1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1：催化剂：还原剂的摩尔比为1：0.1～0.4：1～3。
为了得到最佳的实验效果，本发明所述的合成方法中，催化剂为钯炭，氢氧化钯，其中优选钯炭。
所述的合成方法中，还原剂为甲酸铵，甲酸钠，甲酸钾，甲酸铯，其中优选甲酸铯。
所述的合成方法中，有机溶剂为乙醇，乙酸乙酯、甲酸，其中优选乙酸乙酯。
所述的合成方法中，1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1：催化剂：还原剂的摩尔比为1：0.3：2。
本发明的反应过程如下：
罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成路线
本发明一种将1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1转化为罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成方法，与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：
本发明公开了以1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，在催化剂的催化下，与还原剂发生还原反应，得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2。该合成路线避免使用高压氢气作为还原剂，同时具有工艺简单，操作方便，无需柱色谱纯化，收率高等特点。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。其中原料1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的合成方法见WO2014014834。
以下结合较佳实施例，对本发明一种罗沙司他关键中间体的制备方法加以进一步说明。
实施例1
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，1.26 g (0.02mol)甲酸铵，30 ml乙醇，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.10 g，收率67.9%。
实施例2
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.42 g (0.003mol) 氢氧化钯，1.26 g(0.02 mol)甲酸铵，30 ml乙醇，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1.84 g，收率59.5%。
实施例3
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，1.26 g (0.02mol)甲酸铵，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.30 g，收率76.0%。
实施例4
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，1.26 g (0.02mol)甲酸铵，30 ml甲酸，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，减压浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.03 g，收率65.1%。
实施例5
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，1.36 g (0.02mol)甲酸钠，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.45 g，收率79.2%。
实施例6
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，1.68 g (0.02mol)甲酸钾，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.49 g，收率80.6%。
实施例7
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，1.68 g (0.02mol)甲酸钾，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.53 g，收率81.9%。
实施例8
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，3.56 g (0.02mol)甲酸铯，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至40℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.69 g，收率85.7%。
实施例9
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，3.56 g (0.02mol)甲酸铯，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至50℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.83 g，收率91.5%。
实施例10
分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入3.67 g (0.01 mol) 1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1，0.37 g (0.003mol) 钯碳，3.56 g (0.02mol)甲酸铯，30 ml乙酸乙酯，加毕，升温至60℃，保温反应6 h。TLC检测反应结束后，反应液降至室温，过滤，浓缩有机相，所得到的浓缩物用甲醇重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.81 g，收率90.8%。
实施例11
以罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2为起始原料（参考文献WO2014014834），与甘氨酸酰反应合成罗沙司他，收率82.6%。
本发明所制备的罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯测定数据如下：
（实施例9）：
熔点：106~109 ℃.
1H NMR( 400 MHz, DMSO-d6) d: 11.4(s, 1H)，8.56(s, 1H)，7.66(m, 5H)，7.22(m, 1H)，7.08(m, 2H)，4.09(s, 3H)，2.77(s, 3H).
ESI-MS(m/z) : 310.13[M+H]+.
结果表明：以上光谱数据证明所制得产物是罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。
在详细说明较佳的实施例之后，熟悉该项技术人员可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (1)
1.一种1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1转化为罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成方法，其特征在于在有机溶剂中，1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1与甲酸盐，在催化剂的催化下，与还原剂发生还原反应，得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2；
其中：1-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1：催化剂：还原剂的摩尔比为1：0.1～0.4：1～3；
所述的催化剂为钯碳，氢氧化钯；
所述的还原剂为甲酸铵，甲酸钠，甲酸钾或甲酸铯；
所述的有机溶剂为乙醇，乙酸乙酯或甲酸；
所述的反应温度为40～60℃，反应时间为6h。
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