CN112300073B - 一种异喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
一种异喹啉衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112300073B CN112300073B CN201910692402.5A CN201910692402A CN112300073B CN 112300073 B CN112300073 B CN 112300073B CN 201910692402 A CN201910692402 A CN 201910692402A CN 112300073 B CN112300073 B CN 112300073B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- added
- hydroxy
- phenoxyisoquinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- WJGPMRFWBJZJOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(C)=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 WJGPMRFWBJZJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTWDBRIDKWWANA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 YTWDBRIDKWWANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUTYMWYIYDDGLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound OC1=C(N=C(C2=CC(=CC=C12)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)OCC WUTYMWYIYDDGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEANEDLYMJPBOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=NC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 WEANEDLYMJPBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 7
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- RQLQUCXIJNHBDY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methyl-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RQLQUCXIJNHBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- -1 isoquinoline compound Chemical class 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MTFJNJZITYWJTH-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxy-3H-1-benzofuran-2-one Chemical class O(C1=CC=CC=C1)C=1C=CC2=C(CC(O2)=O)C=1 MTFJNJZITYWJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- QIPSJPXUPBXGKI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 QIPSJPXUPBXGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113151 HIF prolyl hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YDISGIKGRQZDOU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-4-phenoxybenzoate Chemical compound C1=C(CCl)C(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YDISGIKGRQZDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N roxadustat Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OHZCFWMJMWFNFP-ZVGUSBNCSA-L (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OHZCFWMJMWFNFP-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNDKZORTQTUNA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-phenoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(N=CC2=CC(=CC=C12)OC1=CC=CC=C1)C(=O)O PVNDKZORTQTUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZMSBAAHBICLE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 NTZMSBAAHBICLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910016876 Fe(NH4)2(SO4)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- DKKCQDROTDCQOR-UHFFFAOYSA-L Ferrous lactate Chemical compound [Fe+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O DKKCQDROTDCQOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MCDLETWIOVSGJT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iron Chemical compound [Fe].CC(O)=O.CC(O)=O MCDLETWIOVSGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- VVOCYQDSDXLBEA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(=O)OC VVOCYQDSDXLBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011640 ferrous citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019850 ferrous citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000004225 ferrous lactate Substances 0.000 description 1
- 235000013925 ferrous lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940037907 ferrous lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940062993 ferrous oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229940057006 ferrous tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- OWZIYWAUNZMLRT-UHFFFAOYSA-L iron(2+);oxalate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)C([O-])=O OWZIYWAUNZMLRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APVZWAOKZPNDNR-UHFFFAOYSA-L iron(ii) citrate Chemical compound [Fe+2].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O APVZWAOKZPNDNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GYQBPYXMRNEAKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GYQBPYXMRNEAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950008113 roxadustat Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种异喹啉衍生物的制备方法，包括提供通式II化合物的制备方法，即4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酸酯，其中取代基定义如说明书中所定义。该制备方法包括在酸性条件下，结构式III化合物溶解于二甲基亚砜中，经亚铁离子(Fe2+)催化剂催化，H2O2氧化，得到结构式II的4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酸酯。使用该方法可大幅提高生产效率、降低生产成本、还可保证产品纯度，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种异喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研制的全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)。用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾病引起的贫血。2018年12月首次在中国获得上市，将为慢性肾病引起的贫血患者提供新的治疗手段。
罗沙司他具有异喹啉类化合物骨架结构，化学名为：2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸；分子式：C19H16N2O5；CAS号：808118-40-3；其化学结构式如下式I所示：
结构式II的异喹啉化合物，4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯，是合成罗沙司他的关键中间体。
其中R为C1-C6的烷基或苄基。
现有技术中，罗沙司他及结构式II的异喹啉化合物主要有以下的制备方法：
方法一：专利WO2004108681提供了一种罗沙司他及结构式II的异喹啉化合物的制备方法，以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过醚化、缩合、酯化、溴化和甲基化等多步反应得到结构式II的关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，随后经水解之后再和甘氨酸酯发生缩合、水解反应生成最终的目标产物罗沙司他。该专利方法需要大量的实验步骤来实现异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程需要贵金属催化，成本较高；同时在形成异喹啉环步骤选择性差，生成异构体较多，通常需要柱层析提纯，收率低，成本高，且不易规模化生产。该方法的合成路线如下所示：
方法二：专利WO2014014834A报道了一种罗沙司他的新合成路线，该路线以5-溴苯酞为起始原料，经过醚化、卤化和环化合成结构式Ⅲ-1的中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲脂，然后再与四甲基甲二胺发生氨甲基化反应，接着与醋酸发生取代反应，随后再利用Pd/C加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到结构式II-1的中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，最后再与甘氨酸发生氨解反应得到最终的目标产物罗沙司他。该专利方法仍然需要大量的实验步骤来实现异喹啉环上1-位甲基的引入。该方法的合成路线如下所示：
方法三：专利CN104892509A公布了一种以酪氨酸为起始原料，经过酯化、醚化、环化以及羟基化反应得到结构式II-1的中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。该方法中醚化反应生成的伯胺很不稳定，在空气中容易被氧化；同时环化反应收率较低；另外，在异喹啉环上引入酚羟基的过程中，容易生成氨基取代的副产物，给最终产物的纯化带来较大的困难。
方法四：CN104678503A专利中公布了结构式II-1的中间体的制备方法，该路线以3-溴苯乙酮为起始原料，经过醚化、还原胺化、缩合以及环化反应合成结构式II的中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯，随后和甘氨酸经过氨解反应得到最终的目标产物罗沙司他。该方法反应步骤较短，整体相对简单，但是用到的酮基丙二酸二甲酯价格昂贵不易获得，且环化温度需要达到将近200℃，工业化操作难度较大。
以上方法都说明现有技术中还没有一种特别适合工业化生产的方法制备罗沙司他关键中间体，即结构式II的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯，所以开发一种工艺路线简单易操作的方法具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种罗沙司他关键中间体即异喹啉化合物的制备方法，该方法工艺路线简单，反应温和，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
式II结构的化合物，即4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯的制备方法：
其中R为C1-C6的烷基或苄基。
包括以下步骤：
由结构式III的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯溶解于溶剂二甲亚砜中，在酸性条件下，经亚铁离子(Fe2+)催化剂催化，H2O2氧化，得到结构式II的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯。
其中R为C1-C6的烷基或苄基。
在上述方法的某些实施方案中，所述亚铁离子Fe2+的催化剂为：FeCl2、FeBr2、FeCl2 .4H2O、FeCl2 .2H2O、FeSO4、FeSO4 .H2O、FeSO4 .7H2O、Fe(NH4)2(SO4)2 .6H2O、FeS、醋酸亚铁、草酸亚铁、柠檬酸亚铁、酒石酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁中的一种或几种，更优选地，为FeCl2。
在上述方法的某些实施方案中，所述酸性条件中所用的酸为醋酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种。
在上述方法的某些实施方案中，所述酸性条件中所用的酸为三氟乙酸。
在上述方法的某些实施方案中，H2O2一般指H2O2水溶液。
在上述方法的某些实施方案中，H2O2指质量分数30％的H2O2水溶液。
在上述方法的某些实施方案中，亚铁离子催化剂与结构式III的化合物的摩尔比为0.3:1～1:1。
在上述方法的某些实施方案中，亚铁离子催化剂与结构式III的化合物的摩尔比为0.5:1～0.8:1。
在上述方法的某些实施方案中，H2O2和结构式III的化合物的摩尔比为6:1～15:1。
在上述方法的某些实施方案中，H2O2和结构式III的化合物的摩尔比为8:1～12:1。
在上述方法的某些实施方案中，所述酸与结构式III的化合物的摩尔比为0.5:1～3:1。
在上述方法的某些实施方案中，所述酸与结构式III的化合物的摩尔比为1:1～1.5:1。
在上述方法的某些实施方案中，所述反应的反应温度为30℃～60℃。
在上述方法的某些实施方案中，所述反应的反应温度为40℃～50℃。
有益效果：
1、本发明以结构式III的化合物为起始物料，经一步反应得到罗沙司他的关键中间体，即结构式II的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯，反应步骤短，可大幅度提高生产效率。
2、本发明的制备方法反应条件温和，无需高温高压反应，不使用昂贵试剂，更适合于工业化大生产。
3、本发明的制备方法收率高，副反应少，产品纯度高，可大幅度降低罗沙司他的生产成本。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
通用方法
本申请中所给的描述的通用合成路线可以通过用具有类似结构的其他原料替换起始原料，从而相应地得到不同的产物而进行变化。下面的合成描述给出了起始原料可如何变化得到相应产物的多个实例。
通用方法:
其中R为C1-C6的烷基或苄基。
结构式III的化合物在酸性条件下，经亚铁离子(Fe2+)催化剂催化，H2O2氧化，得到结构式II的化合物。结构式III的化合物可以在DMSO(二甲基亚砜)中，在酸性条件下，经亚铁离子(Fe2+)催化剂催化，H2O2氧化，得到结构式II的化合物。结构式III化合物的制备，可参考专利WO2014014834A中记载的方法制备或根据其它已知的文献来制备，例如由原料5-溴苯并呋喃酮和苯酚反应生成结构式V的5-苯氧基苯并呋喃酮，再由结构式V在苄基三乙基氯化铵的作用下和二氯亚砜以及甲醇反应生成结构式IV-1的2-氯甲基-4-苯氧基苯甲酸甲酯，将结构式IV-1化合物与对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯、碳酸钾、碘化钠和DMF反应，所得到的产物和甲醇钠甲醇溶液反应，得结构式III-1的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。
结构式III化合物的制备如下所示：
1)结构式V-1的5-苯氧基苯并呋喃酮的制备
在N2保护下，向反应瓶中加入5-溴苯并呋喃酮(21.2g，0.1mol)、苯酚(12.2g，0.13mol)、溴化亚铜(2.8g)、碳酸钾(19.4g，0.14mol)、乙酰丙酮(3.0g)和二氧六环(Dioxane，100mL)，搅拌升温至80℃，反应24小时。将反应液降至室温，加300mL水搅拌，减压抽滤。将所得的滤饼溶于200mL二氯甲烷中，室温搅拌，减压抽滤，滤液用150mLNaOH溶液(1.0mol/L)洗涤两次，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层并向其加入活性炭，室温搅拌，减压抽滤、旋干滤液得结构式V-1的5-苯氧基苯并呋喃酮(17.0g，收率75％，纯度99％)。
MS：m/z 226.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.08(m,3H),6.95(s,1H),5.22(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,163.5,155.1,149.2,130.3,127.5,125.2,120.5,119.7,119.0,109.9,69.1。
2)结构式IV-1的2-氯甲基-4-苯氧基苯甲酸甲酯的制备
向反应瓶中加入5-苯氧基苯并呋喃酮(11.3g)、苄基三乙基氯化铵(3.4g)、三氟化硼乙醚溶液(2mL)以及二甲苯(Xylene,30mL)。随后将反应温度升至110℃，并在该温度下将反应混合液搅拌30min。接着向上述反应液中缓慢滴加SOCl2(11.8g,0.1mol)，滴毕升温至120℃，反应10小时，反应混合液冷却至室温，缓慢滴加20mL甲醇淬灭反应，滴毕升温至60℃，继续搅拌反应1h。反应结束后，向混合液中加入100mL水，静置分层，水层用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，减压蒸馏，所得残留物直接投入下一步反应。
3)结构式III-1的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备
向反应瓶中加入上述的2-氯甲基-4-苯氧基苯甲酸甲酯、对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(13g)、碳酸钾(8g)、碘化钠(1g)和DMF(60mL)。搅拌升温至60℃，反应2小时。反应液冷却至室温，反应液中缓慢加入18g甲醇钠甲醇溶液，搅拌反应2小时。加入乙酸和水调节pH至7-8，过滤，滤饼用水洗涤一次，丙酮洗涤两次，滤饼烘干得结构式III-1的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(11.8g，收率80％，纯度98％)。
MS：m/z 296.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),8.59(s,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),7.29-7.22(m,2H),7.14-7.12(m,2H),4.07(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,159.9,156.7,155.3,142.6,133.3,130.2,125.4,125.0,123.2,123.0,120.4,120.0,111.3,52.9。
实施例1
结构式II-1的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的制备
在N2保护下，向反应瓶中加入4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(12g，40mmol)、FeCl2(2.5g)、三氟乙酸(7g)以及DMSO(二甲基亚砜，200mL)，待反应混合液的温度升至40℃之后，缓慢滴加质量分数为30％的H2O2(18g)，反应2h之后，再补加18gH2O2，继续反应1h。反应结束后，冷却上述混合物至室温，向上述反应瓶中缓慢加入三乙胺调节pH至中性。向上述反应液中加入H2O(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取三次(50mLx3)，合并有机层，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液减压蒸干，残余物用甲醇打浆，过滤烘干得到目标产物II-1(10.6g，产率85％，纯度99.5％)。
MS：m/z 310.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.68(s,1H),8.39-8.37(m,1H),7.47-7.41(m,4H),7.27-7.21(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.08(s,3H),2.74(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,159.3,155.8,155.7,148.6,132.4,130.2,126.0,124.7,123.6,122.3,119.9,118.6,111.5,53.0,22.2。
结构式Ⅰ的2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸的制备
向反应瓶中投入结构式II-1的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(5.3g,17mmol)、甘氨酸(3.83g)、甲醇(30ml)、甲醇钠的甲醇溶液(6.12g)，升温至110℃，反应24h。待反应结束后，将所述反应液冷却至室温，过滤，滤饼用30ml甲醇洗涤一次；将该滤饼溶解在100ml水中并用乙酸乙酯洗涤两次(40mlx2)。静置分层，除去乙酸乙酯层，向水层中加入5.0ml乙酸，在室温下搅拌1h、过滤，滤饼用20ml水洗涤一次、30ml丙酮打浆一次，减压抽滤，干燥得目标产物I(5.08g，85％，纯度99.8％)。
MS：m/z 352.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.29(s,1H),12.86(s,1H),9.09(s,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.48(m,4H),7.29-7.19(m,3H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H)；
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ171.3,170.4,158.2,156.0,153.3,147.2,131.8,130.8,125.6,125.0,122.7,120.0,119.9,112.4,41.1,21.9。
实施例2
结构式II-2的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在N2保护下，向反应瓶中加入4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯(12g，40mmol)、硫酸亚铁(3.0g)、三氟甲磺酸(9g)以及DMSO(二甲基亚砜，200mL)，待反应混合液的温度升至45℃之后，缓慢滴加质量分数为30％的H2O2(27g)，反应2h之后，再补加4.0的H2O2(18g)，继续反应1h。反应结束后，冷却上述混合物至室温，向上述反应瓶中缓慢加入三乙胺调节pH至中性。向上述反应液中加入H2O(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯萃取三次(50mLx3)，合并有机层，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液减压蒸干，残余物用甲醇打浆，过滤烘干得到目标产物II-2(10g，产率80％，纯度99％)。
MS：m/z 324.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.60(s,1H),8.38-8.33(m,1H),7.43-7.37(m,4H),7.24-7.18(m,1H),7.09-7.06(m,2H),4.02(m,2H),2.70(s,3H),1.36(t,J＝7.6Hz,1H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,157.6,153.4,153.3,142.6,130.8,129.2,125.3,123.4,122.9,121.6,118.6,116.9,110.1,52.6,21.2,11.8。
结构式Ⅰ的2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰胺基)乙酸的制备
向反应瓶中投入结构式II-2的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯、甘氨酸、甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，升温至110℃，反应24h。待反应结束后，将所述反应液冷却至室温，过滤，滤饼用30ml甲醇洗涤一次；将该滤饼溶解在100ml水中并用乙酸乙酯洗涤两次(40mlx2)。静置分层，除去乙酸乙酯层，向水层中加入5.0ml乙酸，在室温下搅拌1h、过滤，滤饼用20ml水洗涤一次、30ml丙酮打浆一次，减压抽滤，干燥得目标产物I。
MS：m/z 352.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.29(s,1H),12.86(s,1H),9.09(s,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.48(m,4H),7.29-7.19(m,3H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H)；
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ171.3,170.4,158.2,156.0,153.3,147.2,131.8,130.8,125.6,125.0,122.7,120.0,119.9,112.4,41.1,21.9。。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本实用发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (2)
1.如结构式II-1所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在N2保护下，向反应瓶中加入12g的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯、2.5g的FeCl2、7g的三氟乙酸以及200mL DMSO，待反应混合液的温度升至40℃之后，滴加18g质量分数为30％的H2O2，反应2h之后，再补加18g质量分数为30％的H2O2，继续反应1h；
反应结束后，待所述反应混合液冷却至室温，向所述反应瓶中加入三乙胺调节pH至中性；向所述反应瓶中加入100mL H2O稀释，随后用乙酸乙酯萃取三次，每次50mL；合并有机层，加入活性炭搅拌30分钟，过滤；滤液减压蒸干得到粗产物，所述粗产物用甲醇打浆纯化，过滤烘干得到目标产物II-1，产量为10.6g，产率为85％，纯度为99.5％；
2.如结构式II-2所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在N2保护下，向反应瓶中加入12g的4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯、3g的硫酸亚铁、9g的三氟甲磺酸以及200mL DMSO，待反应混合液的温度升至45℃之后，滴加27g质量分数为30％的H2O2，反应2h之后，再补加18g质量分数为30％的H2O2，继续反应1h；
反应结束后，待所述反应混合液冷却至室温，向所述反应瓶中加入三乙胺调节pH至中性；向所述反应瓶中加入100mL H2O稀释，随后用乙酸乙酯萃取三次，每次50mL；合并有机层，加入活性炭搅拌30分钟，过滤；滤液减压蒸干得到粗产物，所述粗产物用甲醇打浆纯化，过滤烘干得到目标产物II-2，产量为10g，产率为80％，纯度为99％；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910692402.5A CN112300073B (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 一种异喹啉衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910692402.5A CN112300073B (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 一种异喹啉衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112300073A CN112300073A (zh) | 2021-02-02 |
| CN112300073B true CN112300073B (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=74330233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910692402.5A Active CN112300073B (zh) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | 一种异喹啉衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112300073B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113121438B (zh) * | 2020-01-10 | 2023-05-23 | 江苏希迪制药有限公司 | 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 |
| CN115594631A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-01-13 | 安徽省庆云医药股份有限公司（Cn） | 一种罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108424388A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-08-21 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种慢性贫血药物的制备方法 |
-
2019
- 2019-07-30 CN CN201910692402.5A patent/CN112300073B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108424388A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-08-21 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种慢性贫血药物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Roberta Caporaso et al..Radical trideuteromethylation with deuterated dimethyl sulfoxide in the synthesis of heterocycles and labeled building blocks.ChemComm.2016,第1-3页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112300073A (zh) | 2021-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108424388B (zh) | 一种慢性贫血药物的制备方法 | |
| AU2018383864B2 (en) | Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| CN102627573B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN108129288B (zh) | 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 | |
| CN112300073B (zh) | 一种异喹啉衍生物的制备方法 | |
| JP6985367B2 (ja) | 新規化合物および方法 | |
| JP7368636B2 (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| WO2005044805A1 (fr) | Procede d'elaboration de donepezil et de ses derives | |
| CN113620891B (zh) | 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法 | |
| CN111718372B (zh) | 一种轴手性膦-烯配体及其制备方法与应用 | |
| CN106083539B (zh) | 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法 | |
| CN113412255B (zh) | 制备4-氨基-5-甲基吡啶酮的方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN112679430B (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 | |
| CN109678741B (zh) | 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法 | |
| CN113072495A (zh) | 一种罗沙司他中间体的制备方法 | |
| CN112679431B (zh) | 一种制备异喹啉酮类化合物的方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN113527121B (zh) | 一种C(sp3)-C(sp2)键的构建方法与β-芳基氨基酸的制备方法 | |
| CN109400507A (zh) | 艾拉莫德中间体杂质的合成 | |
| CN111646889B (zh) | 药物活性分子gc-24和呋格雷酸的绿色合成方法 | |
| CN112457245B (zh) | 7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法 | |
| CN117105862A (zh) | 一种罗沙司他及其中间体的制备方法 | |
| CN111848430B (zh) | 2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法 | |
| WO2024178716A1 (zh) | 一种螺双二氢茚配体及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhou Liyong Inventor after: Pang Zhengwei Inventor after: Ye Siming Inventor after: Zhu Gaoxiang Inventor after: Huang Weiping Inventor after: Liu Yang Inventor before: Liu Yang Inventor before: Pang Zhengwei Inventor before: Ye Siming Inventor before: Zhu Gaoxiang Inventor before: Huang Weiping Inventor before: Zhou Liyong |