JP6985367B2

JP6985367B2 - 新規化合物および方法

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Publication number: JP6985367B2
Application number: JP2019503748A
Authority: JP
Inventors: リオネルスパーゴ、ピーター
Original assignee: ヴェローナファーマピーエルシー
Priority date: 2016-07-28
Filing date: 2017-07-27
Publication date: 2021-12-22
Anticipated expiration: 2037-07-27
Also published as: KR20190034231A; JP2019527228A; PL3490988T3; GB201613054D0; EP3490988A1; SI3490988T1; CY1122138T1; LT3490988T; PT3490988T; SMT201900582T1; CN109641891B; US20190330206A1; RS59566B1; US10710998B2; EP3490988B1; CN109641891A; KR102396059B1; WO2018020249A1; HRP20192109T1; HUE046509T2

Description

発明の分野
本発明は、ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物の新規なニトリル誘導体に関する。本発明はさらに、ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物のニトリル誘導体の製造方法に関する。本発明はまた、ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物の製造に有用なさらなる方法に関する。

発明の背景
ＲＰＬ５５４（９，１０−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリメチルフェニルイミノ）−３−（Ｎ−カルバモイル−２−アミノエチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン）はＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤であり、ＷＯ００／５８３０８に記載されており、その全体が参照により組み込まれる。ＰＤＥ３／ＰＤＥ４複合阻害剤として、ＲＰＬ５５４は抗炎症活性および気管支拡張活性の両方を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療に有用である。ＲＰＬ５５４の構造を以下に示す。

ＲＰＬ５５４を製造するための公知の方法は、フタルイミドエチルアルキル化化学的反応を使用し、続いてヒドラジンを使用して脱保護する（ＷＯ００／５８３０８参照）。しかし、この経路によって達成されるＲＰＬ５５４の収率は比較的低く、大規模生産にはあまり適していない。また、フタルイミド基を除去するための遺伝毒性脱保護剤ヒドラジンの使用に関連する問題がある。さらに、フタルイミドエチルアルキル化剤は比較的高価である。

したがって、ＲＰＬ５５４を製造するための新しいルートを開発する必要がある。特に、収率が改善された方法を開発することが望ましい。また、ヒドラジンなどの遺伝毒性化合物の使用を避ける必要がある。さらに、より原子効率が高く、高価なアルキル化剤を使用する必要性を回避する方法を開発することが有用であろう。

発明の概要
新規なニトリル中間体を介して進行するピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物を製造するための改良された方法が開発された。この新しい方法は、好ましい収率を有し、原子効率が良く、そしてより大量のピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物の製造のために容易に拡張可能である。

新しい方法は新規なニトリル中間体を経て進行する。したがって、本発明は、ニトリル化合物またはその塩をさらに提供し、このニトリル化合物は、式（Ａ）:

（式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_２−Ｃ_７アシル基であり、またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になってＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を形成する。
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。
ＸはＣＨＲ^７、ＯまたはＮＲ^７であり、Ｒ^７は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ａｒは０〜４個の置換基で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基であり、各置換基は独立してハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である）の化合物である。

本発明は、式（Ａ）:

のニトリル化合物の製造方法を提供する。
この方法は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることを含む:

式中：
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_２−Ｃ_７アシル基、またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になってＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を形成する；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
Ｘは、ＣＨＲ^７、ＯまたはＮＲ^７、およびＲ^７は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
Ａｒは０〜４個の置換基で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基であり、各置換基は独立してハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；ならびに
Ｙは脱離基である。

式（Ａ）のニトリル化合物は、ＲＰＬ５５４などのピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物を製造する方法における重要な中間体であるアミン化合物に容易に変換することができる。本発明はさらに、式（Ｂ）:

の化合物の製造方法を提供し、この方法は、式（Ａ）:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ＡｒおよびＹの各々は、本明細書で定義されるとおりである）の化合物を還元することを含む。

上記のように、本発明の方法は、ＲＰＬ５５４などのピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン化合物の効率的かつ安全な生産を可能にする。さらに本発明により、式（Ｃ）:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ａｒ、Ｙのそれぞれが本明細書で定義され、ＱはＯ、ＮＲ^８またはＣＲ^８、およびＲ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である）の化合物の製造方法が提供され、この方法は以下を含む:
(ｉ)本明細書で定義される式（Ａ）の化合物の調製；および／または
(ｉｉ)本明細書で定義される式（Ａ）の化合物の還元。

それによって得られる式（Ｃ）の化合物は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、薬学的組成物を得ることができる。

発明の詳細な説明
本明細書中で使用される場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基または部分は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基または部分である。典型的には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基または部分は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基または部分である。Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基または部分は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基または部分である。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基および部分の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルおよび３−メチル−ブチルが挙げられる。Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基および部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。疑問を回避するため、基の中に２個のアルキル部分が存在する場合、アルキル部分は同一であってもよいしまたは異なっていてもよい。

本明細書中で使用される場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基または部分は、直鎖状または分枝状アルキレン基または部分である。例としては、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレン基ならびに部分が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、ハロゲン化物は、典型的には、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。

本明細書中で使用される場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基は、典型的には、酸素原子に結合した前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。

本明細書中で使用される場合、Ｃ_２−Ｃ_７アシル基は、典型的には、−Ｃ（Ｏ）基に結合した前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である。

本明細書中で使用される場合、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基または部分は、典型的にはフェニルまたはナフチルである。フェニルが好ましい。

典型的には、本発明の方法では:
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれメチルまたはエチル；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル；
ＸはＣＨＲ^７、Ｒ^７は水素、メチルまたはエチル；
Ａｒは０〜４個の置換基で置換されたフェニル基であり、各置換基は独立してメチルまたはエチル；および
Ｙは脱離基である。

好ましくは、本発明の方法では:
Ｒ^１およびＲ^２はメチル；
Ｒ^３およびＲ^４は水素；
Ｒ^５およびＲ^６は水素；
ＸはＣＨ_２；および
Ａｒは２，４，６−トリメチルフェニルである。

従って、式（Ｉ）の化合物は、典型的には式（Ｉａ）:

の化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、公知の合成方法、例えばＷＯ００／５８３０８に記載されている方法によって得ることができる。

脱離基、例えば式（ＩＩ）中の部分Ｙは、当業者に周知である。典型的には、脱離基は、２５℃の水中で１０．０未満または５．０未満のｐＫａを有する酸の共役塩基に対応する。脱離基の例としては、ハロゲン化物、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、カルボキシレート、アルキルチオレート、ニトレート、ホスフェートおよびホスフェートエステルが挙げられる。

Ｙは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｙ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｙおよび−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｙから選択され得、ここで、Ｒ^Ｙは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基またはＣ_６−Ｃ_１０アリール基であり、これらのアルキル、アルコキシまたはアリール基は、ニトロおよびハロゲン化物から選択される１〜６個の基で任意に置換される。

典型的には、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メシレート（ＣＨ_３ＳＯ_３ ^-、ＯＭｓ）、トシレート（ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_３ ^-、ＯＴｓ）、ノシレート（Ｏ_２ＮＣ_６Ｈ_４ＳＯ_３ ^-、ＯＮｓ）、アセテート（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ^-、ＯＡｃ）またはトリフレート（ＣＦ_３ＳＯ_３ ^-、ＯＴｆ）である脱離基である。好ましくは、Ｙは、ＢｒまたはＩであり、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、ブロモアセトニトリルまたはヨードアセトニトリルであり得る。最も好ましくは、ＹはＢｒである。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物間の反応において、式（ＩＩ）の化合物の量は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の０．５〜１０．０当量である。好ましくは、式（ＩＩ）の化合物の量は、式（Ｉ）の化合物の１．０〜２．５当量である。例えば、化合物（ＩＩ）の量は、式（Ｉ）の化合物の２．０〜２．５当量であり得る。

典型的には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物間の反応は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を塩基の存在下で反応させることを含む。このような求核置換反応を触媒するのに適した塩基は、当業者に周知である。

典型的には、塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシド、カルボン酸塩またはアミンを含む。炭酸塩を含む塩基の例としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムおよび炭酸バリウムなどの金属炭酸塩が挙げられる。炭酸水素塩を含む塩基の例としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素ストロンチウムおよび炭酸水素バリウムが挙げられる。水酸化物を含む塩基の例としては、式ＭＯＨおよびＭ（ＯＨ）_２の金属水酸化物が挙げられ、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムから選択される金属である。アルコキシドを含む塩基の例としては、式ＭＯＲおよびＭ（ＯＲ）_２の金属アルコキシドが挙げられ、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムから選択される金属であり、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、例えば、ＭＯＥｔ、ＭＯ^ｉＰｒおよびＭＯ^ｔＢｕである。カルボン酸塩を含む塩基の例としては、式ＭＯＲまたはＭ（ＯＲ）_２の金属カルボン酸塩が挙げられ、Ｍは、本明細書で定義される金属であり、Ｒは、Ｃ_２−Ｃ_７アシル基、例えば、ＭＯＡｃまたはＭ（ＯＡｃ）_２である。アミンを含む塩基の例としては、各Ｒが独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である式ＮＲ_３のアルキルアミンが挙げられる。

好ましくは、塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩またはカルボン酸塩（例えば、酢酸塩）を含む。より好ましくは、塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである。最も好ましくは、塩基は炭酸リチウムまたは酢酸ナトリウムである。

典型的には、塩基は、式（Ｉ）の化合物の１．０〜１０．０当量の量で使用される。好ましくは、塩基の量は、式（Ｉ）の化合物の１．５〜４．０当量である。

この方法は、典型的には、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を、溶媒または溶媒の混合物の存在下で反応させることを含む。溶媒は、当業者に周知であるように、任意の適切な溶媒であり得る。溶媒の例としては、水および極性有機溶媒が挙げられる。溶媒は、プロトン性極性溶媒または非プロトン性極性溶媒であってもよい。有機溶剤は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール）、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）、ハロゲン化溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、およびエステル（例えば、酢酸エチル）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはプロピオニトリル）、またはスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）であってもよい。

好ましくは、溶媒は極性非プロトン性溶媒を含む。より好ましくは、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンを含む。最も好ましくは、溶媒はアセトニトリルを含む。

典型的には、溶媒は、１０ｖｏｌ％未満の水、例えば５．０ｖｏｌ％未満または１．０ｖｏｌ％以下の水を含む。

この方法は、典型的には、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を少なくとも５時間、好ましくは５〜４８時間反応させることを含む。

典型的には、この方法は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を５０〜１００℃の温度で反応させることを含む。例えば、化合物は、７０〜９０℃の温度で反応させることができる。

好ましくは、この方法は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を、溶媒の存在下、還流下で反応させることを含む。還流に達するのに必要な温度は、溶媒に依存し、典型的には、大気圧におけるその溶媒の沸点または沸点から５℃以内である。溶媒は、本明細書で定義されるようなもの、例えばアセトニトリルまたはＴＨＦであってもよい。

式（Ａ）の化合物を製造する方法において、式（ＩＩ）の化合物は、ブロモアセトニトリルまたはヨードアセトニトリルであってもよく、塩基は、炭酸塩（例えば、炭酸リチウムまたは炭酸ナトリウム）または酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）を含んでもよく、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中で反応させてもよい。相間移動触媒を使用してもよい。場合によっては、溶媒はアセトニトリルを含んでもよく、塩基は炭酸リチウムであってもよい。

本発明による例示的な方法では、式（Ｉ）の化合物、ブロモアセトニトリル、炭酸リチウムおよびアセトニトリルを容器中で合わせて反応混合液を形成する。次いで、反応混合液を還流温度（例えば、６０〜１００℃）で４〜４８時間加熱することができる。炭酸リチウムの重量は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の重量に対して２０〜１００ｗｔ％である。アセトニトリルの重量は、式（Ｉ）の化合物の重量の１０〜１００倍であってよい。

式（Ａ）の化合物は、反応混合物を冷却し、任意に高温で濾過し、続いて得られた溶液を蒸発させて式（Ａ）の化合物を回収することによって、式（Ａ）の化合物を製造する方法に従って回収することができる。場合によっては、式（Ａ）の化合物を製造する方法は、テトラヒドロフランのような溶媒から式（Ａ）の化合物を結晶化することをさらに含む。

さらに、本発明により、式（Ｂ）の化合物を製造する方法が提供され、この方法は、本明細書において定義される式（Ａ）の化合物を還元することを含む。式（Ａ）の化合物を還元することは、典型的には、式（Ａ）の化合物中のニトリル基（−ＣＮ）を還元して、典型的には、ニトリル基の代わりに第一級アミン基（−ＣＨ_２ＮＨ_２）を形成することを含む。

式（Ａ）の化合物の還元は、典型的には、以下を含む。: 式（Ａ）の化合物を還元剤で処理する；または式（Ａ）の化合物を水素化する。還元剤の例としては、水素化物（水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ホウ素リチウムなど）、ボラン（ジボランなど）およびアルカリ金属（典型的にはアルコール溶媒中、ナトリウムまたはカリウムなど）が挙げられる。式（Ａ）の化合物の水素化は、典型的には、例えば、金属触媒の存在下で式（Ａ）の化合物を水素ガスで処理することによる、式（Ａ）の化合物の接触水素化を含む。金属触媒の例としては、ニッケル、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、白金および二酸化白金を含む触媒が挙げられる。

金属触媒は、典型的には、１〜１００ｗｔ％、例えば１０〜１００ｗｔ％、２０〜１００ｗｔ％、または５０〜１００ｗｔ％の金属を充填する。触媒活性重量は、典型的には５ｗｔ％〜１００ｗｔ％、例えば２０〜４０ｗｔ％または８０〜１００ｗｔ％である。

典型的には、式（Ａ）の化合物の還元は、ラネーニッケルの存在下で式（Ａ）の化合物を水素化することを含む。ラネーニッケルは当業者に周知であり、典型的にはニッケルとアルミニウムの粉末合金を含む。ラネーニッケルは市販されている。典型的には、ラネーニッケルが水中のスラリーとして使用される。

式（Ａ）の化合物の水素化は、典型的には、加圧下の水素ガスおよび金属触媒の存在下で行われる。水素の圧力は、１ｂａｒ〜５０ｂａｒ、例えば２ｂａｒ〜２０ｂａｒであってよい。典型的には、水素の圧力は５〜１５ｂａｒ、例えば８〜１０ｂａｒである。式（Ａ）の化合物の水素化は、典型的には少なくとも１０分間または少なくとも１時間、例えば１〜２４時間行われる。

多くの場合、溶解アンモニアまたは気体アンモニアが水素化の間に存在する。典型的には、水素化は、アンモニアが溶解した溶媒中の式（Ａ）の化合物で実施される。アンモニアは、典型的には、極性プロトン性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノールまたはプロパノールに溶解する。溶媒中のアンモニアの濃度は、典型的には１〜２０Ｍ、例えば２〜１０Ｍである。好ましくは、溶媒（例えば、メタノールまたはメタノールおよび水）中のアンモニアの濃度は、５〜９Ｍである。

式（Ａ）の化合物の還元は、例えば、ラネーニッケルおよびメタノール性アンモニア（場合により２〜１０Ｍのアンモニア濃度を有する）の存在下、５〜２０ｂａｒの圧力で少なくとも１時間、水素下で、式（Ａ）の化合物を水素化することを含んでもよい。

場合によっては、本明細書に記載される式（Ｂ）の化合物を製造する方法は、式（Ａ）の化合物を還元する前に、本明細書に定義される方法によって式（Ａ）の化合物を製造することをさらに含む。

本発明はまた、本明細書で定義される式（Ｃ）の化合物を製造する方法を提供し、その方法は、本明細書で定義される式（Ａ）の化合物を製造する方法または本明細書で定義される式（Ｂ）の化合物を製造する方法を含む。工程（ｂ）は尿素化反応である。

式（Ｃ）の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ａｒ、ＹおよびＱは、本明細書で定義されるとおりであり得る。好ましくは: Ｒ^１およびＲ^２は、メチルであり；Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；Ｒ^５およびＲ^６は、水素であり；Ｘは、ＣＨ_２であり；Ａｒは、２、４、６−トリメチルフェニルであり；そしてＱは、Ｏである。従って、式（Ｃ）の化合物は、好ましくは、ＲＰＬ５５４であり、その構造は、上記に示される。

典型的には、式（Ｂ）の化合物をさらに反応させて式（Ｃ）の化合物を得ることは、尿素化反応を行うことを含む。尿素化反応は、例えばアミン基を変換することによって尿素基の形成をもたらす反応である。尿素基は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２の基である。

典型的には、式（Ｃ）の化合物を製造する方法は、式（Ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む:

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ａｒ、ＹおよびＱは本明細書で定義した通りであり、Ｚ^＋は金属カチオン、例えばナトリウムまたはカリウムである。

典型的には、ＱはＯであり、式（ＩＩＩ）の化合物はシアネート化合物である。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、シアン酸ナトリウムであってもよい。式（Ｂ）の化合物から式（Ｃ）の化合物を製造する方法は、ＷＯ００／５８３０８に記載されている。

あるいは、式（Ｃ）の化合物は、式（Ｂ）の化合物をクロロホルメート基、例えば４−ニトロフェニルクロロホルメートを含む化合物と反応させ、続いてアンモニアと反応させることによって製造してもよい。例えば、式（Ｃ）の化合物を製造する方法は、式（Ｂ）の化合物を式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^ＩＶは、ニトロ基およびフッ素基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基である）の化合物と反応させ、次いで生成物をアンモニアと反応させてもよい。

本発明はまた、（ａ）式（Ｃ）の化合物、および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物の製造方法を提供する。薬学的に許容される担体、希釈剤および添加剤は、当業者に知られている。

好ましくは、医薬組成物は吸入に適している。より好ましくは、吸入に適した乾燥粉末、溶液または懸濁液である。最も好ましくは、それはＷＯ２０１６／０４２３１３に記載される懸濁液であり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明はまた、ニトリル化合物またはその塩を提供し、このニトリル化合物は式（Ａ）の化合物である。

式（Ａ）の化合物は、本明細書で定義されるとおりであり得る。例えば、式（Ａ）の化合物において、置換基は以下のように定義することができる:
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれメチルまたはエチル；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル；
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはメチル；
Ｘは、ＣＨＲ^７、およびＲ^７は水素、メチルまたはエチル;ならびに
Ａｒは０〜４個の置換基で置換されたフェニル基であり、各置換基は独立してメチルまたはエチルである。

好ましくは、ニトリル化合物は、式（Ｄ）:

の化合物である。

本発明は、以下の実施例を参照してより詳細に記載され得る。

公知のフタルイミドエチルアルキル化経路を、ニトリル中間体を介して進行する本発明の方法と比較した。２つの方法を以下の反応スキーム（スキーム１）に要約する。

比較例１: フタルイミドエチルアルキル化
９，１０−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリメチルフェニルイミノ）−３−（２−Ｎ−フタルイミドエチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オンの調製：
９，１０−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリメチルフェニルイミノ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン（スキーム１のステージ４、６０．０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９１ｇ、１．３８ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３７ｇ、０．９２ｍｏｌ）およびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（２３４ｇ、０．９２ｍｏｌ）の２−ブタノン（１５００ｍｌ）中の混合物を撹拌し、窒素下で４日間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をメタノール（１０００ｍｌ）で処理し、固体を濾別し、メタノールで洗浄し、酢酸エチルから再結晶して、スキーム１のステージ５化合物を淡黄色固体として得た（収率４０．０ｇ、４６％）。母液の蒸発およびシリカゲル上の残渣のカラムクロマトグラフィー（ＣΗ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）により、さらなる生成物１１．７ｇ、１３．５％を得た。

後の段階でのさらなる研究により、フタルイミドエチルアルキル化工程の収率が、複数キログラム規模で実施された場合、平均で約３４％に低下することが同定された。

実施例１: ブロモアセトニトリルアルキル化
シクロペンタノン中の炭酸ナトリウムの存在下で大過剰（８当量）のブロモアセトニトリルを使用する最初のアルキル化反応は、出発物質（式（Ｉａ）の化合物、スキーム１のステージ４の完全な消費を与え、ＬＣによって示されるような２つの位置異性体生成物、それぞれ７２％および１２％を生じた。反応条件を変えて、より良好な反応プロフィールを得た。ブロモアセトニトリルの当量を８から２．２に減少させ、反応物を２時間１１０℃に加熱した。ＬＣは、８７％および８％の２つの位置異性体を示し、これらは後にスキーム１における所望のステージ５’（Ｎ−アルキル化）生成物（主要異性体８７％）およびＯ−アルキル化異性体（以下に示す副異性体８％）として同定された。

ＤＭＦを用いて生成物を溶出した。合計６．５ｇのＬＣ純度９６％が単離された（Ｏ−アルキル化異性体３．５％を含有）。この物質が実際に所望の位置異性体であったことの確認は、得られた生成物を還元し、アミノ生成物の真正試料と比較することによって得た（スキーム１のステージ６）。

実施例２
ブロモアセトニトリルを用いた多くの反応を、反応プロフィールを改善するために行った。第１の一連の試験反応としては、ＲＰＬ５５４ステージ４と、ＴＨＦ中のブロモアセトニトリルと、種々の塩基との反応が挙げられた。ＴＨＦは、かなり安価であり、強塩基と共に使用することができ、次のステージで使用されるメタノールと容易に溶媒交換することができるので、シクロペンタノン（以前に使用された）より選択した。その結果を表１に示す。「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを表す。

最も好ましい結果をもたらした塩基は、炭酸リチウムおよび炭酸ナトリウムならびに酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムであった。強塩基は一般に、望ましくないＯ−アルキル化異性体の形成に有利であった。最も好ましい４つの反応物を６５℃で一晩撹拌した。これらの連続反応の結果を表２に示す。

表２の結果が示すように、２つの最良の一連の条件は、酢酸ナトリウムおよび炭酸リチウムを使用したものであった。

実施例３
次の一連の反応では、これらの塩基、酢酸ナトリウムおよび炭酸リチウムを使用し、溶媒の量を変え、ブロモアセトニトリルの当量数を変えて、より高いスループットの反応の可能性を調べた。結果を表３に示す。

表３から、溶媒の容積を下げることは、塩基としての酢酸ナトリウムとの反応速度に負の影響を及ぼし得ることが分かる。この影響は、炭酸リチウムを塩基として使用する場合にはそれほど大きくない。ブロモアセトニトリルの当量数の増加（２．２当量ｖｓ１．１当量）も反応に正の影響を及ぼす。炭酸リチウムを用いた反応をさらに２４時間撹拌して行った。結果を表４に示す。ＴＨＦ中の反応は、スラリーからスラリーへの転換であり、明らかにより高い濃度でのより遅い反応は、より少ないステージ４出発原料（ＳＭ）が実際に溶液中に存在し、反応に利用可能であるという事実に起因し得る。

さらに２４時間続けた全ての反応は、３０ｖｏｌの溶媒、炭酸リチウムを含む２．２当量のブロモアセトニトリルで１６時間後に観察されたものと引き続き同様の完了を与えた。この一連の反応は、より長い撹拌期間に適応できるならば、より少ないブロモアセトニトリル（１．１当量ｖ２．２当量）およびより少ない溶媒（１０vol v ３０ｖｏｌ）を使用して、非常に良好な結果が達成され得ることを実証する。

実施例４
次の一連の反応は、アルキル化剤としてのヨードアセトニトリルの使用に注目した。結果は表５に示す。

実施例５
さらなる一連の反応は、２−ＭｅＴＨＦ（より高い反応温度の達成、したがって原則としてより迅速な反応の達成を促進するより高い沸点の溶媒）中の炭酸リチウム（以前の実験で観察された最も効果的な塩基）を、可変量のブロモアセトニトリルおよび溶媒で調べた。結果を表６に示す。

これらの結果は、２−ＭｅＴＨＦ中の出発物質の溶解度がＴＨＦ中ほど良好ではなく、それ故、生成物への転換が、より高い反応温度にもかかわらずより遅いことを示唆する。

実施例６
アルキル化剤をブロモアセトニトリルに戻して、５％水：ＴＨＦ中の炭酸リチウムおよび酢酸リチウムを溶媒として使用して、２つの小規模反応を行った。酢酸リチウムを使用する反応は、生成物への転換の点であまり好ましくなく、炭酸リチウムを使用する反応は、予想より高いレベルの望ましくないＯ−アルキル化異性体を与えた。これらの反応はまた、水が反応に負の影響を有し得ることを示唆する。結果を表７に示す。

実施例７
酢酸リチウムおよび炭酸リチウムをそれぞれ塩基として用いて、ＴＨＦ中で２つの１０ｇアルキル化反応を行った。反応は、以前の実験（例えば、表９）に基づいて予想されるよりも遅かった。１６時間後の転換率を表８に示す。以前の小規模反応における撹拌棒の粉砕効果は、無機塩基のより小さい粒子を作り、したがって反応に利用可能な表面積を増加させることによって反応を促進する可能性があると仮定された。

さらにＴＨＦ（１０ｖｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１．１当量）を２倍で反応に添加して反応速度を増加させた。４８時間後の結果を表９に示す。

炭酸リチウム反応をさらに２４時間続けて、８５％の生成物、７％の出発物質、３．１％の望ましくないＯ−アルキル化異性体、および２．７％の以前は見えなかった不純物を得た（ＬＣＭＳは、４７０のＭＨ⁺の質量を示し、ビスアルキル化を示唆した（以下を参照のこと）。反応上清は不純物が豊富であり、ＬＣで見られるように非常に少量の生成物を含有し、所望の生成物が結晶化している可能性があることを示唆した。固体を濾過により単離した；分析は、９０．５％の所望の生成物、６％の出発物質、＜１％の望ましくないＯ−アルキル化位置異性体および＜１％の他の主要不純物（ＲＴ１４．５）を示した。

実施例８
より極性の高い溶媒の使用を検討して。アセトニトリルおよびジオキサン中の炭酸リチウムを用いて２つの１０ｇ反応を行った。これらの反応はより迅速であったが、ステージ４の出発物質および炭酸リチウムは両方とも、これらの反応に使用する前に粉砕されたことに留意すべきである。結果を表１０に示す。

反応物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ＴＨＦ（２０ｖｏｌ）で希釈し、濾過前に３０分間スラリーにした。単離した固体の分析を表１１に示す。

実施例９
塩基としての炭酸リチウムと一緒にＴＨＦ、アセトニトリルおよびジオキサンを使用する３つの１０ｇブロモアセトニトリルアルキル化反応を、ＴＨＦスラリー後に組み合わせた。有機残渣をジクロロメタン：メタノール（５００ｍＬ：５０ｍＬ）に溶解し、混合物を濾過して不溶性物質（主に炭酸リチウム）を除去した。有機物をほぼ乾燥するまで濃縮した後、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中でスラリー化した。

固体を濾過し、乾燥して、３０ｇの活性生成物（ステージ４の出発物質に対して９１％の収率）を得た。ＬＣは、純度９７．５％を示し、ジアルキル化種であると考えられる単一不純物２．５％を伴った。

実施例１０
炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを塩基として、アセトニトリル中の１０ｇブロモアセトニトリルアルキル化反応をさらに３つ行った。この一連の反応では、ステージ４出発原料も塩基も使用前に粉砕されなかったことに留意すべきである。結果を表１２に示す。

表１２から、炭酸リチウムが最良の結果を与えたことが明らかに分かる。

実施例１１
溶媒としてアセトニトリルを用い、塩基として炭酸リチウムを用いて大規模反応を行った。

アセトニトリル中で炭酸リチウムと１０ｇのアルキル化反応を行い、ブロモアセトニトリルの量を２．２当量から１．１当量に減らしたことにより、１８時間後のＬＣは、７５％の生成物、１９％の出発物質および２％のジアルキル化物を示した。反応をさらに２４時間続けた。ＬＣ分析は、９０％の生成物および７％の出発物質および２．７％のジアルキル化物を示した。反応物を室温に冷却し、濾過して、主に炭酸リチウム（固体は少量の同伴生成物のみを含有していた）を除去した。濾液を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を残渣に加えた。得られたスラリーを２０分間加熱還流し、固体を濾別し、オーブン中で一晩乾燥させた。乾燥した材料のＬＣ分析は、９８．２％の純度を示した。合計１１．８ｇ（１１．０２ｇ＝１００％収率）を得た。^１ＨＮＭＲアッセイ(内部標準を用いて）は７７％の活性を示した。試料は９％のＴＨＦを含有し、従ってＮＭＲアッセイは、固体が約１４％ｗ／ｗの無機物（リチウム塩）を含有することを示唆する。反応に対する活性収率は８３％と計算された。

実施例１２
１００ｇ規模のアルキル化反応を、２．２当量のブロモアセトニトリル（全反応時間を短縮するためにより高いレベル）を用いて行った。反応物をアセトニトリル中で還流下において一晩撹拌した。この時間後のＬＣ完了は、９１％の生成物および４％の出発物質を示した。反応物を室温に冷却し、濾過して塩基を除去した。濾液を濃縮し、残渣を熱ＴＨＦ中でスラリー化し、濾過し；生成物を乾燥して、無機物質の同伴を示唆するＮＭＲによる７７％のアッセイを有する１２３ｇの生成物を得た。得られた物質のＮＭＲアッセイは、＞９５％の活性を示し、これは、ＲＰＬ５５４ステージ５を用いたＨＰＬＣ分析によって確認され、ＬＣ法は、単一の不純物を含まない（＞０．７％）９６％の純度を示した。

実施例１３
実施例１１からの７７％純度の固体の一定量を水で処理し、ｐＨはｐＨ３〜４と測定されたが、これはおそらく微量の酸（ＨＢｒ）を示していた。したがって、無機物を除去するためにさらなる処理を行った。実施例１２からのより大きなスケールのバッチ（Ｌｉ_２ＣＯ_３／ＭｅＣＮ）をジクロロメタン（２０ｖｏｌ）に溶解し、１０％炭酸カリウム溶液（２０ｖｏｌ）で洗浄した。次いで、有機物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この時点で材料をＮＭＲでアッセイしたところ、＞９５％の純度を示した。この物質の試料は、ＲＰＬ５５４ステージ５と分析され、ＬＣ方法は、９４％の純度を示し、唯一の不純物が１％を超え、これはステージ４の出発物質（３．４％）、すなわち式（Ｉａ）の化合物であった。合計９５ｇ（緑色の固体）がこの反応で得られた（収率８６％）。

実施例１４:高収率方法
２Ｌのジャケット付き容器に、ＲＰＬ５５４ステージ４（１００ｇ）、アセトニトリル（２０００ｍＬ）、炭酸リチウム（４３．４ｇ）およびブロモアセトニトリル（３９．２ｍＬ）を加えた。一晩８１℃に加熱した。ＬＣ分析は、９１％の生成物および４％の出発物質を示した。反応物を室温に冷却し、濾過して炭酸リチウムを除去した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２Ｌ）中において室温で３時間スラリー化した。固形物を濾過して１２３ｇを得、^１ＨＮＭＲアッセイは７７％の活性を示した。固体をジクロロメタン（２．４Ｌ）に溶解し、１０％炭酸カリウム（２．４Ｌ）で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮した。合計９５ｇを緑色固体として得た（８６％）。ＬＣ分析は、９３．９％の生成物および３．４％の出発物質を示した。

実施例１５: ニトリル中間体化合物の還元
好結果のブロモアセトニトリルアルキル化反応からの物質の一部を、ラネーＮｉおよび７Ｎメタノール性アンモニアを用いた大気水素化に供した（すなわち、スキーム１のステージ６を生成するために）。後にＴＨＦを添加して溶解度を改善した。２時間後にＬＣにより反応を分析したところ、既知のステージ６の化合物３−（２−アミノエチル）−２−（メシチルイミノ）−９，１０−ジメトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン（９．５８９分ｖｓ９．６５７分）と同様の保持時間を有する化合物の形成が示された。反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。多くの溶媒が一晩で蒸発したことが観察され、従ってさらにＴＨＦおよび７Ｎメタノール性アンモニアを添加した。ＬＣ分析は、８％のステージ６生成物を示した。混合物を５ｂａｒに加圧し、３時間撹拌したところ、ＬＣは、２種の不純物が８％であるステージ６の化合物４２％を示した。反応を一晩続けたが、ＬＣは更なる変化を示さなかった。

実施例１６
実施例１５の反応を、５０ｖｏｌの７Ｎメタノール性アンモニア（以前に使用した２０ｖｏｌ）および増加した量のラネーＮｉ（１００ｗｔ％対１４ｗｔ％）を使用して繰り返した。反応物を９ｂａｒの水素下で一晩撹拌し、ＬＣは９２．６％の生成物を示した。試料を採取し、^１ＨＮＭＲによって分析した。これは、所望の第６ステージアミンと同様のプロファイルを示した。反応物を酸性後処理にかけた。ＮａＨＣＯ_３を用いて生成物を沈殿させ、濾過した。固形物の一部を乾燥し、^１ＨＮＭＲにより分析したところ、ステージ６の生成物と一致した。

実施例１７
実施例１６から得られた生成物の一部をさらに反応させてＲＰＬ５５４を形成し、すなわち４−ニトロフェニルクロロホルメート、続いてアンモニアと反応させてＲＰＬ５５４を得た。ＬＣは、１．５％の最大単一不純物を伴う９７％の純度を示した。^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲおよびＬＣ保持時間は、以前に製造したＲＰＬ５５４のものと同一であり、したがって、ＲＰＬ５５４を首尾よく合成するためにこの経路を使用できることを証明した。

実施例１８
水性アンモニアとメタノールの混合物の使用も、メタノール性アンモニアの代替物として調べた。結果を表１３に示す。

これらの結果は、メタノール性アンモニアおよび水性アンモニア：メタノール混合物の両方が、類似の生成物への転換を与えたことを示す。しかし、メタノール性アンモニア反応のＬＣプロファイルはより清浄であり、副生成物はより少なく観察された。表の第２の反応を、１８時間のオーバーヘッド撹拌を用いて１ｇまでスケールアップした。１８時間後のＬＣ完了を表１４に示す。

ＬＣの完了は、より効果的な撹拌にもかかわらず、より小規模の反応の完了と同様であった。従って、９ｂａｒの水素下で一晩６０℃に加熱することを決定した。これは完全な反応をもたらした；その結果も表１４に要約する。触媒を濾別し、有機物を濃縮した。残渣を１ＭＨＣＬに溶解し、ジクロロメタン（ｘ３）で洗浄した。次いで、水相を炭酸水素ナトリウムで塩基性化して、生成物を沈殿させた。固形物を濾過し、真空下５０℃で乾燥して、生成物アミン６５５ｍｇを得た（収率６５％）。ＬＣは、９７．５％の純度を示し、単一の不純物＞１％はなかった。緩やかな回収は、ＬＣによって示されたジクロロメタン洗浄に起因しいくらかの生成物を含有し得る。

実施例１９
多数の小規模還元反応を溶媒の量をメタノール性アンモニアのモル濃度の変化と共に変化させることにより実施した。反応物を９ｂａｒの水素下で６０℃に加熱した。結果を表１５に示す。

さらなる反応を、まず室温で９ｂａｒの水素下で１８時間撹拌し、次いで６０℃で９ｂａｒの水素下で１８時間撹拌することによって行った。表１６は、室温（ｒｔ）で１８時間後の結果を示す。表１７は、引き続き圧力でさらに２４時間加熱した後の反応結果を示す。

最良の２つの反応は、５０ｖｏｌのメタノール（１Ｎおよび７Ｎ、表１７からの結果１および６）を使用し、実験誤差の範囲内で、この結果は、オーバーヘッド撹拌機を使用して以前に行った１ｇ反応の結果（表１４）と本質的に同様であることが分かる。

実施例２０
他の溶媒が、出発原料により大きな溶解度を付与し、おそらくより少ない溶媒容積を使用できるようにすることによって、反応を促進するかどうかを調べるために実験を行った。したがって、２Ｎメタノール性アンモニアとＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＡとの混合物中で、多数の小規模（６０ｍｇ）ニトリル還元を行った。これらの反応の結果を表１８に示す。

実施例２１
実施例２０で詳述したものと同様の反応を、その後の調査のために精製ステージ５’化合物（２−（２−（メシチルイミノ）−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）アセトニトリル）を用いて行った。溶媒の容積数を減らした。この投入材料を用いた結果を表１９に示す。

表中の最初の４つの反応は、生成物およびイミン中間体へのいくらかの転換を与えたが、不完全であった。

実施例２２
実施例２１の反応は、９ｂａｒの水素下で６０℃で行った以外は、繰り返した。結果を表２０に示す。これらの反応において温度が上昇するにつれて、二量体化の量が有意に増加することが明らかに分かる。

実施例２３
二量体形成を軽減するために、実施例２２の方法をより高い希釈で繰り返した。１ｇのラネーニッケル反応を、７ＮＭｅＯＨ：ＮＨ_３（５０容積の）中の５０ｗｔ％触媒を用いて、精製２−（２−（メシチルイミノ）−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）アセトニトリル（ステージ５’）について行った。反応物を９ｂａｒの水素下で２日間撹拌し、ＬＣは、７１％の生成物、３．９％のイミン、１１．６％の出発物質を示した。

実施例２４
中間スケールでの水素化に対する３つのパラメーター：溶媒の量（３０容積または５０容積）；メタノール性アンモニアのモル濃度（１Ｎ対７Ｎ）；およびラネーニッケル触媒の量（５０ｗｔ％、７５ｗｔ％の１００ｗｔ％）の効果を調べた。５０ｗｔ％の活性触媒をそれぞれ３０および５０容積を用いた最初の２つの反応の後、５０容積の溶媒が３０容積の溶媒よりも良好であることが明らかになった。

第２の一連の反応は、５０容積の１Ｎおよび７Ｎのメタノール性アンモニアを含む１００ｗｔ％の活性触媒を使用した。続いて、５０容積の７Ｎメタノール性アンモニアとの反応を、オイルバスを用いて一晩、２０℃で能動的な保温下で行った。反応は終夜完了した（９１．７％生成物）。詳細を表２２に示す。

実施例２５
還元反応は、５０容積の７Ｎメタノール性アンモニアと一緒に、７５ｗｔ％触媒を用いて行った。２０℃下で一晩、能動的に維持した。反応は８４．５％の生成物に達した（さらに完了への転換は十分に長い撹拌時間で期待される）。結果を表２３に示す。この反応は、触媒充填量の減少が温度の上昇によって補い得ることを示した。

実施例２６
５０容積の７Ｎおよび１Ｎメタノール性アンモニアを用いて３０℃で撹拌しながら、より低い触媒充填（５０ｗｔ％活性触媒）で２つのさらなる反応を行った。７Ｎ反応物を週末にかけて３０℃で加熱した。

１Ｎのメタノール性アンモニアを使用する第２の反応は、１８時間後に７７％の生成物（４％二量体）を与えたが、さらなる撹拌は、中間体イミンとの反応による生成物の浸食をもたらし、二量体のレベルの増加をもたらした。これは、わずかに上昇した温度でのアンモニアの損失に起因し得る。１Ｎメタノール性アンモニア反応からの結果を表２５に示す。

実施例２７
これまでに記載されたニトリル水素化反応の全ては、ラネーニッケル(水中５０％スラリー、Ａｃｒｏｓ）を使用した。ニトリル還元における二量体不純物の形成を最小限に抑えるために特別に開発された触媒であるエボニクラネーニッケル触媒ＭＣ５１２から開始して、代替触媒の使用を検討した。エボニク触媒は５６％の生成物を与え、３１％の出発物質が残った（１ＮＭｅＯＨ／ＮＨ_３中の５０ｗｔ％の触媒、２４時間、２０℃）。

別の反応を、アルドリッチから供給されたラネーニッケル３２０２を用いて行った；これは、６０％の生成物、８％の出発物質および１８％の二量体（１ＮＭｅＯＨ／ＮＨ_３中の５０ｗｔ％の触媒、４８時間、３０℃）を生成した。

ニトリル中間体の還元のための現行の最良の手順は、９ｂａｒの水素下で一晩２０℃に維持された５０〜１００ｗｔ％のラネーニッケルと共に５０容積の７Ｎメタノール性アンモニアを使用し、生成物への完全な転換をもたらす（９１．７％、表２２）。

実施例２８:高収率方法
Ｐａｒｒ水素化装置に、５０％湿潤ラネーニッケル触媒（２ｇ）、７Ｎメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）および２−（２−（メシチルイミノ）−９，１０−ジメトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）アセトニトリル（ステージ５’中間体、１ｇ、＞９５％純度、ＮＭＲアッセイ）を加えた。この反応物を２０℃まで温め、９ｂａｒの水素に一晩加圧した。ＬＣは、出発物質（９１．７％の生成物）の完全な消費を示した。

反応混合液を濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を１ＭＨＣＬ(３０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に塩基性化し、固形物を濾過した。この固形物を硫酸マグネシウム上で乾燥して７００ｍｇを得た。^１ＨＮＭＲ分析（以下に示す）は、＞９５％の純度で所望のアミン生成物を示した。モル収率は６９％であった。この物質を用いて、純度＞９７％のＲＰＬ５５４を調製した。

ニトリル中間体を介する新しいルート（スキーム１）は、以下の利点を有する。
・ブロモエチルフタルイミド（８当量）は、はるかに安価でより容易に入手可能なブロモアセトニトリル（２．２当量）で置き換えることができる。
・アルキル化反応のための溶媒は、非常に高価なシクロペンタノン（商品のコストに大きく寄与する）からアセトニトリルに変更することができる。
・古い手順の長い、難しい、そして低い収率（〜４０％）の後処理は、より簡単な手順で置き換えることができ、そして新しいアルキル化反応の収率は８５％を超える。
・新プロセスは、より迅速で、より安価で、より高いスループットの反応をはるかに良好な収率で与える。
・オリジナルの方法における潜在的アミン官能基のマスキング解除は、フタルイミド保護基を除去するための高毒性（および遺伝毒性）ヒドラジンの使用を必要とした（典型的な収率８５％）。新しいアミンアンマスキング法は、ラネーニッケルでニトリル基を還元して、フタルイミド脱保護ルートに由来する生成物と同様の純度で〜７０％の収率でアミンを得ることを含む。
・９０％を超える基質転換率は、容易に達成することができる。ラネーニッケルは安価であり、必要に応じてリサイクルすることができるので、高い触媒充填は必ずしも主要な関心事ではない。

ブロモアセトニトリル化学を用いた新規なアルキル化および還元反応の組み合わせた収率は、現在〜６０％であり、これは、ＲＰＬ５５４製造のために以前に用いられた約４０％の収率の従来のフタルイミドエチルアルキル化アプローチに比べて、非常に有利である。

分析法
ＬＣ条件:
システム：Agilent 1100シリーズ液体クロマトグラフまたは同等品
カラム：Acquity BEH Phenyl 4.6 x 30 mm; 1.7 μm 粒子径
(Ex. Waters #186004644)
移動相A：Water:TFA (100:0.03)
移動相B：アセトニトリル:TFA (100:0.03)
流速：2.0 ml.min^-1
インジェクション体積：5μl
検出：UV検出(デフォルト254 nm、波長プロジェクトに依存）
カラム温度：40℃
ポストラン：2.3 mins
グラジエント:

Mass Spec条件:
システム：Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS
イオン極性：正
イオン源の種類：ESI
ネブライザー：50 psi
ドライガス：10 l/min
ドライ温度：350℃
ターゲット質量：400 m/z
スキャン範囲：50 m/z -1000 m/z

試料調製:
デフォルトの調製は、ＭｅＣＮ: 水（１：１）中約０．５ｍｇ．ｍｌ^-１であり、超音波処理を用いて試料を完全に溶解する。

Claims

ニトリル化合物が、式（Ａ）:

（式中：
Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基またはＣ_２−Ｃ_７アシル基であり、またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になってＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を形成する；
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
Ｘが、ＣＨＲ^７、ＯまたはＮＲ^７；
Ｒ^７が、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；および
Ａｒが、０〜４個の置換基で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール基であり、各置換基は独立してハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）の化合物である、ニトリル化合物またはその塩。
ニトリル化合物が、式（Ｄ）：

の化合物である、請求項１に記載のニトリル化合物またはその塩。
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることを含む、請求項１または２に定義の式（Ａ）のニトリル化合物の製造方法:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＸおよびＡｒが、請求項１に定義される通りであり、Ｙが脱離基である）。
Ｒ^１およびＲ^２がメチル、
Ｒ^３およびＲ^４が水素、
Ｒ^５およびＲ^６が水素、
ＸがＣＨ_２、ならびに
Ａｒが２，４，６−トリメチルフェニルである、
請求項３に記載の方法。
Ｙが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｙ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｙまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｙ（式中、Ｒ^Ｙが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基またはＣ_６−Ｃ_１０アリール基であり、アルキル、アルコキシまたはアリール基はニトロおよびハロゲン化物から選択される１〜６個の基で任意に置換される）である脱離基である、請求項３または４に記載の方法。
Ｙが、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＮｓ、ＯＡｃまたはＯＴｆである脱離基である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
Ｙが、Ｂｒである脱離基である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物の量が、式（Ｉ）の化合物の０．５〜１０．０当量である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物の量が、式（Ｉ）の化合物の１．０〜２．５当量である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
塩基の存在下で式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
塩基が、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、カルボン酸塩またはアミンを含む、請求項１０に記載の方法。
塩基が、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである、請求項１０または１１に記載の方法。
塩基が、炭酸リチウムまたは酢酸ナトリウムである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
塩基の量が、式（Ｉ）の化合物の１．０〜１０．０当量である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
塩基の量が、式（Ｉ）の化合物の１．５〜３．０当量である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
溶媒の存在下で式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、請求項３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
溶媒が、極性非プロトン性溶媒を含む、請求項１６に記載の方法。
溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を少なくとも５時間反応させることを含む、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
５０〜１００℃の温度で式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、請求項３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
還流下で溶媒の存在下で式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を反応させることを含む、請求項３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｂ）:

の化合物の製造方法であって、前記方法は、請求項１または２に定義される式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＸおよびＡｒが請求項１〜４のいずれか一項に定義される）を還元することを含む方法。
式（Ａ）の化合物の還元が、ニッケル、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、白金または二酸化白金の存在下で式（Ａ）の化合物を水素化することを含む、請求項２２に記載の方法。
式（Ａ）の化合物の還元が、ラネーニッケルの存在下で式（Ａ）の化合物を水素化することを含む、請求項２２または２３に記載の方法。
請求項３〜２１のいずれか一項に定義の方法により式（Ａ）の化合物を製造することをさらに含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｃ）:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５、Ｒ^６、ＸおよびＡｒは、請求項１〜４のいずれか一項で定義され、ＱはＯ、ＮＲ^８、ＣＲ^８およびＲ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基）の化合物の製造方法であって、
(ｉ)請求項３〜２１のいずれか一項に定義の式（Ａ）の化合物の製造方法、および/また
は
(ｉｉ)請求項２２〜２５のいずれか一項に定義の式（Ａ）の化合物を還元することによって式（Ｂ）の化合物を調製する方法、
を含む製造方法。
(ａ)請求項２２〜２５のいずれか一項に定義の式（Ａ）の化合物を還元することによって式（Ｂ）の化合物を調製すること、および
(ｂ)さらに式（Ｂ）の化合物を反応させて式（Ｃ）の化合物を得ること、
を含む請求項２６に記載の方法。
工程（ｂ）が尿素化反応である、請求項２７に記載の方法。
尿素化反応が、式（Ｂ）の化合物を化合物Ｏ＝Ｃ＝Ｎ ⁻ Ｚ ^＋（式中、Ｚ ^＋は金属カチオンである）と反応させることにより行われる、請求項２８に記載の方法。
Ｚ ^＋が、ナトリウムまたはカリウムである、請求項２９に記載の方法。
Ｒ^１およびＲ^２がメチル、
Ｒ^３およびＲ^４が水素、
Ｒ^５およびＲ^６が水素、
ＸがＣＨ_２、
Ａｒが２，４，６−トリメチルフェニル、および
ＱがＯである、
請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。