JP6664170B2 - アミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]式(1):
で表されるハロピリジン化合物を得、前記ハロピリジン化合物をさらに、銅化合物、アルカリ金属化合物及び配位子の存在下、式(3):
で表されるアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[2]前記銅化合物がハロゲン化銅である[1]に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[3]前記アルカリ金属化合物がカリウムを含む化合物である[1]又は[2]に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[4]前記配位子が1−アルキルイミダゾール化合物である[1]〜[3]のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[5]前記式(2)で表されるハロピリジン化合物に前記式(3)で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させた後、得られた反応液をアンモニア水溶液及び/又はエチレンジアミン水溶液で洗浄する[1]〜[4]のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[6]前記式(2)で表されるハロピリジン化合物に前記式(3)で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させる際、さらに相間移動触媒を使用する[1]〜[5]のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[7]Xが臭素原子又はヨウ素原子である[1]〜[6]のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[8]PGがトリフェニルメチル基である[1]〜[7]のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[9]前記式(1)で表されるアミノハロピリジン化合物が2−アミノ−5−ハロピリジン化合物である[1]〜[8]のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
[10]前記式(4)で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸と反応させて式(5):
で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を得、前記アミノアラルキルオキシピリジニウム塩をさらに、水素化触媒存在下、接触水素化させる、式(6):
で表されるヒドロキシピリジン化合物を得、前記ヒドロキシピリジン化合物をさらに、酸と反応させる、前記式(6)で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
[12]前記式(4)で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸及び水素化触媒存在下、接触水素化させる前記式(6)で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
[13][10]において、前記式(4)で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸と反応させる際に、さらに水を共存させる[10]に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
[14][10]において、前記式(5)で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を接触水素化させた後、得られた反応液に水を添加する[10]に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
[15]前記酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも1種の酸である[10]〜[14]のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
[16]前記水素化触媒がPd/Cである[10]〜[15]のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
[17]前記式(6)で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩を塩基で中和することを特徴とする式(8):
(1)1H NMRスペクトル測定:
・装置:日本電子株式会社製 核磁気共鳴装置「AL−400」
・溶媒:CDCl3、THF−d8又はDMSO−d6
・測定周波数:400MHz
(2)HPLC分析:
・装置:株式会社島津製作所製 液体クロマトグラフ「LC−20AD」
・カラム:SUMIPAX ODS Z−CLUE(長さ50mm、内径3.0
mm、粒子径2.0μm)
・移動相:
A:0.1%酢酸水溶液
B:LC用アセトニトリル=60:40
(グラジエント)
0min. A:B=50:50
0.5min. A:B=50:50
5.0min. A:B=5:95
10min. A:B=5:95
10.01min. A:B=50:50
・検出器:UV254nm
・カラム温度:40℃
・流速:1.0ml/分
・分析時間:13分
・測定方法:面積百分率法
2−アミノ−5−ブロモピリジン(622.0g、3.595モル)、トルエン(3740g)、トリフェニルクロロメタン(1050g、3.766モル)を混合し、トリエチルアミン(398.0g、3.933モル)を25℃で滴下した後、80℃に昇温し7時間反応した。反応終了後、80℃でトルエン(1240g)、イオン交換水(933g)、48%水酸化ナトリウム水溶液(89.8g、1.08モル)を添加し、有機層を分液操作によって分離し、有機層をイオン交換水(1860g)で2回洗浄した。有機層を2.96kgまで濃縮し、80℃でn−ヘプタン(3730g)を滴下し、20℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、n−ヘプタン(971g)で得られた結晶を洗浄した後、乾燥することにより2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン(1398g、3.366モル)を得た(収率94%)。
2−アミノ−5−ヨードピリジン(6.60g、30.0ミリモル)、ジクロロメタン(318g)、トリフェニルクロロメタン(9.20g、33.0ミリモル)を混合し、トリエチルアミン(3.34g、33.0ミリモル)を25℃で滴下した後、25℃で24時間反応した。反応終了後、イオン交換水(194g)を添加し、有機層を分液操作によって分離し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100g)で2回洗浄した。有機層を濃縮して14.0gの残渣を得た後、残渣にトルエン(45.8g)を添加し、60℃で溶解させ、メタノール(109g)を滴下して、20℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、n−ヘプタン(971g)で結晶を洗浄した後、乾燥することにより2−トリフェニルメチルアミノ−5−ヨードピリジン(10.96g、23.7ミリモル)を得た(収率79%)。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン(30.0g、72.2ミリモル)、炭酸カリウム(30.0g、217ミリモル)、よう化銅(2.75g、14.4ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド(3.00g、9.31ミリモル)、ベンジルアルコール(48.1g、447ミリモル)、1−メチルイミダゾール(11.9g、145ミリモル)を混合し、窒素雰囲気下120℃で48時間反応を行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ97.0%、0.9%、2.1%であった。反応液にトルエン(57.9g)、イオン交換水(28.9g)、28%アンモニア水(57.9g)を加え無機物を溶解した。有機層を分液操作によって分離し、トルエン(28.6g)を加え、7%アンモニア水(114g)で4回洗浄した。有機層を60.7gまで濃縮し、50℃でメタノール(84.6g)を添加し、種晶を添加してイオン交換水(83.9g)を滴下した後、25℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、メタノール(112.1g)で結晶を洗浄し、乾燥することで2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(24.2g、54.7ミリモル)を得た(収率76%)。得られた2−アミノ−5−ヒドロキシピリジン酢酸塩を誘導結合プラズマ発光分光分析(以下、ICPと略記)により銅原子の定量分析をしたところ、銅含有量は0.03重量%であった。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン(31.6g、76.0ミリモル)、炭酸カリウム(31.5g、228ミリモル)、よう化銅(2.89g、15.2ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロミド(3.16g、9.8ミリモル)、ベンジルアルコール(49.3g、456ミリモル)、1−メチルイミダゾール(12.5g、152ミリモル)を混合し、窒素雰囲気下120℃で70時間反応を行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ96.0%、1.3%、2.7%であった。反応液にイオン交換水(63g)を加えて50℃で撹拌し、分液により水層を除去した。有機層を濾過しトルエン(62g)を加え、3.2%の酢酸水溶液(97g)で2回洗浄した後、イオン交換水(94g)で洗浄した。得られた有機層を濃縮して残渣62gを得た。そこへメタノール(94.5g)を滴下し、結晶を析出させ、0℃に冷却して結晶を濾過した。得られた結晶を冷メタノールで洗浄し、洗浄後の結晶を乾燥して、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(21.5g、48.6ミリモル)を得た(収率64%)。得られた2−アミノ−5−ヒドロキシピリジンをICPで分析したところ、銅含有量は1.0重量%であった。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン(0.207g、0.50ミリモル)、炭酸セシウム(0.231g、0.70ミリモル)、よう化銅(9.5mg、0.050ミリモル)、ベンジルアルコール(0.541g、5.0ミリモル)、1,10−フェナントロリン無水物(19mg、0.10ミリモル)を混合し、窒素雰囲気下140℃で9時間反応を行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ95.6%、3.8%、0.5%であった。
炭酸セシウムを炭酸カリウム(0.097g、0.70ミリモル)に、反応時間を18時間とした以外は実施例2−3と同様に行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ83.3%、9.7%、7.0%であった。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン(0.415g、1.0ミリモル)、炭酸カリウム(0.41g、3.0ミリモル)、よう化銅(38mg、0.20ミリモル)、ベンジルアルコール(1.08g、10ミリモル)、1,10−フェナントロリン・一水和物(40mg、0.20ミリモル)を混合し、窒素雰囲気下120℃で22時間反応を行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ97.2%、2.0%、0.8%であった。
実施例2−5において、1,10−フェナントロリン・一水和物を1−メチルイミダゾール(0.164g、2.0ミリモル)に、反応時間を18時間とした以外は実施例2−5と同様に行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ92.6%、5.8%、1.6%であった。
実施例2−6において、1−メチルイミダゾールを1−ブチルイミダゾール(0.248g、2.0ミリモル)とした以外は実施例2−6と同様に行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ブロモピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ92.0%、6.5%、1.5%であった。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ヨードピリジン(2.72g、5.88ミリモル)、炭酸セシウム(2.69g、8.3ミリモル)、よう化銅(0.11g、0.59ミリモル)、ベンジルアルコール(1.27g、11.7ミリモル)、1,10−フェナントロリン無水物(0.21g、1.16ミリモル)、トルエン5.1gを混合し、窒素雰囲気下110℃で21時間反応を行った。反応後、反応液をHPLC分析したところ、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ヨードピリジン及び2−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比(3成分比)はそれぞれ84.8%、9.2%、6.0%であった。得られた反応液にトルエン(2.6g)を添加し、固体を濾過した後、濾液を濃縮して、残渣3.4gを得た。残渣にトルエン(3.4g)を添加し、50℃でトルエンに溶解させ、25℃に冷却した後、メタノール(15.9g)を添加し、0℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過して、結晶をメタノール(11.8g)で洗浄し、乾燥することで2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(1.94g、4.38ミリモル)を得た(収率74%)。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(30.0g、67.8ミリモル、銅含有量:0.03%)、酢酸(150g)、イオン交換水(12.4g)、5%Pd/C(3.32g、含水率55%)をオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下70℃に昇温し1時間反応を行った。反応液を25℃まで冷却した後、水素を0.2MPa(絶対圧)で導入しながら、3時間反応を行った。反応終了後、イオン交換水(105g)を添加して、固体を濾過し、濾残をイオン交換水(30.1g)で洗浄した。濾洗液を濃縮し、そこへトルエンを追加して共沸脱水を行った後、濃縮残渣(38.7g)を60℃に昇温し、トルエン(147g)を滴下した後20℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、トルエン(15.8g)で洗浄した後、窒素気流下で乾燥し2−アミノ−5−ヒドロキシピリジン酢酸塩(8.47g、49.8ミリモル)を得た(収率75%)。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(2.00g、4.52ミリモル、銅含有量:0.03%)、テトラヒドロフラン(3.0g)、5%Pd/C(0.22g、含水率55%)をオートクレーブに仕込み、水素雰囲気下(1気圧)25℃で4.5時間反応を行った。反応終了後、イオン交換水(105g)を添加して、Pd/Cを濾過し、濾残をテトラヒドロフラン(2.0g)で洗浄した。得られた濾洗液を濃縮し、2−トリフェニルメチルアミノ−5−ヒドロキシピリジン(1.55g、4.40ミリモル)を得た(収率97%)。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(0.92g、2.08ミリモル、銅含有量:0.03%)、酢酸(4.6g)、5%Pd/C(0.21g、含水率55%)を仕込み、水素雰囲気下(1気圧)25℃で18.5時間反応を行った。反応終了後、固体を濾過し、濾残を酢酸(19.6g)で洗浄した。濾洗液を濃縮し、得られた濃縮残渣(0.71g)に酢酸(1.35g)を加えて撹拌し、メチル−t−ブチルエーテル(5.6g)を滴下して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過して、メチル−t−ブチルエーテル(1.4g)で洗浄した。洗浄後の結晶を乾燥して、2−アミノ−5−ヒドロキシピリジン酢酸塩(0.22g、1.29ミリモル)を得た(収率62%)。
2−トリフェニルメチルアミノ−5−ベンジルオキシピリジン(108.4g、0.25モル、銅含有量:0.03%)、酢酸(147.1g、2.45モル)を仕込み、窒素雰囲気下70℃に昇温した。そこへイオン交換水(44.1g)を滴下し、1時間反応を行った。反応終了後、25℃まで冷却し、イオン交換水(208g)を加えて攪拌した。得られた反応液に析出した固体を濾過して、濾残をイオン交換水で洗浄した。濾洗液にトルエン(217g)を加え、48%水酸化ナトリウム水溶液(197.9g)、酢酸(0.5g)を加えて水層のpHを8.8に調整した後、有機層と水層を分液した。有機層をイオン交換水(218g)で洗浄した後、濃縮して2−アミノ−5−ベンジルオキシピリジンのトルエン溶液(331g)を得た(2−アミノ−5−ベンジルオキシピリジン47.2g、0.236モル)。
Claims (18)
- 式(1):
で表されるアミノハロピリジン化合物のアミノ基を保護して式(2):
で表されるハロピリジン化合物を得、前記ハロピリジン化合物をさらに、銅化合物、アルカリ金属化合物及び銅イオンに配位可能なヘテロ原子を有する化合物の存在下、式(3):
で表されるアラルキルアルコール化合物と反応させる、式(4):
で表されるアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。 - 前記銅化合物がハロゲン化銅である請求項1に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- 前記アルカリ金属化合物がカリウムを含む化合物である請求項1又は2に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- 前記銅イオンに配位可能なヘテロ原子を有する化合物が1−アルキルイミダゾール化合物である請求項1〜3のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- 前記式(2)で表されるハロピリジン化合物に前記式(3)で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させた後、得られた反応液をアンモニア水溶液及び/又はエチレンジアミン水溶液で洗浄する請求項1〜4のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- 前記式(2)で表されるハロピリジン化合物に前記式(3)で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させる際、さらに相間移動触媒を使用する請求項1〜5のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- Xが臭素原子又はヨウ素原子である請求項1〜6のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- PGがトリフェニルメチル基である請求項1〜7のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- 前記式(1)で表されるアミノハロピリジン化合物が2−アミノ−5−ハロピリジン化合物である請求項1〜8のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
- 請求項10において、前記式(4)で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸と反応させる際に、さらに水を共存させる請求項10に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
- 請求項10において、前記式(5)で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を接触水素化させた後、得られた反応液に水を添加する請求項10に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
- 前記酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも1種の酸である請求項10〜14のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
- 前記水素化触媒がPd/Cである請求項10〜15のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の製造方法により前記式(4)で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を得、次いで、該式(4)で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を酸と反応させて式(5):
で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を得、次いで式(5)で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を塩基で中和して、式(9):
で表されるアミノアラルキルオキシピリジン化合物を得、前記アミノアラルキルオキシピリジン化合物を、さらに水素化触媒存在下、接触水素化させる式(8):
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