JP6516638B2 - ピリジンメタノール化合物の製造方法及びミルタザピンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品原薬として有用なミルタザピン及びその中間体の新規な製造方法に関する。

下記式（１）で示される１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン）は、一般名でミルタザピンと呼ばれる医薬品原薬化合物であり、うつ病、うつ状態の患者に処方される極めて有用な抗うつ剤として利用されている。

このミルタザピンの製造方法として、特許文献１及び２において開示されているように、下記式（２）で示される方法が、最も簡便で効率的であることから広く用いられている。具体的には、まず、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸（以下、「ピリジンカルボン酸化合物」ともいう。）と還元剤とを反応させ還元することにより、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）を製造する（以下、「還元工程」ともいう。）。次いで、当該ピリジンメタノール化合物と硫酸とを反応させ環化することにより、ミルタザピンを製造することができる（以下、「環化工程」ともいう。）。

上記還元工程の反応に使用する還元剤として、反応性が良好であるために金属水素化物が好適に使用でき、具体的には、特許文献１において、水素化リチウムアルミニウムが用いられ、特許文献２において、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが用いられている。しかし、水素化リチウムアルミニウムは自然発火性を有すること、また、水に対して過敏であり、反応時は厳密な無水下で実施する必要があること等、安全性や操作性に課題がある。一方、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（以下、「ＳＤＭＡ」ともいう。）は、比較的水に対して安定であり、反応の再現性が高い等の利点を有することから、還元工程で使用する還元剤としてより好ましい。しかし、ＳＤＭＡは、２−メトキシエトキシ基を有するために有機溶媒中に溶け易く、ゆえに、反応後に反応混合物から残存するＳＤＭＡを完全に除去するためには、特許文献２に記載されているように、反応後に残存するＳＤＭＡをクエンチ（失活）した後、最終的に反応混合物を水で洗浄する必要がある。

特公昭５９−０４２６７８号公報 国際公開第２０１０／０４６８５１号パンフレット

ＳＤＭＡを用いた還元工程の課題として、本発明者らの検討結果によると、生成物であるピリジンメタノール化合物は水に対する溶解度が比較的高いため、クエンチ処理後の反応混合物を水で洗浄する際に、ピリジンメタノール化合物の理論収量に対して１０％の量が水層に溶解し、製造収率が低下する。一方、上記の洗浄を水ではなく、無機塩の水溶液で洗浄することで、ピリジンメタノール化合物の水層への溶解量を抑制できる。当該無機塩は、水への溶解度を考慮すると、塩化ナトリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物が好ましく、例えば、水と同量の２５質量％塩化ナトリウム水溶液を使用した場合、水層への溶解量は理論収量の１％であり、水での洗浄時に比較して、ピリジンメタノール化合物の収率は約９％向上できる。

しかしながら、新たな課題として、上記のアルカリ金属ハロゲン化物の水溶液で洗浄して製造されたピリジンメタノール化合物を使用して、硫酸との環化工程を実施した場合、水で洗浄して製造されたピリジンメタノール化合物を使用した場合と比較して、環化反応中に副生する不純物群の量が増加することが判明した。当該不純物群は、ミルタザピンの精製において除去困難であるため、反応時の副生量の増加に伴い、得られるミルタザピンの純度が低下する。

当該不純物群とは、実施例に記載の高速液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）において、保持時間が２０．１分付近、及び、２０．５分付近を示す２種の不純物である。これら２種の不純物は、下記に示す液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）において、いずれも分子量が５４８であったことから、下記式（３）或いは下記式（４）で示されるピリジンメタノール骨格の二量体構造（ダイマー）の構造異性体であると推測される（以下、保持時間が２０．１分付近を示す不純物は「二量体不純物１」、２０．５分付近を示す不純物は「二量体不純物２」ともいう。）。

（ＬＣ−ＭＳの測定条件）
装置：液体クロマトグラフ装置及び質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
製）
検出器：紫外吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相ａ：酢酸アンモニウム０．３９ｇを水１０００ｍＬに添加し溶解させた混合液。
移動相ｂ：アセトニトリル。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。

流量：毎分０．３ｍＬ。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）。
検出モード：正イオンモード。

従って、ピリジンカルボン酸化合物を原料とし、還元及び環化工程により、ミルタザピンを製造する方法において、高収率で、且つ、高純度のミルタザピンを製造する方法が望まれている。

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、ピリジンメタノール化合物に残存する微量なアルカリ金属ハロゲン化物が、環化工程における二量体不純物１及び２の反応時の副生量に影響を与えることを見出した。即ち、還元工程において、反応終了後の後処理としてアルカリ金属ハロゲン化物の水溶液で洗浄した後、脱塩処理操作を実施し、ピリジンメタノール化合物に残存するアルカリ金属ハロゲン化物を低減することで、続く環化工程における上記副生量を抑制できることを見出した。

ピリジンメタノール化合物に残存するアルカリ金属ハロゲン化物の質量は、通常、ピリジンメタノール化合物の質量に対して、０．３質量％〜２．０質量％である。このような微量なアルカリ金属ハロゲン化物が、二量体不純物１及び２の副生量に影響を与えることは驚くべきことである。アルカリ金属ハロゲン化物が副生量に影響を与える理由は、明らかではないが、以下のように推測する。推定される二量体不純物１及び２の副生メカニズムは、下記式（５）に示される。まず、ピリジンメタノール化合物と硫酸との反応により、反応中間体として２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノール硫酸水素塩（以下、「硫酸付加体」ともいう。）が生成する。通常、この硫酸付加体は、分子内環化反応によりミルタザピンが生成する（ルートＡ）。しかし、副反応として硫酸付加体がピリジンメタノール化合物と分子間で反応することにより、二量体不純物１及び２が副生する（ルートＢ）。ここで、アルカリ金属ハロゲン化物と硫酸との反応により生成したハロゲン化水素が、ピリジンメタノール化合物と反応することで、１−［３−（ハロメチル）２−ピリジニル］−４−メチル−２−フェニルピペラジン（以下、「ハロ化体」ともいう。）が生成する。当該化合物は、ピリジンメタノール化合物と比較して、硫酸付加体との反応性が高く、その結果、硫酸付加体との分子間反応が促進される。分子間反応により副生した化合物は、反応後の後処理操作において、ハロ基がヒドロキシル化され、結果的に二量体不純物１及び２の副生量が増加する（ルートＣ）。

即ち、本発明は、ピリジンカルボン酸化合物とＳＤＭＡとを反応させピリジンメタノール化合物を製造する方法において、反応後の後処理操作として、アルカリ金属ハロゲン化物の水溶液により反応混合物を洗浄すること、及び、洗浄工程を経た前記反応混合物を濃縮することにより水を留去して得られた残渣に有機溶媒を加えて、ピリジンメタノール化合物を溶解させ、不溶なアルカリ金属ハロゲン化物をろ別して除去・低減することを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法である。さらに、このようにして製造されたピリジンメタノール化合物と硫酸とを反応させることを特徴とするミルタザピンの製造方法である。

本発明によれば、従来の方法と比較して、ピリジンメタノール化合物を高収率で製造することができる。さらに、続く環化反応時の二量体不純物の副生量を抑制でき、その結果、医薬品原薬として好適に使用できる高品質なミルタザピンを製造することができる。

本発明においては、ピリジンカルボン酸化合物とＳＤＭＡとを反応させてピリジンメタノール化合物を製造する還元工程において、反応後の後処理操作として、反応混合物をクエンチ処理し、次いで、アルカリ金属ハロゲン化物の水溶液により洗浄する。さらに、当該反応混合物から、脱塩処理により残存するアルカリ金属ハロゲン化物を低減する。

また、ピリジンメタノール化合物と硫酸とを反応させてミルタザピンを製造する環化工程において、上記のようにして製造されたピリジンメタノール化合物を使用する。

≪還元工程≫
（ピリジンカルボン酸化合物）
本発明に使用するピリジンカルボン酸化合物は、特に制限されることなく、公知の方法により製造することができる。公知の方法の一例として、特許文献１に記載されているように、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルをエタノール溶媒中、水酸化カリウムにて加水分解した後、塩酸で中和してピリジンカルボン酸化合物を製造する方法が記載されている。このようにして製造されるピリジンカルボン酸化合物は、通常、その純度が８５．０％以上９９．５％以下であり、好適に本発明に使用することができる。

（ＳＤＭＡ）
本発明に使用する水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＳＤＭＡ）は、試薬や工業品等、特に制限されることなく使用することができる。また、固体或いは有機溶媒の溶液等、その形態も特に制限されないが、ＳＤＭＡの安定性や反応性、操作性等を考慮すると、有機溶媒の溶液がより好ましい。当該有機溶媒の種類としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル類、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙げられる。これらの中でも、ＳＤＭＡの溶解性や反応性を考慮すると、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンが好ましい。また、溶液の濃度は、有機溶媒の種類等によるため、一概に規定できないが、例えば、トルエン溶液の場合、溶液の全質量に対して、２０質量％以上８５質量％以下であり、反応性や操作性を考慮すると、５０質量％以上８０質量％以下がより好ましい。

ＳＤＭＡの使用量は、使用するピリジンカルボン酸化合物１モルに対して、通常、１モル以上８モル以下であり、反応性や不純物の副生量等を考慮すると、２モル以上６モル以下であることが好ましい。なお、溶液として使用する場合、その濃度を考慮して使用量を決定すれば良い。

（反応条件）
本発明における還元工程の反応条件は、公知の条件を採用すれば良く、例えば、特許文献２に記載されているように、ピリジンカルボン酸化合物をテトラヒドロフランに懸濁、或いは、溶解させた後、ＳＤＭＡを加えて４０℃付近で反応させる。反応溶媒であるテトラヒドロフランは、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルなどの鎖状エーテル類、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどの環状エーテル類等も代用できるが、反応性の観点から、テトラヒドロフランがより好ましい。また、反応温度は、ＳＤＭＡの使用量や反応溶媒等の沸点等にもよるが、通常、２５℃以上６５℃以下である。中でも、反応時間が短く、過剰に還元された不純物の副生量が少ない点から、３０℃以上５０℃以下がより好ましい。なお、反応時間は、ピリジンカルボン酸化合物の残存量を、ＨＰＬＣ等で確認しながら適宜決定すれば良い。

（クエンチ処理）
本発明において、上記のようにして反応後、反応混合物に残存するＳＤＭＡを失活させ、除去するクエンチ処理を行う。クエンチ処理方法は、２通りの方法が挙げられる。

第一の方法は、まず、反応混合物に水或いはアルコールを加えてＳＤＭＡを失活させ、次いで、失活により析出するアルミニウム化合物をろ別する方法である。当該アルコールは、メタノール、エタノール等の炭素数が１以上４以下の低級アルコールが挙げられる。水或いはアルコールの使用量はＳＤＭＡの使用量１ｇに対して、０．７５ｍＬ以上５ｍＬ以下である。水或いはアルコールを加えて失活させる際は、発熱を伴うため、反応混合物が０℃以上３０℃以下となるように、冷却下で加えることが好ましい。なお、アルミニウム化合物のろ別方法等は、一般的な公知の方法を採用すれば良い。アルコールにより失活させた場合、ろ別後に均一な溶液が得られるが、水により失活させた場合、ろ別後に二層の混合物が得られる。よって、この場合は分液により水層を除去する必要がある。この際、水層にピリジンメタノール化合物が溶解し、収量の損失が生じるため、失活にはアルコールを用いることがより好ましい。

第二の方法は、まず、反応混合物に酒石酸ナトリウムカリウム（別名：ロッシェル塩）の水溶液を加えＳＤＭＡを失活させ、次いで、水層とピリジンメタノール化合物が溶解した有機溶媒層とを分液する方法である。失活により生じるアルミニウム化合物はロッシェル塩と錯体を形成し水層に溶解するため、分液によって除去される。ロッシェル塩は、試薬及び工業品等、特に制限されること無く使用することができる。その使用量はＳＤＭＡの使用量１モルに対して、０．２モル以上５モル以下であり、水溶液の濃度は、ロッシェル塩の水への溶解度を考慮すると、水溶液の全質量に対して、５質量％以上３８質量％以下である。当該失活操作も、上記と同様に発熱を伴うため、反応混合物が０℃以上３０℃以下となるように、冷却下で加えることが好ましい。なお、分液操作等は、一般的な公知の方法を採用すれば良い。

第一の方法は、ろ別操作が必要であること、析出するアルミニウム化合物中にピリジンメタノール化合物が含まれ収率が低下する場合があることから、第二の方法がより好ましい。

上記何れの方法においても、反応後に残存するＳＤＭＡの大半を除去することができるが、微量のＳＤＭＡは失活されずに残存し、また、ＳＤＭＡは親油性の官能基を有するために、クエンチ処理後の反応混合物中に残存する。よって、当該混合物を再度洗浄し、残存するＳＤＭＡを完全に除去する必要がある。

（洗浄処理）
洗浄操作とは、上記クエンチ処理後の反応混合物にアルカリ金属ハロゲン化物の水溶液を加えて混合し、ＳＤＭＡを失活させ水層へと溶解させた後、有機溶媒層と水層とを分離する操作である。クエンチ処理後のＳＤＭＡの残存量は微量であるため、失活により生じるアルミニウム化合物は析出せずに水層に溶解するため、クエンチ処理のように、ろ別操作等は必要としない。

上記のアルカリ金属ハロゲン化物とは、アルカリ金属元素であるリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムと、ハロゲン元素であるフッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる無機塩であり、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム等である。これらの中でも、水への溶解度が高く、洗浄操作におけるピリジンメタノール化合物の損失量を少なくできる点から、塩化ナトリウム、塩化カリウムが特に好ましい。また、水溶液の濃度は、アルカリ金属ハロゲン化物の種類によるため、一概に規定できないが、上限は飽和濃度であり、下限はそれより１７％少ない値（（飽和濃度−１７）質量％）であることが好ましい。例えば、塩化ナトリウムの水溶液であれば、水溶液の全重量に対する濃度が１０質量％以上２７質量％以下である。当該水溶液を原料であるピリジンカルボン酸化合物１ｇに対して２．５ｍＬ使用した場合、当該水溶液の濃度が２５質量％であればピリジンメタノール化合物の損失量は理論収量の１％であり、２０質量％であれば２％、１５質量％であれば４％である。ゆえに、上記範囲の中でも、水溶液の濃度はより高いことが好ましい。また、その使用量は、ピリジンカルボン酸化合物１ｇに対して、０．５ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。当該範囲であれば、濃度に関わらず、損失量を７％以下とできる。これらの中でも、分層性やピリジンメタノール化合物の損失量を考慮すると、１．０ｍＬ以上１５ｍＬ以下が好ましく、１．５ｍＬ以上１０ｍＬ以下がより好ましい。

上記のアルカリ金属ハロゲン化物の水溶液との混合操作は、特に混合順序は制限されず、クエンチ処理後の反応混合物にアルカリ金属ハロゲン化物の水溶液を滴下しても良く、逆の滴下順序でも良い。混合操作は、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等で撹拌しながら実施することが好ましく、そうすることで各層が十分に混合され、ＳＤＭＡを十分に除去することができる。また、当該混合操作の実施温度は、０℃以上６５℃以下であるが、５℃以上５５℃以下が好ましく、１０℃以上５０℃以下がより好ましい。なぜなら、上記範囲であれば、より高い濃度の水溶液を使用することができ、損失量を低減できるためであり、また、有機溶媒の揮発を抑制しピリジンメタノール化合物の析出が起こらないためである。なお、当該混合操作は、通常、１分以上１時間以下で十分である。以上のようにして混合した後、有機溶媒層と水層とを分液することで、有機溶媒層としてＳＤＭＡが除去された反応混合物を得ることができる。

以上のようにして洗浄することにより、残存するＳＤＭＡを完全に除去することができる。また、アルカリ金属ハロゲン化物の水溶液で洗浄することで、ピリジンメタノール化合物の損失量を抑制できる。アルカリ金属ハロゲン化物の水溶液での洗浄による損失量は、上記の通り、理論収量の７％以下であるのに対し、水で洗浄した場合、損失量は理論収量の１０％である。また、他の無機塩、例えば、硫酸ナトリウムを使用した場合、その水への溶解度が低いために、損失量を抑制できず、８％の損失が生じる。よって、アルカリ金属ハロゲン化物の水溶液を使用することで、高い収率でピリジンメタノール化合物を製造することができる。

しかしながら、上記混合時に各層がエマルジョンを形成し易いこと、また完全に各層を分層することは実質的に困難であるために、有機溶媒層には、通常、その質量に対して１質量％以上１０質量％以下の水層が混入する。その結果、最終的に得られるピリジンメタノール化合物には、０．３質量％以上２．０質量％以下のアルカリ金属ハロゲン化物が残存する。この残存したアルカリ金属ハロゲン化物は、次工程の環化工程において、反応時の二量体不純物の副生量に影響を与える。よって、脱塩処理により、アルカリ金属ハロゲン化物を低減する必要がある。

（脱塩処理）
脱塩処理の方法は、２通りの方法が挙げられる。第一の方法は、洗浄処理後の反応混合物（有機溶媒層）に、吸着剤を加えて混合し水を吸着させ、それにより析出するアルカリ金属ハロゲン化物を吸着剤と共にろ別して除去する方法である。吸着剤は、活性炭等の有機化合物；ポリスチレン、ポリアクリルアミド等の有機高分子化合物等の有機担体；シリカ、アルミナ、マグネシア、ジルコニア、ボリア、カルシア等の金属酸化物；硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸セシウム、硫酸水素カルシウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カルシウム、亜硫酸カルシウム、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウム、硝酸ウラニル、硝酸カルシウム、硝酸バリウム、亜硝酸ナトリウム等の無機塩等の無機担体；および珪藻土、滑石、方解石、苦灰石、硝石、チリ硝石、沸石、黄鉄鉱、黄銅鉱、赤銅鉱、黒銅鉱、方鉛鉱、辰砂、石英、磁鉄鉱、コランダム、岩塩、蛍石、ダイアスポア、針鉄鉱、ギブス石等の鉱物等である。これらの中でも、水の吸着効率が高い点から、活性炭、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、シリカゲル、アルミナ、珪藻土、沸石が好ましい。

吸着剤の使用量は、洗浄処理後の反応混合物に含まれる水層の量にもよるが、ピリジンカルボン酸化合物１ｇに対して０．１ｇ以上２０ｇ以下を使用すれば十分に水の吸着効果が得られる。中でも、吸着によるピリジンメタノール化合物の損失が少ない点から、０．１ｇ以上１５ｇ以下が好ましく、０．１ｇ以上１０ｇ以下がより好ましい。また、吸着剤と混合する温度は、０℃以上４０℃以下であるが、吸着効率が高い点から、０℃以上３０℃以下が好ましく、０℃以上２０℃以下がより好ましい。混合する時間は、通常、０．０１分間以上２時間以下で十分に水が吸着される。以上のようにして、吸着剤と混合した後、減圧ろ過や加圧ろ過、遠心分離等により固液分離することで、水の吸着に伴い析出するアルカリ金属ハロゲン化物を低減することができる。

第二の方法は、洗浄処理後の反応混合物を濃縮することにより、有機溶媒と水とを留去して得られた残渣に有機溶媒を加えて、ピリジンメタノール化合物を溶解させ、不溶なアルカリ金属ハロゲン化物をろ別して除去する方法である。上記の濃縮は、常圧下及び減圧下で実施できるが、留去効率が高い点から、減圧下がより好ましい。また、濃縮する温度は、圧力にもよるが、通常、２０℃以上有機溶媒の沸点以下である。当該操作において、有機溶媒層中の水が無くなれば、有機溶媒は全量を留去する必要は無く、その時点で留去操作を終えても良い。なお、上記水量は、カールフィッシャー等の装置を用いて測定すれば良い。

濃縮後に加える有機溶媒は、ピリジンメタノール化合物を溶解することができ、且つ、アルカリ金属ハロゲン化物が溶解しない溶媒であれば、特に制限されることなく使用することができる。例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙げられる。これらの中でも、ピリジンメタノール化合物の溶解度が高く、使用量を少なくできる点から、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンを用いることが好ましい。有機溶媒の使用量は、その種類にもよるが、通常、ピリジンカルボン酸化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上３０ｍＬ以下である。また、溶解させる際の温度は、１０℃以上有機溶媒の沸点以下であるが、有機溶媒の使用量を少なくできる点から、２０℃以上有機溶媒の沸点以下が好ましく、３０℃以上有機溶媒の沸点以下がより好ましい。なお、上記の濃縮操作において、全量の有機溶媒を留去せずに、ピリジンメタノール化合物が析出していない場合は、有機溶媒を加えても良いが、加えなくても良い。

以上のようにして、ピリジンメタノール化合物を溶解させた後、不溶物として残るアルカリ金属ハロゲン化物を減圧ろ過や加圧ろ過、遠心分離等により固液分離することで、アルカリ金属ハロゲン化物を低減することができる。具体的には、脱塩処理を実施しない場合、ピリジンメタノール化合物中にアルカリ金属ハロゲン化物が０．３質量％以上２．０質量％以下の量が残存するのに対し、脱塩処理により、その残存量を０．３質量％未満とすることができる。

上記何れの方法によっても、アルカリ金属ハロゲン化物を低減することができるが、第一の方法は、吸着剤にピリジンメタノール化合物も吸着することによる収量の損失が生じるため、第二の方法がより好ましい。

（単離操作）
本発明において、以上のようにして得られた、アルカリ金属ハロゲン化物が低減された、ピリジンメタノール化合物の有機溶媒溶液から、ピリジンメタノール化合物を単離する。単離の方法は、特に制限されることなく、公知の方法を採用すれば良く、例えば、特許文献１に記載されているように、当該溶液を濃縮し、濃縮残渣をエーテル等の溶媒による再結晶で精製することにより、ピリジンメタノール化合物を単離できる。再結晶溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用しても良く、２種類以上の混合溶媒として使用しても良い。また、その使用量は、使用する溶媒の種類により適宜決定すれば良い。再結晶後のろ別操作や乾燥操作についても、一般的な公知の方法で実施すれば良い。乾燥操作における圧力は、常圧下、空気や窒素等の通気下、減圧下等、特に制限されないが、温度はピリジンメタノール化合物が昇華性を有するために、１０℃以上１００℃以下で実施することが好ましい。

以上のようにして、高純度のピリジンメタノール化合物を高収率で製造できる。このピリジンメタノール化合物を用いて、環化工程として硫酸との環化反応を実施することによりミルタザピンを製造することができる。

≪環化工程≫
本発明において、環化工程の方法は公知の方法を採用すれば良く、例えば、特許文献２に記載の方法を採用できる。１５℃付近に冷却した硫酸に、２０℃以下でピリジンメタノール化合物を少しずつ加え、得られた混合物を２５〜３０℃で反応させる。ＨＰＬＣ等によりピリジンメタノール化合物の消失を確認した後、水を加え、さらにアンモニア水や水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を加えｐＨを１０〜１１に調整する。次いで、酢酸エチルを加えて撹拌した後、分液して得られた有機溶媒層を活性炭処理して脱色する。さらに、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合溶媒を用いた再結晶を行い、ミルタザピンをろ別、乾燥することにより、ミルタザピンを製造することができる。

上記方法の各操作は、一般的な公知の方法により実施すれば良く、分液時の抽出溶媒や再結晶溶媒は、上記の限りではない。特に、再結晶溶媒は、ミルタザピンの水和物を製造する場合は、水を含む溶媒を採用すれば良い。

硫酸の使用量や反応温度等、何れの反応条件を採用した場合においても、反応時に二量体不純物１及び２が副生する。脱塩処理を実施せずに製造されたピリジンメタノール化合物、即ち、０．３質量％以上２．０質量％以下のアルカリ金属ハロゲン化物を含むピリジンメタノール化合物を使用した場合、反応終了時の二量体不純物１の副生量は０．１０％以上０．１５％以下であり、二量体不純物２は０．１５％以上０．２３％以下である。一方、脱塩処理を実施して得られたピリジンメタノール化合物、即ち、０．３質量％未満のアルカリ金属ハロゲン化物を含むピリジンメタノール化合物を使用した場合、反応終了時の二量体不純物１の副生量は０．０３％以上０．０６％以下であり、二量体不純物２は０．０６％以上０．０８％以下である。

二量体不純物１及び２は、ミルタザピンと類似の構造であり、溶解性等の物性が類似であるために、反応後の後処理や精製において除去が困難である。ゆえに、本発明においては、上記環化工程の反応時の副生量が少ないことにより、後処理や精製を簡潔にすることができ、その結果、二量体不純物１及び２の含有量がより少ない、より高純度なミルタザピンを収率良く製造することができる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。

（ミルタザピン及びピリジンメタノール化合物の純度及び二量体不純物の含有量の評価）
ＨＰＬＣによるミルタザピンの純度及びダイマー不純物の含有量は、下記の装置、条件により測定した。当該条件によるＨＰＬＣ分析において、ミルタザピンの保持時間は１４．０分付近、二量体不純物１は２０．１分付近、二量体不純物２は２０．５分付近、ピリジンメタノール化合物は５．５分付近である。なお、ミルタザピン及びピリジンメタノール化合物の純度とは、得られたクロマトグラムにおけるミルタザピン及びピリジンメタノール化合物の各ピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、二量体不純物１及び２の含有量は、各不純物のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。

装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表２に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：リン酸水素二ナトリウム１２水和物７．２ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を加えてｐＨ７．４とした。
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度

製造例１（ピリジンカルボン酸化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた５Ｌの四口フラスコに、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジン３００．０ｇ（１０７７．９ｍｍｏｌ）、２５質量％水酸化カリウムのエタノール溶液６０００ｍＬを加え撹拌し、１００℃付近に加温した。１００℃付近で４時間反応した後、２５℃付近まで冷却し水６０００ｍＬを加えた。エタノールを減圧下、濃縮し得られた懸濁液に、ジクロロメタン２０００ｍＬを加え１５分間撹拌した後、分液した。この抽出操作を２回繰り返した。さらに、得られた水層に２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ７に中和した。次いで、クロロホルム１５００ｍＬを加え１５分間撹拌した後、分液した。得られた有機溶媒層を混合した後、減圧下、濃縮し得られた残渣に、エタノール１０００ｍＬを加え７０℃付近に加温した。得られた溶液を２５℃付近まで冷却し、同温度付近で７時間程撹拌した。同温度付近で２時間程撹拌した。析出した固体をろ別し、得られた湿体を８０℃で１０時間減圧乾燥して、ピリジンカルボン酸化合物１６４．７ｇ（５５３．８ｍｍｏｌ）を得た（純度９９．９０％、製造収率：５１．４％）。

実施例１（ピリジンメタノール化合物の製造、第二の方法による脱塩処理）
撹拌翼、温度計を取り付けた３００ｍＬの四口フラスコに、製造例１で得られたピリジンカルボン酸化合物１０．０ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン４５ｍＬを加え懸濁させ、１０℃に冷却した。窒素雰囲気下にて、７０％ＳＤＭＡのトルエン溶液３４．０ｇ（１１７．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、４０℃付近で５時間反応させた。反応終了後、３５質量％ロッシェル塩水溶液５４．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、有機溶媒層と水層を分液した。有機溶媒層に２５質量％塩化ナトリウム水溶液２５ｍＬを加えて２５℃付近で３０分間撹拌して洗浄した後、分液を行った。分液により得られた水層に含まれるピリジンメタノール化合物の量は、理論収量に対して、１．１％であった。一方、分液により得られた有機溶媒層を減圧下で濃縮し、残渣を得た。この残査にテトラヒドロフラン７５ｍＬを加え、２５℃付近で３０分間撹拌した後、不溶物をろ別した。得られたテトラヒドロフラン溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸イソプロピル７０ｍＬを加え、６０℃付近に加熱した。残渣が溶解した後、ヘプタン７０ｍＬを５０℃以上で滴下した。得られた溶液を５℃付近まで冷却し、同温度付近で２時間程撹拌した。析出した固体をろ別し、得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥して、ピリジンメタノール化合物７．６ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を得た。（純度：９９．９０％、製造収率：８０．０％）。

このピリジンメタノール化合物１．０ｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを加えて２５℃付近で１時間撹拌したところ、不溶物を含まない溶液が得られた。即ち、このピリジンメタノール化合物は、塩化ナトリウムを含んでいなかった。

実施例２〜７
アルカリ金属ハロゲン化物の種類、及び／或いは、その水溶液の濃度を変えたこと以外は実施例１と同様の方法でピリジンメタノール化合物を得た。製造条件及び結果を表３に示した。

比較例１〜３
水、或いは、他の無機塩の水溶液で洗浄したこと以外は実施例１と同様の方法でピリジンメタノール化合物を得た。製造条件及び結果を表３に示した。

参考例１（第一の方法による脱塩処理）
実施例１と同様にして、反応、クエンチ、洗浄を行い、有機溶媒層を得た。この有機溶媒層に硫酸マグネシウム５．０ｇを加え、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、不溶物をろ別し、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸イソプロピル７０ｍＬを加え、６０℃付近に加熱した。残渣が溶解した後、ヘプタン７０ｍＬを５０℃以上で滴下した。得られた溶液を５℃付近まで冷却し、同温度付近で２時間程撹拌した。析出した固体をろ別し、得られた湿体を４０℃で１２時間減圧乾燥して、ピリジンメタノール化合物７．４ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を得た（純度：９９．９０％、製造収率：７８．０％）。

このピリジンメタノール化合物１．０ｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを加えて２５℃付近で１時間撹拌したところ、不溶物が確認された。この不溶物をろ別し、６０℃で１０時間減圧乾燥したところ、その量は２．４ｍｇであった。即ち、このピリジンメタノール化合物は、塩化ナトリウムを０．２４質量％含んでいた。

比較例４
塩化ナトリウム水溶液による洗浄後、脱塩処理を実施しなかったこと以外実施例１と同様の方法で、ピリジンメタノール化合物７．６ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を得た。（純度：９９．９０％、製造収率：８０．０％）。

このピリジンメタノール化合物１．０ｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを加えて２５℃付近で１時間撹拌したところ、不溶物が確認された。この不溶物をろ別し、６０℃で１０時間減圧乾燥したところ、その量は１１．３ｍｇであった。即ち、このピリジンメタノール化合物は、塩化ナトリウムを１．１３質量％含んでいた。

実施例９（ミルタザピンの製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、窒素雰囲気下、濃度が９６．３質量％の硫酸１８．０ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を加え、１５℃付近に冷却した。次いで、実施例１で得られたピリジンメタノール化合物５．０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を、内温３５℃以下で２０分間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を５５℃に加温し、７時間反応させた（二量体不純物１：０．０４％、二量体不純物２：０．０６％）。

反応終了後、５℃付近まで冷却し、水３５ｍＬを内温３５℃以下で少しずつ加えた。次いで、２３質量％水酸化ナトリウム水溶液４１．２ｇを内温３５℃以下で少しずつ加えた後、トルエン５０ｍＬを加えた。さらに、２３質量％水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｇを加え中和した（ｐＨ１４）。６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液した。有機層に水１０ｍＬを加え、６０℃付近で１５分間撹拌した後、水層を分液し、ミルタザピンのトルエン溶液として有機層を得た。この有機層に５５℃付近でヘプタン２５ｍＬを加えて結晶化させ、５５℃付近で１時間撹拌した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間撹拌した後、減圧ろ過により、結晶をろ別した。ろ別した結晶をトルエン２．５ｍＬとヘプタン２．５ｍＬの混合液により洗浄した後、６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、粗体のミルタザピン４．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を得た（純度：９８．１４％、二量体不純物１：０．０４％、二量体不純物２：０．０５％）。

撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四口フラスコに、得られた粗体のミルタザピン４．１ｇ、メタノール１２ｍＬを加え溶解させた。５℃付近に冷却下後、活性炭０．７５ｇを加え、５℃付近で３０分間撹拌した。減圧ろ過により、活性炭をろ別し、得られた溶液に２５℃付近で水４４ｍＬを少しずつ加えて結晶化させ、２５℃付近で１時間撹拌した。さらに、５℃付近に冷却し、５℃付近で１時間撹拌した後、減圧ろ過により、結晶をろ別した。ろ別した結晶をメタノール１．５ｍＬと水５ｍＬの混合液により洗浄した後、６０℃で減圧下、１５時間乾燥し、ミルタザピン３．８ｇ（１４．３ｍｍｏｌ、製造収率：８１．３％）を得た（純度：９９．８９％、二量体不純物１：０．０３％、二量体不純物２：０．０３％）。

参考例２
参考例１で得られたピリジンメタノール化合物を使用したこと以外は実施例９と同様の方法で実施し、ミルタザピン３．７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ、製造収率：７９．０％）を得た（純度：９９．８５％、二量体不純物１：０．０５％、二量体不純物２：０．０５％）。なお、反応終了時点の結果は、二量体不純物１：０．０６％、二量体不純物２：０．０８％であった。

比較例５
比較例４で得られたピリジンメタノール化合物を使用したこと以外は実施例９と同様の方法で実施し、ミルタザピン３．６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ、製造収率：７７．１％）を得た（純度：９９．７８％、二量体不純物１：０．１１％、二量体不純物２：０．１５％）。なお、反応終了時点の結果は、二量体不純物１：０．１３％、二量体不純物２：０．１８％であった。

Claims (3)

1. ２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸と水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムとを反応させて２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールを製造する方法において、２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸と水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムとの反応混合物をアルカリ金属ハロゲン化物の水溶液で洗浄する工程、及び、洗浄工程を経た前記反応混合物を濃縮することにより水を留去して得られた残渣に有機溶媒を加えて、ピリジンメタノール化合物を溶解させ、不溶なアルカリ金属ハロゲン化物をろ別して除去する工程
   を含んでなる２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールの製造方法。
2. 請求項１に記載の方法で２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールを得た後、該２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールと硫酸とを反応させてミルタザピンを得ることを特徴とするミルタザピンの製造方法。
3. アルカリ金属ハロゲン化物の水溶液の濃度が、（飽和濃度−１７）質量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の２−（４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンメタノールの製造方法。