TW201625632A - Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成 - Google Patents

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珍 喬治 彼得斯
菲利浦 盧本波爾
凱 路意斯
吉爾金 史蒂爾
馬丁 希弗萊德
希爾多 威菲爾
莫爾斯 馬爾丁
剛德 韋加特爾
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拜耳製藥公司
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Abstract

本發明係關於製備式(I)化合物或其鹽之新穎方法、新穎中間體化合物、該等新穎中間體化合物用於製備該式(I)化合物或其鹽之用途。本發明亦係關於式(I)化合物之結晶形式(即形式A)、其醫藥及用途。

Description

PI3K抑制劑及其鹽之合成
本發明係關於製備N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺或其鹽之新穎方法
本發明亦係關於新穎中間體化合物及該等新穎中間體化合物用於製備該N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺或其鹽之用途。另外，本發明亦係關於純化式(I)化合物或其鹽之新穎方法。
本發明亦係關於式(I)化合物之結晶形式(即，形式A)、其醫藥用途。
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(其在下文中稱作式(I)化合物、化合物(I)或(I)，該等可互換)係具有新穎作用機制(抑制I類磷脂酸肌醇-3-激酶(PI3K))之專有抗癌劑。此類激酶係有吸引力之靶標，乃因PI3K在來自表面受體之用於存活及增殖之細胞信號轉導中 起主要作用。式(I)化合物在活體外及活體內均展現對抗多種組織學類型之腫瘤之寬活性譜。
式(I)化合物可根據國際專利申請案PCT/EP2011/069637中所給出之方法來合成，該申請案係在2012年5月18日作為WO 2012/062748 A1公開(其係以全文引用方式併入本文中)。
式(I)化合物於WO 2012/062748 A1中第85頁作為實例14之化合物：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺公開。
該式(I)化合物之生物測試數據係於WO 2012/062748中第120頁至第129頁給出。
式(I)化合物可以一或多種互變異構物形式存在：互變異構物，有時稱作質子移位互變異構物，其係兩種或更多種藉由氫原子之遷移伴隨一或多個單鍵及一或多個毗鄰雙鍵之遷移相關之化合物。
式(I)化合物可以(例如)互變異構物形式(Ia)、互變異構物形式(Ib)或互變異構物形式(Ic)存在，或可以任何該等形式之混合物存在，如下文所繪示。所有該等互變異構物形式皆意欲包括在本發明之範圍內。
式(I)化合物可以溶劑合物形式存在：溶劑合物出於本發明之目的係呈固態之溶劑與式(I)化合物之複合物。
式(I)化合物可以水合物形式存在：水合物係其中溶劑為水之溶劑合物之特定形式。
如上文所提及，式(I)化合物闡述於WO 2012/062748之第85頁中，且可根據其中所給出之方法來合成。
闡述於WO 2012/062748中之製程儘管有效但遭受眾多缺點，此在較大規模下尤其成問題：
‧由於安全問題，易於氧化之分子之分批硝化僅在極小規模下係可能的。
‧利用氨及碘作為試劑將醛基轉化為腈可係危險的及/或出於安全操作需要特殊條件，此乃因氨及碘可形成三碘化氮(一種高度敏感的爆炸性物質)。
‧利用乙二胺環化為咪唑啉環需要硫。由於在具有固定式反應器及管道之技術系統中硫之清潔過程極其困難，故此環化反應較不適於擴大規模。
‧利用鐵及酸將硝基大規模還原為相應胺較為困難(而且生成大量廢物)。標準催化還原通常遭受顯著降低產率之副反應(例如脫苄基化)。
‧在利用甲烷磺酸R-縮水甘油基酯烷基化後，環氧化物與嗎啉係 在微波中在140℃下反應。所得產物係低產率的且必須藉由MPLC進行純化。此製程較不適於擴大規模。
‧在最後醯胺形成中，使用PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)作為偶合試劑。由於安全問題，此試劑較不適於擴大規模及/或需要特殊條件用於安全操作。
因此期望設計新的合成，其可規避該等缺點且適於生產規模/工業規模，提供諸如提高之安全性、易於處置試劑/反應物及/或提高之產率/選擇性等益處。尤其在設想大量之製造時，可能適當之其他益處包括彼等選自以下各項者：製程步驟數減少、單元操作數減少、循環時間減少、空間產率提高及/或PI3K抑制劑之純度提高。現已驚奇地發現新的製程及新的中間體適於以良好產率及提高之安全性及較易於處置試劑/反應物來製造商業有用量的尤其適宜的PI3K抑制劑。可存在諸如彼等選自製程步驟數及單元操作數減少、循環時間減少、空間產率提高、雜質概況改良及/或良好純度的額外益處。
根據第一態樣，本發明提供製備式(I)化合物或其鹽之方法(步驟A10)： 其包含使式(10)化合物或其鹽
與嗎啉反應。
根據實施例，該反應係在諸如NMP、DMF、乙醇、乙二醇、吡啶或嗎啉或其混合物等溶劑中實施。在較佳實施例中，溶劑為NMP。
根據實施例，該反應係在約90℃至約110℃之溫度下、較佳地在介於90℃與110℃之間之溫度下實施。在較佳實施例中，該反應係在約90℃之溫度下、較佳地在90℃下實施。在另一較佳實施例中，該反應係在約110℃之溫度下、較佳地在110℃下實施。
驚奇地，該反應提供高產率且在相對溫和的條件下實施，例如無需使用微波加熱。化合物(10)與嗎啉之反應係在約90℃至約110℃下發生且無需在140℃下微波輻照。產物可易於藉由過濾分離而無需MPLC純化。產物直接自反應混合物結晶且可易於藉由過濾分離。無需MPLC分離以純化產物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(10)化合物或其鹽之方法(步驟A9)：
其係使式(9)化合物：
或其鹽與(R)-(-)間硝基苯磺酸縮水甘油基酯或(R)-(-)甲苯磺酸縮水甘油基酯之反應達成。
在較佳實施例中，式(9)化合物係作為其TFA鹽化合物(9a)使用：
根據實施例，化合物(9)或化合物(9a)與(R)-(-)間硝基苯磺酸縮水甘油基酯或(R)-(-)甲苯磺酸縮水甘油基酯之反應係在諸如DMF等溶劑中實施。在實施例中，該反應視情況在例如在約45℃之溫度下(例如在45℃下)加熱下實施。
根據實施例，該反應係在鹼(例如碳酸鉀)存在下實施。
在較佳實施例中，藉由式(9a)化合物與(R)-(-)間硝基苯磺酸縮水甘油基酯之反應製備式(10)化合物。
有利地，該反應對於-OH部分具有位置選擇性，乃因胺官能基保護為醯胺且生成較少副產物。驚奇地，未能檢測到鏡像異構物過量之損耗，損耗係諸如(R)-(-)-表氯醇或4-{[(4R)-2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊-4-基]甲基}嗎啉鹽酸鹽等各種其他試劑之情形。產物直接自反應混合物結晶且無需MPLC分離以純化該產物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(9)化合物或其鹽之方法(步驟A8)：
其係藉由式(8)化合物：
或其鹽之O-脫苄基化來達成。
在較佳實施例中，該式(9)化合物為其TFA鹽化合物(9a)：
根據實施例，式(8)化合物之O-脫苄基化係在三氟乙酸(TFA)存在下實施。根據實施例，O-脫苄基化係在加熱下、較佳地在回流下實施。根據實施例，式(9)或(9a)之化合物係在乙酸乙酯中結晶。
有利地，使用TFA作為試劑對式(8)化合物之脫苄基化引起清潔反應(亦即低雜質含量)且在利用乙酸乙酯使式(9)或(9a)之化合物結晶後去除幾乎所有副產物使得產物具有>99%純度。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(8)化合物或其鹽之方法(步驟A7)，
其係藉由使式(7)化合物或其鹽，
與下式化合物
或其鹽反應來達成。
根據實施例，式(7)化合物與2-甲基菸鹼酸之反應係在偶合劑(例如N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N‘-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或PyBOP)及視情況觸媒(例如4-二甲基胺基吡啶(DMAP))存在下實施。
在較佳實施例中，偶合劑係EDC。根據實施例，該反應係在諸如二甲基甲醯胺(DMF)等溶劑中實施。
有利地，式(7)化合物可在EDC而非難以大規模處置之PyBOP存在下偶合。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(7)化合物之方法(步驟A6)：
其係藉由使式(6)化合物：
與諸如溴化氰(亦稱為氰化溴)等增環劑視情況在諸如三乙胺等鹼存在下視情況在諸如乙腈或二氯甲烷等溶劑中反應來達成。在較佳實施例中，溶劑係乙腈。根據實施例，在丙酮及水中進一步攪拌式(7)化合物。根據另一實施例，在甲苯中進一步攪拌式(7)化合物。
有利地，可在乙腈中使式(6)化合物增環，由此避免使用對環境有害之氯化溶劑(例如二氯甲烷)且避免了二氯甲烷之蒸餾的需要。另外有利地，在甲苯中攪拌粗製式(7)化合物可去除相關副產物(亦即獲 得低雜質含量，例如低於0.1%之雜質)。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(6)化合物之方法(步驟A5)：
其係藉由使式(5)化合物：
與諸如氫等還原劑視情況在觸媒(例如雙金屬觸媒，例如炭載鉑/鐵，具體而言於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)存在下、視情況在溶劑(例如四氫呋喃、水或甲醇或其混合物)中或於溶劑中之懸浮液中反應來達成。在實施例中，該反應係在THF中實施。在另一實施例中，該反應係在THF/水中實施。在實施例中，還原係在THF中在於水中之1%Pt/0.2% Fe/C作為觸媒存在下實施。在較佳實施例中，還原係在THF中在於水中之1%Pt/0.2% Fe/C作為觸媒存在下實施。在另一實施例中，還原係在甲醇中在於水中之1%Pt/0.2% Fe/C作為觸媒存在下實施。在較佳實施例中，觸媒為1% Pt/0.2% Fe/C。
在實施例中，純化式(6)化合物，然後進行至步驟A6，其包含以下步驟：在溶劑或溶劑混合物中攪拌式(6)化合物，較佳地在於諸如異丙醇及/或水等溶劑或溶劑之混合物中之懸浮液中攪拌式(6)化合 物，較佳地在水/異丙醇(1/1)之懸浮液中攪拌式(6)化合物。
驚奇且有利地，式(5)化合物之還原係在可忽略不計或無脫苄基化下利用經設計觸媒(於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)進行。有利地，THF之使用改良總體反應體積(在THF中在已處於3巴之H2壓力下快速氫化)且尤其在觸媒過濾期間使化合物(6)保持呈溶液。獲得改良之結晶條件及產物分離以及顯著較高之產率及高產物品質(經兩個步驟)。在溶劑切換為異丙醇及水後以極佳產率(產率>90%)使產物結晶並分離。利用Fe觸媒及乙酸之先前製程耗費3天且難以處理，乃因Fe生成大量鹽廢物且難以大規模地完全去除溶劑。
在第一態樣之較佳實施例中，本發明係關於製備上述式(6)化合物之方法(步驟A5)：
其係藉由使式(5)化合物：
與氫在雙金屬觸媒(其為於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)存在下在於四氫呋喃中之懸浮液中反應來達成。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(5)化合物之方法(步驟A4)：
其係藉由使式(4)化合物：
與乙二胺視情況在N-鹵基琥珀醯亞胺(例如N-溴琥珀醯亞胺(NBS))存在下視情況在諸如二氯甲烷、甲醇、乙腈或其混合物(例如甲醇/乙腈之混合物)等溶劑中反應來製備。在較佳實施例中，溶劑為甲醇/乙腈之混合物。
根據實施例，利用NaHCO3及Na2SO3視情況在水溶液中淬滅式(4)化合物與乙二胺之反應。
有利地，式(4)化合物與乙二胺之反應係在較碘更易於大規模處置之NBS作為氧化試劑存在下平穩地進行。
驚奇地，在甲醇及乙腈中實施步驟A4產生極少量副產物，此使得該製程在大規模上較易執行(投加NBS溶液)且較為安全。驚奇地，在甲醇及乙腈中實施之製程容許去除錯誤的硝基區域異構物(例如彼等源於式(1)化合物之硝化期間者，乃因在硝化步驟A1中形成約10%錯誤的區域異構物)。在步驟A4中，在經設計處理條件下，將錯誤的異構物去除至<0.5%。以異構物或純原材料開始該製程可重現且穩健(產率80-94%，端視異構物或純起始材料而定)，且具有改良之純度概況及態樣。
有利地，在用NaHCO3及Na2SO3淬滅後，產物可直接用於如上文所闡述之式(5)化合物之氫化步驟中(可避免化合物(5)之低產率重結晶)。在所施加之各種條件下，繁重的純化係必需的，乃因副產物可使雙金屬觸媒(於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)中毒。有利地，亦可在(後續)氫化中使用濕粗製產物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(4)化合物之方法(步驟A3)： 其係藉由使式(3)化合物： 與苄基溴
視情況在諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等溶劑中、視情況在諸如碳酸鉀等鹼存在下、視情況在例如在回流下或在約30℃至約40℃之溫度下加熱下反應來達成。根據實施例，式(4)化合物之處理係在水或甲醇或其混合物存在下進行。
有利地，無需蒸餾DMF且處理中需要較少溶劑。在添加水後，使產物沈澱且可將其過濾出來。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(3)化合物之方法(步驟A2)： 其係藉由使式(2)化合物：
與K2CO3視情況在諸如甲醇等溶劑中或與NaOH視情況在諸如水等溶劑中反應來製備。根據實施例，使式(3)化合物自二氯甲烷/甲苯重結晶。
根據另一實施例，式(3)化合物之處理係在水存在下進行。
驚奇且有利地，使用NaOH水溶液而非使用二氯甲烷之複雜萃取處理容許簡單產物結晶，且產物品質較高，產率較高且僅產生水性廢物。後續苄基化(步驟A3)可獨立於開始利用化合物(2)之異構物或純原材料製備化合物(3)之方法再現地運行。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(2)化合物之方法(步驟A1)： 其係藉由使式(1)化合物：
與硝酸在硫酸存在下視情況在諸如二氯甲烷(DCM)等溶劑中反應來製備。根據實施例，該方法係在微型反應器中經由流動硝化連續實施。根據實施例，式(2)化合物之處理係在二氯甲烷存在下進行。
有利地，經由如實例1中所例示之微反應技術之連續製程容許在數天或數週內製備公斤量。不存在失控反應之危險且獲得良好產率。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備式(I)化合物(步驟A11)之方法，其中在嗎啉及吡啶於NMP中之混合物中、視情況在加熱下(例如在約110℃之溫度下(例如在110℃下))進一步攪拌式(I)化合物，隨後添加視情況於諸如乙酸乙酯等溶劑中之1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
驚奇地，DBU之添加產生具有遠遠更高純度之產物。此外，NMP及吡啶之組合作為溶劑混合物與僅使用單一溶劑之反應物相比產生更少之副產物。此外，出於製備包含式(I)化合物之醫藥組合物之目的，化合物(10)由於潛在毒性而為不合意之雜質。驚奇地，在該等條件下化合物(10)之量可減少至<20ppm。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備式(I)化合物之方法，其中使式(I)化合物自溶劑或溶劑混合物(例如水/乙酸混合物(溶劑))及乙醇/水/碳酸氫鈉混合物(反溶劑)進一步結晶。
式(I)化合物在酸性及鹼性介質中分解。驚奇地，已發現利用所闡述之製程，化合物(I)可溶解於酸性介質中並經由過濾自肉眼可見的雜質純化，此有利於製備醫藥組合物。在利用乙醇/水/鈉結晶後，獲得純度等級等於或高於99%之結晶產物。
在第一態樣之實施例中，式(I)化合物係如下文所闡述之結晶形式A。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於如下方法，其中式(I)化 合物係經由下文之以下步驟來製備：
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於製備式(I)化合物之方法，其中如上所示之該等步驟A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10及A11中之每一者係如上文所闡述實施。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於製備式(I)化合物之方法，其中如上文所示之該等步驟A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10及A11中之每一者係如上文所闡述實施。
本發明之其他態樣彼此獨立地係分別用於製備中間體2、3、4、5、6、7、8、9及10之步驟A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8及A9，每一獨立步驟均可用於製備式(I)化合物。
更具體而言，如上文所闡述及繪示之本發明合成之特定步驟之以下其他優點係在下文給出：
‧步驟A1：
已設計出如在實例1(見下文)中所例示之經由微反應技術之連續製程。硝化反應係在微反應器系統中實施且可輕易地於數天或數週內製備公斤量。沒有失控反應之危險。獲得良好產率。
‧步驟A2：
使用NaOH水溶液便可以進行簡單產品結晶作用，而非使用二氯甲烷之複雜萃取處理，且產物品質較高，產率較高且僅產生水性廢物。後續苄基化(步驟A3)可再現性地運行，與剛開始利用化合物(2)之異構物或純原材料製備化合物(3)之方法無關。
‧步驟A3：
藉由類似碳酸鉀之鹼所介導之簡單烷基化即可得到高產率。無需相分離，藉由添加水直接沈澱隨後過濾。本發明製程可避免二乙醚。總體上無需蒸餾DMF，且在本發明製程中之處理中需要極少溶劑。
‧步驟A4：
已設計出式(4)化合物利用乙二胺及NBS環化及氧化之一鍋式反應。可避免碘(其較NBS更難以大規模處置)及硫。在甲醇及乙腈中執行該製程產生較少副產物，此使得該製程在大規模上較易執行(投加NBS溶液)且較為安全。在甲醇及乙腈中執行之製程容許去除錯誤的硝基區域異構物(在硝化步驟A1中形成約10%之錯誤區域異構物)。在步驟A4中，在經設計處理條件下，將錯誤的異構物去除至<0.5%。以異構物或純原材料開始該製程可再現且穩健(產率80-94%，端視異構物或純起始材料而定)，且具有改良之純度概況及態樣。
在用NaHCO3及Na2SO3淬滅後，產物可直接用於如上文所闡述之 式(5)化合物之氫化步驟中(可避免化合物(5)之低產生重結晶)。在各種所施加的條件下，繁重的純化係必需的，乃因副產物可使雙金屬觸媒(於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)中毒。亦可在(後續)氫化中使用濕粗製物產物。
‧步驟A5：
式(5)化合物之還原係在可忽略不計或無脫苄基化下利用經設計觸媒(於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)進行。有利地，THF之使用改良總體反應體積(在THF中在已處於3巴之H2壓力下快速氫化)且尤其在觸媒過濾期間使化合物(6)保持呈溶液。獲得改良之結晶條件及產物分離以及顯著更高之產率及高產物品質(經兩個步驟)。在將溶劑切換為異丙醇及水後以極佳產率(產率>90%)使產物結晶並分離。利用Fe觸媒及乙酸之先前製程耗費3天且難以處理，乃因Fe生成大量鹽廢物且難以大規模地完全去除溶劑。
‧步驟A6：
可在乙腈中使式(6)化合物增環由此避免使用氯化溶劑(例如二氯甲烷)，此對環境有害且避免需要二氯甲烷之蒸餾。另外有利地，在甲苯中攪拌粗製物式(7)化合物可去除相關副產物(亦即獲得低雜質含量(低於0.1%)且產生品質極佳之產物。
‧步驟A7：
式(7)化合物可在EDC而非由於安全性原因難以大規模上處置之PyBOP之存在下偶合。
‧步驟A8：
使用TFA作為試劑使式(8)化合物脫苄基化產生清潔反應及極高純度之產物。在利用乙酸乙酯使式(9)或(9a)之化合物結晶後可去除幾乎所有副產物，使得產物具有>99%之純度(雜質不高於0.5%)。
‧步驟A9：
烷基化對於-OH部分具有位置選擇性，生成較少副產物且未能觀察到鏡像異構物過量之損耗，此與諸如(R)-(-)-表氯醇或4-{[(4R)-2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環戊-4-基]甲基}嗎啉鹽酸鹽等各種其他烷基化試劑不同。產物直接自反應混合物結晶且無需MPLC分離以純化產物。
‧步驟A10：
該反應提供高產率且係在相對溫和的條件下(例如無需使用微波加熱)實施。化合物(10)與嗎啉之反應在約90℃至約110℃下發生且無需在140℃下微波輻照。產物可易於藉由過濾分離而無需MPLC純化。產物可自反應混合物直接結晶出來且可易於藉由過濾分離。無需MPLC分離以純化產物。
‧步驟A11
DBU之添加產生具有遠遠更高純度之產物。此外，NMP及吡啶之組合作為溶劑混合物與僅使用單一溶劑之反應相比產生更少之副產物。此外，出於製備包含式(I)化合物之醫藥組合物之目的，化合物(10)由於潛在毒性而為不合意之雜質。驚奇地，在經設計條件下化合物(10)之量可減少至<20ppm。
驚奇地，已發現利用所闡述之製程，化合物(I)可溶解於酸性介質中且經由自肉眼可見的雜質過濾純化，此有利於製備醫藥組合物。在利用乙醇/水/鈉結晶後，獲得純度等級等於或高於99%之結晶產物。
根據第二態樣，本發明係關於可用於製備式(I)化合物之中間體化合物。
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物： 或其鹽。
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：或其鹽。
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：或其鹽。
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
根據第三態樣，本發明係關於中間體化合物之用途，其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物或其鹽之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物或其鹽之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途： 其用於製備式(I)化合物或其鹽。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
其用於製備式(I)化合物或其鹽。
根據第四態樣，本發明係關於純化式(I)化合物或其鹽之方法，其包含使式(I)化合物或其鹽自水/乙酸混合物(溶劑)及水/乙醇/碳酸氫鈉混合物(反溶劑)結晶之步驟。
式(I)化合物在酸性及鹼性介質中分解。驚奇地，在酸性條件下，可去除在式(I)化合物之合成期間生成之不期望雜質而不增加其他雜質(例如降解產物)之量。獲得純度等級等於或高於99%之結晶產物。
在第四態樣之實施例中，在結晶之步驟之前，在嗎啉及吡啶於NMP之混合物中、視情況在(例如)約110℃之溫度下(例如在110℃下)之加熱下攪拌式(I)化合物或其鹽，隨後添加視情況在諸如乙酸乙酯等溶劑中之1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在第四態樣之實施例中，式(I)化合物係以如下文所闡述之形式A結晶。
在本發明之上下文內，如視情況存在於本發明方法之任一反應步驟中之術語「溶劑」應如熟習此項技術者所理解意指其他材料溶解 於其中以形成溶液之任一物質，例如(但不限於)：極性溶劑，例如極性質子溶劑，例如水、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或甲酸或乙酸等；極性非質子溶劑，例如1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺、環丁碸、吡啶或二甲基亞碸等；或非極性溶劑，例如戊烷、己烷、苯、甲苯、乙醚、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯等；或上文所列示溶劑之任一混合物。如熟習此項技術者應瞭解，在某些條件下，化合物或化合物之混合物可不溶於溶劑或溶劑之混合物中，由此不形成(同質)溶液而是形成懸浮液或異質溶液。
本發明之化合物及中間體可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、尤其(例如)水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格的結構元素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物係可能的。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
在本文中、具體而言成本發明之中間體及實例之實驗部分中，當化合物作為與相應鹼或酸之鹽形式提及時，在大多數情形下未知如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成。
除非另有說明，否則化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」)應理解為非化學計量規範，而是僅呈鹽形式。
化學名稱或結構式之後綴(例如「二鹽酸鹽」、「2 HCl」、「2 CF3COOH」、「1 Na+」)應理解為化學計量或非化學計量規範。
本發明涵蓋本文所闡述之化合物及中間體之所有該等化學計量及非化學計量鹽。
該等鹽包括水不溶性及尤其水溶性鹽。
此同樣適用於以下情形：其中已藉由所闡述之製備及/或純化製程獲得合成中間體或實例化合物或其鹽之溶劑合物，例如具有未知化學計量組成之水合物(若定義)。
本發明涵蓋本文所闡述之化合物及中間體之所有該等化學計量及非化學計量水合物及/或溶劑合物。
根據第五態樣，本發明係關於N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺之結晶多晶型物，其在本文中稱作結晶形式A或簡單地形式A。
製備結晶形式A之製程係於實驗部分中給出。結晶形式A係結晶多晶型物且因此特徵在於其粉末X射線繞射(XRPD)圖案。繞射圖案可以實驗方式記錄或自晶體形式之單位晶格參數之量測結果計算。在下文中，本發明多晶型物之XRPD之特徵峰係以度數2θ(Cu-Kα輻射)給出。
在本發明之以下闡述中，多晶型形式闡述為具有在各別表中所列示位置處具有峰之XRPD圖案。應瞭解，在一個實施例中，多晶型形式具有在所列示位置±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案；或在另一實施例中，在所列示位置±0.1°2θ處具有峰之XRPD圖案。
在第四態樣之實施例中，提供式(I)化合物之結晶形式A，其具有在5.6、7.5、10.2、11.1、12.2、15.5、22.2°2θ±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案。XRPD圖案可在5.8、9.8、13.2、15.1、16.3、17.5、18.9、20.2、20.7、21.3、21.6、22.6、23.1、23.4、23.9、24.4、24.9、25.1、25.4、25.8、26.6、27.2、27.6、28.1、28.6、28.9、29.2、29.9、30.4、30.8、32.0、32.7、33.9、36.3、37.4°2θ±0.2°2θ處具有其他峰。
在實施例中，形式A之特徵為有具有表1中所呈現峰中之一或多 者之XRPD圖案。
在實施例中，形式A具有如圖1中所顯示之XRPD。
根據另一態樣，提供包含如本文所闡述之結晶形式A及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。
根據另一態樣，提供如本文所闡述之結晶形式A或如本文所闡述之醫藥組合物，其用於治療或預防疾病。
根據另一態樣，本發明係關於如本文所闡述之結晶形式A或如本文所闡述之醫藥組合物之用途，其用於預防或治療疾病。
本發明之另一態樣係如本文所闡述之結晶形式A之用途或包含如本文所闡述之結晶形式A之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療或預防疾病之醫藥。
本發明之另一態樣係關於使用本發明之結晶形式A及其組合物來治療疾病之方法。可利用化合物來抑制、阻斷、減少、降低(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳 動物(包括人類)投與有效治療病症之量之如本文所闡述之結晶形式A。
根據一個實施例，該疾病係不受控之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，具體而言其中不受控之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係藉由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)途徑介導。
應瞭解上述實施例中所給定義之任一組合在本發明之上下文內係可能的。
在閱讀下文實例後將更好地瞭解本發明，該等實例係作為本發明之說明提供。下文實例決不對如本文中所闡述及如本文隨附之申請專利範圍中所定義之本發明構成限制。
圖1. 結晶形式A之XRPD
圖2. 製備本發明式(I)化合物之製程之實施例
實驗部分 所用縮寫：
實例中所使用之以下縮寫具有以下含義：PI3K 磷脂醯肌醇-3-激酶
1H-NMR 質子核磁共振光譜(化學位移(δ)係以ppm給出)
bm 寬多重峰
bs 寬單峰
d 雙重峰
dd 雙重峰之雙重峰
m 多重峰
br 寬峰
s 單峰
t 三重峰
NBS N-溴琥珀醯亞胺
EDC 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
TFA 三氟乙酸
DMF 二甲基甲醯胺
ACN 乙腈
Ac或AcO 乙酸酯
THF 四氫呋喃
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亞碸
HOAc 乙酸
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
app. 大約
RT 室溫
RRT 相對保留時間
HPLC 高效液相層析
MPLC 中壓液相層析
ee 鏡像異構物過量
HPLC MS 高效液相層析-質譜
wt 重量
提供上述縮寫以僅便於提及且其並不背離本發明技術領域中所使用之通常接受之含義。上文未列示之本文所闡述之任何縮寫採納本發明技術領域中通常使用之含義。
實例
除非另有指示，否則藉由HPLC藉由本文所闡述之方法或等效方法或藉由熟習此項技術者可獲得之方法測定本文所闡述化合物之反應產率、純度及鏡像異構物純度。
方法： HPLC：方法A
固定相：Eclipse Plus RRHD C18(150mm長度，3.1mm ID,1.8μm粒徑)；流動相A：水+0.1vol.%三氟乙酸；流動相B：乙腈+0.1vol.%三氟乙酸：在226nm下UV檢測；管柱溫度：20℃，注入體積：7.0μL(於試樣架中在2-8℃下冷卻)，流速0.90mL/min；3個步驟中之線性梯度：3% B→3% B(3min.)，3% B→15% B(15min.)，15%→80% B(30min.)，在80% B下5min保持時間；
HPLC：方法B
固定相：Eclipse Plus RRHD C18(150mm長度，3.0mm ID,1.8μm粒徑)；流動相A：水+0.1vol.%三氟乙酸；流動相B：乙腈+0.1vol.%三氟乙酸：UV檢測於226nm下；管柱溫度：20℃，注入體積：7.0μL(於試樣架中在2-8℃下冷卻)，流速0.90mL/min；在3個步驟中之線性梯度：3% B→3% B(3min.)，3% B→15% B(15min.)，15%→80% B(30min.)，在80% B下5min保持時間；
LC-MS：
LC-MS(用於將(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽定量之痕量分析方法：固定相：Eclipse XDB-C18(150mm長度，3.0mm ID,3.5μm粒徑)；流動相A：0.1%甲酸，流動相B：乙腈+0.1%甲酸；MS檢測；管柱溫度：45℃；注入體積：3μL；流速：0.6mL/min；3個步驟中之線性梯度：3% B→3% B(4.5min.)，3%→15% B(22.5min.)，15%→80% B(25.0min.)，在80% B下10min保持時間。
1% Pt/0.2% Fe/C觸媒中之Pt及Fe之量在整個說明書中應理解為重量%(wt.%)。
實例1：步驟A1及步驟A2：4-乙醯氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)及4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2-硝基-香草醛)(3)之製備
在微型反應器中，經由香草醛乙酸酯(1)之流動硝化合成2-硝基香草醛(3)。在0℃下，將3.94kg硝酸(65w%)添加至5.87kg濃硫酸中(硝化酸)。將1.5kg香草醛乙酸酯溶解於2.9kg二氯甲烷中(香草醛乙酸酯溶液)。兩種溶液在5℃下在微型反應器中以大約8.0mL/min(硝化酸)及大約4.0mL/min(香草醛乙酸酯溶液)之流速反應。在3℃下，將反應混合物直接投加至8kg水中。3小時後，將流速增加至10mL/min(硝化酸)及5.0mL/min(香草醛乙酸酯溶液)。再過9小時後，完成流動反應。在室溫下分離各層，並用2L二氯甲烷萃取水相。用2L飽和碳酸氫鈉及然後0.8L水洗滌合併之有機相。將二氯甲烷溶液在真空中濃縮至大約3L，添加3.9L甲醇且藉由再次蒸餾去除大約相同的體積。添加額外3.9L甲醇且將溶液濃縮至大約3.5L之體積。
添加1.25kg甲醇，隨後2.26kg碳酸鉀。將混合物在30℃下攪拌3小時。在<30℃下添加7.3kg二氯甲烷及12.8kg鹽酸水溶液(10w%)(pH 0.5至1)。將混合物攪拌15分鐘，並分離各層。過濾有機層，並用0.5L二氯甲烷洗滌濾餅。用4.1kg二氯甲烷將水層萃取兩次。在真空中將合併之有機層濃縮至約4L。添加3.41kg甲苯，並將混合物濃縮至大約4L之最終體積。使混合物冷卻至0℃。90分鐘後，過濾懸浮液。用冷甲苯洗滌所收集之固體並乾燥以得到0.95kg(62%產率)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=3.84(s,3H),7.23(d,1H),7.73(d,1H),9.74(s,1H),11.82(brs,1H)。
實例2：步驟A2：4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2-硝基-香草醛)(3)之製備
在10-30℃下，將24g乙醯基-2-硝基香草醛懸浮於300ml水中。將混合物加熱至40-45℃並在10-20分鐘內添加40g NaOH 30%(300mmol,3當量)。繼續攪拌30-45分鐘。使反應冷卻至25-30℃並藉由添加10%硫酸將pH設為2.0-2.5。在20-25℃下繼續攪拌15分鐘且過濾出產物並用水(2×100ml)洗滌。
在45-50℃下在減壓下乾燥產物並以95%產率獲得18.7g白色至黃色固體狀2-硝基香草醛。
實例3A：步驟A3：4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)之製備：
在25℃下，將18g 2-硝基香草醛(91.3mmol)溶解於75ml DMF中並添加25.2g K2CO3(182mmol,2當量)。在大約30-40℃之溫度下，在15-30分鐘內添加18.0g苄基溴(1 05mmol,1.15當量)。將懸浮液攪拌45-60分鐘並投加125ml水。過濾懸浮液並用50ml水洗滌兩次。在45-60℃下在減壓下乾燥所獲得之產物並獲得24.7g淺黃色固體(94.2%)。
實例3B：步驟A3：4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)之製備：
在25℃下，將10g化合物(3)溶解於45mL DMF中。用14g碳酸鉀裝填此溶液且溫度升高至大約30℃。在30℃之溫度下，在15分鐘內向此懸浮液中投加7.1mL苄基溴。將反應混合物攪拌2小時以完成反應。在冷卻至25℃後，添加125mL水。過濾懸浮液，用50mL水洗滌兩次並用水/甲醇(10mL/10mL)洗滌一次，並在40℃下在減壓下乾燥。以此方式，獲得14.2g(97%產率)微黃色固體狀(4)。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.86(s,3H)；5.38(s,2H)；7.45(m,5H)；7.62(d,2H)；7.91(d,2H)；9.81(s,1H)。
實例4A：步驟A4：2-[4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑(5)：方法A
將10g化合物(4)溶解於100mL甲醇中並在20-25℃下添加2.5g乙 二胺。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，冷卻至0℃並添加N-溴琥珀醯亞胺(8.1g)於60mL乙腈中之溶液。繼續攪拌1.5小時並使反應混合物升溫至20℃並再攪拌60分鐘。用8.6g NaHCO3及2.2g Na2SO3於100mL水中之溶液淬滅反應。10分鐘後，添加230mL水，過濾產物，用40mL水洗滌並在40℃下在減壓下乾燥。以此方式，獲得8.9g(78%產率)白色固體狀(5)。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.31(s,4H)；3.83(s,3H)；5.29(s,2H)；6.88(s,1H)；7.37(t,1H)；7.43(m,3H)；7.50(m,3H)。
實例4B：步驟A4：2-[4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑(5)：方法B
在20℃下，將28.7kg化合物(4)溶解於231kg二氯甲烷中並添加8.2kg乙二胺。在攪拌60分鐘後，以4份(4×5.8kg)添加N-溴琥珀醯亞胺，控制溫度不超過25℃。當完成添加時，在22℃下繼續攪拌90分鐘。向反應混合物中添加於39kg水中之9kg碳酸鉀並分離各層。經由蒸餾自有機層去除150kg溶劑並添加67kg甲苯。在減壓下去除另外50kg溶劑並添加40kg甲苯。在35-45℃下攪拌30分鐘後，使反應冷卻至20℃並經由過濾分離產物。用甲苯(19kg)洗滌產物，在減壓下乾燥並獲得26.6kg(81%產率)褐色產物(5)。
實例5A：步驟A5：3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(6)：
將8.6g化合物(5)懸浮於55mL THF中並添加存於4mL水中之1.4g 1wt% Pt/0.2wt% Fe/C。將混合物加熱至45℃並在3巴氫壓力下氫化30分鐘。過濾出觸媒並用THF洗滌兩次。經由蒸餾去除THF並將65mL異丙醇/水(1/1)添加至反應混合物中。經由蒸餾濃縮反應混合物並添加86mL異丙醇/水(1/1)。將懸浮液攪拌1小時，過濾，用異丙醇/水(1/1)洗滌兩次並在減壓下乾燥以得到7.8g(99%產率)白色固體。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.26(t,2H)；3.68(s,3H)；3.82(t,2H)；5.13(s,2H)；6.35(d,1H)；6.70(s,1H)；6.93(bs,2H)；7.17(d,1H)；7.33(t,1H)；7.40(t,2H)；7.45(d,2H)。
實例5B：步驟A5：3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(6)：
將2g化合物(5)懸浮於20mL MeOH中並添加0.4mL NaOH(30%水溶液)，然後0.32g 1wt% Pt/0.2wt% Fe/C。將混合物加熱至30℃並在3巴氫壓力下氫化2小時。過濾出觸媒並用MeOH洗滌。濃縮反應混合物並添加40mL水。將懸浮液攪拌1小時，過濾，用水洗滌兩次並在減壓下乾燥以得到1.4g(76%產率)白色固體。
實例6A：步驟A6：8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(7)：方法A
將10g化合物(6)懸浮於65mL乙腈中並添加6.1mL三乙胺。在5-10℃下，經1小時添加8.4mL 50%於乙腈中之氰化溴並繼續攪拌1小時。添加86mL 2% NaOH並將反應混合物加熱至45℃並攪拌1小時。使懸浮液冷卻至10℃，過濾並用水/丙酮(80/20)洗滌。為進一步改良物質之品質，在20-25℃下在50mL甲苯中攪拌濕產物。過濾出產物，用甲苯洗滌並在減壓下乾燥。以此方式，分離8.8g(81%產率)白色固體狀7。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.73(s,3H)；3.87(m,4H)；5.14(s,2 H)；6.65(bs,2 H)；6.78(d,1 H)；7.33(m,1 H)；7.40(m,3 H)；7.46(m,2H)。
實例6B：步驟A6：8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(7)：方法B
在20℃下，將20kg化合物(6)溶解於218kg二氯甲烷中並使混合物冷卻至5℃。在此溫度下，在15分鐘內投加23.2kg三乙胺且隨後在 60分鐘內將25.2kg氰化溴(3M於二氯甲烷中)投加至反應混合物。在22℃下攪拌1小時後，濃縮反應物並在減壓下去除188kg溶劑。添加丙酮(40kg)及水(50kg)且經由蒸餾去除另外100kg溶劑。添加丙酮(40kg)及水(150kg)並在36℃下繼續攪拌30分鐘。在冷卻至2℃後，將懸浮液攪拌30分鐘，分離，用80kg冷水洗滌並在減壓下乾燥。利用此程序，獲得20.7kg(95%產率)灰白色產物。
實例7：步驟A7：N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(8)之製備：
在0℃下，用13.8kg 2-甲基菸鹼酸、14.3kg DMAP及356kg DMF裝填器皿。向此混合物中添加22.3kg EDC且將反應物攪拌30分鐘。添加化合物(7)(25.0kg)並在0℃下將反應物攪拌4小時。將器皿加熱至20℃並繼續攪拌19小時。在離心機上以6份分離產物且用DMF(2×12kg)洗滌每一份。在減壓下乾燥合併之產物且獲得29kg幾乎白色的產物(85%產率)。
HPLC MS RT=0.69min,MH+=442.2；1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：2.80(s,3H)；3.94(s,3H)；4.03(m,4H)；5.28(s,2H)；7.18(d,1H)；7.32(dd,1H)；7.38(d,1H)；7.44(m,2H)；7.52(m,2H)；7.62(d,1H)；8.33(dd,1H)；8.52(dd,1H)；12.77(s,1H)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=3.72(s,3H),3.85(m,4H),6.47(d,1H),6.59(bs,1H),7.29(d,1H),9.30(bs,1H)。
實例8：步驟A8：N-(8-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-S-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸酯(9a)之製備：
將化合物(8)(18.5kg)添加至185kg三氟乙酸中並加熱至回流。在攪拌2小時後，使反應混合物冷卻至20℃並將壓力降低至120毫巴。在此壓力下，將反應加熱至50℃並經由蒸餾去除151kg三氟乙酸。向反應混合物中添加167kg乙酸乙酯並經由蒸餾去除85kg。添加另外85 kg乙酸乙酯並使反應物冷卻至0℃並攪拌90分鐘。在離心機上分4部分分離產物且用乙酸乙酯(2×x 10kg)洗滌每一部分。在減壓下乾燥產物並獲得22.2kg(91%產率)白色固體。
HPLC MS RT=0.35min,MH+=352.2；1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：2.90(s,3H)；3.98(s,3H)；4.20(t,2H)；4.50(m,2H)；7.19(d,1H)；7.61(m,1H)；7.90(d,1H)；8.72(m,2H)；13.35(bs,1H)。
實例9：步驟A9：N-{7-甲氧基-8-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(10)之製備
用33kg化合物(9a)、10.7kg碳酸鉀及313kg DMF裝填器皿並在20℃下攪拌30分鐘。添加另一份碳酸鉀(10.7kg)並將反應物攪拌30分鐘。添加最後一份10.7kg碳酸鉀且將反應物攪拌1小時。向此懸浮液中投加(R)-(-)間硝基苯磺酸縮水甘油基酯(24kg)於47kg DMF中之溶液並將反應混合物加熱至45℃。在此溫度下攪拌4小時後，使混合物冷卻20℃並攪拌1小時。過濾出產物並用DMF(1×99kg)及水(6×230kg)洗滌。在減壓下乾燥固體並獲得17.5kg(94%產率)白色固體狀(10)。
HPLC MS RT=0.48min,MH+=408.2；1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：2.79(dd,1H)；2.93(t,1H)；3.01(s,3H)；3.48(m,1H)；4.04(s,3H)；4.18(dd,1H)；4.26(t,2H)；4.54(t,2H)；4.71(dd,1H)；7.52(d,1H)；7.90(m,1H)；8.09(d,1H)；8.90(d,1H)；9.00(bs,1H)；13.25(bs,1H)。
實例10：步驟A10：式(I)化合物：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺之製備：
用14.4kg化合物(10)、59.7kg嗎啉、310kg N-甲基吡咯啶酮裝填器皿並加熱至90℃。在將反應混合物攪拌3小時後，添加144kg乙酸 乙酯，使混合物冷卻至20℃並再攪拌30分鐘。在離心機上以4份分離產物且用乙酸乙酯(2×6kg)洗滌每一份。在減壓下乾燥產物並獲得15.0kg(86%產率，99.9%鏡像異構物過量)白色固體狀(I)。
純度：>95.0%(HPLC-方法A：Rt=12.8min.)，潛在副產物：嗎啉基丙基-(1,10)-MDIC RRT 0.77：通常<0.05%(9.9min.)，在RRT 0.98處之2-OH-異構物：通常0.06%(12.5min.)，在RRT 1.05處之N-(7-羥基-8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺：通常0.31%(13.5min.)，在RRT 1.10處之1,2-丙二醇-MDIC-菸鹼酸鹽：通常<0.05%(14.2min.)，在RRT 1.13處之胺基乙基-MDIC-菸鹼酸鹽：通常<0.05%(14.4min.)，在RRT 1.19處之羥基-MDIC-菸鹼酸鹽：通常0.55%(14.4min.)，在RRT 1.35處之(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽：通常<0.05%(17.3min.)，在RRT 1.38處之羥基丙基-二聚體：通常0.46%(17.7min.)，在RRT 1.67處之(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油基酯：通常<0.05%(21.4min.)
LC-MS(用於將潛在副產物(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽定量之痕量分析方法：(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽通常45mg/kg(大約20.0min.)
實例11：步驟A11：式(I)化合物：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺之純化：
用12.0kg化合物(I)、58.7kg吡啶、5.3kg嗎啉、118.6kg N-甲基吡咯啶酮裝填器皿並加熱至110℃。在將反應混合物攪拌2小時後，添加3.7kg 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及54kg乙酸乙酯，使混合物冷卻至20℃並再攪拌60分鐘。分離產物並用27kg乙酸乙酯及60kg乙醇(2×30kg)洗滌。將固體溶解於3.7kg乙酸及95kg水中。過 濾此溶液並在50℃下投加至碳酸氫鈉(5.8kg)、16kg乙醇及98kg水之溶液中。過濾出產物，用水(35kg)及乙醇(28kg)洗滌。在減壓下乾燥固體，並獲得10.4kg白色固體(87%產率，99.9%鏡像異構物過量)。
純度：>97.0%(HPLC-方法B：Rt=12.8min.)，潛在副產物：在0.30之RRT(相對保留時間)處之3-硝基苯磺酸：通常<0.05%(3.8min.)，在RRT 0.77處之嗎啉基丙基-(1,10)-MDIC：通常<0.05%(9.9min.)，在RRT 0.98處之2-OH-異構物：通常<0.05%(12.5min.)，在RRT 1.05處之N-(7-羥基-8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺：通常0.07%(13.5min.)，在RRT 1.10處之1,2-丙二醇-MDIC-菸鹼酸鹽：通常<0.05%(14.2min.)，在RRT 1.13處之胺基乙基-MDIC-菸鹼酸鹽：通常0.13%(14.4min.)，在RRT 1.19處之羥基-MDIC-菸鹼酸鹽：通常<0.05%(15.2min.)，在RRT 1.35處之(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽：通常<0.05%(17.3min.)，在RRT 1.38處之羥基丙基-二聚體：通常0.32%(17.7min.)，在RRT 1.67處之(R)-間硝基苯磺酸縮水甘油基酯：通常<0.05%(21.4min.)
LC-MS(用於將潛在副產物(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽定量之痕量分析方法)：(R)-縮水甘油基-MDIC-菸鹼酸鹽，通常7mg/kg(大約20.0min.)
實例12：X射線粉末繞射(XRPD)
試樣處理：作為粉末使用晶體形式A之試樣而無需進一步製備。視情況可實施粉末之碾磨或研磨。
試樣製備：將大約100mg材料置於兩個薄乙酸酯箔之間。藉由夾子將此夾芯結構固持在適當透射試樣固持器中之適當位置。將試樣固持器置於繞射計中。
量測條件：
利用PANalytical X’Pert Pro繞射計收集XRPD圖案。使用長的細聚焦管(40kV,40mA)產生Cu Kα輻射(1,54056Å)之入射光束。所用狹縫為防散射狹縫1/4°及發散狹縫1/2°。在透射幾何中在介於2° 2θ與38° 2θ間之量測範圍內利用0.013° 2θ之步長大小及每個步驟25s作為時間分析試樣。以1s之旋轉器旋轉時間旋轉試樣固持器。利用距樣品240mm定位之PixCel檢測器及數據收集器軟體收集圖案之強度。利用PANalytical HighScorePlus軟體評估粉末圖案。通常基於將未知試樣之一部分XRPD圖案與參考材料之實驗圖案進行視覺或電腦輔助的比較，藉由XRPD鑑別該未知試樣之相組成。藉由結晶物質之2θ繞射角或d間距並藉由其相對強度鑑別該結晶物質。對於相同的晶體形式，樣品與參考間之2θ-繞射角之一致在0.2°內。

Claims (40)

  1. 一種製備式(I)化合物或其鹽之方法， 該方法包含使式(10)化合物或其鹽 與嗎啉反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該反應係在諸如下列溶劑中實施：NMP、DMF、乙醇、乙二醇、吡啶或嗎啉或其混合物，較佳地是NMP。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該反應係在約90℃至約110℃之溫度下、較佳地在約90℃或在約110℃下實施。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式(10)化合物： 或其鹽係藉由使諸如TFA鹽化合物(9a)之式(9)化合物： 或其鹽與(R)-(-)間硝基苯磺酸縮水甘油基酯或(R)-甲苯磺酸縮水甘油基酯反應來製備。
  5. 如請求項4之方法，其中化合物(9)與(R)-(-)間硝基苯磺酸縮水甘油基酯或(R)-甲苯磺酸縮水甘油基酯之該反應係在諸如DMF溶劑中、視情況在諸如約45℃之溫度下加熱實施。
  6. 如請求項4至5中任一項之方法，其中該反應係在諸如碳酸鉀之鹼的存在下實施。
  7. 如請求項4至6中任一項之方法，其中諸如化合物(9a)之該式(9)化合物： 或其鹽係藉由將式(8)化合物： 或其鹽進行O-脫苄基化來製備。
  8. 如請求項7之方法，其中式(8)化合物之該O-脫苄基化係在三氟乙酸(TFA)存在下實施。
  9. 如請求項7至8中任一項之方法，其中該O-脫苄基化係在加熱下、較佳地在回流下實施。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中該式(9)化合物進一步利用乙酸乙酯進行結晶。
  11. 如請求項7至10中任一項之方法，其中該式(8)化合物或其鹽 係藉由使式(7)化合物或其鹽 與下式化合物 或其鹽反應來製備。
  12. 如請求項11之方法，其中該反應係在諸如EDC之偶合劑及視情況諸如DMAP之觸媒存在下實施。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該反應係在諸如DMF之溶劑中實施。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其中該式(7)化合物： 係藉由使式(6)化合物： 與諸如溴化氰(亦稱為氰化溴)之增環劑視情況在諸如三乙胺之鹼存在下、視情況在諸如乙腈或二氯甲烷之溶劑中、較佳地在乙腈中反應來製備。
  15. 如請求項14之方法，其中該式(6)化合物： 係藉由使式(5)化合物： 與諸如氫之還原劑、視情況在觸媒(例如雙金屬觸媒，例如炭載鉑/鐵，具體而言於水中之1%Pt/0.2% Fe/C)存在下、視情況在溶劑(例如四氫呋喃、甲醇或水或其混合物)中或於溶劑中之懸浮液中、較佳地在THF中或在THF/水中反應來製備。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該式(6)化合物： 係藉由使式(5)化合物： 與氫於水中為1%Pt/0.2% Fe/C之雙金屬觸媒存在下，於四氫呋喃中之懸浮液中反應來製備。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該式(5)化合物： 係藉由使式(4)化合物： 與乙二胺視情況在諸如N-溴琥珀醯亞胺之N-鹵基琥珀醯亞胺存在下、視情況在諸如二氯甲烷甲醇、乙腈或其混合物之溶劑中、較佳地在甲醇/乙腈中反應來製備。
  18. 如請求項17之方法，其中式(4)化合物與乙二胺之該反應係經以視情況在水溶液中之NaHCO3及Na2SO3淬滅。
  19. 如請求項17或18之方法，其中該式(4)化合物： 係使式(3)化合物： 與苄基溴視情況在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中、視情況在諸如碳酸鉀之鹼存在下、視情況在加熱、例如在回流下反應來製備。
  20. 如請求項19之方法，其中該式(3)化合物： 係使式(2)化合物： 與K2CO3視情況在諸如甲醇之溶劑中或與NaOH視情況在諸如水或甲醇或其混合物之溶劑中反應來製備。
  21. 如請求項20之方法，其中該式(3)化合物係自二氯甲烷/甲苯進行 重結晶。
  22. 如請求項20或21之方法，其中式(3)化合物之處理係在水存在下進行。
  23. 如請求項20至22中任一項之方法，其中該式(2)化合物： 係藉由使式(1)化合物： 與硝酸在硫酸存在下、視情況在諸如二氯甲烷(DCM)之溶劑中於微型反應器中經由流動硝化反應來製備。
  24. 如請求項23之方法，其中式(2)化合物之處理係在二氯甲烷存在下進行。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該式(I)化合物在嗎啉及吡啶於NMP之混合物中、視情況在例如約110℃之溫度下加熱的同時進一步攪拌，隨後添加視情況於諸如乙酸乙酯溶劑中之1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該式(I)化合物係自溶劑或諸如水/乙酸混合物之溶劑混合物(溶劑)及水/乙醇/碳酸氫鈉混合物(反溶劑)進行結晶。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該式(I)化合物係經由下文 之以下步驟來製備：
  28. 一種化合物，其係選自以下：或其鹽， 或其鹽，
  29. 一種化合物之用途，該化合物係選自以下： 或其鹽， 或其鹽， 其用於製備式(I)化合物： 或其鹽。
  30. 一種純化式(I)化合物或其鹽之方法， 其包含使式(I)化合物或其鹽自水/乙酸混合物(溶劑)及水/乙醇/碳酸氫鈉混合物(反溶劑)進行結晶之步驟。
  31. 如請求項30之方法，其中在該結晶步驟之前，該式(I)化合物或其鹽在嗎啉及吡啶於NMP之混合物中、視情況在例如約110℃之溫度下加熱的同時攪拌，隨後添加視情況於諸如乙酸乙酯溶劑中之1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
  32. 一種N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺之結晶形式 A。
  33. 如請求項32之形式A，其具有在5.6、7.5、10.2、11.1、12.2、15.5、22.2°2θ±0.2°2θ處具有峰之XRPD圖案。
  34. 如請求項33之形式A，其具有在5.8、9.8、13.2、15.1、16.3、17.5、18.9、20.2、20.7、21.3、21.6、22.6、23.1、23.4、23.9、24.4、24.9、25.1、25.4、25.8、26.6、27.2、27.6、28.1、28.6、28.9、29.2、29.9、30.4、30.8、32.0、32.7、33.9、36.3、37.4°2θ±0.2°2θ處具有其他峰之XRPD圖案。
  35. 如請求項32至34中任一項之形式A，其具有如圖1中所顯示之XRPD。
  36. 一種醫藥組合物，其包含如請求項32至35中任一項之結晶形式A及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  37. 如請求項32至35中任一項之結晶形式A或如請求項36之醫藥組合物，其用於治療或預防疾病。
  38. 一種如請求項32至35中任一項之結晶形式A或如請求項36之醫藥組合物之用途，其用於預防或治療疾病。
  39. 如請求項37或38之用途，其中該疾病係不受控之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，具體而言其中該不受控之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係藉由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)途徑介導。
  40. 如請求項30或31之方法，其中該式(I)化合物係如請求項32至35中任一項之結晶形式A。
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