JP4030683B2 - ベンズアミド誘導体の合成法 - Google Patents
ベンズアミド誘導体の合成法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は選択的にモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体は、化学品、医薬、農薬、動物薬あるいはそれらの中間体として非常に重要な化合物であり、また、その前駆体である安息香酸誘導体も非常に重要な化合物である。
【０００３】
安息香酸誘導体をアミン誘導体と反応させアミド誘導体を合成する反応は、これまでの有機合成技術の中で、最も基本的な反応の１つであり、多くの技術的な蓄積と成果が知られている。しかしながら、アミン誘導体が２つ以上のアミノ基を有している場合に、１つのアミノ基のみを選択的にアシル化する方法は限られている。例えば、１つのアミノ基が脂肪族アミノ基であり、他方が芳香族アミノ基である場合のように、２つのアミノ基の反応性に大きな差があれば、反応性の高いアミノ基のみを選択的にアシル化することは容易である。
一方、フェニレンジアミン誘導体の様に、２つのアミノ基に大きな反応性の差がない場合には、モノアシル化反応に続いてさらにジアシル化反応が起こり、選択性良くモノアシル化された目的の物質を得ることは困難である。例えば、フェニレンジアミンは２つの類似した反応性のアミノ基を有することから、アシル化剤として一般的である酸クロリド誘導体を反応させると、室温下などの通常の反応条件ではジアシル化フェニレンジアミン誘導体が多く副生し、純度が低く、また目的物を低収率でしか得ることができない。
【０００４】
また、アシル化剤を酸クロリド以外の活性体へ導き、選択性を高める方法も考えられ、フェニレンジアミン誘導体のモノアシル化反応に関する報告はいくつかなされている。しかし、様々な問題があり、化学品、医薬、農薬、動物薬あるいはそれらの中間体として有用な、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の大量製造に応用できる方法はなかった。例えば、Ａｒｎａｎｄらは、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，ｐ５５３−５５４において、ジカルボン酸をチアゾリジン−２−チオンで活性化しフェニレンジアミン誘導体と反応させることで、選択的にモノアシル体が得られることを報告している。しかし、この反応は反応基質が特殊なジカルボン酸であることや、室温で４日間反応させなければならないことなどの問題があった。また、Ｓｈａｌａｂｙらも、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．,１９９６,６１巻，ｐ９０４５−９０４８において、クロロギ酸イソブチルでカルボン酸を活性化し、１，２−フェニレンジアミン誘導体と、−２０℃において反応させているが、特殊な反応性を持つ４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミンに限られている。同様にＧｏｅｋｅｒらは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．,１９９５,３２巻,ｐ１７６７−１７７３において、３,４−ジアミノ安息香酸メチルとの反応を、Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎらは、Ｊ．Ｃ．Ｓ．（Ｃ），１９７１，ｐ２４５２−２４５３において、２，６−ジブロモ−１，４−フェニレンジアミンとの反応を報告しているが、これらの報告では置換基により２つのアミノ基に反応性の差が生じている基質での反応に限られている。
【０００５】
すなわち、これまではモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体を選択性高く得るためには、２つのアミノ基に反応性の差を与えるような限定された構造や、フェニレンジアミン誘導体を大過剰量用いたり、極低温下に反応させるなどの特殊な条件が必要であり、大量製造に適した汎用的な反応は知られていなかった。そのため従来は、特開平１０−１５２４６２などに記載されている様に、フェニレンジアミン誘導体の１つのアミノ基を保護し、保護されていないアミノ基のみをアシル化した後に脱保護を行い、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体を合成するのが一般的であった。しかし、有用な骨格であるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造には本来必要ない、保護・脱保護の２工程が必要であり、製造を効率化するにはその工程の省略を行うことが非常に重要であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体製造における保護・脱保護工程を省略し、無保護のフェニレンジアミン誘導体と安息香酸誘導体を反応させ、医薬、農薬、動物薬、化学品またはその中間体として有用な骨格であるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体を高い選択性で得ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体へ変換した後に、フェニレンジアミン誘導体と反応することにより、穏和な条件下で反応が選択性高くかつ速やかに進行することを見いだした。また、反応性の低いフェニレンジアミン誘導体との反応の場合には、酸を添加することにより、穏和な条件下で反応が速やかに進行し、かつ高い選択性で所望のモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体が得られる事を見いだし、本発明を完成させた。すなわち本発明は、
［１］式（１）［化２４］
【０００８】
【化２４】
【０００９】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、またはベンゼン環上の任意の位置に置換することができるハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ３は水素原子またはベンゼン環上他の任意の位置に置換することができる式（２）［化２５］
【００１０】
【化２５】
【００１１】
｛式中、Ａはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基１〜４個で置換されていてもよいフェニル基または複素環を表し、Ｘは直接結合または式（３）［化２６］
【００１２】
【化２６】
【００１３】
｛式中、ｅは１〜４の整数を表し、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ４は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式（４）［化２７］
【００１４】
【化２７】
【００１５】
（式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フェニル基または複素環を表す。）で表されるアシル基を表し、Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。｝で示される構造のいずれかを表し、Ｑは式（５）［化２８］
【００１６】
【化２８】
【００１７】
｛式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式（６）［化２９］
【００１８】
【化２９】
【００１９】
（式中、Ｒ６は［１］の記載と同義。）で表されるアシル基を表し、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。｝で示される構造のいずれかを表し、ｎは０〜４の整数を表す。｝で示される置換基を表す。］で表される安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体に変換したのちに、式（７）［化３０］
【００２０】
【化３０】
【００２１】
（式中、Ｒ１０は水素原子、またはベンゼン環上の任意の位置に置換できるハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し、アミノ基の一つはベンゼン環上残りの任意の位置に置換できる。）で表されるフェニレンジアミン誘導体と反応することを特徴とする、選択的にモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［２］式（１）［化３１］
【００２２】
【化３１】
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は［１］の記載と同義。）で表される安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体に変換したのちに、式（７）［化３２］
【００２４】
【化３２】
【００２５】
（式中、Ｒ１０は［１］の記載と同義。）で表されるフェニレンジアミン誘導体との反応を、酸で活性化することを特徴とする、選択的にモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［３］安息香酸誘導体が式（８）［化３３］
【００２６】
【化３３】
【００２７】
（式中、Ａ、Ｘ、Q、ｎ、Ｒ１は［１］の記載と同義。）である［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［４］Ａが置換されていてもよいピリジン環もしくは縮合ピリジン環である［３］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［５］ｎが１〜４である［４］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［６］Ｒ１が水素原子である［５］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［７］安息香酸誘導体が式（９）［化３４］
【００２８】
【化３４】
【００２９】
で表される［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［８］安息香酸誘導体が式（１０）［化３５］
【００３０】
【化３５】
【００３１】
で表される［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［９］安息香酸誘導体が式（１１）［化３６］
【００３２】
【化３６】
【００３３】
で表される［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［１０］反応原料のフェニレンジアミン誘導体が、式（１２）［化３７］
【００３４】
【化３７】
【００３５】
（Ｒ１０は、［１］の記載と同義。）で表される［１］から［９］いずれかに記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［１１］式（１２）のＲ１０が水素原子である［１０］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［１２］式（１３）［化３８］
【００３６】
【化３８】
【００３７】
（式中、Ａ、Ｘ、Q、ｎ、Ｒ１は［１］の記載と同義であり、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌまたは１−イミダゾリル基を表す。）で表される化合物およびその塩であり、また、
［１３］Ａが置換されていてもよいヘテロ環である［１２］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１４］Ａが置換されていてもよいピリジン環もしくは縮合ピリジン環である［１３］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１５］ｎが１〜４である［１４］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１６］Ｒ１が水素原子である［１５］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１７］Ｘが直接結合である［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１８］Ｘが式（１４）［化３９］
【００３８】
【化３９】
【００３９】
（式中、ｅは［１］の記載と同義。）で表される［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１９］Ｘが式（１５）［化４０］
【００４０】
【化４０】
【００４１】
（式中ｅ、ｍおよびＲ４は［１］の記載と同義。）で表される［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［２０］Ｘが式（１６）［化４１］
【００４２】
【化４１】
【００４３】
（式中ｅ、ｍおよびＲ５は［１］の記載と同義。）で表される［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［２１］ＹがＯＨである［１２］〜［２０］に記載の安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２２］式（９）［化４２］
【００４４】
【化４２】
【００４５】
で表される安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２３］式（１０）［化４３］
【００４６】
【化４３】
【００４７】
で表される安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２４］式（１１）［化４４］
【００４８】
【化４４】
【００４９】
で表される安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２５］Ｙが１−イミダゾリル基である［１２］〜［２０］に記載のベンゾイルイミダゾール誘導体およびその塩であり、また、
［２６］式（１７）［化４５］
【００５０】
【化４５】
【００５１】
のいずれかで表されるベンゾイルイミダゾール誘導体およびその塩であり、また、
［２７］ＹがＣｌである［１２］〜［２０］に記載の安息香酸クロリド誘導体およびその塩であり、また、
［２８］式（１８）［化４６］
【００５２】
【化４６】
【００５３】
のいずれかで表される安息香酸クロリド誘導体およびその塩であり、また、
［２９］４−アミノメチル安息香酸と３−ピリジンメタノールを無保護でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応させることを特徴とする式（９）で表される安息香酸誘導体の効率的な製造方法である。
【００５４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００５５】
本発明で言う炭素数１〜４とは、単位置換基あたりの炭素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合は、炭素数２〜８を意味する。
式（２）、式（８）および式（１３）で示される化合物における複素環とは、窒素原子または酸素原子または硫黄原子を１〜４個を含む５員環または６員環からなる単環式複素環または２環式縮合複素環で、例えば単環式複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリンなどを、２環式縮合複素環としてはキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジンなどの縮合ピリジン環、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどを挙げることができる。
【００５６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げることができる。
【００５７】
炭素数１〜４のアシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００５８】
置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などや、これに、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を１〜４個有するものを挙げることができる。
【００５９】
フェニレンジアミン誘導体とは、１，２−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン、２，３―ジアミノフェノール、３―メチル−１，２―フェニレンジアミン、３―アセチル−１，２―フェニレンジアミン、３―アセトアミノ−１，２―フェニレンジアミン、３―メチルチオ−１，２―フェニレンジアミン、４―トリフロロメチル−１，２―フェニレンジアミン、４―トリフロロメトキシ−１，２―フェニレンジアミン、２，３―ジアミノ安息香酸メチル、１，３―フェニレンジアミン、５−クロロ−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−フェニレンジアミン、２，４−ジアミノフェノール、２，６−ジアミノトルエン、２，４−ジアミノトルエン、２，４−ジアミノアニソール、２−エトキシ−１，３−フェニレンジアミン、４−エトキシ−１，３−フェニレンジアミン、５―トリフロロメチル−１，３―フェニレンジアミン、３，５−ジアミノ安息香酸エチル、１，４−フェニレンジアミン、２−クロロ−１，４−フェニレンジアミン、２，５−ジアミノフェノール、２，５−ジアミノトルエン、２，５−ジアミノアニソールなどが挙げられる。
【００６０】
反応に用いるフェニレンジアミン誘導体の量は、安息香酸誘導体に対して１当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から８当量である。
【００６１】
安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体へ変換する方法としては、１）塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン、チオホスゲンなどを用いて安息香酸誘導体を酸クロリド誘導体へ変換した後、イミダゾールと反応させる方法や、２）クロロギ酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドなどを用いて安息香酸誘導体を混合酸無水物へ変換した後、イミダゾールと反応させる方法や、３）ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジド、ジエチルリン酸シアニド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライドなどのペプチド縮合試薬で安息香酸誘導体を活性化した後、イミダゾールと反応させる方法や、４）安息香酸誘導体をＮ，Ｎ’―カルボニルジイミダゾールと反応させる方法などが挙げられる。
【００６２】
ベンゾイルイミダゾール誘導体とフェニレンジアミン誘導体との縮合反応の活性化に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸や、四塩化チタン、塩化アルミニウム、ボロントリフロリド、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸や強酸性イオン交換樹脂などを挙げることができる。
【００６３】
反応に用いられる酸の量は、安息香酸誘導体に対して０．５当量から１０当量であり、より好ましくは０．７当量から４当量である。
【００６４】
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルまたはこれらの混合物などが挙げられる。
【００６５】
反応は、−２０℃〜１２０℃において行うことができるが、より好ましくは−１０℃〜４０℃で行うことができる。
【００６６】
反応により生成したモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【００６７】
モノアシル化されたフェニレンジアミンとは、フェニレンジアミンの２つのアミノ基のうち１つだけがアシル化されている構造を意味する。
【００６８】
本発明によって製造されるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体は、医薬、農薬、動物薬、汎用化学品及びその中間体として有用である。中でも医薬品、特に細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患の治療および／または改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または免疫抑制剤として有用である。
【００６９】
ここで細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患とは、悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚病、血管性疾患、血液性疾患、感染症、アレルギー性疾患、消化管傷害、ホルモン性疾患、代謝性疾患や糖尿病、悪疫質などが挙げられる。
【００７０】
悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【００７１】
自己免疫性疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
【００７２】
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、じんましん、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症などが挙げられる。
血管性疾患とは、動脈硬化症、再狭窄などが挙げられる。
血液性疾患とは、高脂血症、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球による貧血などが挙げられる。
感染症とは、様々な細菌、ウィルスあるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患を意味する。
【００７３】
ホルモン性疾患とは、ホルモン量の欠乏または過剰により起こる生体の恒常性の低下、代謝や細胞分化や生殖活動の混乱、発育不全や過剰機能亢進などが挙げられる。
代謝性疾患とは、ビタミン量の欠乏または過剰により起こる生体の恒常性の低下、代謝や細胞分化や生殖活動の混乱、発育不全や過剰機能亢進などが挙げられる。
悪疫質とは、慢性疾患の経過中に見られる消耗した状態であり、著しい体重減少や貧血などが挙げられる。
遺伝子治療の効果増強とは、遺伝子ベクター導入の効率化、導入遺伝子の発現亢進などが挙げられる。
【００７４】
式（９）〜式（１１）で示される安息香酸誘導体の塩は、式（９）〜式（１１）で示される化合物を製造する反応で得ることもできるが、酸および塩基と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基やＤＢＵなどの有機塩基を挙げることができる。
【００７５】
本発明の選択的なフェニレンジアミンのモノアシル化反応は、式（１）で示される安息香酸誘導体に限らずニコチン酸などの芳香族ヘテロ環カルボン酸誘導体等にも広く応用可能である。また、ジアミンとしてフェニレンジアミンに限定されることなく、２つのアミノ基を有する化合物、例えば１，２−ジアミノナフタレン、１，３−ジアミノナフタレン、１，５−ジアミノナフタレン、１，８−ジアミノナフタレン、２，３−ジアミノナフタレン、９，１０−ジアミノフェナントレン、１，３−ジアミノキシレン、１，４−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン、１，２−エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタンなどにも広く応用可能である。
【００７６】
【実施例】
以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、下記条件で高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応の選択性を分析した。
ＨＰＬＣ：島津ＬＣ−１０Ａ
移動相：アセトニトリル：１０ｍＭＫＨ２ＰＯ４＝１：２
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：ＹＭＣ−ＡＭ３１２
カラム温度：４０℃
検出ＵＶ：２５４ｎｍ
【００７７】
実施例１
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９７．２ｇ（０．６ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）懸濁液に、内温１０℃以下で３−ピリジンメタノール６５．４ｇ（０．６ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。これを、別途用意した４−アミノメチル安息香酸７５．５ｇ（０．５ｍｏｌｅ）の１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５５ｍｌ）に滴下し、室温で６時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を装入し、さらに濃塩酸を加えて中和した。５℃で２時間熟成後、析出した白色固体を濾集し、水、メタノールで洗浄後、乾燥して４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸１４０ｇ（収率９８％）を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 5.10 (2H, s), 7.3-7.5 (3H, m), 7.7-8.1 (4H, m), 8.5-8.7 (2H, m).
IR(KBr)cm-1: 3043, 1718, 1568, 1434, 1266, 1108, 1037, 984, 756.
【００７８】
実施例２
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］安息香酸の合成
エタノール（３５０ｍｌ）に２−（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸メチル３２ｇ（０．１９ｍｏｌｅ）、４−アミノメチル安息香酸２７ｇ（０．１８ｍｏｌｅ）、ＤＢＵ５９ｇ（０．３９ｍｏｌｅ）を加えて室温で２４時間反応した。溶媒を濃縮後、トルエンと水で分配を行った。水層に濃塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾集した。水、メタノールで洗浄後、乾燥して４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］安息香酸４６ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.41 (2H, d, J=6.3Hz), 4.68 (2H, s), 7.32-7.42 (4H, m), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.6,4.3Hz), 8.35 (1H, d, J=2.3Hz), 8.79 (1H, t, J=6.3Hz), 12.9 (1H, brs).
IR(KBr)cm-1: 3333, 1675, 1539, 1433, 1286, 1237, 1109, 849, 755.
【００７９】
実施例３
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル］安息香酸の合成
エタノール（５ｍｌ）にＮ−（ピリジン−３−イル）オキサミン酸エチルエステル０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌｅ）、４−アミノメチル安息香酸０．３６ｇ（２．４ｍｍｏｌｅ）、ＤＢＵ０．７６ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えて室温で２４時間反応した。溶媒を濃縮後、トルエンと水で分配を行った。水層に濃塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾集し、水、メタノールで洗浄後、乾燥して４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル］安息香酸０．３ｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.48 (2H, d, J=6.3Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz), 7.92 (2H, d, J=7.9Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 9.01 (1H, d, J=2.3Hz), 9.69 (1H, t, J=6.3Hz).
IR(KBr)cm-1: 3283, 1895, 1663, 1518, 1414, 1285, 1105, 746.
【００８０】
実施例４
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩の合成
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸４０ｇ（０．１４ｍｏｌｅ）のトルエン懸濁液（２０００ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌ加えた。これに、オキサリルクロリド２４ｍｌを滴下し、さらに４時間攪拌した。析出した白色固体を濾集して、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩４７．７ｇ（定量的）を得た。
【００８１】
実施例５
１−｛４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンゾイル｝イミダゾールの合成
イミダゾール０．６ｇ（８．８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩１ｇ（２．９ｍｍｏｌｅ）を加え１時間攪拌した。析出したイミダゾール塩酸塩を濾過で除いた後、反応液を濃縮した。酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を常法処理して１−｛４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンゾイル｝イミダゾール０．５４ｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.35 (2H, d, J=5.9Hz), 5.11 (2H, s), 7.16-7.19 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.2Hz), 7.67-7.69 (1H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 8.05 (1H, t, J=6.2Hz), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J=1.6, 4.6Hz), 8.61 (1H, d, J=1.6Hz).
IR(KBr)cm-1: 3213, 3016, 1713, 1692, 1607, 1582, 1303, 1275, 901, 752, 719.
【００８２】
実施例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸１１．４５ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｇ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７．７８ｇ（４８ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１，２−フェニレンジアミン１７．３０ｇ（０．１６ｍｏｌｅ）を加えた。２℃に冷却後、メタンスルホン酸９．６０ｇ（０．１ｍｏｌｅ）を滴下した。２時間攪拌後、水を加えて析出した固体を濾集した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド１０．８３ｇ（収率７２％）を得た。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１［表１］に示す。
【表１】
mp. 159-160℃.
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 4.86 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=7.3Hz), 6.78 (1H, d, J=7Hz), 6.97 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (2H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, d, J=3.7Hz), 8.59 (1H, s), 9.61 (1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
【００８３】
実施例７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（酸クロリドとイミダゾールを反応させて活性化後、酸を添加して反応した例）
イミダゾール０．６３ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩１ｇ（２．９ｍｍｏｌｅ）を加え１時間攪拌した。析出したイミダゾール塩酸塩を濾過で除いた後、１，２−フェニレンジアミン０．６３ｇ（５．８ｍｏｌｅ、２当量）およびトリフルオロ酢酸０．２ｍｌのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温で加えた。室温にて１５時間攪拌後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表２［表２］に示す。
【表２】
【００８４】
実施例８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（酸クロリドとイミダゾールを反応させて活性化後、酸を添加して反応した例）
１，２−フェニレンジアミンを１．２６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、４当量）とした以外は実施例７と同様に行った。反応選択性を分析した結果を表３［表３］に示す。
【表３】
【００８５】
実施例９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（酸クロリドとイミダゾールを反応させて活性化後、酸を添加して反応した例）
１，２−フェニレンジアミンを２．５２ｇ（２３．２ｍｍｏｌｅ、８当量）とした以外は実施例７と同様に行った。反応選択性を分析した結果を表４［表４］に示す。
【表４】
【００８６】
実施例１０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸２．５ｇ（８．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．５ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）を加え、４５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、１，２−フェニレンジアミン７．５ｇ（６９ｍｍｏｌｅ、８当量）およびトリフルオロ酢酸１．２ｍｌのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を室温にて加えた。室温にて１５時間反応後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表５［表５］に示す。
【表５】
【００８７】
実施例１１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸０．２８ｇ（１ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１４ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．１６ｇ（１ｍｍｏｌｅ）を加え２時間攪拌した。１，２−フェニレンジアミン０．２１ｇ（２ｍｍｏｌｅ）を加えた後、トリフルオロ酢酸０．１９ｍｌ（２．５ｍｍｏｌｅ）を室温にて滴下した。室温で５時間攪拌後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表６［表６］に示す。
【表６】
【００８８】
実施例１２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
（１２−１）水素化ナトリウム０．３２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下４−ヒドロキシ安息香酸エチル２ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）を加えた。これにブロモ酢酸エチル２．２ｇ（１３ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し、１５時間反応した。溶媒を濃縮後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を常法処理して４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸エチル２．９ｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.34 (2H, q, J=7.2Hz), 4.67 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.00 (2H, d, J=8.9Hz).
【００８９】
（１２−２）４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸エチル２．９ｇ（１１ｍｍｏｌｅ）、３−ピコリルアミン１．４ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）およびＤＢＵ２．１ｇ（１．３ｍｍｏｌｅ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解して２４時間反応した。溶媒を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を常法処理して４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸エチル３．３ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.31 (3H, t, J=6.9Hz), 4.28 (2H, q, J=6.9Hz), 4.37 (2H, d, J=6.3Hz), 4.66 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.31-8.49 (2H, m), 8.79 (1H, t, J=5.9Hz).
【００９０】
（１２−３）４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸エチル１ｇ（３．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム０．１７ｇを加えて６０℃で２時間反応した。溶媒を濃縮後、水に溶解し塩酸で中和し、析出した固体を濾集、水洗、乾燥して４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸０．７３ｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.37 (2H, d, J=5.9Hz), 4.65 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.63-7.68 (1H,m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.43-8.49 (2H,m), 8.76 (1H, t, J=5.9Hz).
【００９１】
（１２−４）４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸０．６ｇ（２．１ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．３４ｇ（２．１ｍｍｏｌｅ）を加え、４５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、１，２−フェニレンジアミン２．１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ、８当量）、トリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加え、さらに１５時間反応した。反応終了後、実施例６と同様に後処理を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝ベンズアミド０．６７ｇ（収率５３％）を得た。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表７［表７］に示す。
【表７】
mp. 193-195℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.38 (2H,d,J=6.2Hz), 4.66 (2H,s), 4.87 (2H,s), 6.5-7.7 (8H,m), 7.97 (2H,d,J=8Hz), 8.4-8.5 (2H,m), 8.79 (1H,m), 9.57 (1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3403, 1658, 1636, 1508, 1455, 1300, 1250, 755, 716.
【００９２】
実施例１３
Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
安息香酸１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間攪拌した。１，２−フェニレンジアミン２．１６ｇ（２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを室温で滴下した。さらに室温で１５時間反応した後、実施例６と同様に後処理を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド１．２７ｇ（収率５９％）を得た。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表８［表８］に示す。
【表８】
mp. 115-116℃.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.90 (2H, s), 6.56-6.63 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.3, 7.9Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.17 (1H, J=7.9Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 9.67 (1H, s).
【００９３】
実施例１４
Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
安息香酸０．６１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１，２−フェニレンジアミン１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。さらに、室温にてトリフルオロ酢酸１．４ｇ（１２．５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。室温で１５時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表９［表９］に示す。
【表９】
【００９４】
実施例１５
Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
１，２−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とする以外は実施例１４と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１０［表１０］に示す。
【表１０】
【００９５】
実施例１６
Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
安息香酸０．６１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１，４−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）を加えた。さらに、室温で２２時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応性の比較を行った結果を表１１［表１１］に示す。
【表１１】
【００９６】
実施例１７
Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，４−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１６と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１２［表１２］に示す。
【表１２】
【００９７】
実施例１８
Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，４−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１６と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１３［表１３］に示す。
【表１３】
【００９８】
実施例１９
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
安息香酸０．６１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１，３−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）を加えた。さらに、室温で１８時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応性の比較を行った結果を表１４［表１４］に示す。。
【表１４】
【００９９】
実施例２０
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，３−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１９と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１５［表１］に示す。
【表１５】
【０１００】
実施例２１
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，３−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１９と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１６［表１６］に示す。
【表１６】
【０１０１】
実施例２２
酸添加による反応加速効果の検討
実施例８の条件で、酸を添加せずに反応を行った。室温で１５時間反応させた時点で、反応物を高速液体クロマトグラフィーで分析して反応性の比較を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１７［表１７］に示す。
【表１７】
【０１０２】
実施例２３
酸添加効果の検討
実施例１４の条件で、酸の添加を行わないで反応を行い、反応性の比較を行った。室温で１５時間反応させた時点の反応物を高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１８［表１８］に示す。
【表１８】
【０１０３】
実施例２４
酸添加効果の検討
酸添加の効果をみるために、実施例２１の条件で、酸を添加しない場合と、酸（トリフルオロ酢酸２．５当量）を添加した場合について、室温で１時間反応させた時点の反応物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、両者を比較した結果を表１９［表１９］に示す。
【表１９】
【０１０４】
比較例１
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩と１，２−フェニレンジアミンを直接反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成を行い、反応の選択性を分析した。
１，２−フェニレンジアミン０．３８ｇ（３．５ｍｍｏｌ、４当量）、トリエチルアミン０．２５ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩０．３ｇ（０．８８ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。室温でさらに１５時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで反応物を分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表２０［表２０］に示す。
【表２０】
【０１０５】
比較例２
安息香酸クロリドと１，２−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，２−フェニレンジアミン１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）または２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液に、安息香酸クロリド０．５８ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を室温にて加えた。室温で１５時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２１［表２１］に示す。
【表２１】
【０１０６】
比較例３
安息香酸クロリドと１，２−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，２−フェニレンジアミを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例２と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２２［表２２］に示す。
【表２２】
【０１０７】
比較例４
安息香酸クロリドと１，４−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，４−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）、１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）または２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、安息香酸クロリド０．５８ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を室温にて加えた。室温で１時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２３［表２３］に示す。。
【表２３】
【０１０８】
比較例５
安息香酸クロリドと１，４−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，４−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例４と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２４［表２４］に示す。
【表２４】
【０１０９】
比較例６
安息香酸クロリドと１，４−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，４−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例４と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２５［表２５］に示す。
【表２５】
【０１１０】
比較例７
安息香酸クロリドと１，３−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
【０１１１】
１，３−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）、１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）または２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、安息香酸クロリド０．５８ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を室温にて加えた。室温で１時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２６［表２６］に示す。。
【表２６】
【０１１２】
比較例８
安息香酸クロリドと１，３−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，３−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例７と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２７［表２７］に示す。
【表２７】
【０１１３】
比較例９
安息香酸クロリドと１，３−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，３−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例７と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２８［表２８］に示す。
【表２８】
【０１１４】
【発明の効果】
本発明により、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体製造における保護・脱保護工程を省略し、無保護のフェニレンジアミン誘導体と安息香酸誘導体を反応させ、医薬、農薬、動物薬、化学品またはその中間体として有用な骨格であるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体を高い選択性で得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は選択的にモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体は、化学品、医薬、農薬、動物薬あるいはそれらの中間体として非常に重要な化合物であり、また、その前駆体である安息香酸誘導体も非常に重要な化合物である。
【０００３】
安息香酸誘導体をアミン誘導体と反応させアミド誘導体を合成する反応は、これまでの有機合成技術の中で、最も基本的な反応の１つであり、多くの技術的な蓄積と成果が知られている。しかしながら、アミン誘導体が２つ以上のアミノ基を有している場合に、１つのアミノ基のみを選択的にアシル化する方法は限られている。例えば、１つのアミノ基が脂肪族アミノ基であり、他方が芳香族アミノ基である場合のように、２つのアミノ基の反応性に大きな差があれば、反応性の高いアミノ基のみを選択的にアシル化することは容易である。
一方、フェニレンジアミン誘導体の様に、２つのアミノ基に大きな反応性の差がない場合には、モノアシル化反応に続いてさらにジアシル化反応が起こり、選択性良くモノアシル化された目的の物質を得ることは困難である。例えば、フェニレンジアミンは２つの類似した反応性のアミノ基を有することから、アシル化剤として一般的である酸クロリド誘導体を反応させると、室温下などの通常の反応条件ではジアシル化フェニレンジアミン誘導体が多く副生し、純度が低く、また目的物を低収率でしか得ることができない。
【０００４】
また、アシル化剤を酸クロリド以外の活性体へ導き、選択性を高める方法も考えられ、フェニレンジアミン誘導体のモノアシル化反応に関する報告はいくつかなされている。しかし、様々な問題があり、化学品、医薬、農薬、動物薬あるいはそれらの中間体として有用な、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の大量製造に応用できる方法はなかった。例えば、Ａｒｎａｎｄらは、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，ｐ５５３−５５４において、ジカルボン酸をチアゾリジン−２−チオンで活性化しフェニレンジアミン誘導体と反応させることで、選択的にモノアシル体が得られることを報告している。しかし、この反応は反応基質が特殊なジカルボン酸であることや、室温で４日間反応させなければならないことなどの問題があった。また、Ｓｈａｌａｂｙらも、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．,１９９６,６１巻，ｐ９０４５−９０４８において、クロロギ酸イソブチルでカルボン酸を活性化し、１，２−フェニレンジアミン誘導体と、−２０℃において反応させているが、特殊な反応性を持つ４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミンに限られている。同様にＧｏｅｋｅｒらは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．,１９９５,３２巻,ｐ１７６７−１７７３において、３,４−ジアミノ安息香酸メチルとの反応を、Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎらは、Ｊ．Ｃ．Ｓ．（Ｃ），１９７１，ｐ２４５２−２４５３において、２，６−ジブロモ−１，４−フェニレンジアミンとの反応を報告しているが、これらの報告では置換基により２つのアミノ基に反応性の差が生じている基質での反応に限られている。
【０００５】
すなわち、これまではモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体を選択性高く得るためには、２つのアミノ基に反応性の差を与えるような限定された構造や、フェニレンジアミン誘導体を大過剰量用いたり、極低温下に反応させるなどの特殊な条件が必要であり、大量製造に適した汎用的な反応は知られていなかった。そのため従来は、特開平１０−１５２４６２などに記載されている様に、フェニレンジアミン誘導体の１つのアミノ基を保護し、保護されていないアミノ基のみをアシル化した後に脱保護を行い、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体を合成するのが一般的であった。しかし、有用な骨格であるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造には本来必要ない、保護・脱保護の２工程が必要であり、製造を効率化するにはその工程の省略を行うことが非常に重要であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体製造における保護・脱保護工程を省略し、無保護のフェニレンジアミン誘導体と安息香酸誘導体を反応させ、医薬、農薬、動物薬、化学品またはその中間体として有用な骨格であるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体を高い選択性で得ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体へ変換した後に、フェニレンジアミン誘導体と反応することにより、穏和な条件下で反応が選択性高くかつ速やかに進行することを見いだした。また、反応性の低いフェニレンジアミン誘導体との反応の場合には、酸を添加することにより、穏和な条件下で反応が速やかに進行し、かつ高い選択性で所望のモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体が得られる事を見いだし、本発明を完成させた。すなわち本発明は、
［１］式（１）［化２４］
【０００８】
【化２４】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、またはベンゼン環上の任意の位置に置換することができるハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ３は水素原子またはベンゼン環上他の任意の位置に置換することができる式（２）［化２５］
【００１０】
【化２５】
｛式中、Ａはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基１〜４個で置換されていてもよいフェニル基または複素環を表し、Ｘは直接結合または式（３）［化２６］
【００１２】
【化２６】
｛式中、ｅは１〜４の整数を表し、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ４は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式（４）［化２７］
【００１４】
【化２７】
（式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、フェニル基または複素環を表す。）で表されるアシル基を表し、Ｒ５は水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。｝で示される構造のいずれかを表し、Ｑは式（５）［化２８］
【００１６】
【化２８】
｛式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基または式（６）［化２９］
【００１８】
【化２９】
（式中、Ｒ６は［１］の記載と同義。）で表されるアシル基を表し、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。｝で示される構造のいずれかを表し、ｎは０〜４の整数を表す。｝で示される置換基を表す。］で表される安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体に変換したのちに、式（７）［化３０］
【００２０】
【化３０】
（式中、Ｒ１０は水素原子、またはベンゼン環上の任意の位置に置換できるハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１〜４のアシルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基または炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基を表し、アミノ基の一つはベンゼン環上残りの任意の位置に置換できる。）で表されるフェニレンジアミン誘導体と反応することを特徴とする、選択的にモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［２］式（１）［化３１］
【００２２】
【化３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は［１］の記載と同義。）で表される安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体に変換したのちに、式（７）［化３２］
【００２４】
【化３２】
（式中、Ｒ１０は［１］の記載と同義。）で表されるフェニレンジアミン誘導体との反応を、酸で活性化することを特徴とする、選択的にモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［３］安息香酸誘導体が式（８）［化３３］
【００２６】
【化３３】
（式中、Ａ、Ｘ、Q、ｎ、Ｒ１は［１］の記載と同義。）である［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［４］Ａが置換されていてもよいピリジン環もしくは縮合ピリジン環である［３］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［５］ｎが１〜４である［４］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［６］Ｒ１が水素原子である［５］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［７］安息香酸誘導体が式（９）［化３４］
【００２８】
【化３４】
で表される［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［８］安息香酸誘導体が式（１０）［化３５］
【００３０】
【化３５】
で表される［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［９］安息香酸誘導体が式（１１）［化３６］
【００３２】
【化３６】
で表される［１］または［２］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［１０］反応原料のフェニレンジアミン誘導体が、式（１２）［化３７］
【００３４】
【化３７】
（Ｒ１０は、［１］の記載と同義。）で表される［１］から［９］いずれかに記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［１１］式（１２）のＲ１０が水素原子である［１０］に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法であり、また、
［１２］式（１３）［化３８］
【００３６】
【化３８】
（式中、Ａ、Ｘ、Q、ｎ、Ｒ１は［１］の記載と同義であり、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌまたは１−イミダゾリル基を表す。）で表される化合物およびその塩であり、また、
［１３］Ａが置換されていてもよいヘテロ環である［１２］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１４］Ａが置換されていてもよいピリジン環もしくは縮合ピリジン環である［１３］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１５］ｎが１〜４である［１４］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１６］Ｒ１が水素原子である［１５］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１７］Ｘが直接結合である［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１８］Ｘが式（１４）［化３９］
【００３８】
【化３９】
（式中、ｅは［１］の記載と同義。）で表される［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［１９］Ｘが式（１５）［化４０］
【００４０】
【化４０】
（式中ｅ、ｍおよびＲ４は［１］の記載と同義。）で表される［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［２０］Ｘが式（１６）［化４１］
【００４２】
【化４１】
（式中ｅ、ｍおよびＲ５は［１］の記載と同義。）で表される［１２］〜［１６］に記載の化合物およびその塩であり、また、
［２１］ＹがＯＨである［１２］〜［２０］に記載の安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２２］式（９）［化４２］
【００４４】
【化４２】
で表される安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２３］式（１０）［化４３］
【００４６】
【化４３】
で表される安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２４］式（１１）［化４４］
【００４８】
【化４４】
で表される安息香酸誘導体およびその塩であり、また、
［２５］Ｙが１−イミダゾリル基である［１２］〜［２０］に記載のベンゾイルイミダゾール誘導体およびその塩であり、また、
［２６］式（１７）［化４５］
【００５０】
【化４５】
のいずれかで表されるベンゾイルイミダゾール誘導体およびその塩であり、また、
［２７］ＹがＣｌである［１２］〜［２０］に記載の安息香酸クロリド誘導体およびその塩であり、また、
［２８］式（１８）［化４６］
【００５２】
【化４６】
のいずれかで表される安息香酸クロリド誘導体およびその塩であり、また、
［２９］４−アミノメチル安息香酸と３−ピリジンメタノールを無保護でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応させることを特徴とする式（９）で表される安息香酸誘導体の効率的な製造方法である。
【００５４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００５５】
本発明で言う炭素数１〜４とは、単位置換基あたりの炭素数を表す。すなわち、例えばジアルキル置換の場合は、炭素数２〜８を意味する。
式（２）、式（８）および式（１３）で示される化合物における複素環とは、窒素原子または酸素原子または硫黄原子を１〜４個を含む５員環または６員環からなる単環式複素環または２環式縮合複素環で、例えば単環式複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリンなどを、２環式縮合複素環としてはキノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジンなどの縮合ピリジン環、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどを挙げることができる。
【００５６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアシル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基を挙げることができる。
【００５７】
炭素数１〜４のアシルアミノ基とは、例えばアセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のパーフルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００５８】
置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などや、これに、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、複素環からなる群より選ばれた基を１〜４個有するものを挙げることができる。
【００５９】
フェニレンジアミン誘導体とは、１，２−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン、２，３―ジアミノフェノール、３―メチル−１，２―フェニレンジアミン、３―アセチル−１，２―フェニレンジアミン、３―アセトアミノ−１，２―フェニレンジアミン、３―メチルチオ−１，２―フェニレンジアミン、４―トリフロロメチル−１，２―フェニレンジアミン、４―トリフロロメトキシ−１，２―フェニレンジアミン、２，３―ジアミノ安息香酸メチル、１，３―フェニレンジアミン、５−クロロ−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−フェニレンジアミン、２，４−ジアミノフェノール、２，６−ジアミノトルエン、２，４−ジアミノトルエン、２，４−ジアミノアニソール、２−エトキシ−１，３−フェニレンジアミン、４−エトキシ−１，３−フェニレンジアミン、５―トリフロロメチル−１，３―フェニレンジアミン、３，５−ジアミノ安息香酸エチル、１，４−フェニレンジアミン、２−クロロ−１，４−フェニレンジアミン、２，５−ジアミノフェノール、２，５−ジアミノトルエン、２，５−ジアミノアニソールなどが挙げられる。
【００６０】
反応に用いるフェニレンジアミン誘導体の量は、安息香酸誘導体に対して１当量から１０当量であり、より好ましくは１当量から８当量である。
【００６１】
安息香酸誘導体をベンゾイルイミダゾール誘導体へ変換する方法としては、１）塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン、チオホスゲンなどを用いて安息香酸誘導体を酸クロリド誘導体へ変換した後、イミダゾールと反応させる方法や、２）クロロギ酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライドなどを用いて安息香酸誘導体を混合酸無水物へ変換した後、イミダゾールと反応させる方法や、３）ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジド、ジエチルリン酸シアニド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライドなどのペプチド縮合試薬で安息香酸誘導体を活性化した後、イミダゾールと反応させる方法や、４）安息香酸誘導体をＮ，Ｎ’―カルボニルジイミダゾールと反応させる方法などが挙げられる。
【００６２】
ベンゾイルイミダゾール誘導体とフェニレンジアミン誘導体との縮合反応の活性化に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸や、四塩化チタン、塩化アルミニウム、ボロントリフロリド、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸や強酸性イオン交換樹脂などを挙げることができる。
【００６３】
反応に用いられる酸の量は、安息香酸誘導体に対して０．５当量から１０当量であり、より好ましくは０．７当量から４当量である。
【００６４】
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルまたはこれらの混合物などが挙げられる。
【００６５】
反応は、−２０℃〜１２０℃において行うことができるが、より好ましくは−１０℃〜４０℃で行うことができる。
【００６６】
反応により生成したモノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【００６７】
モノアシル化されたフェニレンジアミンとは、フェニレンジアミンの２つのアミノ基のうち１つだけがアシル化されている構造を意味する。
【００６８】
本発明によって製造されるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体は、医薬、農薬、動物薬、汎用化学品及びその中間体として有用である。中でも医薬品、特に細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患の治療および／または改善剤、遺伝子治療の効果増強薬または免疫抑制剤として有用である。
【００６９】
ここで細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患とは、悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚病、血管性疾患、血液性疾患、感染症、アレルギー性疾患、消化管傷害、ホルモン性疾患、代謝性疾患や糖尿病、悪疫質などが挙げられる。
【００７０】
悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【００７１】
自己免疫性疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
【００７２】
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、じんましん、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症などが挙げられる。
血管性疾患とは、動脈硬化症、再狭窄などが挙げられる。
血液性疾患とは、高脂血症、溶血性貧血、再生不良性貧血、鎌状赤血球による貧血などが挙げられる。
感染症とは、様々な細菌、ウィルスあるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患を意味する。
【００７３】
ホルモン性疾患とは、ホルモン量の欠乏または過剰により起こる生体の恒常性の低下、代謝や細胞分化や生殖活動の混乱、発育不全や過剰機能亢進などが挙げられる。
代謝性疾患とは、ビタミン量の欠乏または過剰により起こる生体の恒常性の低下、代謝や細胞分化や生殖活動の混乱、発育不全や過剰機能亢進などが挙げられる。
悪疫質とは、慢性疾患の経過中に見られる消耗した状態であり、著しい体重減少や貧血などが挙げられる。
遺伝子治療の効果増強とは、遺伝子ベクター導入の効率化、導入遺伝子の発現亢進などが挙げられる。
【００７４】
式（９）〜式（１１）で示される安息香酸誘導体の塩は、式（９）〜式（１１）で示される化合物を製造する反応で得ることもできるが、酸および塩基と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基やＤＢＵなどの有機塩基を挙げることができる。
【００７５】
本発明の選択的なフェニレンジアミンのモノアシル化反応は、式（１）で示される安息香酸誘導体に限らずニコチン酸などの芳香族ヘテロ環カルボン酸誘導体等にも広く応用可能である。また、ジアミンとしてフェニレンジアミンに限定されることなく、２つのアミノ基を有する化合物、例えば１，２−ジアミノナフタレン、１，３−ジアミノナフタレン、１，５−ジアミノナフタレン、１，８−ジアミノナフタレン、２，３−ジアミノナフタレン、９，１０−ジアミノフェナントレン、１，３−ジアミノキシレン、１，４−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン、１，２−エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタンなどにも広く応用可能である。
【００７６】
【実施例】
以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、下記条件で高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応の選択性を分析した。
ＨＰＬＣ：島津ＬＣ−１０Ａ
移動相：アセトニトリル：１０ｍＭＫＨ２ＰＯ４＝１：２
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：ＹＭＣ−ＡＭ３１２
カラム温度：４０℃
検出ＵＶ：２５４ｎｍ
【００７７】
実施例１
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸の合成
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９７．２ｇ（０．６ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）懸濁液に、内温１０℃以下で３−ピリジンメタノール６５．４ｇ（０．６ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。これを、別途用意した４−アミノメチル安息香酸７５．５ｇ（０．５ｍｏｌｅ）の１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５５ｍｌ）に滴下し、室温で６時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を装入し、さらに濃塩酸を加えて中和した。５℃で２時間熟成後、析出した白色固体を濾集し、水、メタノールで洗浄後、乾燥して４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸１４０ｇ（収率９８％）を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 5.10 (2H, s), 7.3-7.5 (3H, m), 7.7-8.1 (4H, m), 8.5-8.7 (2H, m).
IR(KBr)cm-1: 3043, 1718, 1568, 1434, 1266, 1108, 1037, 984, 756.
【００７８】
実施例２
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］安息香酸の合成
エタノール（３５０ｍｌ）に２−（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸メチル３２ｇ（０．１９ｍｏｌｅ）、４−アミノメチル安息香酸２７ｇ（０．１８ｍｏｌｅ）、ＤＢＵ５９ｇ（０．３９ｍｏｌｅ）を加えて室温で２４時間反応した。溶媒を濃縮後、トルエンと水で分配を行った。水層に濃塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾集した。水、メタノールで洗浄後、乾燥して４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］安息香酸４６ｇ（収率８９％）を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.41 (2H, d, J=6.3Hz), 4.68 (2H, s), 7.32-7.42 (4H, m), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.6,4.3Hz), 8.35 (1H, d, J=2.3Hz), 8.79 (1H, t, J=6.3Hz), 12.9 (1H, brs).
IR(KBr)cm-1: 3333, 1675, 1539, 1433, 1286, 1237, 1109, 849, 755.
【００７９】
実施例３
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル］安息香酸の合成
エタノール（５ｍｌ）にＮ−（ピリジン−３−イル）オキサミン酸エチルエステル０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌｅ）、４−アミノメチル安息香酸０．３６ｇ（２．４ｍｍｏｌｅ）、ＤＢＵ０．７６ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えて室温で２４時間反応した。溶媒を濃縮後、トルエンと水で分配を行った。水層に濃塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾集し、水、メタノールで洗浄後、乾燥して４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル］安息香酸０．３ｇ（収率３８％）を得た。
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 4.48 (2H, d, J=6.3Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz), 7.92 (2H, d, J=7.9Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 9.01 (1H, d, J=2.3Hz), 9.69 (1H, t, J=6.3Hz).
IR(KBr)cm-1: 3283, 1895, 1663, 1518, 1414, 1285, 1105, 746.
【００８０】
実施例４
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩の合成
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸４０ｇ（０．１４ｍｏｌｅ）のトルエン懸濁液（２０００ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌ加えた。これに、オキサリルクロリド２４ｍｌを滴下し、さらに４時間攪拌した。析出した白色固体を濾集して、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩４７．７ｇ（定量的）を得た。
【００８１】
実施例５
１−｛４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンゾイル｝イミダゾールの合成
イミダゾール０．６ｇ（８．８ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩１ｇ（２．９ｍｍｏｌｅ）を加え１時間攪拌した。析出したイミダゾール塩酸塩を濾過で除いた後、反応液を濃縮した。酢酸エチルと水を加え分配し、有機層を常法処理して１−｛４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンゾイル｝イミダゾール０．５４ｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.35 (2H, d, J=5.9Hz), 5.11 (2H, s), 7.16-7.19 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.2Hz), 7.67-7.69 (1H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 8.05 (1H, t, J=6.2Hz), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J=1.6, 4.6Hz), 8.61 (1H, d, J=1.6Hz).
IR(KBr)cm-1: 3213, 3016, 1713, 1692, 1607, 1582, 1303, 1275, 901, 752, 719.
【００８２】
実施例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸１１．４５ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｇ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７．７８ｇ（４８ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１，２−フェニレンジアミン１７．３０ｇ（０．１６ｍｏｌｅ）を加えた。２℃に冷却後、メタンスルホン酸９．６０ｇ（０．１ｍｏｌｅ）を滴下した。２時間攪拌後、水を加えて析出した固体を濾集した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド１０．８３ｇ（収率７２％）を得た。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１［表１］に示す。
【表１】
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 4.86 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=7.3Hz), 6.78 (1H, d, J=7Hz), 6.97 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (2H, d, J=8Hz), 8.53 (1H, d, J=3.7Hz), 8.59 (1H, s), 9.61 (1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
【００８３】
実施例７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（酸クロリドとイミダゾールを反応させて活性化後、酸を添加して反応した例）
イミダゾール０．６３ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩１ｇ（２．９ｍｍｏｌｅ）を加え１時間攪拌した。析出したイミダゾール塩酸塩を濾過で除いた後、１，２−フェニレンジアミン０．６３ｇ（５．８ｍｏｌｅ、２当量）およびトリフルオロ酢酸０．２ｍｌのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温で加えた。室温にて１５時間攪拌後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表２［表２］に示す。
【表２】
実施例８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（酸クロリドとイミダゾールを反応させて活性化後、酸を添加して反応した例）
１，２−フェニレンジアミンを１．２６ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、４当量）とした以外は実施例７と同様に行った。反応選択性を分析した結果を表３［表３］に示す。
【表３】
実施例９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（酸クロリドとイミダゾールを反応させて活性化後、酸を添加して反応した例）
１，２−フェニレンジアミンを２．５２ｇ（２３．２ｍｍｏｌｅ、８当量）とした以外は実施例７と同様に行った。反応選択性を分析した結果を表４［表４］に示す。
【表４】
実施例１０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸２．５ｇ（８．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．５ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）を加え、４５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、１，２−フェニレンジアミン７．５ｇ（６９ｍｍｏｌｅ、８当量）およびトリフルオロ酢酸１．２ｍｌのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を室温にて加えた。室温にて１５時間反応後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表５［表５］に示す。
【表５】
実施例１１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸０．２８ｇ（１ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１４ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．１６ｇ（１ｍｍｏｌｅ）を加え２時間攪拌した。１，２−フェニレンジアミン０．２１ｇ（２ｍｍｏｌｅ）を加えた後、トリフルオロ酢酸０．１９ｍｌ（２．５ｍｍｏｌｅ）を室温にて滴下した。室温で５時間攪拌後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表６［表６］に示す。
【表６】
実施例１２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
（１２−１）水素化ナトリウム０．３２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下４−ヒドロキシ安息香酸エチル２ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）を加えた。これにブロモ酢酸エチル２．２ｇ（１３ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し、１５時間反応した。溶媒を濃縮後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を常法処理して４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸エチル２．９ｇ（収率９６％）を得た。
1H NMR(270MHz, CDCl3)δppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.34 (2H, q, J=7.2Hz), 4.67 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.00 (2H, d, J=8.9Hz).
【００８９】
（１２−２）４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸エチル２．９ｇ（１１ｍｍｏｌｅ）、３−ピコリルアミン１．４ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）およびＤＢＵ２．１ｇ（１．３ｍｍｏｌｅ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解して２４時間反応した。溶媒を濃縮後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を常法処理して４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸エチル３．３ｇ（収率９０％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 1.31 (3H, t, J=6.9Hz), 4.28 (2H, q, J=6.9Hz), 4.37 (2H, d, J=6.3Hz), 4.66 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.9Hz), 8.31-8.49 (2H, m), 8.79 (1H, t, J=5.9Hz).
【００９０】
（１２−３）４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸エチル１ｇ（３．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム０．１７ｇを加えて６０℃で２時間反応した。溶媒を濃縮後、水に溶解し塩酸で中和し、析出した固体を濾集、水洗、乾燥して４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸０．７３ｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.37 (2H, d, J=5.9Hz), 4.65 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.9Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.63-7.68 (1H,m), 7.90 (2H, d, J=8.9Hz), 8.43-8.49 (2H,m), 8.76 (1H, t, J=5.9Hz).
【００９１】
（１２−４）４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝安息香酸０．６ｇ（２．１ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．３４ｇ（２．１ｍｍｏｌｅ）を加え、４５℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、１，２−フェニレンジアミン２．１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ、８当量）、トリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加え、さらに１５時間反応した。反応終了後、実施例６と同様に後処理を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝ベンズアミド０．６７ｇ（収率５３％）を得た。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表７［表７］に示す。
【表７】
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.38 (2H,d,J=6.2Hz), 4.66 (2H,s), 4.87 (2H,s), 6.5-7.7 (8H,m), 7.97 (2H,d,J=8Hz), 8.4-8.5 (2H,m), 8.79 (1H,m), 9.57 (1H,s).
IR(KBr)cm-1: 3403, 1658, 1636, 1508, 1455, 1300, 1250, 755, 716.
【００９２】
実施例１３
Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
安息香酸１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間攪拌した。１，２−フェニレンジアミン２．１６ｇ（２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを室温で滴下した。さらに室温で１５時間反応した後、実施例６と同様に後処理を行い、Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド１．２７ｇ（収率５９％）を得た。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表８［表８］に示す。
【表８】
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δppm: 4.90 (2H, s), 6.56-6.63 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.3, 7.9Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.17 (1H, J=7.9Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 9.67 (1H, s).
【００９３】
実施例１４
Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
安息香酸０．６１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１，２−フェニレンジアミン１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。さらに、室温にてトリフルオロ酢酸１．４ｇ（１２．５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。室温で１５時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表９［表９］に示す。
【表９】
実施例１５
Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化後、酸を添加して反応した例）
１，２−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とする以外は実施例１４と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１０［表１０］に示す。
【表１０】
実施例１６
Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
安息香酸０．６１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１，４−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）を加えた。さらに、室温で２２時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応性の比較を行った結果を表１１［表１１］に示す。
【表１１】
実施例１７
Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，４−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１６と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１２［表１２］に示す。
【表１２】
実施例１８
Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，４−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１６と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１３［表１３］に示す。
【表１３】
実施例１９
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
安息香酸０．６１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８１ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１，３−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）を加えた。さらに、室温で１８時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応性の比較を行った結果を表１４［表１４］に示す。。
【表１４】
実施例２０
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，３−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１９と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１５［表１］に示す。
【表１５】
実施例２１
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を検討した。（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化して反応した例）
１，３−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は実施例１９と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１６［表１６］に示す。
【表１６】
実施例２２
酸添加による反応加速効果の検討
実施例８の条件で、酸を添加せずに反応を行った。室温で１５時間反応させた時点で、反応物を高速液体クロマトグラフィーで分析して反応性の比較を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１７［表１７］に示す。
【表１７】
実施例２３
酸添加効果の検討
実施例１４の条件で、酸の添加を行わないで反応を行い、反応性の比較を行った。室温で１５時間反応させた時点の反応物を高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表１８［表１８］に示す。
【表１８】
実施例２４
酸添加効果の検討
酸添加の効果をみるために、実施例２１の条件で、酸を添加しない場合と、酸（トリフルオロ酢酸２．５当量）を添加した場合について、室温で１時間反応させた時点の反応物を高速液体クロマトグラフィーで分析し、両者を比較した結果を表１９［表１９］に示す。
【表１９】
比較例１
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩と１，２−フェニレンジアミンを直接反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミドの合成を行い、反応の選択性を分析した。
１，２−フェニレンジアミン０．３８ｇ（３．５ｍｍｏｌ、４当量）、トリエチルアミン０．２５ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸クロリド塩酸塩０．３ｇ（０．８８ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。室温でさらに１５時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで反応物を分析を行い、溶出した各ピークの面積比から反応選択性を分析した結果を表２０［表２０］に示す。
【表２０】
比較例２
安息香酸クロリドと１，２−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，２−フェニレンジアミン１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）または２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液に、安息香酸クロリド０．５８ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を室温にて加えた。室温で１５時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２１［表２１］に示す。
【表２１】
比較例３
安息香酸クロリドと１，２−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，２−フェニレンジアミを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例２と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２２［表２２］に示す。
【表２２】
比較例４
安息香酸クロリドと１，４−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，４−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）、１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）または２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、安息香酸クロリド０．５８ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を室温にて加えた。室温で１時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２３［表２３］に示す。。
【表２３】
比較例５
安息香酸クロリドと１，４−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，４−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例４と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２４［表２４］に示す。
【表２４】
比較例６
安息香酸クロリドと１，４−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，４−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例４と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２５［表２５］に示す。
【表２５】
比較例７
安息香酸クロリドと１，３−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
【０１１１】
１，３−フェニレンジアミン０．５４ｇ（１当量、５ｍｍｏｌｅ）、１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）または２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に、安息香酸クロリド０．５８ｇ（５ｍｍｏｌｅ）を室温にて加えた。室温で１時間反応させた後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２６［表２６］に示す。。
【表２６】
比較例８
安息香酸クロリドと１，３−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，３−フェニレンジアミンを１．０８ｇ（２当量、１０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例７と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２７［表２７］に示す。
【表２７】
比較例９
安息香酸クロリドと１，３−フェニレンジアミンを反応させて、Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンズアミドの合成を行い反応の選択性を分析した。
１，３−フェニレンジアミンを２．１６ｇ（４当量、２０ｍｍｏｌｅ）とした以外は比較例７と同一とした。高速液体クロマトグラフィーで分析を行い、溶出した各ピークの面積比で選択性を分析した結果を表２８［表２８］に示す。
【表２８】
【発明の効果】
本発明により、モノアシル化されたフェニレンジアミン誘導体製造における保護・脱保護工程を省略し、無保護のフェニレンジアミン誘導体と安息香酸誘導体を反応させ、医薬、農薬、動物薬、化学品またはその中間体として有用な骨格であるモノアシル化フェニレンジアミン誘導体を高い選択性で得ることができる。
Claims (29)
- 式（１）［化１］
- 式（１）［化８］
- 安息香酸誘導体が式（８）［化１０］
- Ａが置換されていてもよいピリジン環もしくは縮合ピリジン環である請求項３に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法。
- ｎが１〜４である請求項４に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法。
- Ｒ１が水素原子である請求項５に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法。
- 安息香酸誘導体が式（９）［化１１］
- 安息香酸誘導体が式（１０）［化１２］
- 安息香酸誘導体が式（１１）［化１３］
- 反応原料のフェニレンジアミン誘導体が、式（１２）［化１４］
- Ｒ１０が水素原子である請求項１０に記載のモノアシル化フェニレンジアミン誘導体の製造方法。
- 式（１３）［化１５］
- Ａが置換されていてもよいヘテロ環である請求項１２に記載の化合物およびその塩。
- Ａが置換されていてもよいピリジン環もしくは縮合ピリジン環である請求項１３に記載の化合物およびその塩。
- ｎが１〜４である請求項１４に記載の化合物およびその塩。
- Ｒ１が水素原子である請求項１５に記載の化合物およびその塩。
- Ｘが直接結合である請求項１２〜１６に記載の化合物およびその塩。
- Ｘが式（１４）［化１６］
- Ｘが式（１５）［化１７］
- Ｘが式（１６）［化１８］
- ＹがＯＨである請求項１２〜２０に記載の安息香酸誘導体およびその塩。
- 式（９）［化１９］
- 式（１０）［化２０］
- 式（１１）［化２１］
- Ｙが１−イミダゾリル基である請求項１２〜２０に記載のベンゾイルイミダゾール誘導体およびその塩。
- 式（１７）［化２２］
- ＹがＣｌである請求項１２〜２０に記載の安息香酸クロリド誘導体およびその塩。
- 式（１８）［化２３］
- ４−アミノメチル安息香酸と３−ピリジンメタノールを無保護でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応させることを特徴とする式（９）で表される安息香酸誘導体の製造方法。
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