KR20200092945A - 레날리도마이드의 결정형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레날리도마이드의 신규한 공-결정을 제공한다. 본 발명은 특히 레조르시놀, 메틸 파라벤 및 사카린과의 레날리도마이드의 신규한 공-결정을 제공한다. 본 발명은 또한 레조르시놀, 메틸 파라벤 및 사카린과의 레날리도마이드 공결정의 제조공정을 제공한다. 본 발명은 또한 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV의 제조공정을 제공한다.
Description
1. 관련출원
본 출원은 2017년 9월 27일에 출원된 우리의 인도 특허 출원 IN 201741034364의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
2. 기술분야
본 발명은 레날리도마이드의 다형성체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 레날리도마이드의 공-결정 및 이의 제조공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 무수 레날리도마이드의 제조공정에 관한 것이다.
탈리도마이드 유사체인 REVLIMID®레날리도마이드)는 항혈관신생 및 항종양의 특성을 갖는 면역 조절제이다. 레날리도마이드의 화학명은 3(4-아미노-1-옥소 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-다이온(3(4-amino-1-oxo 1,3- dihydro-2H-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione)이고, 이는 분자식 C13H13N3O3 및 분자량 259.3을 가지고 있으며 이것의 구조식은 다음과 같다.
레날리도마이드는 시험관 내에서 다발성 골수종, 외투 세포 림프종 및 del (5q) 골수이형성 증후군을 포함하는 특정 조혈 종양 세포의 증식을 억제하고 세포자연사를 유도한다. 레날리도마이드는 다발성 골수종을 포함하는 일부 생체 내 비임상 조혈 종양 모델에서 종양 성장의 지연을 유발한다. 레날리도마이드의 면역조절 특성은 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포의 활성화, 증가된 NKT 세포 수 및 단핵구에 의한 전-염증 사이토카인 (예, TNF-α 및 IL-6)의 억제를 포함한다.
레날리도마이드는 미국 특허 제 5,635,517호에 개시되었다. 레날리도마이드는 화학적으로 3(4-아미노-1-옥소 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-다이온이다.
레날리도마이드는 다양한 고체-상 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다.
미국 특허 제 7,977,357 B2는 비-수용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 비용매화된 결정질 물질로서 형태 A; 다양한 용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 반수화된 결정질 물질로서 형태 B; 용매로부터 수득할 수 잇는 반용매화된 결정질 물질로서 형태 C; 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 제조된 용매화된 다형성체 결정질로서 형태 D; 이수화된 결정질 물질로서 형태 E; 형태 E의 탈수로부터 수득할 수 있는 비용매화된 결정질 물질로서 형태 F를 개시한다. 이에 제한되지 않지만 예를 들어 테트라히드로푸란(THF)과 같은 용매에서 형태 B 및 E를 슬러리화하여 비용매화된 결정질 물질 형태 G를 수득할 수 있다. 부분적으로 수화된 결정질 물질로서 형태 H는 형태 E를 0% 상대 습도에 노출시켜 수득할 수 있다.
PCT 공보 WO/2010/061209 A1은 결정질 형태의 무수 레날리도마이드를 개시한다.
PCT 공보 WO/2010/129636 A1은 약 8.9, 25.9 및 27.5 ± 0.2 도 2-세타에 위치한하나 또는 그 이상의 특징적인 피크를 포함하는 PXRD 패턴으로 특징되는 레날리도마이드의 결정질 형태 I 개시한다.
PCT 공보 WO/2010/056384 A1은 N,N-디메틸포름아마이드 (DMF)를 가진 레날리도마이드 용매화물, 및 디메틸술폭시드 (DMSO)를 가진 레날리도마이드 용매화물을 개시한다. 레날리도마이드의 디메틸포름아마이드 용매화물은 약 7.9, 8.5, 8.7, 12.1, 14.1, 14.5, 15.1, 15.8, 17.0, 17.9, 18.8, 19.6, 21 .6, 22.0, 22.8, 23.3, 24.0, 24.4, 25.4, 26.6, 및 26.9, ± 0.2 도 2-세타에서 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 레날리도마이드의 디메틸술폭시드 용매화물은 약 7.7, 8.8, 14.0, 14.6, 15.5, 15.9, 16.4, 17.4, 18.7, 19.5, 20.3, 21 .0, 21 .9, 22.3, 23.6, 24.6, 25.3, 및 27.9, ± 0.2 도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
미국 특허 제 8,420,672 B2는 결정질 형태의 레날리도마이드 쿼터수화물(1:0.25)를 개시한다. 결정질 형태는 2 세타의 약 12.1±0.2, 12.6±0.2, 13.4±0.2, 18.9±0.2, 20.0±0.2, 23.9±0.2, 24.7±0.2, 25.8±0.2, 및 28.6±0.2 도에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
미국 특허 제 9,108,945 B2는 열 중량 분석에서 25 내지 225 °C 사이에서 0.13%까지의 중량 손실을 갖는 무수 레날리도마이드의 결정질 형태를 개시한다. 결정질 형태는 약 10.175±0.2, 11.269±0.2, 15.772±0.2, 16.277±0.2, 17.646±0.2, 20.099±0.2, 24.098±0.2, 25.230±0.2, 25.987±0.2, 28.320±0.2, 및 32.595±0.2 도 2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴으로 더욱 특징될 수 있다.
미국 특허 제 9,808,450 B2는 코포머(coformer)와 함께 레날리도마이드의 공-결정을 개시한다; 코포머는 벤조산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화 마그네슘, 라우릴황산나트륨, 바닐릭산 또는 염화 아연이다.
미국 특허 제 9,540,341 B2는 레날리도마이드 및 우레아, 또는 갈릭산, 또는 프로필 갈레이트, 또는 옥살산, 또는 말론산, 또는 염화 암모늄, 또는 DL-타타르산, 또는 L-타타르산으로부터 선택된 화합물을 포함하는 공-결정을 개시한다.
중국 특허 출원 CN105837556 A는 니코틴아마이드와 함께 레날리도마이드의 공-결정을 개시한다.
본 출원의 측면은 레날리도마이드의 공-결정 및 이의 제조를 위한 안전하고 단순하며 경제적인 공정을 제공한다. 본 명세서에 개시된 공정의 각각의 단계는 설명 된 개별 단계 및 다단계 순서와 관련하여 고려된다.
본 발명의 첫번째 측면은 화학식 V의 결정질 레날리도마이드 공-결정을 제공한다.
여기서 R은 레조르시놀 또는 메틸 파라벤 또는 사카린으로부터 선택된 코포머이다.
본 발명의 두번째 측면은 도-1에 따른 1H NMR로 특징되는 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정을 제공한다.
본 발명의 세번째 측면은 약 200 ± 3 °C에서 내열성을 갖는 DSC 및 도-2에 따른 DSC 패턴을 더욱 특징으로 하는 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정을 제공한다.
본 발명의 네번째 측면은 주요 2-세타 값이 7.20±0.2, 12.90±0.2, 14.50±0.2, 19.60±0.2이고 도-3에 따른 PXRD 패턴을 갖는 PXRD를 더욱 특징으로 하는 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드 - 레조르시놀 공-결정을 제공한다.
본 발명의 다섯 번째 측면은 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드 - 레조르시놀 공-결정의 제조공정을 제공한다.
다음 단계를 포함하는,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 산의 존재하에 적합한 온도의 적합한 용매에서 화학식 I의 염의 수득
적합한 온도에서 적합한 용매/들에서 레조르시놀을 인 시츄(in situ)처리,
화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정 수득을 위해.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드 - 레조르시놀 공-결정의 제조공정에 관한 것이다,
(i) 화학식 I의 염을 수득하기 위해 적합한 온도의 적합한 용매에서 존재하는 적합한 시약 및 적합한 산을 사용하여 화학식 II의 화합물을 환원
(ii) 적합한 염기를 사용하여 화학식 I을 포함하는 용액의 pH를 적합한 범위로 조정
(iii) 코포머 - 레조르시놀의 적합한 등가물 첨가
(iv) 반응 혼합물을 적합한 온도에서 교반
(v) 반응 혼합물을 적합한 온도에서 여과
(vi) 적합한 용매/용액으로 고체를 세척
(vii) 화학식 Va의 신규한 결정질 레날리도마이드 - 레조르시놀 공-결정을 수득하기 위해 적합한 온도/진공에서 습윤 고체를 건조.
또한, 본 발명은 다음으로 구성된 화학식 Va의 새로운 결정질 레날리도마이드 -레조르시놀 공결정의 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 시약은 Pd/C를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 수성 또는 유기 용매로부터 선택된다.
또한, 적합한 용매 시스템은 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 선택되며, 상기 유기 용매는 알코올, 바람직하게는 C1-C3 알코올로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는다.
또한, 단계 (i)에서, 적합한 산은 MeSO3H, p-TolSO3H, HCl, 바람직하게는 MeSO3H로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는다.
또한, 단계 (i)에서 적합한 온도는 25 내지 50 oC, 바람직하게는 25 내지 30 oC의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (ii)에서 적합한 pH 범위는 7 내지 14, 바람직하게는 7 내지 9 사이에서 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서, 적합한 등가물은 0.5 내지 10, 바람직하게는 1.5 내지 5.0 사이의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iv) 및 (v)에서, 적합한 온도는 25 내지 90 oC, 바람직하게는 25 내지 70 oC의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (vi)에서, 적합한 용매/용액은 물 또는 물 내의 레조르시놀 용액으로부터 선택된다.
또한, 단계 (vii)에서, 적합한 온도는 25 내지 90 oC, 바람직하게는 45 내지 60 oC의 범위에서 선택된다. 적합한 진공은 500 내지 720 mm Hg, 바람직하게는 600 내지 720 mm Hg 사이의 범위에서 선택된다.
본 발명의 여섯 번째 측면은 도-4에 따른 1H NMR을 특징으로 하는 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정을 제공한다.
본 발명의 일곱 번째 측면은 약 120 ± 5 ℃에서 내열성을 갖는 DSC 및 도-5에 따른 DSC 패턴을 더욱 특징으로 하는 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정을 제공한다.
본 발명의 여덟 번째 측면은 주요 2-세타 값 17.12±0.2, 18.69±0.2, 19.15±0.2, 21.47±0.2, 22.54±0.2, 25.27±0.2, 26.37±±0.2, 27.69±0.2 및 도-6에 따른 PXRD 패턴을 갖는 PXRD를 더욱 특징으로 하는 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드 - 메틸 파라벤 공-결정을 제공한다.
본 발명의 아홉 번째 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드 - 메틸 파라벤 공-결정의 제조공정을 제공한다,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원,
적합한 온도의 적합한 용매에서 화학식 I의 레날리도마이드 수득
적합한 온도에서 적합한 용매/들에서 메틸 파라벤을 인 시츄(in situ)처리,
화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정 수득을 위해.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드 - 메틸 파라벤 공-결정의 제조공정에 관한 것이다,
(i) 화학식 I의 레날리도마이드를 수득하기 위해 적합한 온도의 적합한 용매에서 적합한 시약을 사용하여 화학식 II의 화합물을 환원(인 시츄(in situ))
(ii) 코포머 - 메틸 파라벤의 적합한 등가물 첨가
(iii) 반응 혼합물을 적합한 온도에서 교반
(iv) 반응 혼합물을 적합한 온도에서 여과
(v) 선택적으로 적합한 용매/용액으로 고체를 세척
(vi) 화학식 Vb의 신규한 결정질 레날리도마이드 - 메틸 파라벤 공-결정을 수득하기 위해 적합한 온도/진공에서 습윤 고체를 건조.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 화학식 Vb의 신규 레날리도마이드-메틸 파라벤 공결정의 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 시약은 Pd/C를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 수성 또는 유기 용매로부터 선택된다.
또한, 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아마이드(N,N-Dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아마이드 (N,N-Dimethylformamide), 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아마이드로부터 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서 적합한 온도는 25 내지 85 oC, 바람직하게는 50 내지 85 oC, 더욱 바람직하게는 75 내지 85 oC의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (ii)에서, 적합한 등가물은 0.5 내지 10, 바람직하게는 2 내지 5.0의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서 적합한 온도는 25 내지 90 oC, 바람직하게는 50 내지 90 oC의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iv)에서 적합한 온도는 25 내지 50 oC, 바람직하게는 25 내지 35 oC의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (v)에서, 적합한 용매/용액은 물 또는 물 내의 메틸 파라벤 용액으로부터 선택된다.
또한, 단계 (vi)에서, 적합한 온도는 25 내지 90 oC, 바람직하게는 45 내지 80 oC의 범위에서 선택된다. 적합한 진공은 500 내지 720 mm Hg, 바람직하게는 600 내지 720 mm Hg 범위에서 선택된다.
본 발명의 열 번째 측면은 도-7에 따른 1H NMR을 특징으로 하는 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정을 제공한다.
본 발명의 열 한번째 측면은 약 185 ± 3 ℃에서 내열성을 갖는 DSC 및 도-8에 따른 DSC 패턴을 더욱 특징으로 하는 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정을 제공한다.
본 발명의 열 두번째 측면은 주요 2-세타 값 15.00±0.2, 16.05±0.2, 19.14±0.2, 20.14±0.2, 22.53±0.2, 25.18±0.2, 25.79±±0.2 및 도-9에 따른 PXRD 패턴을 갖는 PXRD를 더욱 특징으로 하는 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정을 제공한다.
본 발명의 열 세번째 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정의 제조공정을 제공한다,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 온도의 적합한 용매에서 화학식 I의 레날리도마이드 수득
적합한 온도에서 적합한 용매/들에서 사카린을 인 시츄(in situ)처리,
화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정 수득을 위해.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정의 제조공정에 관한 것이다,
(i) 화학식 I의 레날리도마이드를 수득하기 위해 적합한 온도의 적합한 용매에서 적합한 시약을 사용하여 화학식 II의 화합물을 환원(인 시츄(in situ))
(ii) 코포머 - 사카린의 적합한 등가물 첨가
(iii) 반응 혼합물을 적합한 온도에서 교반
(iv) 적합한 반-용매의 첨가
(v) 반응 혼합물의 여과
(v) 적절한 용매/용액으로 고체 세척
(vi) 화학식 Vc의 새로운 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정을 수득하기 위해 적합한 온도/진공에서 습윤 고체의 건조.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 화학식 Vc의 신규 레날리도마이드 - 사카린 공-결정의 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 시약은 Pd/C를 포함하지만 이제 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 수성 또는 유기 용매로부터 선택된다.
또한, 적합한 용매 시스템은 유기 용매로부터 선택되며 상기 유기 용매는 N,N,디메틸아세트아마이드 및/또는 C1-C3 알코올로부터 선택되며 바람직하게는 N,N, 디메틸아세트아마이드이지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 단계 (i)에서, 적합한 온도는 25 내지 70 ℃, 바람직하게는 50 내지 70 ℃의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (ii)에서, 적합한 등가물은 0.5 내지 10, 바람직하게는 2.5 내지 5.0의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서, 적합한 온도는 25 내지 90 ℃, 바람직하게는 25 내지 70℃의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iv)에서, 적합한 용매/용액은 C1-C3 알코올, 바람직하게는 메탄올로부터 선택된다.
또한, 단계 (vi)에서, 적합한 온도는 25 내지 90℃, 바람직하게는 45 내지 70℃의 범위에서 선택된다. 적합한 진공은 500 내지 720mm Hg, 바람직하게는 600 내지 720 mm Hg 범위에서 선택된다.
본 발명의 열 네번째 측면은 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 제공한다.
본 발명의 열 다섯 번째 측면은 레날리도마이드 공-결정의 신규한 결정질 형태를 사용하여 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 제공하며, 여기서 코포머는 레조르시놀, 메틸 파라벤 및 사카린으로부터 선택된다.
본 발명의 열 여섯 번째 측면은 하기 단계를 포함하는, 화학식 Va의 레날리도마이드 레조르시놀 공-결정을 사용하여 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 제공한다,
i. 맑은 용액을 수득하기 위해 화학식 Va의 레날리도마이드 레조르시놀 공-결정의 슬러리를 적합한 제 1 용매에서 적합한 온도로 가열.
ii. 반응물을 적합한 온도로 냉각.
iii. 반응물을 적합한 제 2 용매와 혼합.
iv. 실온에서 적합한 시간 동안 교반.
v. 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 분리.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 제 1 용매는 N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸술폭사이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또한, 단계 (i)에서, 적합한 온도는 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서, 적합한 제 2 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또한, 단계 (iv)에서, 적합한 온도는 1 내지 4시간, 바람직하게는 1.5 내지 2시간으로부터 선택된다.
본 발명의 열 일곱 번째 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 Vb의 레날리도마이드 메틸 파라벤 공-결정을 사용한 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 제공한다.
i. 맑은 용액을 수득하기 위해 화학식 Vb의 레날리도마이드 메틸 파라벤 공-결정의 슬러리를 적합한 제 1용매에서 적합한 온도로 가열.
ii. 반응물을 실온에서 냉각.
iii. 반응물을 적합한 제 2 용매와 혼합.
iv. 실온에서 적합한 시간 동안 교반.
v. 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 분리.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 제 1 용매는 N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸술폭사이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또한, 단계 (i)에서, 적합한 온도는 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서, 적합한 제 2 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또한, 단계 (iv)에서, 적합한 온도는 1 내지 4시간, 바람직하게는 1.5 내지 2시간에서 선택된다.
본 발명의 열 여덟 번째 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 Vc의 레날리도마이드 사카린 공-결정을 사용한 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 제공한다,
i. 맑은 용액을 수득하기 위해 화학식 Vc의 레날리도마이드 사카린 공-결정의 슬러리를 적합한 제 1 용매에서 적합한 온도로 가열.
ii. 반응물을 실온에서 냉각.
iii. 반응물을 적합한 제 2 용매와 혼합.
iv. 실온에서 적합한 시간 동안 교반.
v. 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 분리.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 제 1 용매는 N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸술폭사이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또한, 단계 (i)에서, 적합한 온도는 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iii)에서, 적합한 제 2 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또한, 단계 (iv)에서, 적합한 온도는 1 내지 4 시간, 바람직하게는 1.5 내지 2시간에서 선택된다.
본 발명의 열 아홉 번째 측면은 하기 단계를 포함하는 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 제공한다,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 온도의 적합한 제1용매에서 화학식 I의 레날리도마이드 수득
적합한 온도에서 코포머를 인 시츄(in situ)처리,
화학식 V의 레날리도마이드-공-결정 수득(인시츄).
[여기서 R은 레조르시놀, 메틸 파라벤 & 사카린으로부터 선택된 코포머이다.]
화학식 V의 레날리도마이드 - 공-결정 (인시츄)을 적합한 온도에서 적합한 제 2 용매로 처리하고, 결정질 무수 레날리도마이드형태 IV 를 분리하기 위하여 적합한 시간 동안 교반한다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정에 관한 것이다,
(i) 화학식 I의 레날리도마이드(인 시츄(in situ))를 수득하기 위해 적합한 온도의 적합한 용매에서 적합한 시약을 사용하여 화학식 II의 화합물을 환원
(ii) 적합한 코포머의 등가물을 첨가 [코포머는 레조르시놀, 메틸 파라벤 & 사카린으로부터 선택된다.]
(iii) 레날리도마이드 공결정 (인 시츄(in situ))을 수득하기 위해 적합한 온도에서 반응 혼합물을 교반
(iv) 상기 레날리도마이드 공결정 (인 시츄(in situ))을 제 2 용매로 처리
(v) 수득한 고체를 분리하여 세척
(vi) 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 를 수득하기 위해 적합한 온도/진공에서 습윤 고체를 건조
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정을 포함한다,
단계 (i)에서 적합한 시약은 Pd/C를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 수성 또는 유기 용매로부터 선택된다.
또한, 적합한 용매 시스템은 물 또는 유기 용매로부터 선택되며, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸술폭사이드로부터 선택된다.
또한, 단계 (i)에서, 적합한 온도는 50 내지 80 ℃, 바람직하게는 60 내지 70℃의 범위에서 선택된다.
또한, 단계 (iv)에서, 적합한 제 2 용매는 알코올 용매, 바람직하게는 C1-C4 알코올로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 상이한 결정질 레날리도마이드 형태는 직교 분석 도구(orthogonal analytical tools)에 의해 제조 및 특징화된다.
특징 기술:
FT-IR, DSC, 1H NMR 및 PXRD 기술을 사용하여 공-결정을 특징화 하였다. 적외선 분광법은, 화학 결합 및 상호 작용에 대한 많은 양의 정보를 제공한다. 이는 비파괴적이며 빠른 분석 방법이다.
분말 X-선 회절은 상이한 결정 구조를 결정하기 위해 가장 많이 사용되는 기술 중 하나이다. 이 기술은 다결정 또는 공-결정일 수 있는 새로운 결정학적 모티프의 존재를 구별할 수 있다. 이는 비파괴적인 방법이며 각 구조에 고유한 회절 패턴을 나타낸다.
시차 주사 열량측정법은 다른 열 사건과 관련된 반응열에 기초한 특징 분석 방법이다. 제약 산업의 경우 DSC는 API의 녹는 점을 얻기위해 주로 사용되며, 따라서 이것의 순도를 결정한다. 공 결정 분석의 경우, 코-포머와 공-결정 자체의 녹는 점 사이에 명확한 차이가 있다.
중요한 매개 변수:
DMSO-d6을 용매로 사용하여 Bruker 400 MHz 분광계에서 기록 된 1H-NMR 스펙트럼 및 화학적 이동은 TMS로부터 ppm 다운 필드로 보고되었다.
DSC는 Discovery DSC (TA 기기)에서 수행되었다. 주름진 알루미늄 샘플 팬에 위치 된 약 3-5mg의 샘플이 자동 샘플러에 배치되었다. 온도 범위는 from 30-350 0C @ 10 0C/min이다. 샘플들은 50mL/분으로 흐르는 질소 스트림으로 퍼지(purged)되었다.
평형: 30 ˚C
램프: 10 ˚C/분
범위: 3.0 ˚C- 350 ˚C
KBr 스플리터 및 DTGS KBr 검출기가 장착된 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)을 사용하여 FT-IR 스펙트럼 (Fourier transform R spectroscopy)을 기록하였다. 스펙트럼은 4000 cm-1 to 400 cm-1의 범위에서 기록되었다.
분말 X선 분말 회절도 (XRPD)는 40mA 전류 강도 및 40kV 전압을 갖는 LYNXEYE 검출기가 장착된 기기 XRD BRUKER D8 ADVANCE를 사용하여 수득하였.
샘플을 Si-Zero 백그라운드 샘플 홀더에 배열하고 하기의 매개 변수를 사용하여 분석하였다:
- 스캔 범위(˚): 3.000 - 60.000
- 스텝 사이즈(˚): 0.03
- 스캔 유형: 잠금 결합
- 스캔 모드: 연속
- 단계 당 카운트 시간(s): 0.5
- 지연 시간 (s): 0
- 발산 슬릿: 0.300
- 산란 방지 슬릿: 0.300
본 발명의 이점:
API는 다음을 포함하여 다양한 고체 상태로 존재할 수 있다: 다형체; 용매화물; 수화물; 염; 공-결정 및 비정질 형태. 각 형태는 제형화 된 API의 생체 이용률, 안정성, 제조 가능성 및 기타 성능 특징에 크게 영향을 줄 수 있는 고유한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
비정질 형태와 비교할 때 결정질 형태는 종종 제조 또는 공식화에 있어서 규제 승인에 필요한 순도 수준 및 균일성에 기여하는 바람직한 독특한 물리적 및/또는 생물학적 특성을 나타낸다. 따라서, 실질적으로 순수하고, 결정질 및 안정한 형태의 API인 약학적 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.
더욱이, 약학적으로 유용한 화합물의 추가 결정질 형태의 공급은 약학 제품의 성능 프로파일을 개선 할 기회를 제공한다. 특히, 약제학적으로 유용한 화합물의 모든 고체 형태가 약학 제형의 개발에 동일하게 적합한 것은 아니다. 그러므로, 제제 과학자가 선택할 수 있는 제제의 저장소를 넓혀 개선된 특징을 갖는 새로운 제형의 약물을 설계 할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
간단히 말해서, 공-결정은 특정 화학량론적 조성물과 함께 약물 및 다른 양성 분자 또는 코-포머의 결정을 형성함으로써 용해성 및 용해도를 향상시킬 수 있는 약학 물질의 중요한 종류이다.
Almarsson과 Zaworotko에 따르면 약학적 공-결정-공-결정의 정의는 활성 약학 성분(API)와 공-결정 형성제(CF) 사이에 형성되며, 이는 환경 조건 하에서 고체이며, 두 가지 구성 요소로 제한되지 않는다. 결정의 구성 요소는 수소 결합 또는 다른 비공유 및 비-이온성 결합에 의해 상호작용한다. (
. Almarsson, M.J. Zaworotko, "약학상 구성 요소의 결정 공학. 약학 공동 결정은 개선된 의약품의 새로운 경로를 나타내는가?” Chem. Commun. 2004, 17, pp. 1889-1896).
신규한 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 이점:
· 흡습성은 레날리도마이드 반수화물 보다 적거나 비슷하다. 형태-C는 약 6.03%의 상당한 중량 감소를 경험한다 (US7465800 B2). 그러나, 신규한 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정은 상당한 중량 변화를 나타내지 않는다.
· 신규한 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정은 열적으로 안정적이다. (적절한, 최소 80℃ 이하).
· 레날리도마이드 반수화물에 관해 상대적 용해도를 이해하기 위해 물 슬러리 실험이 수행되었다. 따라서, 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정을 물로 슬러리화 하였다. 1일 후 샘플의 PXRD 분석은 공-결정이 다른 형태로 변형되었음을 나타내었고 이는, 레날리도마이드 반수화물 보다 가용성이라는 것을 나타내었다.
· 경제적인 제조공정
· 절차는 레날리도마이드의 분리 없이 레날리도마이드 공-결정 형성의 인 시츄(in situ) 합성을 포함한다.
· 신규한 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 제조공정은 규모 확대에 친화적이다.
· 신규한 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 제조공정에는 불활성 조건의 필요를 포함하지 않는다.
결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV:
이것은 Cryst. Growth, 2017, 17, 612-628에 개시되었다. 그러나, 이 공정은 레날리도마이드 반수화물을 고온으로 가열하여 형태 IV를 얻는 것을 포함한다.
본 공정은 다음과 같은 단점이 있다.
▶ 규모 확대에 친화적이지 않다.
▶ 목적하는 다형체, 예, 형태 IV를 수득하기 위해 특정 온도(140 oC)가 필요하다. 온도의 어떤 변화는 다른 다형체를 결과로 할 것이다.
▶ 투입(input)은 레날리도마이드 반수화물이다.
신규한 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 이점:
▶ 사카린은 약학적으로 허용되며 FDA 비활성 성분에 등재되어 있다.
▶ 사카린 독성 - 경구 급성 독성(LD50): 17000 mg/kg [쥐])
▶ 규모 확대에 친화적인 공정
▶ 분리 결정질 레날리도마이드는 무수, 반수화물 또는 이수화물과 같은 어떤 형태의 레날리도마이드도 포함하지 않는다.
본 개시가 쉽게 이해되고 실제적인 효과를 발휘하기 위해, 첨부 도면을 참조로 삽화 함으로써 예시적인 실시예를 참조할 것이다. 하기의 상세한 설명과 함께, 도면은 본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 개시에 따라 실시예를 추가로 설명하고 다양한 원리 및 장점을 설명하는 역할을 한다:
도 1: 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 1H NMR 패턴을 예시한다.
도 2: 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 3: 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 PXRD를 예시한다.
도 4: 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드- 메틸 파라벤 공-결정의 1H NMR 패턴을 예시한다.
도 5: 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 6: 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정의 PXRD를 예시한다.
도 7: 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 1H NMR 패턴을 예시한다.
도 8: 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 9: 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 PXRD를 예시한다.
도 10: 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 PXRD를 예시한다.
상기 도면에 나타낸 화합물의 분석 방법은 다음과 같다:
PXRD 분석
약 300 mg의 분말 샘플을 샘플 홀더에 넣고 유리 슬라이드에 의하여 샘플 홀더에 균일하게 단단히 채우고 40kV 및 30mA 분말에서 Cu-Kα X-방사선 (λ = 1.5406Å)을 사용하여 Bruker D8 Advance diffractometer (Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany)에 분말 X-선 회절을 기록하였다. X-선 회절 패턴은 1°/분의 스캔 속도에서 3-50°의 2θ범위에서 수집되었다.
DSC 분석
Mettler Toledo DSC 822e 모듈에서 DSC를 수행하였다. 4-6 mg의 샘플을 주름졌지만 통기되는 알루미늄 샘플 팬에 넣었다. 온도 범위는 30-250 ℃ @ 10 ℃/min이다. 샘플을 80mL/분으로 흐르는 질소 스트림으로 퍼지하였다.
IR 분석
IR은 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)에서 수행되었다. 약 5mg의 샘플을 다이아몬드 ATR 샘플링 위치의 영역에 펼치고 4000 cm-1 에서 400 cm-1 사이의 샘플 스펙트럼을 수집하여 적합한 강도의 스펙트럼을 (2000cm-1 에서 60% 이상의 투과율) 수득하였다.
도 1: 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 1H NMR 패턴을 예시한다.
도 2: 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 3: 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 PXRD를 예시한다.
도 4: 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드- 메틸 파라벤 공-결정의 1H NMR 패턴을 예시한다.
도 5: 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 6: 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정의 PXRD를 예시한다.
도 7: 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 1H NMR 패턴을 예시한다.
도 8: 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 DSC 서모그램을 예시한다.
도 9: 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드-사카린 공-결정의 PXRD를 예시한다.
도 10: 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 PXRD를 예시한다.
상기 도면에 나타낸 화합물의 분석 방법은 다음과 같다:
PXRD 분석
약 300 mg의 분말 샘플을 샘플 홀더에 넣고 유리 슬라이드에 의하여 샘플 홀더에 균일하게 단단히 채우고 40kV 및 30mA 분말에서 Cu-Kα X-방사선 (λ = 1.5406Å)을 사용하여 Bruker D8 Advance diffractometer (Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany)에 분말 X-선 회절을 기록하였다. X-선 회절 패턴은 1°/분의 스캔 속도에서 3-50°의 2θ범위에서 수집되었다.
DSC 분석
Mettler Toledo DSC 822e 모듈에서 DSC를 수행하였다. 4-6 mg의 샘플을 주름졌지만 통기되는 알루미늄 샘플 팬에 넣었다. 온도 범위는 30-250 ℃ @ 10 ℃/min이다. 샘플을 80mL/분으로 흐르는 질소 스트림으로 퍼지하였다.
IR 분석
IR은 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)에서 수행되었다. 약 5mg의 샘플을 다이아몬드 ATR 샘플링 위치의 영역에 펼치고 4000 cm-1 에서 400 cm-1 사이의 샘플 스펙트럼을 수집하여 적합한 강도의 스펙트럼을 (2000cm-1 에서 60% 이상의 투과율) 수득하였다.
본 발명의 내용은 이하 구체적인 예를 통해 더욱 설명된다. 실시예는 본 발명의 내용에 대한 이해를 돕기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 분야에서 본 설명 및 일반 기술의 교시를 이용하여 당업자에게 가능한 변형 및 균등물도 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
도식:
도식-1: 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 제조:
일반적인 예-1:
수소화 장치에 화학식 II, 적합한 용매 및 수소화 촉매를 첨가하였다. 반응물을 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 냉각하고, 여과하고, 용액에서 수득한 생성물을 숯화(charcoalisation) 한 후 적합한 코포머 R[상기 R은 레조르시놀, 메틸 파라벤 & 사카린으로부터 선택]으로 처리하고 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 교반하고 화학식 V의 결정질 레날리도마이드 공결정을 분리하였다. 화학식 V의 결정질 레날리도마이드 공결정을 적합한 제 1 용매에 용해시키고, 적합한 온도로 가열하고 적합한 온도로 냉각한 후 제 2 용매를 첨가하였다. 반응물을 적합한 기간 동안 교반하고 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 를 분리하였다.
전술한 바와 같이, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 는 레조르시놀, 메틸 파라벤 & 사카린으로부터 선택된 임의의 코포머를 사용하여 편리하게 제조된다.
실시예 1a:[결정질 레날리도마이드 사카린 공결정의 사용]
단계-A:
N,N-디메틸아세트아마이드(250 mL, 5.0 vol.), 10% Pd/C (5.0 g, 0.1% w/w) 내 화학식-II의 현탁액을 수소화 장치에 첨가하였다. 물질을 25±5℃에서 H2 가스 (90 psi) 대기 하에 교반하였다. 반응 완료 후 (HPLC를 통해 모니터링), 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, N,N-디메틸아세트아마이드 (100 mL, 2.0 vol)로 세척하였다. 생성된 여과물을 숯 (5.0 g, 0.1% w/w) 처리하고, 55±5℃에서 셀라이트 베드를 통해 여과하고, N,N-디메틸아세트아마이드 (100 mL, 2.0 vol)로 세척하여 DMAc (480 g)에서 용액으로서 화학식-1을 수득하였다.
단계-B:
N,N-디메틸아세트아마이드 (480 g, 0.166 mol, 단계-A로부터 수득됨) 내 화학식-I 용액에 화학식-IIIc (106.6 g, 0.582 mol)를 첨가하였다. 물질을 감압 하에서 시럽 물질로 농축시켰다. 이를 25±5℃에서 MeOH (431 mL, 10.0 vol)와 접촉시키고, 55±5℃에서 감압 하에 건조시켜 미색 고체 (71.0 g)로서 화학식-Vc를 수득하였다.
단계-C:
N,N-디메틸아세트아마이드 (80.0 mL, 4.0 vol) 내 화학식-Vc (20.0 g, 0.032 mol)의 혼합물을 45-50℃로 가열하고, 25-30℃로 냉각시켰다. 메탄올 (200 mL, 10.0 vol)을 첨가하고 형성된 고체를 여과하고 진공 하 80℃에서 건조하여 미색 고체로서 화학식-I을 수득하였다.
도식-2: 공-결정의 분리 없이 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV의 제조:
일반적인 예-2:
수소화 장치에 화학식 II, 적합한 용매 및 수소화 촉매를 첨가하였다. 반응물을 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응물을 냉각시키고 용액에서 수득된 생성물을 숯화하였다. 상기 숯화 용액을 적합한 코포머 R[상기 R은 레조르시놀, 메틸 파라벤 & 사카린으로부터 선택됨]로 처리하고 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 교반하고, 수득된 화학식 V의 레날리도마이드 공결정을 분리 없이 다음 단계로 가져갔다. 화학식 V의 레날리도마이드 공결정의 용액을 적합한 온도로 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 제 2 용매를 첨가하였다. 반응물을 적합한 기간 동안 교반하고 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 를 분리하였다.
전술한 바와 같이, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 는 레조르시놀, 메틸 파라벤 & 사카린으로부터 선택되는 임의의 코포머를 사용하여 편리하게 제조된다.
실시예-2a:
단계-a:
10% Pd/C (10.0 g, 0.1% w/w)가 더해진 N,N-디메틸아세트아마이드 (500 mL, 5.0 vol.) 내 화학식-II의 현탁액(100g, 0.345 mol.)을 수소화 장치에 넣었다.
이 반응물을 60±5℃에서 H2 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 확인된 반응의 완료 후, 물질을 25±5℃로 냉각시키고, 셀라이트(Celite®베드를 통해 여과하고, N,N-디메틸아세트아마이드 (200 mL, 2.0 vol.)로 세척하였다. 여과액을 반응기로 옮기고, 숯화하고, 물질을 45±5℃에서 셀라이트(Celite®베드를 통해 여과하고, N,N-디메틸아세트아마이드 (200 mL, 2.0 vol.)로 세척하여 황색 용액으로서 DMAc 내 화학식-I을 수득하였다.
단계-b:
N,N-디메틸아세트아마이드 내 화학식-I의 용액 (0.194 mol. 단계-a에서와 같이 수득됨)을 화학식-IIIc (125.67 g, 0.686 mol.)의 코포머로서 사카린과 접촉시켰다. 이 물질을 감압 농축하여 시럽 물질 (화학식-Vc)을 얻었다. 물질을 메탄올 (1018 mL, 20.0 vol.)로 처리한 다음 25±5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올 (101.74 mL, 2.0 vol.)로 세척하고 감압 하에 60±5℃에서 16시간 동안 건조하여 회미색 고체 (36.5 g, 71.75%)로서 화학식-I을 수득하였다. 수득된 고체를 25-30℃에서 선택적으로 메탄올 (20.0 vol)로 처리하고 여과하였다. 화합물을 60±5℃에서 16시간 동안 감압 하에 건조시켜 미색 고체로서 화학식-I의 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 를 수득하였다.
실시예-2b:
단계-a:
10% Pd/C (10.0 g, 0.1% w/w)가 더해진 N,N-디메틸아세트아마이드 (500 mL, 5.0 vol.) 내 화학식-II의 현탁액(100g, 0.345 mol.)을 수소화 장치에 넣었다.
이 반응물을 60±5℃에서 H2 대기 하에 3시간 동안 교반 하였다. HPLC로 확인된 반응의 완료 후, 물질을 25±5℃로 냉각시키고, 셀라이트(Celite®베드를 통해 여과하고 N,N-디메틸아세트아마이드 (200 mL, 2.0 vol.)로 세척하였다. 여과액을 반응기로 옮기고, 숯화하고, 물질을 45±5℃에서 셀라이트(Celite®베드를 통해 여과하고, N,N-디메틸아세트아마이드 (200 mL, 2.0 vol.)로 세척하여 황색 용액으로서 디메틸아세트아마이드 내 화학식-I을 수득하였다.
단계-b:
N,N-디메틸아세트아마이드 내 화학식-I의 화합물 (0.0194 mol, 단계-a에서와 같이 수득됨)을 감압 하에 투명한 시럽 물질로 농축시켰다. 화학식 IIIc (0.039 mol, 2.0 equiv)를 물질에 첨가하고 N,N-디메틸아세트아마이드 (5.0 mL, 1.0 vol)를 채웠다. 이 물질을 25-30℃에서 6-12시간 동안 교반하고, 메탄올 (10 vol)을 첨가하고, 25-30℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 뒤 진공 하 45-50 ℃에서 건조시켜 미색 고체로서 화학식-I을 수득하였다.
실시예-2c:
단계-a:
실시예-2b의 단계-a에 따라 수행되었다.
단계-b:
N,N-디메틸아세트아마이드 (0.388 mol) 내 화학식-I의 용액에 화학식 IIIc (1.356 mol)의 사카린을 첨가하였다. 이 용액을 감압 하에서 투명한 시럽 물질로 농축시켰다. 25±5 ℃에서 메탄올 (10.0 vol)을 이 물질에 첨가한 뒤, 25±5 ℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 60±5 ℃에서 감압 하에 16시간 동안 건조하여 미색의 고체로서 화학식-I을 수득하였다.
실시예-2d:
단계-a:
실시예-1a의 단계-A&B에 따라 수행되었다.
단계-b:
맑은 용액을 수득하기 위하여N,N-디메틸아세트아마이드 (2.5 vol.) 내 화학식-Vc (150 g, 0.239 mol.)의 슬러리를 교반 하에 55±5 ℃로 가열하였다. 이 용액을 25±5 ℃로 냉각시켰다. 메탄올 (10.0 vol.)을 첨가하고, 25±5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고 메탄올 (2.0 vol.)로 세척하였다. 화합물을 60±5 ℃에서 감압 하에 16시간 동안 건조시켜 미색 고체 (38.50 g)로서 화학식-I을 수득하였다.
도식 3: 결정질 레조르시놀 코포머의 제조:
실시예 3a: 화학식 II (7.00 g)의 화합물, 물 (105 mL, 15vol), 메탄올 설폰산 (3.92 mL) 및 Pd/C (10% loading, 50% wet, 0.70 g)의 현탁액에 수소 가스 (90 psi)를 25-30 ℃에서 퍼지하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물질을 여과하고 물(20 mL)로 세척하였다. 트리에틸아민 (9.0 mL)을 첨가함으로써 여과액의 pH를 조정하였다. 수득된 슬러리를 물 (2 x 35 mL)로 세척한 후 화학식 IIIa (4.58 g)의 화합물을 첨가하였다. 이 물질을 65 내지 70℃에서 5-6시간 동안 가열하였다. 60 내지 70℃에서 냉각시키고, 여과하고 45 내지 50℃에서 감압 하에 건조시켜 결정질 고체로서 화학식 Va의 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정을 수득하였다. 이것은 1H NMR, DSC, FT-IR, PXRD 및 TGA로 특징화되었다.
실시예 3b: 물 (100 mL, 10 vol) 내 화학식 I (10.0 g)의 화합물 현탁액에 화학식 IIIa (6.37 g, 1.50 equiv)의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 5 내지 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 고온 조건 하에 여과하고 45-50℃에서 진공 하에 건조시켜 결정질 고체로서 화학식 Va의 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정을 수득하였다.
실시예 3c: 에틸 아세테이트 (10 mL, 10 vol) 내 화학식 I (1.0 g) 화합물의 현탁액에 화학식 IIIa (1.70 g, 4.0 equiv) 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 5내지 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고 45-50℃에서 진공 하에 건조시켜 결정질 고체로서 화학식 Va의 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정을 수득하였다.
도식-4: 레조르시놀 공-결정으로부터 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정:
실시예-4:
맑은 용액을 수득하기 위하여 N,N-디메틸아세트아마이드 (20.0 mL, 4.0 vol.) 내 화학식-Va의 슬러리(실시예-3a에 언급 된 절차에 따라 수득한 5.0 g, 0.0192 mol)를 교반 하에 65±5℃로 가열하였다. 용액을 25±5℃로 냉각시키고, 물질을 25±5℃에서 메탄올 (50.0 mL, 10.0 vol.)과 접촉시키고 여과하였다. 화합물을 60±5 ℃에서 16시간 동안 진공 하에서 건조시켜 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 미색 고체 (3.50 g, 70%)로서 화학식-I을 수득하였다.
Claims (29)
- 화학식 I의 레날리도마이드 공-결정형,
및 코-포머(co-former), 상기 코-포머는 레조르시놀, 메틸 파라벤 또는 사카린이다. - 제1항에 있어서,
화학식 Va의 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정으로,
이는 거의 7.00± 0.2, 12.78± 0.2, 13.98± 0.2, 14.24± 0.2, 16.19± 0.2, 19.42± 0.2, 24.80± 0.2, 25.76± 0.2 및 26.62± 0.2 도 2Θ의 주요 피크를 포함하는 XPRD 패턴을 특징으로 한다. - 제2항에 있어서,
레날리도마이드-레조르시놀 공-결정은 도 3에 따른 XPRD 패턴에 의해 더욱 특징되는 것인, 레날리도마이드 공-결정형. - 제2항에 있어서,
레날리도마이드-레조르시놀 공-결정은 약 202 ℃에서 내열성 및 도 2에 따른 DSC 패턴을 가지는 DSC에 의해 더욱 특징되는 것인, 레날리도마이드 공-결정형. - 제1항에 있어서,
화학식 Vb의 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정으로,
이는 거의 17.12± 0.2, 18.69± 0.2, 19.15± 0.2, 21.47± 0.2, 22.54± 0.2, 25.27± 0.2, 26.36 및 27.69± 0.2도 2Θ의 주요 피크를 포함하는 XPRD 패턴을 특징으로 한다. - 제5항에 있어서,
레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정은 도 6에 따른 XPRD 패턴에 의해 더욱 특징되는 것인, 레날리도마이드 공-결정형. - 제5항에 있어서,
레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정은 결정은 약 122 ℃에서 내열성 및 도 5에 따른 DSC 패턴을 가지는 DSC에 의해 더욱 특징되는 것인, 레날리도마이드 공-결정형. - 제1항에 있어서,
화학식 Vc의 레날리도마이드-사카린 공-결정으로,
이는 거의 14.99± 0.2, 16.05± 0.2, 19.14± 0.2, 20.14 ± 0.2, 22.53 ± 0.2, 25.17 ± 0.2 및 25.78± 0.2도, 2Θ의 주요 피크를 포함하는 XPRD 패턴을 특징으로 한다. - 제8항에 있어서,
레날리도마이드-사카린 공-결정은 도9에 따른 XPRD 패턴에 의해 더욱 특징되는 것인, 레날리도마이드 공-결정형. - 제8항에 있어서,
레날리도마이드-사카린 공-결정은 약 185 ℃에서 내열성 및 도 8에 따른 DSC 패턴을 가지는 DSC에 의해 더욱 특징되는 것인, 레날리도마이드 공-결정형. - 하기의 단계를 포함하는, 화학식 Va의 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정의 제조공정,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 산의 존재하에 적합한 온도의 적합한 용매에서 화학식 I의 염의 수득
적합한 온도에서 적합한 용매/들에서 레조르시놀을 인 시츄(in situ)처리,
화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정 수득을 위해. - 제11항에 있어서,
상기 적합한 용매는 물인 것인, 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정 제조공정. - 제11항에 있어서,
상기 적합한 산은 MeSO3H, p-TolSO3H 및 HCl에서 선택되어 사용되는 것인, 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정 제조공정. - 제13항에 있어서,
상기 적합한 산은 MeSO3H인 것인, 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정 제조공정. - 제11항에 있어서,
상기 적합한 온도 범위는 45 내지 60 oC인 것인, 화학식 Va의 결정질 레날리도마이드-레조르시놀 공-결정 제조공정. - 하기의 단계를 포함하는, 화학식 Vb의 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정의 제조공정,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 온도의 적합한 용매에서 화학식 I의 레날리도마이드 수득
적합한 온도에서 적합한 용매/들에서 메틸 파라벤을 인 시츄(in situ)처리,
화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정 수득을 위해. - 제16항에 있어서,
적합한 용매 시스템로 사용되는 것은 물 및/또는 유기 용매이고,
상기 유기 용매는 알코올, 바람직하게 C1-C3 알코올로부터 선택되는 것인, 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정 제조공정. - 제11항에 있어서,
상기 적합한 온도 범위는 75 내지 85 ℃인, 화학식 Vb의 결정질 레날리도마이드-메틸 파라벤 공-결정 제조공정. - 하기의 단계를 포함하는, 화학식 Vc의 레날리도마이드-사카린 공-결정의 제조공정,
화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 온도의 적합한 용매에서 화학식 I의 레날리도마이드 수득
적합한 온도에서 적합한 용매/들에서 사카린을 인 시츄(in situ)처리,
화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정 수득을 위해. - 제19항에 있어서,
적합한 용매 시스템로 사용되는 것은 N,N,디메틸아세트아마이드 및/또는 유기 용매이고, 상기 유기 용매는 알코올, 바람직하게 C1-C3 알코올로부터 선택되는 것인, 화학식 Vc의 결정질 레날리도마이드 - 사카린 공-결정 제조공정. - 하기의 단계를 포함하는, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정,
(i) 맑은 용액을 수득하기 위하여 화학식 V의 레날리도마이드 공-결정의 슬러리를 적합한 제 1 용매 내에서 적합한 온도로 가열하고,
상기 R 은 레조르시놀, 메틸 파라벤 또는 사카린으로부터 선택된 코-포머이다.
(ii) 반응물을 적합한 온도로 냉각
(iii) 반응물을 적합한 제 2 용매와 혼합.
(iv) 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 교반.
(v) 결정질 무수 레날리도마이트 형태 IV 를 분리. - 제21항에 있어서,
상기 코포머는 레조르시놀, 메틸 파라벤 또는 사카린으로부터 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정. - 제21항에 있어서,
상기 적합한 제1용매는 N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸술폭사이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정. - 제21항에 있어서,
상기 적합한 온도는 40 내지 70 ℃, 바람직하게는 50 내지 70℃의 범위에서 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정. - 제21항에 있어서,
상기 적합한 제2용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정. - 하기의 단계를 포함하는, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정,
(i) 화학식 II의 니트로 중간체의 환원
적합한 제1용매에서 화학식 I의 레날리도마이드 수득
적합한 온도에서 코포머를 인 시츄(in situ)처리,
(ii) 반응물 농축
(iii) 상기 반응물에 적합한 제2용매 처리
(iv) 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 분리. - 제26항에 있어서,
상기 적합한 코포머는 레조르시놀, 메틸 파라벤 또는 사카린으로부터 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정. - 제26항에 있어서,
적합한 제1 유기 용매는 N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸술폭사이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정. - 제26항에 있어서,
적합한 제2 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이의 유사체 또는 혼합물로부터 선택되는 C1- C3 알코올로부터 선택되는 것인, 결정질 무수 레날리도마이드 형태 IV 의 제조공정.
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