BR112020018562A2 - Processo preparativo - Google Patents
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Abstract
processo preparativo a presente invenção se refere a um processo para preparar 4-{[(2s)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1h-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2h)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (i) ou 4-({(2s)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1h-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2h)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (ii) a partir de 2,5-dimetoxipiridina (iii), 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1h-1,2,3-triazol (x-cl) ou 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1h-1,2,3-triazol (x-cf3), 4-amino-2-fluorbenzamida (xiii) e ácido (2r)-2-aminobutanoico (xvii).
Description
[0001] A presente invenção se refere a um processo para preparar 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ou 4-({(2S)-2-[4- {5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida (II) a partir de 2,5-dimetoxipiridina (III), 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) ou 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol (X-CF3), 4-amino-2-fluorbenzamida (XIII) e ácido (2R)-2-aminobutanoico (XVII).
[0002] Os compostos 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro- 1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) e 4-({(2S)-2-[4- {5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)- 2-fluorobenzamida (II) são conhecidos a partir do documento WO 2017/005725 e correspondem às fórmulas (I) e (II) H 3C H3C
H O N F O N F H 3C N H 3C N Cl O O Cl O O O
O N NH2 N N H2 N
N (I) CF3 (II) Cl .
[0003] Os compostos das fórmulas (I) e (II) agem como inibidores para o Fator XIa e devido a esse mecanismo específico de ação, pode levar in vivo após administração oral, a uma anticoagulação segura e eficiente.
[0004] Os documentos WO 2014/154794 e WO 2017/005725 descrevem uma síntese para preparar os compostos das fórmulas (I) e (II) na faixa gram que começa de 2,5-dimetoxipiridina (III), 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) ou 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol (X-CF3), respectivamente, 4-amino-2- fluorobenzamida (XIII) e 2-bromobutanoato de terc-butila (VII) (Esquema 1). Esquema 1
[0005] Os nomes químicos da IUPAC dos compostos (I) a (XIV-Cl)/(XIV-CF3): 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoil]amino}-2- fluorobenzamida (I), 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-
il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II), 2,5-dimetoxipiridina (III), ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV), 4-bromo-2,5-dimetoxipiridina (V), 4-bromo-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (VI), 2-bromobutanoato de terc-butila (VII), 2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)butanoato de terc-butila (VIII), 2-[5-metoxi-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butila (IX), 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl), 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol (X-CF3), 2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoato de terc-butila (XI- Cl), 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de terc- butila (XI-CF3), ácido 2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoico (XII- Cl), ácido 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (XII- CF3), 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII), 4-(2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanamido)-2-fluorobenzamida (XIV-Cl), 4-{2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1H-
1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanamido}-2-fluorobenzamida (XIV-CF3).
[0006] A síntese dos compostos das fórmulas (I) e (II), mencionada no esquema 1, pode ser dividida em três seções: a) Preparação de 2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol- 1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoato de terc-butila (XI-Cl) ou 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoato de terc-butila (XI-CF3) de 2,5-dimetoxipiridina (III) e 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) ou 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol (X-CF3), respectivamente, por meio de 2-[5- metoxi-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butila (IX). Esquema 2 b) Preparação de 4-(2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanamido)-2-fluorobenzamida (XIV-Cl) ou 4-{2-[4-{5- cloro-2-[4-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1H-1,2,3-triazol- 1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanamido}-2-
fluorobenzamida (XIV-CF3) de 2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoato de terc-butila (XI-Cl) ou 2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butila (XI-CF3), respectivamente, por meio de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro- 1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoico (XII-Cl) ou ácido 2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (XII-CF3), respectivamente, e 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII). Esquema 3 c) Separação dos dois enantiômeros de 4-(2-{4-[5-cloro-2-(4- cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin- 1(2H)-il}butanamido)-2-fluorobenzamida (XIV-Cl) ou 4-{2-[4- {5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-1H-1,2,3-
triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanamido}-2-fluorobenzamida (XIV-CF3) para obter os únicos enantiômeros 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ou 4-({(2S)-2-[4- {5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida (II), respectivamente. Esquema 4
[0007] Para implantação industrial e a produção de quantidades em quilogramas maiores, os processos preparatórios e vias descritos no documento WO 2014/154794 e no documento WO 2017/005725 são adequados apenas até certo ponto. A via é comprida (9 etapas lineares) e requer procedimentos de finalização e purificação tediosos, resultando em um baixo rendimento geral. A maior desvantagem é que a sequência forneça material apenas na forma racêmica como composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3) e precisa ser separado por meio de uma cromatografia quiral para produzir os enantiômeros únicos desejados do composto da fórmula (I)/(II). A sequência das etapas sintéticas conforme descrito no documento WO 2014/154794 e no documento WO 2017/005725, torna dificilmente possível o desenvolvimento de uma versão assimétrica com o uso dos mesmos intermediários. A precedência de literatura indica que a instalação de um estereocentro entre o anel de piridona e um éster, como em compostos das fórmulas (VIII), (IX) e (XI- Cl)/(XI-CF3), é uma tarefa difícil, devido à alta tendência para racemização dessa posição na molécula (P. S. Dragovich, et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 4572). Ademais, há uma clara evidência de que, sob desproteção ou condições de acoplamento de amida, tal estereocentro em uma posição altamente ácida é muito propensa à racemização (L. Chen, et al., Organic Process Research & Development, 2006, 10, 838). A necessidade de uma separação quiral representa não apenas um processo economicamente desfavorável, mas também torna a produção do Ingrediente Farmacêutico Ativo (API) um esforço demorado.
[0008] Então, constatou-se surpreendentemente que uma nova via sintética está de acordo com a maioria dos desafios para o processo anterior descrito acima no Esquema 1. A via descrita no Esquema 5 é muito mais curta com 4 etapas na sequência linear mais longa (6 no total). Os rendimentos maiores para as etapas individuais são obtidos, que resulta em um rendimento geral maior para toda a sequência. A via é convergente, o que permite que sigam as etapas sintéticas em paralelo e um gerenciamento de tempo otimizado. Mais importantemente, a nova via segue uma estratégia assimétrica e fornece o composto desejado da fórmula (I)/(II) em alto excesso enantiomérico (ee) sem depender de uma separação quiral cara e demorada por meio de HPLC ou SFC. Esquema 5
[0009] Os nomes químicos da IUPAC dos compostos (XV- Cl)/(XV-CF3) a (XIX): 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5- dimetoxi-piridina (XV-Cl) 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-
il]fenil}-2,5-dimetoxipiridina (XV-CF3) 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5- metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl) 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) ácido (2R)-2-aminobutanoico (XVII) ácido (2R)-2-bromobutanoico (XVIII) 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX)
[0010] O composto da fórmula (II) pode ser convertido em seus respectivos solvatos por meio de tratamento com os solventes correspondentes. Os solvatos são, em exemplo, acetato de isopropila, tetra-hidrofurano e acetona que resultam no composto acetato de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida isopropila (IIa), 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida tetra-hidrofurano (IIb) e 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida acetona (IIc), respectivamente. Explicação das Figuras: Figura 1: Plotagem de XRPD do composto da fórmula (IIa). Figura 2: Plotagem de XRPD do composto da fórmula (IIb). Figura 3: Plotagem de XRPD do composto da fórmula (IIc). Figura 4: Plotagem de DSC do composto da fórmula (IIa). Figura 5: Plotagem de DSC do composto da fórmula (IIb). Figura 6: Plotagem de DSC do composto da fórmula (IIc). Figura 7: Micrográfico do composto da fórmula (IIa).
Figura 8: Micrográfico do composto da fórmula (IIb). Figura 9: Micrográfico do composto da fórmula (IIc).
[0011] No caso dos intermediários de síntese e dos exemplos de trabalho da invenção descritos doravante no presente documento, qualquer composto especificado na forma de um solvato é em geral um solvato de composição estequiométrica exata desconhecida, como obtido pelo respectivo processo de preparação e/ou purificação. A menos que seja especificado em mais detalhes, adições a nomes e fórmulas estruturais, como “acetato de isopropila”, “tetra- hidrofurano” ou “acetona” não devem, portanto, ser compreendidas em um sentido estequiométrico no caso de tais solvatos, mas têm caráter meramente descritivo em relação aos componentes de formação de solvato presentes no presente documento.
[0012] São preferenciais os solvatos com uma composição estequiométrica de composto para solvente 1:1. Comparação de sequências sintéticas: a) Composto da fórmula (III) a composto da fórmula (XI- Cl)/(XI-CF3) por meio do composto da fórmula (IX) (descrito no documento WO 2017/005725) em função do composto da fórmula (III) ao composto da fórmula (XVI- Cl)/(XVI-CF3) (presente invenção) Composto da fórmula (III) a composto da fórmula (XI-Cl)/(XI- CF3) por meio do composto da fórmula (IX) (descrito no documento WO 2017/005725)
[0013] A sequência descrita no documento WO 2017/005725 e, em partes, no documento 2014/154794 começa com uma sequência de litiação-borilação de 2,5-dimetoxipiridina (III) para fornecer ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico
(IV), e, na próxima etapa, o grupo borila no anel de piridina é substituído por um brometo para obter 4-bromo-2,5- dimetoxipiridina (V). 4-Bromo-2,5-dimetoxipiridina (V) é, então, demetilada para obter 4-bromo-5-metoxipiridin-2(1H)- ona (VI) que é N-alquilada com 2-bromobutanoato de terc- butila (VII) para obter 2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin- 1(2H)-il)butanoato de terc-butila (VIII). No composto da fórmula (VIII) um éster borônico de pinacol é instalado em uma reação de borilação catalisada por Pd para obter 2-[5- metoxi-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butila (IX). O composto da fórmula (IX) é, então, acoplado com o 1-(2-bromo- 4-clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) / 1-(2-bromo- 4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X-CF3) para obter o intermediário 2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoato de terc-butila (XI-Cl) / 2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoato de terc-butila (XI-CF3). Muito embora a sequência permita a completação do composto-alvo da fórmula (I)/(II), a mesma vem com desvantagens para a preparação das moléculas em grande escala.
A instalação do brometo na piridina (composto da fórmula (V)) por meio de ácido borônico (composto da fórmula (IV)) é um procedimento relativamente não econômico e de baixo rendimento, especialmente uma vez que um outro éster borônico é instalado na mesma posição posteriormente na sequência para a preparação do composto da fórmula (IX). Além disso, o uso do reagente (Bis)pinacolatodiboro na etapa de composto da fórmula (VIII) para composto da fórmula (IX) e o catalisador
Pd(dppf)Cl2 nas transformações de composto da fórmula (VIII) para composto da fórmula (IX) e composto da fórmula (IX) para composto da fórmula (XI-Cl)/(XI-CF3) tornam a sequência relativamente cara. Ademais, a sequência requer que os solventes não vantajosos DMF e dioxano nas transformações do composto da fórmula (V) para o composto da fórmula (XI- Cl)/(XI-CF3). O brometo de cobre para a preparação de composto da fórmula (V) também viria com problemas de descarte de refugo na industrialização do processo de fabricação. Composto da fórmula (III) a composto da fórmula (XVI- Cl)/(XVI-CF3) (presente invenção)
[0014] A sequência descrita na presente invenção reduz o comprimento da sequência e os problemas associados drasticamente pelo uso de intermediários sintéticos diferentes e condições de reação mais vantajosas. A primeira transformação de 2,5-dimetoxipiridina (III) para ácido (2,5- dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) permanece igual com rendimento aprimorado, devido às condições de reação e procedimento de finalização. Em contrapartida às condições de reação anteriormente descritas, a transformação pode ser, agora, conduzida a – 60 °C ao invés de – 78 °C, que representa uma vantagem para a industrialização do processo. Ademais, para a qualidade e o rendimento do produto é benéfico preparar a lítio di-isopropilamida diretamente in situ e não usar a solução de lítio di-isopropilamida comercialmente disponível. Após a conclusão da reação, a mesma é extinta com uma mistura de ácido acético e água e o solvente orgânico restante é removido sob vácuo com temperaturas que não excedem 70 °C (estabilidade do produto).
[0015] O ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) obtido é diretamente acoplado com o 1-(2-bromo-4- clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) / 1-(2-bromo-4- clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X-CF3) para render a 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina (XV-Cl) / 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5- dimetoxipiridina (XV-CF3) sem passar por meio de uma outra etapa de instalação de brominação/éster borônico. A reação de acoplamento cruzado é realizada sob condições robustas e confiáveis com um sistema de catalisador de Pd com uma base em um solvente que permite um processo de acoplamento e finalização eficaz que remove o paládio restante e resulta em uma cristalização conveniente do composto-alvo da mistura de finalização em qualidade excelente. A chave para esse procedimento de finalização aprimorado é a comutação do sistema de catalisador de Pd para Pd(Amphos)2Cl2 (A. S. Guram, et al., Organic Letters, 2006, 8, 1787), implantação de uma estratégia de dosagem e a comutação do solvente de reação de THF para terc-amil-álcool.
[0016] A reação trabalha bem com vários sistemas de catalisador de Pd como Pd(OAc)2/PPh3, Pd(Amphos)2Cl2 ou sistemas de pré-catalisador. Os resultados particularmente bons são obtidos com o uso de Pd(Amphos)2Cl2 como o sistema de catalisador de Pd. O sistema de catalisador de Pd é usado em uma razão entre 0,5 % em mol e 5 % em mol, de preferência, em uma razão entre 0,7 % em mol e 1,3 % em mol e com muita preferência, em uma razão de 1 % em mol com base no composto da fórmula (X-Cl)/(X-CF3).
[0017] Como uma base, várias bases inorgânicas podem ser usadas nesse processo. É dada preferência particular a bases como fosfato de potássio, hidrogenofosfato de potássio, carbonato de sódio ou potássio com uma preferência específica para carbonato de sódio. A respectiva base é usada como uma solução em água. A base é usada em uma razão entre 2 e 4 equivalentes molares com base no composto da fórmula (X- Cl)/(X-CF3) com preferência por uma razão entre 2,5 e 3,5 equivalentes molares e com preferência específica para uma razão de 3 equivalentes molares.
[0018] Ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) é usado em uma razão entre 1,0 e 1,5 razão molar. De preferência, é usado em uma razão entre 1,2 e 1,4 equivalentes molares com base no composto da fórmula (X-Cl) e, com muita preferência, é usado em uma razão entre 1,2 equivalentes molares com base no composto da fórmula (X-Cl). De preferência, é usado em uma razão entre 1,05 e 1,15 equivalentes molares com base no composto da fórmula (XX- CF3) e, com muita preferência, é usado em uma razão entre 1,07 equivalentes molares com base no composto da fórmula (X-CF3).
[0019] Como um solvente, vários solventes orgânicos com alto ponto de ebulição como álcoois ou tetra-hidrofurano podem ser usados. Álcoois preferenciais são 2-propanol, 1- propanol, 1-butanol ou terc-amil-álcool (2-metil-2-butanol), é preferencial terc-amil-álcool (2-metil-2-butanol). Particularmente preferencial é o uso de terc-amil-álcool (2- metil-2-butanol) em uma razão de 1:10 (m/v) com base no composto da fórmula (X-Cl)/(X-CF3). terc-Amil-álcool (2- metil-2-butanol) prova ser especialmente útil à medida que fornece excelentes taxas de conversão, o que resulta em um tempo de reação curto, e permite a possibilidade de altas temperaturas de reação e boas separações de fase das fases aquosas durante a finalização.
[0020] A temperatura de reação está, de preferência, em uma faixa de 55 °C a 100 °C com uma preferência específica pela faixa de temperatura de 63 °C a 67 °C para o composto da fórmula (XV-Cl) e de 93 °C a 97 °C para o composto da fórmula (XV-CF3).
[0021] A fim de evitar a formação de subprodutos, ou seja, um acoplamento secundário do composto da fórmula (XV- Cl)/(XV-CF3) com uma outra molécula do composto da fórmula (IV) por meio do cloreto no anel de fenila, uma estratégia de dosagem é usada.
[0022] Uma adição lenta de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4- il)borônico (IV) ao sistema catalítico ativo (sistema de catalisador de Pd com composto da fórmula (X-Cl)/(X-CF3)) é escolhida para garantir a seletividade para o acoplamento de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) com o brometo no composto da fórmula (X-Cl)/(X-CF3) no segundo acoplamento não desejado com o produto de acoplamento primário que significa a reação com o cloreto no anel de fenila do composto da fórmula (XV-Cl)/(XV-CF3). A dosagem de uma solução do composto da fórmula (IV) e a base em água é feita em um tempo na faixa de 0,5 a 5 horas e, de preferência, entre 1 e 4 horas. É particularmente vantajosa a adição da mistura especificada acima em 2 a 3 horas, de preferência, 2,5 horas, para a preparação do composto da fórmula (XV-Cl) e em 3 a 4 horas, de preferência, 4 horas, para a preparação do composto da fórmula (XV-CF3).
[0023] O composto obtido da fórmula (XV-Cl)/(XV-CF3) é diretamente usado em uma reação de demetilação que remove seletivamente um dos dois grupos metila (o grupo metila nas redondezas do nitrogênio) para obter a piridona que é o composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3). A demetilação é realizada sob condições muito vantajosas com cloreto de lítio e ácido p-toluenossulfônico baratos. A reação de demetilação é realizada em solvente polares e com alto ponto de ebulição como álcoois ou etileno glicol. Uma vez que uma temperatura de reação de ≥ 75 °C é necessária, os álcoois com ≥ 3 átomos de carbono são necessários, por exemplo, 2-propanol, 1- propanol, 1-butanol ou terc-amil-álcool (2-metil-2-butanol). A faixa de temperatura preferencial para a demetilação é entre 75 °C e 120 °C. O uso de 2-propanol na temperatura de refluxo para a reação tem preferência específica. Essa escolha de solvente permite um procedimento de finalização muito conveniente. A adição simples de água em temperatura de refluxo e resfriamento para temperaturas menores resulta na precipitação do composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3) em quantidade e rendimento excelentes.
[0024] As etapas sintéticas descritas representam um atalho importante na síntese geral dos intermediários sintéticos comparáveis, o composto da fórmula (XI-Cl)/(XI- CF3) e o composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3). Em ambas as fórmulas o triazol é acoplado com o núcleo da piridona e para completação da entidade estrutural, a fixação da benzamida é necessária. Em outras palavras, ambos os intermediários, o composto da fórmula (XI-Cl)/(XI-CF3) e o composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3), são apenas mais uma etapa sintética de formação de estrutura longe do intermediário que contém todos os elementos estruturais do composto-alvo final da fórmula (I)/(II). Embora a via de síntese descrita no documento WO 2017/005725 necessite de 6 etapas com um rendimento geral de 9,3 %, a via de síntese da presente invenção precisa de apenas 3 etapas com um rendimento geral de 47 %. b) Composto da fórmula (XI-Cl)/(XI-CF3) a composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3) (descrito no documento WO 2017/005725) em função de composto da fórmula (XVI- Cl)/(XVI-CF3) a composto da fórmula (I)/(II) (presente invenção) Composto da fórmula (XI-Cl)/(XI-CF3) a composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3) (descrito no documento WO 2017/005725)
[0025] No documento WO 2017/005725, o composto intermediário da fórmula (XI-Cl)/(XI-CF3) é movido adiante em uma sequência linear para a versão racêmica do composto- alvo da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3). Portanto, o éster terc- butílico do composto da fórmula (XI-Cl)/(XI-CF3) é convertido em uma hidrólise de éster ácido no ácido carboxílico do composto da fórmula (XII-Cl)/(XII-CF3) com o uso de cloreto de hidrogênio 4M em dioxano. O composto da fórmula (XII-Cl)/(XII-CF3) é, então, acoplado com 4-amino-2- fluorobenzamida (XIII) para render o composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3). A desproteção do éster terc-butílico adiciona uma outra etapa não produtiva à sequência, visto que nenhuma ligação adicional do composto final é formada. Uma das maiores desvantagens de toda a síntese é que o produto inicial da sequência descrita no documento WO 2017/005725, o composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3), é totalmente racêmico e as chances de obter material enantiomericamente puro com essa sequência são muito limitadas (vide a literatura precedente mencionada acima). Composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3) a composto da fórmula (I)/(II) (presente invenção)
[0026] Na presente invenção toda a parte direita do composto da fórmula (I)/(II) que é o composto da fórmula (XIX) é preparada separadamente e acoplada ao composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3) na última etapa que adiciona um alto nível de convergência à estratégia sintética. A fim de obter altos níveis de pureza enantiomérica a etapa final precisa proceder como uma reação de SN2 puro com inversão total do estereocentro para formar o composto da fórmula (I)/(II) do R-estereoisômero enantiomericamente puro 4- {[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX).
[0027] A preparação de 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}- 2-fluorobenzamida (XIX) começa a partir do ácido (2R)-2- aminobutanoico (XVII) que é facilmente convertido em ácido (2R)-2-bromobutanoico (XVIII) com brometo de potássio e nitrito de sódio em ácido sulfúrico aquoso (H. Rapoport, et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1713).
[0028] O ácido (2R)-2-bromobutanoico (XVIII) enantiomericamente puro é, então, acoplado a 4-amino-2- fluorobenzamida (XIII) para render 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) que é, juntamente com a piridona, que é o composto da fórmula (XVI- Cl)/(XVI-CF3), o precursor direto para a preparação do composto da fórmula (I)/(II). O acoplamento funciona no caso do ácido carboxílico com carbodi-imidas, como EDC ou DIC, ou com o presente sistema de acoplamento de T3P/piridina aplicado (J. R. Dunetz, et al., Org. Lett., 2011, 13, 5048) como reagentes de acoplamento, ou via o cloreto de ácido carboxílico opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina. O procedimento desenvolvido para o acoplamento que baseado em T3P/piridina como o sistema de reagente prova ser especialmente útil e permite uma formação de amida sem qualquer racemização no centro quiral do composto da fórmula (XIX) durante a reação ou finalização. No processo é dada preferência ao uso de 1,1 a 2,2 equivalentes molares de T3P e 0,5 a 3,5 equivalentes molares de piridina enquanto a reação é realizada em uma faixa de temperatura entre 0 °C e 40 °C. É dada preferência ao uso de 1,2 a 1,8 equivalentes molares de T3P, particularmente preferencial é o uso de 1,5 equivalentes molares de T3P. É preferencial o uso de 0,8 a 2,5 equivalentes molares de piridina, particularmente preferencial é o uso de 1,1 equivalentes molares de piridina. A temperatura de reação preferencial é 15 °C a 30 °C, a temperatura de reação particularmente preferencial é 22 °C. Devido às propriedades de solubilidade do composto da fórmula (XIX), tetra- hidrofurano é particularmente útil como um solvente.
[0029] Para a presente invenção, um procedimento de finalização cuidadosamente desenvolvido com base na adição de água e inoculação permite a cristalização do composto da fórmula (XIX) a partir da mistura de finalização em qualidade e rendimento excelentes sem erosão da enantiosseletividade. Portanto, a evitação de contraíons de haleto provenientes de soluções de lavagem, como solução de cloreto de sódio aquoso e solução de cloreto de amônio aquoso, é necessária. O procedimento de finalização é realizado conforme segue. Na primeira etapa é feita a adição de água, de preferência, em uma razão entre 1:8 e 1:12 (m/v) com base no composto da fórmula (XVIII), com máxima preferência, em uma razão de 1:10 (m/v). Então, a mistura é inoculada com o composto da fórmula (XIX) e mais água, de preferência, em uma razão entre 1:4 e 1:8 (m/v) com base no composto da fórmula (XVIII), com máxima preferência, em uma razão de 1:6 (m/v), é adicionada. A remoção de tetra-hidrofurano via destilação sob vácuo resulta em uma suspensão fácil de filtrar que continha o composto da fórmula (XIX) em alto rendimento e excelente qualidade.
[0030] Por fim, o composto da fórmula (XIX) e o composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3) são acoplados em uma reação de N-alquilação mediada por base. O desafio dessa transformação é encontrar condições de reação que sejam ao mesmo tempo ideais em relação à conversão (tempo e rendimento), seletividade de N/O-alquilação e enantiosseletividade. A base precisa ter pKa > 13 em água e é, preferência, uma base orgânica não iônica. As bases mais fracas resultam em nenhuma conversão ou conversão não suficiente, enquanto as bases iônicas mais fortes são também inferiores em termos de conversão e enantiosseletividade e seletividade de N/O- alquilação. Os melhores resultados são obtidos com bases orgânicas não iônicas fortes como bases de amidina, guanidina ou fosfazeno. As bases orgânicas não iônicas preferenciais são 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, N,N,N,N- tetrametilguanidina e 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3- dimetilper-hidro-1,3,2-diazafosforina. É particularmente preferencial a base N,N,N,N-tetrametilguanidina visto que é barata e media a reação com boas taxas de conversão, assim como boa enantiosseletividade e seletividade de N/O- alquilação. Ademais, N,N,N,N-tetrametilguanidina é miscível em água, o que permite uma fácil remoção durante a finalização aquosa. A base é usada em uma razão entre 0,8 e 5 equivalentes molares com base no composto da fórmula (XVI- Cl)/(XVI-CF3), com preferência, para uma razão entre 1,1 e 3 equivalentes molares. É particularmente preferencial uma faixa de 1,2 e 1,6 equivalentes molares com base no composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3).
[0031] Como solvente, muitos solventes orgânicos puros ou em misturas podem ser usados com uma ou outra vantagem, por exemplo, na seletividade de N/O-alquilação ou enantiosseletividade ou rendimento ou tempo de conversão. Os álcoois fornecem uma seletividade de N/O-alquilação muito boa. De preferência, bons resultados são obtidos com terc- butanol, 1-butanol ou 2-propanol. No entanto, esses solventes são não satisfatórios em termos de solubilidade e conversão. Nenhuma das reações é concluída em 50 horas. O tempo de reação é acima de 50 horas e, em muitos casos, não chega à completação total. Por outro lado, os solventes não próticos polares como tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, dioxano ou acetona resultam na conversão completa em menos de 3 horas, mas sofrem de seletividade ruim da N-alquilação preferencial na O-alquilação indesejada. Como uma consequência, as misturas dos solventes são usadas para combinar as boas conversões observadas com os solventes não próticos mais polares com alta enantiosseletividade e seletividade de N/O-alquilação observadas em álcoois. Embora muitas misturas dos solventes mencionados acima funcionem, é preferencial a combinação de acetona e 1-butanol ou acetona e 2-propanol. É de preferência específica a mistura de acetona e 2-propanol. A mistura é usada em uma faixa de 1:2 a 1:9 acetona/2-propanol, com uma preferência específica para a razão entre 1:3 e 1:5 de acetona/2-propanol.
[0032] A faixa de temperatura da reação é entre 0 °C e 60 °C para obter conversões razoáveis. No entanto, na extremidade mais alta dessa faixa de temperatura, as enantiosseletividades obtidas são, em geral, não satisfatórias. As reações na extremidade mais baixa da faixa de temperatura descrita requer tempos de conversão mais longos que, por sua vez, também são prejudiciais para as enantiosseletividades obtidas. Portanto, uma faixa de temperatura preferencial é identificada entre 15 °C e 25 °C, com uma faixa de temperatura particularmente preferencial entre 18 °C e 23 °C.
[0033] Em suma, uma mistura de um solvente prótico (isto é, álcool) e um não prótico polar em temperaturas moderadas (de 15 °C a 25 °C) é preferencial para obter uma boa conversão geral e uma boa enantiosseletividade e seletividade de N/O- alquilação. Os melhores resultados são obtidos com misturas de 1:4 de acetona e álcoois em temperatura de reação de 20 °C. O composto da fórmula (I)/(II) é obtido em uma forma amorfa com altos valores ee de 85 %ee a 93 %ee após filtração e evaporação dos solventes. Ademais, a N-alquilação preferencial na O-alquilação indesejada é obtida em uma razão entre N-alquilação e O-alquilação de 9:1 a 10:1. c) Composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3) a composto da fórmula (I)/(II) por meio de separação quiral (descrito no documento WO 2017/005725) em função de enriquecimento do enantiômero desejado do composto da fórmula (I)/(II) (presente invenção)
Composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3) a composto da fórmula (I)/(II) por meio de separação quiral (descrito no documento WO 2017/005725)
[0034] A preparação do composto da fórmula (I)/(II) descrita no documento WO 2017/005725 conta com a separação dos dois enantiômeros de composto racêmico da fórmula (XIV- Cl)/(XIV-CF3) por meio de cromatografia fluida supercrítica quiral (SFC). Isso representa um procedimento muito caro e demorado que não é adequado para possibilitar a produção do composto da fórmula (I)/(II) em grandes escalas. Isso é particularmente verdadeiro, uma vez que os tempos de produtividade em uma SFC laboratorial padrão já são muito baixos (3-4 g de eutômero/dia/máquina). Além disso, metade do material produzido é o enantiômero indesejado e não pode ser usado prontamente, mas precisa ser exposto às condições de racemização e à separação por SFC novamente. Enriquecimento do enantiômero desejado do composto da fórmula (I)/(II) (presente invenção)
[0035] Em contrapartida, o procedimento descrito na presente invenção mostra um modo fácil e escalonável de obter o enriquecimento do enantiômero desejado em valores ee de >99 %ee. O composto enantiomericamente puro da fórmula (I)/(II) está presente em uma forma de estado sólido amorfo, enquanto o material racêmico do composto da fórmula (I)/(II) (que é, no presente documento, igual ao do composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3)) é cristalino com solubilidade muito menor em solventes orgânicos. O solvente orgânico é acetato de etila, diclorometano, metanol, 2-propanol, acetona e misturas dos mesmos, com muita preferência, o solvente é acetato de etila. Com base nesse princípio de solubilidade diferente do composto enantiomericamente puro desejado da fórmula (I)/(II) e o material racêmico do composto da fórmula (I)/(II), o produto com valores ee de 85 %ee a 93 %ee (conforme mencionado acima) é dissolvido em uma quantidade definida de acetato de etila aquecido até o refluxo e agitado. É dada preferência para uma razão entre composto da fórmula (I)/(II) e acetato de etila de 1:1 a 1:10 (m/m), com preferência específica para uma razão entre composto da fórmula (I)/(II) e acetato de etila de 1:2 a 1:5 (m/m). O composto racêmico cristalino menos solúvel da fórmula (I)/(II) forma uma suspensão, enquanto o material amorfo enantiomericamente puro desejado do composto da fórmula (I)/(II) é dissolvido no solvente orgânico. A filtração a quente separa o racemato de cristalino do único enantiômero mais enantioenriquecido. Por meio do racemato, o enantiômero indesejado restante é removido do produto e os valores ee >99 %ee são obtidos. Isso significa que o composto enantiomericamente puro da fórmula (I)/(II) (valores ee >99 %ee) é obtido aquecendo-se o composto da fórmula (I)/(II) com valores ee de 85 %ee a 93 %ee até o refluxo em um solvente orgânico, preferencial é o acetato de etila, e subsequente filtração. A evaporação de solvente do filtrado fornece o composto enantiomericamente puro da fórmula (I)/(II) (valores ee >99 %ee), que é adicionalmente purificado por meio de cromatografia de coluna de fase normal para separar de outras impurezas químicas. Outras impurezas químicas são subprodutos gerados durante a reação.
[0036] Em um processo alternativo, a purificação do produto bruto do composto da fórmula (I)/(II) é obtida por meio de cristalização do composto enantiomericamente enriquecido da fórmula (I)/(II) como um solvato. O respectivo solvente para o solvato é acetato de etila, acetato de isopropila, tetra-hidrofurano ou acetona, de preferência, acetona é usada. Como um solvato, as fases cristalinas do composto enantiomericamente enriquecido da fórmula (I)/(II) e, em particular, do composto enantiomericamente enriquecido da fórmula (II) podem ser obtidas permitindo uma purga eficaz de subprodutos orgânicos ainda presentes no produto bruto do composto da fórmula (I)/(II). A vantagem dos solvatos é, portanto, que uma etapa de purificação possa ser realizada por meio da cristalização de solvatos.
[0037] Os cristais formados como solvatos, que são especialmente os compostos da fórmula (IIa), (IIb) e (IIc), se dissolvem melhor em solventes orgânicos do que os cristais racêmicos do composto da fórmula (II) como tais. Portanto, os cristais formados como solvatos são dissolvidos em solvente orgânico como etanol, seguido pela filtração dos cristais racêmicos restantes do composto da fórmula (II), o que resulta em uma solução que contém o composto da fórmula (II) com um enriquecimento ee. O composto da fórmula (II) com valores ee >99 %ee é isolado pela dosagem lenta da solução na água gelada e subsequente filtração. A vantagem dos solvatos é, portanto, que uma purga de subprodutos para o composto da fórmula (II) possa ser realizada por meio dos solvatos e isso possa ser combinado com o subsequente enriquecimento ee por meio da remoção de racemato cristalino.
[0038] Composto enantiomericamente enriquecido significa um composto com valores ee, de preferência, de 85 %ee a 93 %ee, mas a pureza enantiomérica também pode estar abaixo dos valores ee de 85 %ee ou acima dos valores ee de 93 %ee para essa etapa de purificação.
[0039] Em geral, a nova via sintética descrita na presente invenção é mais eficaz, econômica e otimizada em termos de tempo para a fabricação de quantidades em quilogramas do composto da fórmula (I)/(II). A sequência linear mais longa é de quatro etapas sintéticas e o rendimento geral das seis etapas, no total, é de 20 % a 25 %. Ademais, a síntese da presente invenção requer menos etapas de introdução e remoção de grupos de proteção que não contribuem diretamente para a constituição do composto da fórmula (I)/(II).
[0040] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ou 4-({(2S)-2-[4- {5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)- 2-fluorobenzamida (II), caracterizado pelo fato de que, respectivamente, 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl) ou 4-{5-cloro- 2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5- metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) é reagida com 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) na presença de uma base em um solvente e o composto da fórmula (I) ou (II) é subsequentemente isolado.
[0041] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}2-fluorobenzamida (XIX) através da reação de ácido (2R)-2-bromobutanoico (XVIII) com 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII).
[0042] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-
1-il]fenil}-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) através da reação de 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoxipiridina (XV-CF3) com cloreto de lítio e ácido p-toluenossulfônico em um solvente.
[0043] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]fenil}-2,5-dimetoxipiridina (XV-CF3) através da reação de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) com 1-(2- bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X- CF3) na presença de um sistema de catalisador de Pd com uma base em um solvente.
[0044] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl) através da reação de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina (XV-Cl) com cloreto de lítio e ácido p-toluenossulfônico em um solvente.
[0045] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina (XV-Cl) através da reação de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) com 1-(2- bromo-4-clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) na presença de um sistema de catalisador de Pd com uma base em um solvente.
[0046] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I), caracterizado pelo fato de que i.) na primeira etapa, o ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-
il)borônico (IV) é reagido com 1-(2-bromo-4- clorofenil)-4-cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) na presença de um sistema de catalisador de Pd com uma base em um solvente para formar 4-[5-cloro-2-(4-cloro- 1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina (XV-Cl), ii.) na segunda etapa, 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina (XV-Cl) é reagida com cloreto de lítio e ácido p- toluenossulfônico em um solvente para formar 4-[5- cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5- metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl), iii.) na terceira etapa, 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI- Cl) é reagida com 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2- fluorobenzamida (XIX) na presença de uma base em um solvente e o composto da fórmula (I) é subsequentemente isolado.
[0047] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), caracterizado pelo fato de que i.) na primeira etapa, o ácido (2,5-dimetoxipiridin-4- il)borônico (IV) é reagido com 1-(2-bromo-4- clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X- CF3) na presença de um sistema de catalisador de Pd com uma base em um solvente para formar 4-{5-cloro- 2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}- 2,5-dimetoxipiridina (XV-CF3),
ii.) na segunda etapa, 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoxipiridina (XV-CF3) é reagida com cloreto de lítio e ácido p- toluenossulfônico em um solvente para formar 4-{5- cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3), iii.) na terceira etapa, 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxipiridin-2(1H)- ona (XVI-CF3) é reagida com 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) na presença de uma base em um solvente e o composto da fórmula (II) é subsequentemente isolado.
[0048] A presente invenção também cobre um processo para preparar 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), caracterizado pelo fato de que o isolamento subsequente é realizado por meio da 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida acetona (IIc). Sequências de síntese da invenção:
[0049] O composto da fórmula (XVII) é convertido no composto da fórmula (XVIII).
[0050] O composto da fórmula (XVIII) é reagido com o composto da fórmula (XIII) para render o composto da fórmula (XIX).
[0051] O composto da fórmula (III) é convertido no composto da fórmula (IV).
[0052] O composto da fórmula (IC) é reagido com o composto da fórmula (X-Cl) para render o composto da fórmula (XV-Cl).
[0053] O composto da fórmula (IC) é reagido com o composto da fórmula (X-CF3) para render o composto da fórmula (XV- CF3).
[0054] O composto da fórmula (XV-Cl) é convertido no composto da fórmula (XVI-Cl).
[0055] O composto da fórmula (XV-CF3) é convertido no composto da fórmula (XVI-CF3).
[0056] O composto da fórmula (XVI-Cl) é reagido com o composto da fórmula (XIX) para render o composto da fórmula (I).
[0057] O composto da fórmula (XVI-CF3) é reagido com o composto da fórmula (XIX) para render o composto da fórmula (II).
[0058] A presente invenção também cobre 4-[5-cloro-2-(4- cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina da fórmula (XV-Cl).
[0059] A presente invenção também cobre 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoxi- piridina da fórmula
(XV-CF3).
[0060] A presente invenção também cobre 4-[5-cloro-2-(4- cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)- ona da fórmula (XVI-Cl).
[0061] A presente invenção também cobre 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi- piridin-2(1H)-ona da fórmula (XVI-CF3).
[0062] A presente invenção também cobre 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida da fórmula
[0063] A presente invenção também cobre acetato de 4- ({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida isopropila da fórmula X acetato de isopropila (IIa).
[0064] A presente invenção também cobre 4-({(2S)-2-[4-{5- cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2- fluorobenzamida tetra-hidrofurano da fórmula X tetra-hidrofurano (IIb).
[0065] A presente invenção também cobre 4-({(2S)-2-[4-{5- cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5- metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2- fluorobenzamida acetona da fórmula X acetona (IIc).
Exemplos Abreviaturas e acrônimos Pd(amphos)2Cl2 Bis[(diciclo-hexil)(4- dimetilaminofenil)fosfina]paládio(II)-cloreto % em peso percentual em peso % em área percentual em área % de th. percentual de teoria corr. corrigido uncorr. não corrigido min minutos h horas mg miligrama g grama kg quilograma l litro ml mililitro ESI ionização por aspersão de elétron
GC cromatografia gasosa HPLC cromatografia líquida de alta pressão (desempenho) SFC cromatografia de fluido supercrítico l largo s singleto d dupleto t tripleto spt septeto quin quinteto ppm partes por milhão m multipleto Hz hertz M molar EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida DIC N,N′-di-isopropilcarbodi-imida T3P anidrido propilfosfônico THF tetra-hidrofurano (m/m) massa/massa (m/v) massa/volume XRPD Difração de Raios X em Pó DSC Calorimetria de varredura diferencial
[0066] O termo “o composto da fórmula (XVI-Cl)/(XVI-CF3)” significa que o composto da fórmula (XVI-Cl) ou o composto da fórmula (XVI-CF3) é usado de acordo com a via de síntese para o composto da fórmula (I) que contém um substituinte de clorina ou o composto da fórmula (II) que contém um substituinte de trifluorometila. O mesmo não se aplica a outros termos que significa que o composto da fórmula (X- Cl)/(X-CF3) e (XI-Cl)/(XI-CF3) e (XII-Cl)/(XII-CF3) e (XIV-
Cl)/(XIV-CF3) e (XV-Cl)/(XV-CF3) e (XVI-Cl)/(XVI-CF3) e (I)/(II) assim como se os nomes químicos dos compostos forem usados.
[0067] Se o termo “o composto da fórmula (….)” for usado, esse termo pode ser substituído pelo nome IUPAC do composto da fórmula (….). Os nomes IUPAC dos compostos são mencionados acima.
[0068] O material racêmico do composto da fórmula (I)/(II) é, no presente documento, igual ao do composto da fórmula (XIV-Cl)/(XIV-CF3).
[0069] No contexto da presente invenção, o termo "enantiomericamente puro" deve ser entendido como significando que o composto em questão em relação à configuração absoluta do centro quiral está presente em um excesso enantiomérico de mais que 95 %, de preferência, mais que 97 %. O excesso enantiomérico, ee, é calculado no presente documento avaliando-se o cromatograma de HPLC correspondente em uma fase quiral com o uso da fórmula abaixo: ee = E %área − E %área × 100% / E %área + E %área (EA: enantiômero principal, EB: enantiômero secundário) Exemplos de trabalho Síntese de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV)
[0070] 66,9 g (661,1 mmol) de N,N-di-isopropilamina foram dissolvidos em 380 g de THF e resfriados para uma temperatura de -60 °C. 395,2 ml (632,4 mmol) de n-butil lítio (1,6 M em hexano) foram adicionados dentro de 45 min enquanto mantém a temperatura abaixo de -50 °C. A mistura foi agitada a -60 °C por mais 15 min. Então, 80 g (574,9 mmol) de 2,5- dimetoxipiridina foram adicionados dentro dos 45 min enquanto mantém a temperatura entre -50 e -60 °C. Após a completação da adição o funil de adição foi lavado com mais 10 ml de THF. A mistura de reação foi agitada a -60 °C por 2 h, antes 118,9 g (632,4 mmol) de borato de tri-isopropila foi adicionado dentro de 30 min. Novamente, o funil de adição foi lavado com 10 ml de THF. A mistura de reação foi aquecida para 20 °C e agitada por 30 min.
[0071] Então, uma mistura de ácido acético (106 g) e água (602 g) foi adicionada dentro de 15 min e a mistura foi agitada por mais 30 min. Então, os solventes orgânicos (650 g) foram evaporados em vácuo (0,03 mPa (300 mbar)) em uma temperatura de no máximo 70 °C e a suspensão resultante resfriada para 20 °C e filtrada. O bolo de produto foi lavado com água fria (três vezes 100 ml) e seco a 40 °C por cerca de 16 horas sob pressão reduzida em um forno de secagem. Rendimento: 78,6 g (75 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 184,1 [M+H]+ ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,15 (s l, 2H), 7,80 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,78 (d, 6H). Síntese de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina (XV-Cl)
[0072] 5 g (17,1 mmol) de 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4- cloro-1H-1,2,3-triazol (X-Cl) e 121 mg (0,17 mmol) Pd(amphos)2Cl2 foram suspensos em 40,3 g de terc-amil-álcool. A reação mistura foi aquecida para 65 °C e uma mistura de 5,4 g (51,2 mmol) de carbonato de sódio e 3,8 g (20,5 mmol) de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) em água (35 ml) foi adicionada em 1 h. A mistura de reação foi agitada a 65 °C por mais 5 h até o consumo completo do triazol (X- Cl) ser observado. Então, 0,8 g (5,1 mmol) de N-acetil-
cisteína foi adicionado e agitado por mais 30 min, antes de mais 8 ml de água serem adicionados. A mistura foi resfriada a 8 °C em 40 min e a suspensão obtida foi filtrada. O bolo de filtro foi lavado com etanol frio (duas vezes 4 ml) e água (duas vezes 5 ml), antes de ser seco a 50 °C por cerca de 15 horas sob pressão reduzida em um forno de secagem. Rendimento: 4,46 g (74 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 351,0 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,56 (s, 1H), 7,68 - 7,79 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 3,76 - 3,85 (s, 3H), 3,44 (s, 3H). Síntese de 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}-2,5-dimetoxi-piridina (XV-CF3)
[0073] 5 g (15,3 mmol) de 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X-CF3) e 108 mg (0,15 mmol) Pd(amphos)2Cl2 foram suspensos em 40,3 g de terc-amil- álcool. A mistura de reação foi aquecida para 85 °C e uma mistura de 4,8 g (45,9 mmol) de carbonato de sódio e 3,6 g (19,9 mmol) de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) em água (35 ml) foi adicionada em 3 h. A mistura de reação foi agitada a 85 °C por mais 1 h até o consumo completo do triazol (X-CF3). Então, 0,8 g (5,1 mmol) N-acetil-cisteína foi adicionado e agitado por mais 30 min, antes de 40 ml de terc-amil álcool serem destilados e 20 ml de etanol foram adicionados. A mistura foi resfriada para 2 °C em 120 min e agitada por mais 1 h. Então, a suspensão obtida foi filtrada. O bolo de filtro foi lavado com etanol frio (três vezes 3 ml) e água (duas vezes 5 ml), antes de o mesmo ser seco a 50 °C por cerca de 15 horas sob pressão reduzida em um forno de secagem. Rendimento: 3,62 g (62 % de teoria).
MS (ESI+): m/z = 385,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,14 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,73 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). Síntese de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl)
[0074] 9,0 g (25,6 mmol) de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,5-dimetoxipiridina (XV-Cl), 5,4 g (128,1 mmol) de cloreto de lítio e 1,8 g (46,4 mmol) de ácido p-tolueno sulfônico foram dissolvidos em 60 ml de 2- propanol e agitados em temperatura de refluxo por cerca de 16 h até o consumo completo do material de partida. Então, 120 ml de água foram adicionados em 60 min e a mistura foi resfriada para 10 °C em mais 60 min. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com água (três vezes 20 ml). Então, o mesmo foi seco a 50 °C por cerca de 15 horas sob pressão reduzida em um forno de secagem. Rendimento: 7,46 g (86 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 337,0 [M+H]+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,24 (s l, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,66 - 7,78 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,29 (s, 3H). Síntese de 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3- triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-piridin-2(1H)-ona (XVI-CF3)
[0075] 7,0 g (18,2 mmol) de 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5- dimetoxipiridina (XV-CF3), 3,9 g (91,0 mmol) de cloreto de lítio e 6,3 g (32,9 mmol) de ácido p-tolueno sulfônico foram dissolvidos em 60 ml de 2-propanol e agitados em temperatura de refluxo por cerca de 16 h até o consumo completo do material de partida. Então, 120 ml de água foram adicionados em 60 min e a mistura foi resfriada para 10 °C em mais 60 min. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com água (três vezes 20 ml). Então, o mesmo foi seco a 50 °C por cerca de 15 horas sob pressão reduzida em um forno de secagem. Rendimento: 6,58 g (97 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 371,0 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,21 (s l, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,23 (s, 3H). Síntese de ácido (2R)-2-bromobutanoico (XVIII)
[0076] Em um vaso agitado, 150 g (1454,6 mmol) de ácido (2R)-2-aminobutanoico (XVII) e 605,8 g (5091,1 mmol) de brometo de potássio foram dissolvidos em 809 g de ácido sulfúrico aquoso 2,5 M. A mistura foi resfriada para -10 °C e uma solução aquosa de 150,4 g (2181,9 mmol) de nitrito de sódio em 150 ml de água foi adicionada em 30 min. Então, a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 18 h.
[0077] Após aquecer a temperatura de reação para 20 °C a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (três vezes 500 ml) e a camada orgânica concentrada em vácuo para obter o composto de título. Rendimento: 193,9 g (80 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 166,0 [M+H]+; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,28 (dd, 1H), 1,98 - 2,07 (m, 1H), 1,83 - 1,94 (m, 1H), 0,97 (t, 3H). Síntese de 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2- fluorobenzamida (XIX)
[0078] 5,0 g (32,4 mmol) de 4-amino-2-fluorobenzamid (XIII) foram suspensos em THF (50 ml) e resfriados para 0 °C. Então, 5,9 g (35,6 mmol) de ácido (2R)-2-bromobutanoico
(XVIII) e 2,8 g (35,6 mmol) de piridina foram adicionados, antes 31,0 g (48,6 mmol) de uma solução de T3P 50 % em acetato de etila foram adicionados em 20 min. A mistura foi agitada por 10 min e, então, permitida a aquecer para 22 °C. A mistura foi agitada por mais 3 h até o consumo completo dos materiais de partida. Então, 60 g de água foram adicionados em 45 min e os cristais de inoculação foram adicionados. A dosagem foi parada por 30 min e, então, mais 40 g de água foram adicionados em 15 min. A mistura foi destilada para remover o solvente até que uma temperatura interna de 40 °C fosse alcançada em vácuo de 0,03 mPa (300 mbar). Então, a mesma foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtro foi lavado com água fria (10 ml) e seca em 50 °C por cerca de 16 horas sob pressão reduzida em um forno de secagem. Rendimento: 8,4 g (85 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 303,0 [M+H]+ ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,70 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (s l, 1H), 7,35 (dd, 1H), 4,46 (t, 1H), 2,10 (spt, 1H), 1,95 (dquin, 1H), 0,96 (t, 3H). Síntese de 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I)
[0079] 10,0 g (30 mmol) de 4-[5-cloro-2-(4-cloro-2,3-di- hidro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)- ona (XVI-Cl) foram dissolvidos em 2-propanol (85 ml) e acetona (21 ml) a 22 °C e 10,3 g (90 mmol) de N,N,N,N- tetrametilguanidina foram adicionados. Após agitação por 15 min a 22 °C 9,89 g (33 mmol) 4-{[(2R)-2-bromobutanoil]amino}- 2-fluorobenzamida (XIX) foram adicionados e a mistura agitada por 16 h. Então, a mistura de reação foi filtrada e acetato de etila (125 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (125 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (125 ml). Então, a camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (140 ml), agitado por 30 min e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado via cromatografia de coluna (gel de sílica, gradiente de hexano/acetona). Rendimento: 12,5 (75 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 558,1 [M]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,78 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,62 - 7,81 (m, 5H), 7,53 (d l, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,02 - 2,19 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). Síntese de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida (II)
[0080] 10,0 g (27 mmol) de 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi- piridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) foram dissolvidos em 2-propanol (85 ml) e acetona (21 ml) a 22 °C e 9,2 g (81 mmol) de N,N,N,N-tetrametilguanidina foram adicionados. Após agitação por 15 min a 22 °C 9,0 g (30 mmol) 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) foram adicionados e a mistura agitada por 16 h. Então, a mistura de reação foi filtrada e acetato de etila (125 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (125 ml) e uma solução de aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (140 ml), agitado por 30 min e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado via cromatografia de coluna (gel de sílica, gradiente de hexano/acetona). Rendimento: 11,1 g (70 % de teoria). MS (ESI+): m/z = 593,1 [M]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10,77 (s l, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,58 - 7,95 (m, 5H), 7,53 (d l, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (d ld, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,02 - 2,22 (m, 2H), 0,79 (t, 3H). Método alternativo:
[0081] 25,0 g (67 mmol) de 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi- piridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) foram dissolvidos em 2-propanol (125 ml) e acetona (31,4 ml) a 22 °C e 11,6 g (101 mmol) de N,N,N,N-tetrametilguanidina foram adicionados. Após agitação por 15 min a 22 °C 22,5 g de (74 mmol) 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16 h. Então, a mistura de reação foi lentamente adicionada em água fria (0 °C) (661 ml). O produto bruto se precipitou e foi filtrado. O produto bruto foi, então, suspenso em acetona (125 ml) e agitado por 30 min. Então, a água (98,5 g) foi adicionada em 4 h, a mistura foi inoculada e agitada por mais 18 h. O solvato de acetona resultante foi filtrado, seco e redissolvido em etanol (108 ml) a 22 °C. A mistura foi agitada por 30 min, filtrada e o filtrado foi lentamente dosado em água fria (5 °C, 427 g). A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado e seco a 60 °C por 16 h sob pressão reduzida em um forno de secagem.
Rendimento: 24,4 g (61 % de teoria). Isolamento de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida acetato de isopropila (IIa)
[0082] 46,9 mg de sólido de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida amorfa (II) foram pesados em um frasco de vidro e 100 µl de acetato de isopropila foram adicionados. O frasco foi fechado e o conteúdo foi agitado com uma barra magnética a 25 °C. Durante cerca de 1 semana de formação por agitação de partículas cristalinas ocorreu. A suspensão resultante foi seca ao ar da noite para o dia e o sólido resultante foi usado para experimentos adicionais.
[0083] Subsequentemente, 198,6 mg de sólido de 4-({(2S)- 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida amorfa (II) foram pesados em um frasco de vidro e 600 µl de acetato de isopropila foram adicionados. O frasco foi clonado e o conteúdo foi agitado com uma barra magnética a 25 °C por 30 minutos. Para a solução resultante, uma pequena quantidade (cerca de 5 mg) do sólido anteriormente isolado (conforme descrito no parágrafo acima) foi adicionada como sementes. O conteúdo foi adicionalmente agitado a 25 °C e a cristalização concluída foi observada dentro de um minuto. A suspensão resultante foi seca em um quadrado de argila da noite para o dia. A Figura 1 mostra a XRPD do sólido resultante do composto da fórmula (IIa), a Figure 4, sua DSC e a Figura 7, sua imagem microscópica.
Isolamento de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida tetra-hidrofurano (IIb)
[0084] 53,9 mg de sólido de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida amorfa (II) foram pesados em um frasco de vidro e 50 µl de THF foram adicionados. O frasco foi fechado e o conteúdo foi agitado com uma barra magnética a 25 °C. Durante cerca de 1 semana de formação por agitação de partículas cristalinas ocorreu. A suspensão resultante foi seca ao ar da noite para o dia e o sólido resultante foi usado para experimentos adicionais.
[0085] Subsequentemente, 198,5 mg de sólido de 4-({(2S)- 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida amorfa (II) foi pesada em um frasco de vidro e 600 µl de THF foram adicionados. O frasco foi clonado e o conteúdo foi agitado com uma barra magnética a 25 °C por 30 minutos. Para a solução resultante, uma pequena quantidade (cerca de 5 mg) do sólido anteriormente isolado (conforme descrito no parágrafo acima) foi adicionada como sementes. O conteúdo foi adicionalmente agitado em 25 °C e a cristalização concluída foi observada dentro de 30 minutos. A suspensão resultante foi seca em um quadrado de argila da noite para o dia. A Figura 2 mostra a XRPD do sólido resultante do composto da fórmula (IIb), a Figura 5, sua DSC e a Figura 8, sua imagem microscópica. Isolamento de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-
1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida acetona (IIc)
[0086] 50,5 mg de sólido de 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzamida amorfa (II) foram pesados em um frasco de vidro e 50 µl de acetona foram adicionados. O frasco foi fechado e o conteúdo foi agitado com uma barra magnética a 25 °C. Durante cerca de 1 semana de formação por agitação de partículas cristalinas ocorreu. A suspensão resultante foi seca ao ar da noite para o dia e o sólido resultante foi usado para experimentos adicionais.
[0087] Subsequentemente, 203,9 mg de sólido de 4-({(2S)- 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2- fluorobenzamida amorfa (II) foram pesados em um frasco de vidro e 600 µl de acetona foram adicionados. O frasco foi clonado e o conteúdo foi agitado com uma barra magnética a 25 °C por 30 minutos. Para a solução resultante, uma pequena quantidade (cerca de 5 mg) do sólido anteriormente isolado (conforme descrito no parágrafo acima) foi adicionada como sementes. O conteúdo foi adicionalmente agitado a 25 °C e a cristalização concluída foi observada dentro de um minuto. A suspensão resultante foi seca em um quadrado de argila da noite para o dia. A Figura 3 mostra a XRPD do sólido resultante do composto da fórmula (IIc), a Figura 6, seu DSC e a Figura 9 sua imagem microscópica. Difratometria de raios X
[0088] Os dados de Difração de Raios X de Pó (XRPD) foram registrados em um difratômetro Bruker D2 PHASER com um detector LynxEye com o uso de radiação de Cu Kα1,2 (1,5418 Å). Todas as amostras foram medidas em temperatura ambiente. Os dados foram coletados na geometria horizontal Bragg- Brentano (θ/2θ) entre 3,00149 e 40,0046° (2θ) em etapas de 0,0264119° em 0,5 s etapa–1. O tubo de raios X foi operado a 30 kV e 10 mA. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[0089] A calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada com um Mettler Toledo DSC 2, calibrado com um padrão de índio. A célula de calorímetro foi purgada com nitrogênio, em uma taxa de 100 ml min−1. Cerca de 5-10 mg de cada amostra foi medida em um cadinho de Al. O programa de temperatura foi definido na faixa de 25–260 °C (para solvatos de acetato de isopropila e tetra-hidrofurano) ou na faixa de 25-250 °C (para solvato de acetona), em uma taxa de aquecimento de 5 °C min−1. Os dados foram processados com o uso do Sistema Mettler Toledo Star. Dados de Difração de Raios X em Pó (XRPD) dos compostos da fórmula (IIa), (IIb) e (IIc). Reflexões (2Θ máximo, °) composto da composto da fórmula composto da fórmula fórmula (IIa) (Solvato de (IIb) (solvato de (IIc) acetato de tetra-hidrofurano) (solvato de isopropila) acetona) 7,6 7,6 7,7 8,0 8,0 8,1 10,3 10,3 8,9
Reflexões (2Θ máximo, °) composto da composto da fórmula composto da fórmula fórmula (IIa) (Solvato de (IIb) (solvato de (IIc) acetato de tetra-hidrofurano) (solvato de isopropila) acetona) 11,9 11,2 10,5 12,4 13,1 11,1 13,4 13,7 11,9, 13,7 14,5 13,5 15,6 16,0 13,8 16,1 16,4 15,0 16,8 16,9 15,6 17,3 17,3 16,3 18,0 18,1 16,7 18,8 19,4 17,2 20,1 20,0 17,6 21,2 21,1 18,0 22,1 22,3 19,0 23,2 23,0 20,1 24,2 24,0 21,4 24,7 26,0 22,2 26,0 26,9 23,3 26,9 27,5 23,8 27,6 28,8 24,6 28,4 30,2. 25,0 29,5 25,4 30,1 25,8 29,4
Claims (17)
1. Processo para preparar 4-{[(2S)-2-{4-[5-cloro-2-(4- cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin- 1(2H)-il}butanoil]amino}-2-fluorobenzamida (I) ou 4-({(2S)- 2-[4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)- 2-fluorobenzamida (II), caracterizado pelo fato de que, respectivamente, 4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-Cl) ou 4-{5-cloro- 2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5- metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) é reagida com 4-{[(2R)-2- bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) na presença de uma base em um solvente e o composto da fórmula (I) ou (II) é subsequentemente isolado.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada usando N,N,N,N-tetrametilguanidina como base.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada usando uma mistura de um solvente prótico e um não prótico polar.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma temperatura de 15 a 25 °C.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) ou (II) é subsequentemente isolado na forma enantiomericamente pura aquecendo-se o composto da fórmula (I) ou (II) com valores ee de 85 %ee a 93 %ee até o refluxo em um solvente orgânico e subsequente filtração seguindo a evaporação do solvente orgânico.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que 4- {[(2R)-2-bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida (XIX) é obtido pela reação de ácido (2R)-2-bromobutanoico (XVIII) com 4-amino-2-fluorobenzamida (XIII).
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que 4-{5- cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5- metoxipiridin-2(1H)-ona (XVI-CF3) é obtido por meio da reação de 4-{5-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1- il]fenil}-2,5-dimetoxipiridina (XV-CF3) com cloreto de lítio e ácido p-toluenossulfônico em um solvente.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que 4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2,5- dimetoxipiridina (XV-CF3) é obtida por meio da reação de ácido (2,5-dimetoxipiridin-4-il)borônico (IV) com 1-(2- bromo-4-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol (X- CF3) na presença de um sistema de catalisador de Pd com uma base em um solvente.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada usando Pd(Amphos)2Cl2 como o sistema de catalisador de Pd.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada usando um álcool como solvente.
11. 4-{5-Cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]fenil}-2,5-dimetoxi-piridina caracterizada por ter a fórmula
(XV-CF3).
12. 4-{5-Cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il]fenil}-5-metoxi-piridin-2(1H)-ona caracterizada por ter a fórmula (XVI-CF3).
13. 4-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-2,5-dimetoxi-piridina caracterizada por ter a fórmula (XV-Cl).
14. 4-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona caracterizada por ter a fórmula
(XVI-Cl).
15. 4-{[(2R)-2-Bromobutanoil]amino}-2-fluorobenzamida caracterizada por ter a fórmula (XIX).
16. 4-({(2S)-2-[4-{5-Cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)- il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida acetona caracterizada por ter a fórmula X acetona (IIc).
17. Processo para preparar 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida (II), caracterizado pelo fato de que o isolamento subsequente é realizado por meio da 4-({(2S)-2-[4-{5-cloro-2-[4- (trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-5-metoxi-2- oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2-fluorobenzamida acetona (IIc).
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