KR20200131241A - 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20200131241A KR1020207026104A KR20207026104A KR20200131241A KR 20200131241 A KR20200131241 A KR 20200131241A KR 1020207026104 A KR1020207026104 A KR 1020207026104A KR 20207026104 A KR20207026104 A KR 20207026104A KR 20200131241 A KR20200131241 A KR 20200131241A
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율리안 에거
다니엘 괴츠
미할 조바
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바이엘 악티엔게젤샤프트
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 2,5-디메톡시피리딘 (III), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) 또는 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3), 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII) 및 (2R)-2-아미노부탄산 (XVII)으로부터 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I) 또는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

2종의 4-｛[(2S)-2-｛4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법
본 발명은 2,5-디메톡시피리딘 (III), 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) 또는 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3), 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII) 및 (2R)-2-아미노부탄산 (XVII)으로부터 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I) 또는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화합물 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I) 및 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)는 WO 2017/005725로부터 공지되어 있으며 화학식 (I) 및 (II)에 상응한다:
Figure pct00001
화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 인자 XIa에 대한 억제제로서 작용하며, 이러한 특이적 작용 메카니즘으로 인해 경구 투여 후에 생체내에서 안전하고 효율적인 항응고를 유도할 수 있다.
WO 2014/154794 및 WO 2017/005725에는 2,5-디메톡시피리딘 (III), 각각 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) 또는 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3), 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII) 및 tert-부틸 2-브로모부타노에이트 (VII)로부터 출발하여 그램 범위로 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제조하기 위한 합성법이 기재되어 있다 (반응식 1).
반응식 1
Figure pct00002
화합물 (I) 내지 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 IUPAC 화학 명칭:
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I),
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II),
2,5-디메톡시피리딘 (III),
(2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV),
4-브로모-2,5-디메톡시피리딘 (V),
4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (VI),
tert-부틸 2-브로모부타노에이트 (VII),
tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부타노에이트 (VIII),
tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (IX),
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl),
1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3),
tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (XI-Cl),
tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (XI-CF3),
2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (XII-Cl),
2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (XII-CF3),
4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII),
4-(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미도)-2-플루오로벤즈아미드 (XIV-Cl),
4-{2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미도}-2-플루오로벤즈아미드 (XIV-CF3).
반응식 1에서 언급된, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 합성법은 세 부분으로 나눌 수 있다:
a) 2,5-디메톡시피리딘 (III) 및 각각 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) 또는 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3)로부터 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (IX)를 거쳐 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (XI-Cl) 또는 tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (XI-CF3)의 제조.
반응식 2
Figure pct00003
b) 각각 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄산 (XII-Cl) 또는 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄산 (XII-CF3)을 거쳐 각각 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (XI-Cl) 또는 tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (XI-CF3) 및 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII)로부터 4-(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미도)-2-플루오로벤즈아미드 (XIV-Cl) 또는 4-{2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미도}-2-플루오로벤즈아미드 (XIV-CF3)의 제조.
반응식 3
Figure pct00004
c) 단일 거울상이성질체 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I) 또는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 각각을 수득하기 위한 4-(2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부탄아미도)-2-플루오로벤즈아미드 (XIV-Cl) 또는 4-{2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부탄아미도}-2-플루오로벤즈아미드 (XIV-CF3)의 2종의 거울상이성질체의 분리.
반응식 4
Figure pct00005
산업적 실행 및 보다 많은 킬로그램 양의 제조에 있어서는, WO 2014/154794 및 WO 2017/005725에 기재된 제조 방법 및 경로가 매우 제한된 정도로만 적합하다. 경로가 너무 길고 (9개의 순차적 단계) 장황한 후처리 및 정제 절차를 요구하여, 낮은 전체 수율을 초래한다. 가장 큰 결점은, 이러한 순서가 물질을 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물로서 라세미 형태로만 제공하며, 화학식 (I)/(II)의 화합물의 목적하는 단일 거울상이성질체를 제조하기 위해서는 키랄 크로마토그래피를 통해 분리될 필요가 있다는 것이다. WO 2014/154794 및 WO 2017/005725에 기재된 바와 같은 합성 단계의 순서는 동일한 중간체를 사용하여 비대칭 버전을 생성하는 것이 거의 불가능하다. 선행 문헌에서는 화학식 (VIII), (IX) 및 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물에서처럼, 피리돈 고리와 에스테르 사이에 입체중심을 도입하는 것이 분자 내 상기 위치의 높은 라세미화 경향 때문에 어려운 과제라는 것을 나타낸다 (P. S. Dragovich, et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 4572). 게다가, 탈보호 또는 아미드 커플링 조건 하에 강산성 위치에서의 이러한 입체중심은 라세미화의 경향이 매우 크다는 명백한 증거가 있다 (L. Chen, et al., Organic Process Research & Development, 2006, 10, 838). 키랄 분리의 필요성은 경제적으로 불리한 방법을 나타낼 뿐만 아니라, 또한 활성 제약 성분 (API)의 제조를 시간 소모적인 시도로 만든다.
이에 따라 상기 반응식 1에 기재된 이전 방법의 대부분의 난제에 대응하는 신규 합성 경로가 놀랍게도 밝혀졌다. 반응식 5에 기재된 경로는 가장 긴 순차적 순서가 4 단계로 훨씬 더 짧다 (총 6 단계). 개별 단계에서 보다 높은 수율이 얻어지며, 이는 전체 순서에 대해 보다 높은 전체 수율을 초래한다. 경로는 병렬적인 합성 단계 진행 및 최적화된 시간 관리를 가능하게 하는 수렴성이다. 가장 중요한 점은, 신규 경로가 비대칭 전략을 따르며, 비용이 많이 들고 시간 소모적인 HPLC 또는 SFC를 통한 키랄 분리에 의존하지 않으면서 높은 거울상이성질체 과잉률 (ee)로 화학식 (I)/(II)의 목적하는 화합물을 제공한다는 것이다.
반응식 5
Figure pct00006
화합물 (XV-Cl)/(XV-CF3) 내지 (XIX)의 IUPAC 화학 명칭:
4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl)
4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)
4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl)
4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)
(2R)-2-아미노부탄산 (XVII)
(2R)-2-브로모부탄산 (XVIII)
4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)
화학식 (II)의 화합물은 상응하는 용매로의 처리에 의해 각각의 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물은 예를 들어 화합물 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 이소프로필 아세테이트 (IIa), 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 테트라히드로푸란 (IIb) 및 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤 (IIc)을 각각 생성하는, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 아세톤이다.
도 1: 화학식 (IIa)의 화합물의 XRPD 플롯.
도 2: 화학식 (IIb)의 화합물의 XRPD 플롯.
도 3: 화학식 (IIc)의 화합물의 XRPD 플롯.
도 4: 화학식 (IIa)의 화합물의 DSC 플롯.
도 5: 화학식 (IIb)의 화합물의 DSC 플롯.
도 6: 화학식 (IIc)의 화합물의 DSC 플롯.
도 7: 화학식 (IIa)의 화합물의 현미경사진.
도 8: 화학식 (IIb)의 화합물의 현미경사진.
도 9: 화학식 (IIc)의 화합물의 현미경사진.
하기 기재된 본 발명의 합성 중간체 및 작업 실시예의 경우에, 용매화물의 형태로 명시된 임의의 화합물은 일반적으로 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된, 미지의 정확한 화학량론적 조성의 용매화물이다. 따라서, 보다 상세하게 명시되지 않는 한, 명칭 및 구조식에 부가된 것, 예컨대 "이소프로필 아세테이트", "테트라히드로푸란" 또는 "아세톤"은 이러한 용매화물의 경우에서의 화학량론적 의미로 이해되는 것이 아니라, 단지 그 중에 존재하는 용매화물-형성 성분과 관련하여 기술하는 특징을 가져야 한다.
화합물 대 용매의 화학량론적 조성이 1:1인 용매화물이 바람직하다.
합성 순서의 비교:
a) 화학식 (III)의 화합물에서 화학식 (IX)의 화합물을 거쳐 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물이 되는 순서 (WO 2017/005725에 기재된 것) 대비 화학식 (III)의 화합물에서 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물이 되는 순서 (본 발명)
화학식 (III)의 화합물에서 화학식 (IX)의 화합물을 거쳐 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물이 되는 순서 (WO 2017/005725에 기재된 것)
WO 2017/005725 및 부분적으로 WO 2014/154794에 기재된 순서는 2,5-디메톡시피리딘 (III)의 리튬화-보릴화 순서로 출발하여 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)을 제공하고, 다음 단계에서 피리딘 고리 상의 보릴 기가 브로마이드에 의해 대체되어 4-브로모-2,5-디메톡시피리딘 (V)을 수득한다. 4-브로모-2,5-디메톡시피리딘 (V)은 이어서 탈메틸화되어 4-브로모-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (VI)을 수득하며, 이는 tert-부틸 2-브로모부타노에이트 (VII)로 N-알킬화되어 tert-부틸 2-(4-브로모-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)부타노에이트 (VIII)를 수득한다. 화학식 (VIII)의 화합물 상에 피나콜 보론산 에스테르가 Pd-촉매된 보릴화 반응에서 도입되어 tert-부틸 2-[5-메톡시-2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (IX)를 수득한다. 화학식 (IX)의 화합물은 이어서 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) / 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3)과 커플링되어 중간체 tert-부틸 2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노에이트 (XI-Cl) / tert-부틸 2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노에이트 (XI-CF3)를 수득한다. 상기 순서가 화학식 (I)/(II)의 목적 화합물의 완성을 가능하게 하지만, 이는 분자의 대규모 제조의 경우에 몇몇 결점이 수반된다. 보론산 (화학식 (IV)의 화합물)을 통해 피리딘 상에 브로마이드를 도입하는 것 (화학식 (V)의 화합물)은 상대적으로 비경제적이며 낮은 수율의 절차인데, 이는 특히 화학식 (IX)의 화합물의 제조를 위한 후속 순서에서 동일한 위치에 또 다른 보론산 에스테르가 도입되기 때문이다. 추가로, 화학식 (VIII)의 화합물에서 화학식 (IX)의 화합물이 되는 단계에서의 시약 (비스)피나콜레이토디보론의 사용 및 화학식 (VIII)의 화합물에서 화학식 (IX)의 화합물로의 변형 및 화학식 (IX)의 화합물에서 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물로의 변형에서의 촉매 Pd(dppf)Cl2의 사용은 상기 순서를 상대적으로 비용-집약적으로 만든다. 게다가, 상기 순서는 화학식 (V)의 화합물에서 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물로의 변형에서 유리하지 않은 용매 DMF 및 디옥산을 요구한다. 화학식 (V)의 화합물의 제조를 위한 브로민화구리는 또한 제조 방법의 산업화 시 폐기물 처리 문제를 수반할 것이다.
화학식 (III)의 화합물에서 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물이 되는 순서 (본 발명)
본 발명에 기재된 순서는 상이한 합성 중간체 및 보다 유리한 반응 조건의 사용에 의해 순서의 길이 및 연관된 문제를 현저히 감소시킨다. 2,5-디메톡시피리딘 (III)의 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)으로의 제1 변형은 개선된 반응 조건 및 후처리 절차로 인해 개선된 수율로 동일하게 유지된다. 상기 기재된 반응 조건과 달리, 여기서의 변형은 -78℃ 대신에 -60℃에서 수행될 수 있으며, 이는 방법의 산업화에 있어서 이점을 나타낸다. 게다가, 생성물의 품질 및 수율을 위해, 계내에서 리튬 디이소프로필아미드를 직접 제조하고 리튬 디이소프로필아미드의 상업적으로 입수가능한 용액을 사용하지 않는 것이 유익하다. 반응의 완료 후에 이는 아세트산과 물의 혼합물로 켄칭되고, 잔류하는 유기 용매는 진공 하에 70℃를 초과하지 않는 온도로 제거된다 (생성물의 안정성).
수득된 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)은 또 다른 브로민화/보론산 에스테르 도입 단계를 거치지 않고 직접적으로 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) / 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3)과 커플링되어 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl) / 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)을 제공한다. 교차-커플링 반응은 효율적인 커플링 및 잔류하는 팔라듐을 제거하는 후처리 방법을 가능하게 하며, 후처리 혼합물로부터 탁월한 품질로 목적 화합물의 편리한 결정화를 초래하는 용매 중에서 염기와 함께 Pd-촉매 시스템을 사용하여 강건하고 신뢰할 수 있는 조건 하에 수행된다. 이러한 개선된 후처리 절차에 대한 핵심은 Pd-촉매 시스템의 Pd(Amphos)2Cl2로의 전환 (A. S. Guram, et al., Organic Letters, 2006, 8, 1787), 투입 전략의 실행 및 반응 용매의 THF에서 tert-아밀-알콜로의 전환이다.
반응은 다양한 Pd-촉매 시스템 예컨대 Pd(OAc)2/PPh3, Pd(Amphos)2Cl2 또는 전촉매 시스템으로 잘 이루어진다. 특히 우수한 결과는 Pd-촉매 시스템으로서 Pd(Amphos)2Cl2를 사용하여 얻어진다. Pd-촉매 시스템은 화학식 (X-Cl)/(X-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 0.5 mol% 내지 5 mol%의 비로, 바람직하게는 0.7 mol% 내지 1.3 mol%의 비로, 매우 바람직하게는 1 mol%의 비로 사용된다.
염기로서 다양한 무기 염기가 상기 방법에 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 인산칼륨, 인산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기이며, 탄산나트륨이 특히 바람직하다. 각각의 염기는 물 중의 용액으로서 사용된다. 염기는 화학식 (X-Cl)/(X-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 2 내지 4 몰 당량의 비로, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 몰 당량의 비로, 특히 바람직하게는 3 몰 당량의 비로 사용된다.
(2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)은 1.0 내지 1.5 몰비의 비로 사용된다. 바람직하게는 이는 화학식 (X-Cl)의 화합물을 기준으로 하여 1.2 내지 1.4 몰 당량의 비로 사용되며, 매우 바람직하게는 이는 화학식 (X-Cl)의 화합물을 기준으로 하여 1.2 몰 당량의 비로 사용된다. 바람직하게는 이는 화학식 (X-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 1.05 내지 1.15 몰 당량의 비로 사용되며, 매우 바람직하게는 이는 화학식 (X-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 1.07 몰 당량의 비로 사용된다.
용매로서 다양한 고비점 유기 용매 예컨대 알콜 또는 테트라히드로푸란이 사용될 수 있다. 바람직한 알콜은 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올 또는 tert-아밀-알콜 (2-메틸-2-부탄올)이며, tert-아밀-알콜 (2-메틸-2-부탄올)이 바람직하다. 화학식 (X-Cl)/(X-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 1:10 (m/v)의 비로 tert-아밀-알콜 (2-메틸-2-부탄올)을 사용하는 것이 특히 바람직하다. tert-아밀-알콜 (2-메틸-2-부탄올)은 탁월한 전환율을 제공하여, 짧은 반응 시간을 초래하며, 높은 반응 온도 및 후처리 동안 수성 상으로부터의 우수한 상 분리의 가능성을 허용하므로 특히 유용한 것으로 입증된다.
반응 온도는 바람직하게는 55℃ 내지 100℃의 범위이며, 화학식 (XV-Cl)의 화합물의 경우에는 63℃ 내지 67℃ 및 화학식 (XV-CF3)의 화합물의 경우에는 93℃ 내지 97℃의 온도 범위가 특히 바람직하다.
부산물의 형성, 즉, 페닐 고리 내 클로라이드를 통한 화학식 (XV-Cl)/(XV-CF3)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 또 다른 분자와의 제2 커플링을 회피하기 위해, 투입 전략이 사용된다.
화학식 (XV-Cl)/(XV-CF3)의 화합물의 페닐 고리 내 클로라이드와의 반응을 의미하는, 제1 커플링 생성물과의 원치 않는 제2 커플링에 비해 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)과 화학식 (X-Cl)/(X-CF3)의 화합물 내 브로마이드와의 커플링에 대한 선택성을 보장하기 위해 활성 촉매 시스템 (화학식 (X-Cl)/(X-CF3)의 화합물을 갖는 Pd-촉매 시스템)에 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)을 천천히 첨가하는 것이 선택된다. 물 중 화학식 (IV)의 화합물 및 염기의 용액의 투입은 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 4시간의 시간 범위에서 수행된다. 상기 명시된 혼합물을 화학식 (XV-Cl)의 화합물의 제조를 위해서는 2 내지 3시간, 바람직하게는 2.5시간 내에, 화학식 (XV-CF3)의 화합물의 제조를 위해서는 3 내지 4시간, 바람직하게는 4시간 내에 첨가하는 것이 특히 유리하다.
수득된 화학식 (XV-Cl)/(XV-CF3)의 화합물은 2개의 메틸 기 (질소에 이웃해 있는 메틸 기) 중 1개를 선택적으로 제거하는 탈메틸화 반응에 직접 사용되어 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물인 피리돈을 수득한다. 탈메틸화는 저렴한 염화리튬 및 p-톨루엔술폰산을 사용하여 매우 유리한 조건 하에 수행된다. 탈메틸화 반응은 극성 및 고비점 용매 예컨대 알콜 또는 에틸렌 글리콜 중에서 수행된다. ≥ 75℃의 반응 온도가 필요하기 때문에, ≥ 3개의 탄소 원자를 갖는 알콜, 예를 들어 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올 또는 tert-아밀-알콜 (2-메틸-2-부탄올)이 요구된다. 탈메틸화를 위한 바람직한 온도 범위는 75℃ 내지 120℃이다. 반응물의 환류 온도에서 2-프로판올을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이러한 용매 선택은 매우 편리한 후처리 절차를 가능하게 한다. 환류 온도에서의 물의 단순 첨가 및 보다 낮은 온도로의 냉각이 탁월한 품질 및 수율로 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물의 침전을 초래한다.
기재된 합성 단계는 비교될 수 있는 합성 중간체인 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물 및 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물의 전체 합성에서 중요한 단축을 나타낸다. 양쪽 화학식에서 트리아졸은 피리돈 코어와 커플링되고, 구조적 실체의 완성을 위해 벤즈아미드의 부착이 요구된다. 다시 말해서, 양쪽 중간체, 즉, 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물 및 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물은 화학식 (I)/(II)의 최종 목적 화합물의 모든 구조적 요소를 함유하는 중간체에서 단지 1개의 구조 형성 합성 단계가 빠진 것이다. WO 2017/005725에 기재된 합성 경로가 9.3%의 전체 수율로 6 단계를 요구하는 반면, 본 발명의 합성 경로는 47%의 전체 수율로 단지 3 단계를 필요로 한다.
b) 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물에서 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물이 되는 순서 (WO 2017/005725에 기재된 것) 대비 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물에서 화학식 (I)/(II)의 화합물이 되는 순서 (본 발명)
화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물에서 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물이 되는 순서 (WO 2017/005725에 기재된 것)
WO 2017/005725에서 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 중간체 화합물은 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 목적 화합물의 라세미 버전으로 순차적 순서를 따라 진행된다. 따라서 화학식 (XI-Cl)/(XI-CF3)의 화합물의 tert.-부틸 에스테르는 디옥산 중 4M 염화수소를 사용하여 산성 에스테르 가수분해로 화학식 (XII-Cl)/(XII-CF3)의 화합물의 카르복실산으로 전환된다. 화학식 (XII-Cl)/(XII-CF3)의 화합물은 이어서 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII)와 커플링되어 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물을 제공한다. tert.-부틸 에스테르의 탈보호는, 최종 화합물의 추가의 결합이 형성되지 않기 때문에, 또 다른 비-생산적 단계를 순서에 부가한다. 전체 합성의 가장 큰 결점 중 하나는, WO 2017/005725에 기재된 순서의 초기 생성물인 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물이 완전히 라세미이고, 이러한 순서로 거울상이성질체적으로 순수한 물질을 수득할 가능성이 제우 제한된다는 것이다 (상기 언급된 선행 문헌 참조).
화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물에서 화학식 (I)/(II)의 화합물이 되는 순서 (본 발명)
본 발명에서 화학식 (I)/(II)의 화합물의 전체 동쪽 부분, 즉, 화학식 (XIX)의 화합물은 별도로 제조되어, 최종 단계에서 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물에 커플링되며, 이는 합성 전략에 높은 수준의 수렴성을 부가한다. 높은 수준의 거울상이성질체 순도를 얻기 위해 최종 단계는 거울상이성질체적으로 순수한 R-입체이성질체 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)로부터 입체중심의 완전한 반전이 일어나는 단독 SN2-반응으로서 화학식 (I)/(II)의 화합물을 형성하도록 진행되어야 한다.
4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)의 제조는, 수성 황산 중에서 브로민화칼륨 및 아질산나트륨을 사용하여 (2R)-2-브로모부탄산 (XVIII)으로 용이하게 전환되는 (2R)-2-아미노부탄산 (XVII)으로부터 출발한다 (H. Rapoport, et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1713).
거울상이성질체적으로 순수한 (2R)-2-브로모부탄산 (XVIII)은 이어서 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII)에 커플링되어 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)를 생성하며, 이는 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물인 피리돈과 함께 화학식 (I)/(II)의 화합물의 제조를 위한 직접적인 전구체가 된다. 커플링은 카르복실산의 경우에 커플링 시약으로서 카르보디이미드, 예컨대 EDC 또는 DIC를 사용하여, 또는 여기서 적용된 T3P/피리딘 커플링 시스템 (J. R. Dunetz, et al., Org. Lett., 2011, 13, 5048)을 사용하여, 또는 임의적으로 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 카르복실산 클로라이드를 통해 이루어진다. 시약 시스템으로서 T3P/피리딘에 의존하는 커플링을 위해 개발된 절차는 특히 유용한 것으로 입증되며 반응 또는 후처리 동안 화학식 (XIX)의 화합물의 키랄 중심에서의 임의의 라세미화 없이 아미드 형성을 가능하게 한다. 상기 방법에서, 반응이 0℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 수행되는 동안, 1.1 내지 2.2 몰 당량의 T3P 및 0.5 내지 3.5 몰 당량의 피리딘을 사용하는 것이 바람직하다. 1.2 내지 1.8 몰 당량의 T3P의 사용이 바람직하며, 1.5 몰 당량의 T3P의 사용이 특히 바람직하다. 0.8 내지 2.5 몰 당량의 피리딘의 사용이 바람직하며, 1.1 몰 당량의 피리딘의 사용이 특히 바람직하다. 바람직한 반응 온도는 15℃ 내지 30℃이며, 특히 바람직한 반응 온도는 22℃이다. 화학식 (XIX)의 화합물의 용해도 특성 때문에 테트라히드로푸란이 용매로서 특히 유용하다.
본 발명을 위해 신중하게 개발된 물 첨가 및 시딩에 기반한 후처리 절차는 거울상선택성의 파괴 없이 후처리 혼합물로부터 탁월한 품질 및 수율로 화학식 (XIX)의 화합물의 결정화를 가능하게 한다. 따라서, 세척 용액, 예컨대 수성 염화나트륨 용액 및 수성 염화암모늄 용액에서 유래하는 할라이드 반대 이온의 회피가 필요하다. 후처리 절차는 하기와 같이 수행된다. 제1 단계에서 물의 첨가가 화학식 (XVIII)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 1:8 내지 1:12 (m/v)의 비로, 가장 바람직하게는 1:10 (m/v)의 비로 수행된다. 이어서, 혼합물에 화학식 (XIX)의 화합물이 시딩되고, 추가의 물이 화학식 (XVIII)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 1:4 내지 1:8 (m/v)의 비로, 가장 바람직하게는 1:6 (m/v)의 비로 첨가된다. 진공 하에서의 증류를 통한 테트라히드로푸란의 제거가 높은 수율 및 탁월한 품질의 화학식 (XIX)의 화합물을 함유하는, 용이하게 여과되는 현탁액을 생성한다.
마지막으로, 화학식 (XIX)의 화합물 및 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물은 염기 매개되는 N-알킬화 반응으로 커플링된다. 이러한 변형의 난제는 전환 (시간 및 수율), N/O-알킬화 선택성 및 거울상선택성과 관련하여 동시에 최적인 반응 조건을 찾는 것이다. 염기는 물 중에서 > 13의 pKa를 가져야 하며, 바람직하게는 비-이온성 유기 염기이다. 약염기는 전환을 전혀 초래하지 않거나 또는 충분한 전환을 초래하지 않는 반면, 강이온성 염기 또한 전환 및 거울상선택성 및 N/O-알킬화 선택성의 관점에서 열등하다. 최상의 결과는 강한 비-이온성 유기 염기 예컨대 아미딘, 구아니딘 또는 포스파젠 염기로 얻어진다. 바람직한 비-이온성 유기 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, N,N,N,N-테트라메틸구아니딘 및 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린이다. 염기 N,N,N,N-테트라메틸구아니딘이 특히 바람직한데, 이는 저렴하며 우수한 전환율, 뿐만 아니라 우수한 거울상선택성 및 N/O-알킬화 선택성으로 반응을 매개하기 때문이다. 게다가, N,N,N,N-테트라메틸구아니딘은 수혼화성이며, 이는 수성 후처리 동안 용이한 제거를 가능하게 한다. 염기는 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 0.8 내지 5 몰 당량의 비로 사용되며, 1.1 내지 3 몰 당량의 비가 바람직하다. 화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물을 기준으로 하여 1.2 내지 1.6 몰 당량의 범위가 특히 바람직하다.
용매로서 많은 유기 용매가, 순수하게 또는 혼합물로, 예를 들어 N/O-알킬화 선택성 또는 거울상선택성 또는 수율 또는 전환 시간에서 어느 하나의 이점을 가지면서 사용될 수 있다. 알콜은 매우 우수한 N/O-알킬화 선택성을 제공한다. 바람직하게는 tert-부탄올, 1-부탄올 또는 2-프로판올로 우수한 결과가 얻어진다. 그러나 이들 용매는 용해도 및 전환의 관점에서는 만족스럽지 않다. 반응이 50시간 내에 완료되지 않는다. 반응 시간이 50시간을 초과하며, 다수의 경우에 완전한 완료까지 진행되지 않는다. 다른 한편으로는, 극성 비-양성자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 아세톤은 3시간 미만으로 완전한 전환을 초래하지만, 원치 않는 O-알킬화에 비해 바람직한 N-알킬화에 대한 불량한 선택성을 겪는다. 그 결과, 보다 극성인 비-양성자성 용매로 관찰되는 우수한 전환과 알콜로 관찰되는 높은 거울상선택성 및 N/O-알킬화 선택성을 조합하기 위해 용매의 혼합물이 사용된다. 상기 언급된 용매의 많은 혼합물이 작용하지만, 아세톤 및 1-부탄올 또는 아세톤 및 2-프로판올의 조합이 바람직하다. 아세톤 및 2-프로판올의 혼합물이 특히 바람직하다. 혼합물은 1:2 내지 1:9 범위의 아세톤/2-프로판올이 사용되며, 1:3 내지 1:5의 비의 아세톤/2-프로판올이 특히 바람직하다.
반응의 온도 범위는 합리적인 전환을 얻기 위해 0℃ 내지 60℃이다. 그러나 상기 온도 범위의 상한에서 얻어지는 거울상선택성은 일반적으로 만족스럽지 않다. 기재된 온도 범위의 하한에서의 반응은 보다 긴 전환 시간을 요구하며, 이 또한 궁극적으로는 얻어지는 거울상선택성에 불리하다. 따라서 바람직한 온도 범위는 15℃ 내지 25℃로 확인되며, 특히 바람직한 온도 범위는 18℃ 내지 23℃이다.
요약하면, 우수한 전체 전환 및 우수한 거울상선택성 및 N/O-알킬화 선택성을 얻기 위해서는 중간 정도의 온도 (15℃ 내지 25℃)에서의 양성자성 (즉, 알콜) 및 극성 비-양성자성 용매의 혼합물이 바람직하다. 최상의 결과는 20℃의 반응 온도에서 아세톤 및 알콜의 1:4 혼합물로 얻어진다. 화학식 (I)/(II)의 화합물은 여과 및 용매의 증발 후에 85%ee 내지 93%ee의 높은 ee-값을 갖는 무정형 형태로 수득된다. 게다가, 원치 않는 O-알킬화에 비해 바람직한 N-알킬화가 9:1 내지 10:1의 N-알킬화 대 O-알킬화의 비로 얻어진다.
c) 키랄 분리를 통해 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물에서 화학식 (I)/(II)의 화합물이 되는 순서 (WO 2017/005725에 기재된 것) 대비 화학식 (I)/(II)의 화합물의 목적하는 거울상이성질체의 풍부화 (본 발명)
키랄 분리를 통해 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물에서 화학식 (I)/(II)의 화합물이 되는 순서 (WO 2017/005725에 기재된 것)
WO 2017/005725에 기재된 화학식 (I)/(II)의 화합물의 제조는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 통한 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 라세미 화합물의 2종의 거울상이성질체의 분리에 의존한다. 이는 대규모로 화학식 (I)/(II)의 화합물의 제조를 가능하게 하는데 적합하지 않은, 비용이 매우 많이 들고 시간 소모적인 절차를 나타낸다. 이는 표준 실험실 SFC에서의 처리량 시간이 이미 매우 낮기 때문에 (3-4 g 유토머/일/기계), 특히 그러하다. 뿐만 아니라, 제조된 물질의 절반이 원치 않는 거울상이성질체이며, 바로 사용할 수 있는 것이 아니라 라세미화 조건에 노출되고 다시 SFC-분리에 노출되어야 한다.
화학식 (I)/(II)의 화합물의 목적하는 거울상이성질체의 풍부화 (본 발명)
대조적으로, 본 발명에 기재된 절차는 목적하는 거울상이성질체의 풍부화를 >99%ee의 ee-값으로 달성하기 위한 용이하고 확장가능한 방식을 제시한다. 화학식 (I)/(II)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 무정형 고체 상태 형태로 존재하는 반면, 화학식 (I)/(II)의 화합물의 라세미 물질 (이는 본원에서 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물과 동일한 것임)은 유기 용매 중에서 훨씬 더 낮은 용해도를 갖는 결정질이다. 유기 용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 그의 혼합물이며, 매우 바람직하게는 용매는 에틸 아세테이트이다. 화학식 (I)/(II)의 목적하는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 및 화학식 (I)/(II)의 화합물의 라세미 물질의 상이한 용해도의 이러한 원리에 기초하여, 85%ee 내지 93%ee의 ee-값 (상기 언급된 바와 같음)을 갖는 생성물은 환류까지 가열되고 교반되는 한정된 양의 에틸 아세테이트 중에 용해된다. 1:1 내지 1:10 (m/m)의 화학식 (I)/(II)의 화합물 대 에틸 아세테이트의 비가 바람직하며, 1:2 내지 1:5 (m/m)의 화학식 (I)/(II)의 화합물 대 에틸 아세테이트의 비가 특히 바람직하다. 보다 낮은 용해도의 화학식 (I)/(II)의 결정질 라세미 화합물은 현탁액을 형성하는 반면, 화학식 (I)/(II)의 화합물의 목적하는 거울상이성질체적으로 순수한 무정형 물질은 유기 용매 중에 용해된다. 고온 여과는 추가로 거울상풍부화된 단일 거울상이성질체로부터 결정질 라세미체를 분리한다. 라세미체를 통해 잔류하는 원치 않는 거울상이성질체가 생성물로부터 제거되고, >99%ee의 ee-값이 얻어진다. 이는 화학식 (I)/(II)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (>99%ee의 ee-값)이 85%ee 내지 93%ee의 ee-값을 갖는 화학식 (I)/(II)의 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에서 환류까지 가열하고, 후속적으로 여과함으로써 수득된다는 것을 의미한다. 여과물로부터 용매를 증발시키면 화학식 (I)/(II)의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 (>99%ee의 ee-값)이 제공되며, 이는 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되어 다른 화학적 불순물로부터 분리된다. 다른 화학적 불순물은 반응 동안 생성된 부산물이다.
대안적 절차에서 화학식 (I)/(II)의 화합물의 조 생성물의 정제는 용매화물로서의 화학식 (I)/(II)의 거울상이성질체적으로 풍부화된 화합물의 결정화를 통해 달성된다. 용매화물을 위한 각각의 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 아세톤이며, 바람직하게는 아세톤이 사용된다. 용매화물로서, 화학식 (I)/(II)의 거울상이성질체적으로 풍부화된 화합물 및 특히 화학식 (II)의 거울상이성질체적으로 풍부화된 화합물의 결정질 상이 수득될 수 있으며, 이는 화학식 (I)/(II)의 화합물의 조 생성물에 여전히 존재하는 유기 부산물의 효율적인 퍼징을 가능하게 한다. 따라서, 용매화물의 이점은 정제 단계가 용매화물의 결정화를 통해 수행될 수 있다는 것이다.
특히 화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 화합물인, 용매화물로서 형성된 결정은 그대로의 화학식 (II)의 화합물의 라세미 결정보다 유기 용매 중에 보다 잘 용해된다. 따라서, 용매화물로서 형성된 결정을 유기 용매 예컨대 에탄올 중에 용해시키고, 이어서 화학식 (II)의 화합물의 잔류하는 라세미 결정을 여과함으로써, ee-풍부화된 화학식 (II)의 화합물을 함유하는 용액이 생성된다. >99%ee의 ee-값을 갖는 화학식 (II)의 화합물은 용액을 냉수에 천천히 투입하고 후속적으로 여과함으로써 단리된다. 따라서, 용매화물의 이점은 화학식 (II)의 화합물의 경우에 부산물의 퍼징이 용매화물을 통해 수행될 수 있고, 이는 결정질 라세미체의 제거를 통한 후속 ee-풍부화와 조합될 수 있다는 것이다.
거울상이성질체적으로 풍부화된 화합물은 바람직하게는 85%ee 내지 93%ee의 ee-값을 갖는 화합물을 의미하지만, 거울상이성질체 순도는 또한 이러한 정제 단계에서 85%ee의 ee-값 미만이거나 또는 93%ee의 ee-값 초과일 수 있다.
전체적으로, 본 발명에 기재된 신규 합성 경로는 화학식 (I)/(II)의 화합물의 킬로그램 양의 제조에 있어서 보다 효율적이고, 경제적이며, 시간 최적화된다. 가장 긴 순차적 순서는 4 합성 단계이고, 총 6 단계의 전체 수율은 20% 내지 25%이다. 게다가, 본 발명의 합성법은 화학식 (I)/(II)의 화합물의 구축에 직접적으로 기여하지 않는 보호기를 도입하고 제거하는 단계를 보다 적게 요구한다.
본 발명은 또한 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I) 또는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법으로서, 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl) 또는 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)이 각각 용매 중에서 염기의 존재 하에 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)와 반응하고, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 후속적으로 단리되는 것을 특징으로 하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 (2R)-2-브로모부탄산 (XVIII)의 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII)와의 반응에 의해 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}2-플루오로벤즈아미드 (XIX)를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 용매 중에서 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)의 염화리튬 및 p-톨루엔술폰산과의 반응에 의해 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 용매 중에서 염기와 함께 Pd-촉매 시스템의 존재 하에 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)의 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3)과의 반응에 의해 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 용매 중에서 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl)의 염화리튬 및 p-톨루엔술폰산과의 반응에 의해 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl)을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 용매 중에서 염기와 함께 Pd-촉매 시스템의 존재 하에 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)의 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl)과의 반응에 의해 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl)을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I)를 제조하는 방법으로서,
i.) 제1 단계에서, (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)이 용매 중에서 염기과 함께 Pd-촉매 시스템의 존재 하에 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl)과 반응하여 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl)을 형성하고,
ii.) 제2 단계에서, 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl)이 용매 중에서 염화리튬 및 p-톨루엔술폰산과 반응하여 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl)을 형성하고,
iii.) 제3 단계에서, 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl)이 용매 중에서 염기의 존재 하에 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)와 반응하고, 화학식 (I)의 화합물이 후속적으로 단리되는 것
을 특징으로 하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법으로서,
i.) 제1 단계에서, (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)이 용매 중에서 염기와 함께 Pd-촉매 시스템의 존재 하에 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3)과 반응하여 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)을 형성하고,
ii.) 제2 단계에서, 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)이 용매 중에서 염화리튬 및 p-톨루엔술폰산과 반응하여 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)을 형성하고,
iii.) 제3 단계에서, 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)이 용매 중에서 염기의 존재 하에 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)와 반응하고, 화학식 (II)의 화합물이 후속적으로 단리되는 것
을 특징으로 하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법으로서, 후속 단리가 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤 (IIc)을 통해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법을 포함한다.
본 발명의 합성 순서:
화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물로 전환된다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물과 반응하여 화학식 (XIX)의 화합물을 제공한다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물로 전환된다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (X-Cl)의 화합물과 반응하여 화학식 (XV-Cl)의 화합물을 제공한다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (X-CF3)의 화합물과 반응하여 화학식 (XV-CF3)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XV-Cl)의 화합물은 화학식 (XVI-Cl)의 화합물로 전환된다.
화학식 (XV-CF3)의 화합물은 화학식 (XVI-CF3)의 화합물로 전환된다.
화학식 (XVI-Cl)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XVI-CF3)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물과 반응하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘을 포함한다:
Figure pct00007
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시-피리딘을 포함한다:
Figure pct00008
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온을 포함한다:
Figure pct00009
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-피리딘-2(1H)-온을 포함한다:
Figure pct00010
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드를 포함한다:
Figure pct00011
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 이소프로필 아세테이트를 포함한다:
Figure pct00012
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 테트라히드로푸란을 포함한다:
Figure pct00013
본 발명은 또한 하기 화학식의 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤을 포함한다:
Figure pct00014
실시예
약어 및 두문자어
Pd(amphos)2Cl2 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II)-클로라이드
wt% 중량 퍼센트
면적% 면적 퍼센트
th.의 % 이론치의 %
corr. 보정된
uncorr. 비보정된
min 분
h 시간
mg 밀리그램
g 그램
kg 킬로그램
l 리터
ml 밀리리터
ESI 전자 분무 이온화
GC 기체 크로마토그래피
HPLC 고압 (고성능) 액체 크로마토그래피
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
Br 광폭
s 단일선
d 이중선
t 삼중선
spt 칠중선
quin 오중선
ppm 백만분율
m 다중선
Hz 헤르츠
M 몰
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
DIC N,N'-디이소프로필카르보디이미드
T3P 프로필포스폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
(m/m) 질량/질량
(m/v) 질량/부피
XRPD X선 분말 회절
DSC 시차 주사 열량측정
용어 "화학식 (XVI-Cl)/(XVI-CF3)의 화합물"은 화학식 (XVI-Cl)의 화합물 또는 화학식 (XVI-CF3)의 화합물이 염소 치환기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 트리플루오로메틸 치환기를 함유하는 화학식 (II)의 화합물의 합성 경로에 따라 사용되는 것을 의미한다. 화학식 (X-Cl)/(X-CF3) 및 (XI-Cl)/(XI-CF3) 및 (XII-Cl)/(XII-CF3) 및 (XIV-Cl)/(XIV-CF3) 및 (XV-Cl)/(XV-CF3) 및 (XVI-Cl)/(XVI-CF3) 및 (I)/(II)의 화합물을 의미하는 다른 용어 뿐만 아니라 화합물의 화학 명칭이 사용되는 경우에도 마찬가지로 적용된다.
용어 "화학식 (....)의 화합물"이 사용되는 경우에, 이 용어는 화학식 (....)의 화합물의 IUPAC 명칭으로 대체될 수 있다. 화합물의 IUPAC 명칭은 상기에 언급되어 있다.
본원에서 화학식 (I)/(II)의 화합물의 라세미 물질은 화학식 (XIV-Cl)/(XIV-CF3)의 화합물과 동일한 것이다.
본 발명과 관련하여, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 키랄 중심의 절대 배위와 관련하여 해당 화합물이 95% 초과, 바람직하게는 97% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 여기서 거울상이성질체 과잉률, ee는 하기 식을 사용하여 키랄 상의 상응하는 HPLC 크로마토그램을 평가함으로써 계산된다:
ee = [EA (면적%) - EB (면적%)] x 100% / [EA (면적%) + EB (면적%)]
(EA: 주요 거울상이성질체, EB: 부차 거울상이성질체)
작업 실시예
(2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)의 합성
66.9 g (661.1 mmol)의 N,N-디이소프로필아민을 380 g의 THF 중에 용해시키고, -60℃의 온도로 냉각시켰다. 395.2 mL (632.4 mmol)의 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M)을 -50℃ 미만으로 온도를 유지하면서 45 min 이내에 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 추가로 15 min 동안 교반하였다. 이어서, 80 g (574.9 mmol)의 2,5-디메톡시피리딘을 -50 내지 -60℃로 온도를 유지하면서 45 min 이내에 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 첨가 깔때기를 추가 10 mL의 THF로 세척하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 -60℃에서 교반한 후에, 118.9 g (632.4 mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 30 min 이내에 첨가하였다. 다시 첨가 깔때기를 10 mL의 THF로 세척하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 30 min 동안 교반하였다.
이어서, 아세트산 (106 g) 및 물 (602 g)의 혼합물을 15 min 이내에 첨가하고, 혼합물을 추가로 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매 (650 g)를 최대 70℃의 온도에서 진공 하에 (300 mbar) 증발시키고, 생성된 현탁액을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성물 케이크를 냉수로 세척하고 (3회 100 mL), 40℃의 건조 오븐에서 감압 하에 약 16시간 동안 건조시켰다. 수율: 78.6 g (이론치의 75%).
MS (ESI+): m/z = 184.1 [M+H]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.78 (d, 6H).
4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-Cl)의 합성
5 g (17.1 mmol)의 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸 (X-Cl) 및 121 mg (0.17 mmol)의 Pd(amphos)2Cl2를 40.3 g의 tert-아밀-알콜 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 물 (35 mL) 중 5.4 g (51.2 mmol)의 탄산나트륨 및 3.8 g (20.5 mmol)의 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)의 혼합물을 1 h에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 트리아졸 (X-Cl)의 완전한 소모가 관찰될 때까지 추가로 5 h 동안 65℃에서 교반하였다. 이어서, 0.8 g (5.1 mmol)의 N-아세틸-시스테인을 첨가하고, 추가로 30 min 동안 교반한 후에, 추가로 8 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 40 min에 걸쳐 8℃로 냉각시키고, 수득된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 에탄올 (2회 4 mL) 및 물 (2회 5 mL)로 세척한 후에, 이를 50℃의 건조 오븐에서 감압 하에 약 15시간 동안 건조시켰다. 수율: 4.46 g (이론치의 74%).
MS (ESI+): m/z = 351.0 [M+H]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.56 (s, 1H), 7.68 - 7.79 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 3.76 - 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시-피리딘 (XV-CF3)의 합성
5 g (15.3 mmol)의 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3) 및 108 mg (0.15 mmol)의 Pd(amphos)2Cl2를 40.3 g의 tert-아밀-알콜 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 물 (35 mL) 중 4.8 g (45.9 mmol)의 탄산나트륨 및 3.6 g (19.9 mmol)의 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)의 혼합물을 3 h에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 트리아졸 (X-CF3)의 완전한 소모까지 추가로 1 h 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서, 0.8 g (5.1 mmol)의 N-아세틸-시스테인을 첨가하고, 추가로 30 min 동안 교반한 후에, 40 mL의 tert-아밀 알콜을 증류시키고, 20 mL의 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 120 min에 걸쳐 2℃로 냉각시키고, 추가로 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 수득된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 에탄올 (3회 3 mL) 및 물 (2회 5 mL)로 세척한 후에, 이를 50℃의 건조 오븐에서 감압 하에 약 15시간 동안 건조시켰다. 수율: 3.62 g (이론치의 62%).
MS (ESI+): m/z = 385.1 [M+H]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.14 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl)의 합성
9.0 g (25.6 mmol)의 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시피리딘 (XV-Cl), 5.4 g (128.1 mmol)의 염화리튬 및 1.8 g (46.4 mmol)의 p-톨루엔 술폰산을 60 ml의 2-프로판올 중에 용해시키고, 출발 물질의 완전한 소모까지 약 16 h 동안 환류 온도에서 교반하였다. 이어서, 120 mL의 물을 60 min 내에 첨가하고, 혼합물을 추가로 60 min 내에 10℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (3회 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 이를 50℃의 건조 오븐에서 감압 하에 약 15시간 동안 건조시켰다. 수율: 7.46 g (이론치의 86%).
MS (ESI+): m/z = 337.0 [M+H]+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.24 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H).
4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)의 합성
7.0 g (18.2 mmol)의 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3), 3.9 g (91.0 mmol)의 염화리튬 및 6.3 g (32.9 mmol)의 p-톨루엔 술폰산을 60 ml의 2-프로판올 중에 용해시키고, 출발 물질의 완전한 소모까지 약 16 h 동안 환류 온도에서 교반하였다. 이어서, 120 mL의 물을 60 min 내에 첨가하고, 혼합물을 추가로 60 min 내에 10℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (3회 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 이를 50℃의 건조 오븐에서 감압 하에 약 15시간 동안 건조시켰다. 수율: 6.58 g (이론치의 97%).
MS (ESI+): m/z = 371.0 [M+H]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.21 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.23 (s, 3H).
(2R)-2-브로모부탄산 (XVIII)의 합성
교반 용기에서, 150 g (1454.6 mmol)의 (2R)-2-아미노부탄산 (XVII) 및 605.8 g (5091.1 mmol)의 브로민화칼륨을 809 g의 2.5 M 수성 황산 중에 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 150 mL의 물 중 150.4 g (2181.9 mmol)의 아질산나트륨의 수용액을 30 min 내에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18 h 동안 0℃에서 교반하였다.
반응 온도를 20℃로 가온한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회 500 mL), 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 193.9 g (이론치의 80%).
MS (ESI+): m/z = 166.0 [M+H]+;
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.28 (dd, 1H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 0.97 (t, 3H).
4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)의 합성
5.0 g (32.4 mmol)의 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII)를 THF (50 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 5.9 g (35.6 mmol)의 (2R)-2-브로모부탄산 (XVIII) 및 2.8 g (35.6 mmol)의 피리딘을 첨가한 후에, 31.0 g (48.6 mmol)의 에틸 아세테이트 중 T3P 용액 50%를 20 min 내에 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 이어서 22℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 출발 물질의 완전한 소모까지 추가로 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 60 g의 물을 45 min 내에 첨가하고, 시딩 결정을 첨가하였다. 투입을 30 min 동안 중단하고, 이어서 추가로 40 g의 물을 15 min 내에 첨가하였다. 혼합물을 300 mbar 진공 하에 40℃의 내부 온도에 도달할 때까지 증류시켜 용매를 제거하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 냉수 (10 mL)로 세척하고, 50℃의 건조 오븐에서 감압 하에 약 16시간 동안 건조시켰다. 수율: 8.4 g (이론치의 85%).
MS (ESI+): m/z = 303.0 [M+H]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 2.10 (spt, 1H), 1.95 (dquin, 1H), 0.96 (t, 3H).
4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I)의 합성
10.0 g (30 mmol)의 4-[5-클로로-2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl)을 22℃에서 2-프로판올 (85 mL) 및 아세톤 (21 mL) 중에 용해시키고, 10.3 g (90 mmol)의 N,N,N,N-테트라메틸구아니딘을 첨가하였다. 22℃에서 15 min 동안 교반한 후에, 9.89 g (33 mmol)의 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)를 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (125 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염화암모늄의 포화 수성 용액 (125 mL) 및 염화나트륨의 포화 수성 용액 (125 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (140 mL) 중에 용해시키고, 30 min 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/아세톤 구배)를 통해 정제하였다. 수율: 12.5 (이론치의 75%).
MS (ESI+): m/z = 558.1 [M]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62 - 7.81 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.02 - 2.19 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)의 합성
10.0 g (27 mmol)의 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)을 22℃에서 2-프로판올 (85 mL) 및 아세톤 (21 mL) 중에 용해시키고, 9.2 g (81 mmol)의 N,N,N,N-테트라메틸구아니딘을 첨가하였다. 22℃에서 15 min 동안 교반한 후에, 9.0 g (30 mmol)의 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)를 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (125 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염화암모늄의 포화 수성 용액 (125 mL) 및 염화나트륨의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (140 mL) 중에 용해시키고, 30 min 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/아세톤 구배)를 통해 정제하였다. 수율: 11.1 g (이론치의 70%).
MS (ESI+): m/z = 593.1 [M]+;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.58 - 7.95 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (br dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.02 - 2.22 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
대안적 방법:
25.0 g (67 mmol)의 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)을 22℃에서 2-프로판올 (125 mL) 및 아세톤 (31.4 mL) 중에 용해시키고, 11.6 g (101 mmol)의 N,N,N,N-테트라메틸구아니딘을 첨가하였다. 22℃에서 15 min 동안 교반한 후에, 22.5 g (74 mmol)의 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)를 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수 (0℃) (661 mL)에 천천히 첨가하였다. 조 생성물을 침전시키고 여과하였다. 이어서, 조 생성물을 아세톤 (125 mL) 중에 현탁시키고, 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 물 (98.5g)을 4 h 내에 첨가하고, 혼합물에 시딩하고, 추가로 18 h 동안 교반하였다. 생성된 아세톤 용매화물을 여과하고, 건조시키고, 22℃에서 에탄올 (108 mL) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 냉수 (5℃, 427 g) 중으로 천천히 투입하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 60℃의 건조 오븐에서 감압 하에 16 h 동안 건조시켰다. 수율: 24.4 g (이론치의 61%).
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 이소프로필 아세테이트 (IIa)의 단리
46.9 mg의 무정형 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 고체를 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 100 μL의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 25℃에서 자기 막대로 교반하였다. 대략 1주 동안 교반하면 결정질 입자의 형성이 발생하였다. 생성된 현탁액을 밤새 공기 중에서 건조시키고, 생성된 고체를 추가의 실험에 사용하였다.
후속적으로, 198.6 mg의 무정형 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 고체를 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 600 μL의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 30분 동안 25℃에서 자기 막대로 교반하였다. 생성된 용액에 소량 (대략 5 mg)의 이전에 단리된 고체 (상기 단락에 기재된 바와 같음)를 시드로서 첨가하였다. 내용물을 25℃에서 추가로 교반하였고, 1분 이내에 완전한 결정화가 관찰되었다. 생성된 현탁액을 밤새 클레이 스퀘어에서 건조시켰다. 도 1은 화학식 (IIa)의 화합물의 생성된 고체의 XRPD를 제시하고, 도 4는 그의 DSC를 제시하고, 도 7은 그의 현미경 영상을 제시한다.
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 테트라히드로푸란 (IIb)의 단리
53.9 mg의 무정형 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 고체를 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 50 μL의 THF를 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 25℃에서 자기 막대로 교반하였다. 대략 1주 동안 교반하면 결정질 입자의 형성이 발생하였다. 생성된 현탁액을 밤새 공기 중에서 건조시키고, 생성된 고체를 추가의 실험에 사용하였다.
후속적으로, 198.5 mg의 무정형 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 고체를 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 600 μL의 THF를 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 30분 동안 25℃에서 자기 막대로 교반하였다. 생성된 용액에 소량 (대략 5 mg)의 이전에 단리된 고체 (상기 단락에 기재된 바와 같음)를 시드로서 첨가하였다. 내용물을 25℃에서 추가로 교반하였고, 30분 이내에 완전한 결정화가 관찰되었다. 생성된 현탁액을 밤새 클레이 스퀘어에서 건조시켰다. 도 2는 화학식 (IIb)의 화합물의 생성된 고체의 XRPD를 제시하고, 도 5는 그의 DSC를 제시하고, 도 8은 그의 현미경 영상을 제시한다.
4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤 (IIc)의 단리
50.5 mg의 무정형 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 고체를 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 50 μL의 아세톤을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 25℃에서 자기 막대로 교반하였다. 대략 1주 동안 교반하면 결정질 입자의 형성이 발생하였다. 생성된 현탁액을 밤새 공기 중에서 건조시키고, 생성된 고체를 추가의 실험에 사용하였다.
후속적으로, 203.9 mg의 무정형 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II) 고체를 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 600 μL의 아세톤을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 30분 동안 25℃에서 자기 막대로 교반하였다. 생성된 용액에 소량 (대략 5 mg)의 이전에 단리된 고체 (상기 단락에 기재된 바와 같음)를 시드로서 첨가하였다. 내용물을 25℃에서 추가로 교반하였고, 1분 이내에 완전한 결정화가 관찰되었다. 생성된 현탁액을 밤새 클레이 스퀘어에서 건조시켰다. 도 3은 화학식 (IIc)의 화합물의 생성된 고체의 XRPD를 제시하고, 도 6은 그의 DSC를 제시하고, 도 9는 그의 현미경 영상을 제시한다.
X선 회절측정법
X선 분말 회절 (XRPD) 데이터를 Cu Kα1,2 방사선 (1.5418 Å)을 사용하여 링스아이 검출기를 갖춘 브루커 D2 PHASER 회절계로 기록하였다. 모든 샘플을 주위 온도에서 측정하였다. 데이터를 브래그-브렌타노 (θ/2θ) 수평 기하학에 따라 0.5 s 스텝-1에서 0.0264119° 스텝으로, 3.00149 내지 40.0046° (2θ)에서 수집하였다. X선관은 30 kV 및 10 mA에서 작동되었다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
시차 주사 열량측정 (DSC)을 메틀러 톨레도 DSC 2를 사용하여 수행하였고, 인듐 표준물로 보정하였다. 열량계 셀을 100 ml min-1의 유량의 질소로 퍼징하였다. 약 5-10 mg의 각각의 샘플을 Al 도가니에서 측정하였다. 온도 프로그램은 5℃ min-1의 가열 속도로, 25-260℃의 범위에서 (이소프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란 용매화물의 경우) 또는 25-250℃의 범위에서 (아세톤 용매화물의 경우) 설정되었다. 데이터는 메틀러 톨레도 Star 시스템을 사용하여 프로세싱하였다.
화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 화합물의 X선 분말 회절 (XRPD) 데이터.
Figure pct00015

Claims (17)

  1. 4-{[(2S)-2-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (I) 또는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법으로서, 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-Cl) 또는 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)이 각각 용매 중에서 염기의 존재 하에 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)와 반응하고, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 후속적으로 단리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 반응이 염기로서 N,N,N,N-테트라메틸구아니딘을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 양성자성 및 극성 비-양성자성 용매의 혼합물을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 15 내지 25℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이, 85%ee 내지 93%ee의 ee-값을 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 유기 용매 중에서 환류까지 가열하고, 후속적으로 유기 용매의 증발에 이어 여과함으로써 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 후속적으로 단리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 (XIX)가 (2R)-2-브로모부탄산 (XVIII)의 4-아미노-2-플루오로벤즈아미드 (XIII)와의 반응에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 (XVI-CF3)이 용매 중에서 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)의 염화리튬 및 p-톨루엔술폰산과의 반응에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시피리딘 (XV-CF3)이 용매 중에서 염기와 함께 Pd-촉매 시스템의 존재 하에 (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 (IV)의 1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (X-CF3)과의 반응에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 반응이 Pd-촉매 시스템으로서 Pd(Amphos)2Cl2를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 반응이 용매로서 알콜을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 화학식을 갖는 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-2,5-디메톡시-피리딘:
    Figure pct00016
  12. 하기 화학식을 갖는 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-피리딘-2(1H)-온:
    Figure pct00017
  13. 하기 화학식을 갖는 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2,5-디메톡시-피리딘:
    Figure pct00018
  14. 하기 화학식을 갖는 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시피리딘-2(1H)-온:
    Figure pct00019
  15. 하기 화학식을 갖는 4-{[(2R)-2-브로모부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드:
    Figure pct00020
  16. 하기 화학식을 갖는 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤:
    Figure pct00021
  17. 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 (II)를 제조하는 방법으로서, 후속 단리가 4-({(2S)-2-[4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부타노일}-아미노)-2-플루오로벤즈아미드 아세톤 (IIc)을 통해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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