JP7287978B2 - 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 - Google Patents

二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、２，５－ジメトキシピリジン（ＩＩＩ）、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）または１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）、４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）及び（２Ｒ）－２－アミノブタン酸（ＸＶＩＩ）から、４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）または４－（｛（２Ｓ）－２－｛（４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２－３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）を調製する方法に関する。
化合物４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）および４－（｛（２Ｓ）－２－｛（４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）はＷＯ２０１７／００５７２５から公知であり、式（Ｉ）および（ＩＩ）に対応する。
Figure 0007287978000001
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は第ＸＩａ因子の阻害剤として作用し、この特異的な作用メカニズムのために、経口投与後にインビボで安全かつ効率的な抗凝固をもたらし得る。
ＷＯ２０１４／１５４７９４およびＷＯ２０１７／００５７２５は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を、それぞれ２，５－ジメトキシピリジン（ＩＩＩ）、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）または１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）、４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモブタノエート(ＶＩＩ)から出発してグラム範囲で調製するための合成を記載している(スキーム１）。
Figure 0007287978000002
化合物（Ｉ）から（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）のＩＵＰＡＣ化学名：
４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）、
４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）、
２，５－ジメトキシピリジン（ＩＩＩ）、
（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）、
４－ブロモ－２，５－ジメトキシピリジン（Ｖ）、
４－ブロモ－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＶＩ）、
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモブタノエート（ＶＩＩ）、
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノエート（ＶＩＩＩ）、
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－メトキシ－２－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＩＸ）、
１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）、
１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）、
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノエート（ＸＩ－Ｃｌ）、
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＸＩ－ＣＦ３）、
２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタン酸（ＸＩＩ－Ｃｌ）、
２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタン酸（ＸＩＩ－ＣＦ３）、
４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）、
４－（２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタナミド）－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＶ－Ｃｌ）、
４－｛２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタナミド｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＶ－ＣＦ３）。
スキーム１に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成は、３つのセクションに分けることができる：
ａ）それぞれ、２，５－ジメトキシピリジン（ＩＩＩ）および１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）または１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）から、ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－メトキシ－２－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＩＸ）を経由する、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノエート（ＸＩ－Ｃｌ）またはｔｅｒｔ－ブチル２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＸＩ－ＣＦ３）の調製。
Figure 0007287978000003
ｂ）それぞれ２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イルブタン酸（ＸＩＩ－Ｃｌ）または２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタン酸（ＸＩＩ－ＣＦ３）と４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）を経由する、ｔｅｒｔ－ブチル２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノエート（ＸＩ－Ｃｌ）またはｔｅｒｔ－ブチル２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＸＩ－ＣＦ３）からの、４－（２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタナミド）－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＶ－Ｃｌ）または４－｛２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタナミド｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＶ－ＣＦ３）の調製。
Figure 0007287978000004
ｃ）４－（２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２、３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタナミド－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＶ－Ｃｌ）または４－｛２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタナミド－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＶ－ＣＦ３）の２つのエナンチオマーを分離して、単一のエナンチオマーである、４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２－３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）または４－｛（（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）をそれぞれ得る。
Figure 0007287978000005
工業的実施およびより多いキログラム量の製造のためには、ＷＯ２０１４／１５４７９４およびＷＯ２０１７／００５７２５に記載されている調製方法および経路は、非常に限定された範囲でしか適していない。この経路は長く（９つの線形ステップ）、退屈な後処理および精製手順を必要とし、その結果、全体的な収率が低くなる。最大の欠点はこのシークエンスが式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物としてラセミ形態でのみ物質を提供し、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の所望の単一エナンチオマーを生成するためにキラルクロマトグラフィによって分離する必要があることである。国際公開第２０１４／１５４７９４号パンフレットおよび国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載されているような合成工程のシークエンスは、同じ中間体を使用する不斉バージョンの開発をほとんど可能にしない。文献の優先は、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物におけるような、ピリドン環とエステルとの間の立体中心の挿入が分子中のこの位置のラセミ化の高い傾向のために、困難な課題であることを示す（Ｐ．Ｓ．Ｄｒａｇｏｖｉｃｈら、ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，４５７２）。さらに、脱保護またはアミドカップリング条件下で、このような高度に酸性の位置での立体中心は非常にラセミ化しやすいことの明確な証拠がある（Ｌ．Ｃｈｅｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００６、１０、８３８）。キラル分離の必要性は、経済的に好ましくないプロセスを表すだけでなく、活性医薬成分（ＡＰＩ）の製造を時間のかかる試みにする。
従って、驚くべきことに、スキーム１において上記した以前の方法の課題の大部分に対処する新規な合成経路が見出された。スキーム５に記載された経路は、最も長い線形シーケンス（合計６）において４ステップではるかに短い。個々の工程についてより高い収率が得られ、その結果、全シーケンスについてより高い総収率が得られる。ルートは収束的であり、並行して合成ステップを追跡し、最適化された時間管理を可能にする。最も重要なことに、この新規経路は不斉戦略に従い、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによる高価で時間のかかるキラル分離に依存することなく、高エナンチオマー過剰（ｅｅ）で式（Ｉ）／（ＩＩ）の所望の化合物を提供する。
Figure 0007287978000006
化合物（ＸＶ－Ｃｌ）／（ＸＶ－ＣＦ３）から（ＸＩＸ）のＩＵＰＡＣ化学名：
４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）
４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）
４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）
４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）
（２Ｒ）－２－アミノブタン酸（ＸＶＩＩ）
（２Ｒ）－２－ブロモブタン酸（ＸＶＩＩＩ）
４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）
式（ＩＩ）の化合物は、対応する溶媒で処理することによって、そのそれぞれの溶媒和物に変換することができる。実施例における溶媒和物は、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン及びアセトンであり、その結果、それぞれ、化合物４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミド酢酸イソプロピル（ＩＩａ）、４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドテトラヒドロフラン（ＩＩｂ）及び４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトン（ＩＩｃ）となる。
ＷＯ２０１７／００５７２５号 ＷＯ２０１４／１５４７９４号
式（ＩＩａ）の化合物のＸＲＰＤプロットである。 式（ＩＩｂ）の化合物のＸＲＰＤプロットである。 式（ＩＩｃ）の化合物のＸＲＰＤプロットである。 式（ＩＩａ）の化合物のＤＳＣプロットである。 式（ＩＩｂ）の化合物のＤＳＣプロットである。 式（ＩＩｃ）の化合物のＤＳＣプロットである。 式（ＩＩａ）の化合物の顕微鏡写真である。 式（ＩＩｂ）の化合物の顕微鏡写真である。 式（ＩＩｃ）の化合物の顕微鏡写真である。
以下に記載される本発明の合成中間体および実施例の場合、溶媒和物の形態で特定される任意の化合物は一般に、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる、未知の正確な化学量論組成の溶媒和物である。したがって、より詳細に特定されない限り、「酢酸イソプロピル」、「テトラヒドロフラン」または「アセトン」などの名称および構造式への追加は、そのような溶媒和物の場合、化学量論的意味で理解されるべきではなく、その中に存在する溶媒和物形成成分に関して単に説明的特徴を有する。
化合物対溶媒の化学量論組成が１：１の溶媒和物が好ましい。
合成シークエンスの比較：
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を経由する式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物（国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載） 対 式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物（本発明）
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を経由する式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物（ＷＯ２０１７／００５７２５に記載）
国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットおよび国際公開第２０１４／１５４７９４号パンフレットの一部に記載されているシークエンスは、２，５－ジメトキシピリジン（ＩＩＩ）のリチウム化－ボリル化シークエンスから開始して、（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）を提供し、次のステップにおいて、ピリジン環上のボリル基を臭化物で置換して４－ブロモ－２，５－ジメトキシピリジン（Ｖ）を得る。４－ブロモ－２，５－ジメトキシピリジン（Ｖ）を脱メチル化して４－ブロモ－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＶＩ）を得、これをｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモブタノエート（ＶＩＩ）でＮ－アルキル化してｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノエート（ＶＩＩＩ）を得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物上に、ピナコールボロン酸エステルをＰｄ触媒ボリル化反応で導入して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－メトキシ－２－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＩＸ）を得る。次に、式（ＩＸ）の化合物を１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール(Ｘ－Ｃｌ)／１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）とカップリングさせて、中間体ｔｅｒｔ－ブチル２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノエート（ＸＩ－Ｃｌ）／ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノエート（ＸＩ－ＣＦ３）を得る。このシークエンスは式（Ｉ）／（ＩＩ）の標的化合物の完了を可能にするが、より大規模な分子の調製にはいくつかの欠点がある。ホウ酸（式（ＩＶ）の化合物）を介してピリジン（式（Ｖ）の化合物）上に臭化物を設置することは、特に別のボロン酸エステルが式（ＩＸ）の化合物の調製のためのシークエンスの後の同じ位置に導入されるので、比較的不経済で低収率の手順である。加えて、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物への工程における（ビス）ピナコラトジボロンおよび式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物への変換における触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の使用、および式（ＩＸ）の化合物から式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物への変換は、シークエンスを比較的コスト集約的にする。さらに、このシークエンスは、式（Ｖ）の化合物から式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物への変換において、非有利である溶媒ＤＭＦおよびジオキサンを必要とする。式（Ｖ）の化合物を調製するための臭化銅はまた、製造プロセスの工業化の際に廃棄物処分の問題を伴う。
式（ＩＩＩ）の化合物から式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）へ（本発明）
本発明に記載されるシークエンスは、異なる合成中間体およびより有利な反応条件の使用によって、シークエンス長および関連する問題を劇的に減少させる。２，５－ジメトキシピリジン（ＩＩＩ）の（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）への第１の変換は改善された反応条件および後処理手順のために、改善された収率を維持する。前述の反応条件とは対照的に、変換は－７８℃の代わりに－６０℃で行うことができ、これはプロセスの工業化にとって有利である。さらに、生成物の品質および収率のために、リチウムジイソプロピルアミドをインサイツで直接調製し、リチウムジイソプロピルアミドの市販の溶液を使用しないことが有益である。反応の完了後、酢酸と水の混合物でクエンチし、残りの有機溶媒を、真空下７０℃を超えない温度で除去する（生成物の安定性）。
得られた（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）を、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）／１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）と直接的にカップリングさせ、別の臭素化／ボロン酸エステルの導入段階を経由せずに、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）／４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）を得る。クロスカップリング反応は、溶媒中の塩基を有するＰｄ触媒系を用いて、強固で信頼性のある条件下で実施され、効率的なカップリングおよび残留パラジウムを除去する後処理プロセスを可能にし、優れた品質で後処理混合物から標的化合物の簡便な結晶化をもたらす。この改良された後処理方法の鍵は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（Ａ．ＳＧｕｒａｍら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６、８、１７８７）へのＰｄ－触媒系の切り替え、投入ストラテジーの実施、およびＴＨＦからｔｅｒｔ－アミルアルコールへの反応溶剤の切り替えである。
この反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２、又はプレ触媒系のような種々のＰｄ－触媒系でうまく機能する。Ｐｄ－触媒系としてＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２を用いて、特に良好な成果が得られる。このＰｄ－触媒系は、０．５ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％の割合で使用され、式（Ｘ－Ｃｌ）／（Ｘ－ＣＦ３）の化合物に基づいて好ましくは０．７ｍｏｌ％～１．３ｍｏｌ％の割合であり、１ｍｏｌ％の割合で非常に好ましい。
塩基として、種々の無機塩基をこのプロセスにおいて使用することができる。リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基が特に好ましく、炭酸ナトリウムが特に好ましい。それぞれの塩基は、水溶液として使用される。塩基は、式（Ｘ－Ｃｌ）／（Ｘ－ＣＦ３）の化合物に対して２～４モル当量の比で使用され、２．５～３．５モル当量の比が好ましく、３モル当量の比が特に好ましい。
（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）は、１．０～１．５モル比で使用される。式（Ｘ－Ｃｌ）の化合物に基づく１．２～１．４モル当量の比率で使用するのが好ましく、非常に望ましくは、式（Ｘ－Ｃｌ）の化合物に基づき１．２モル当量の比率で使用する。好ましくは、それは式（Ｘ－ＣＦ３）の化合物に基づいて１．０５～１．１５モル当量の比で使用され、非常に好ましくは式（Ｘ－ＣＦ３）の化合物に基づいて１．０７モル当量の比で使用される。
溶媒としては、アルコール類、テトラヒドロフランのような種々の高沸点有機溶媒を用いることができる。好ましいアルコールは、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノールまたはｔｅｒｔ－アミル－アルコール（２－メチル－２－ブタノール）であり、好ましくはｔｅｒｔ－アミル－アルコール（２－メチル－２－ブタノール）である。式（Ｘ－Ｃｌ）／（Ｘ－ＣＦ３）の化合物に対して１：１０（ｍ／ｖ）の比率でｔｅｒｔ－アミル－アルコール（２－メチル－２－ブタノール）を使用することが特に好ましい。ｔｅｒｔ－アミル－アルコール（２－メチル－２－ブタノール）は優れた転化率を提供し、短い反応時間をもたらし、高い反応温度および後処理中の水相からの良好な相分離の可能性を可能にするので、特に有用であることが判明している。
反応温度は好ましくは５５℃～１００℃の範囲であり、式（ＸＶ－Ｃｌ）の化合物については６３℃～６７℃の温度範囲が特に好ましく、式（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物については９３℃～９７℃の温度範囲が特に好ましい。
副生成物の形成、すなわち、式（ＸＶ－Ｃｌ）／（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の別の分子との、フェニル環中の塩化物を介する第２のカップリングを回避するために、投入ストラテジーが使用される。
式（Ｘ－Ｃｌ）／（Ｘ－ＣＦ３）の化合物と活性触媒系（Ｐｄ－触媒系）への（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）のゆっくりとした付加は、式（ＸＶ－Ｃｌ）／（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物のフェニル環中の塩化物との反応を意味する一次カップリング生成物との望ましくない二次カップリングに対して、式（Ｘ－Ｃｌ）／（Ｘ－ＣＦ３）の化合物中の臭化物との（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）のカップリングに対する選択性を確実にするように選択される。式（ＩＶ）の化合物および塩基の水溶液の投入は、０．５～５時間、好ましくは１～４時間の時間範囲で行われる。特に有利なのは、式（ＸＶ－Ｃｌ）の化合物の調製のために、２～３時間、好ましくは２．５時間、および式（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物の調製のために、３～４時間、好ましくは４時間で、上記の特定の混合物を添加することである。
得られた式（ＸＶ－Ｃｌ）／（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物は、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物であるピリドンを得るために、２つのメチル基（窒素近傍のメチル基）の一方を選択的に除去する脱メチル化反応において直接的に使用される。脱メチル化は、安価な塩化リチウムおよびｐ－トルエンスルホン酸を用いる非常に有利な条件下で行われる。脱メチル化反応は、アルコール又はエチレングリコールのような極性及び高沸点溶媒中で行われる。７５℃以上の反応温度が必要であるので、≧３の炭素原子を有するアルコール、例えば、２－プロパノール、１－プロパノール、１－ブタノールまたはｔｅｒｔ－アミル－アルコール（２－メチル－２－ブタノール）が必要である。脱メチル化のための好ましい温度範囲は、７５℃～１２０℃である。特に好ましいのは、反応のための還流温度での２－プロパノールの使用である。この溶媒の選択は、非常に便利な後処理手順を可能にする。還流温度で水を単に加え、より低い温度に冷やすと、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物が優れた質および収率で沈殿する。
記載された合成工程は、比較可能な合成中間体、式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物および式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物の全合成における重大な短縮を表す。両方の式において、トリアゾールはピリドンコアと結合しており、ベンズアミドの構造的な実体結合の完了には必要である。換言すれば、両方の中間体、式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物および式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物は、式（Ｉ）／（ＩＩ）の最終標的化合物のすべての構造要素を含有する中間体とは離れた１つ以上の構造形成する合成工程にすぎない。国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載されている合成経路は９．３％の総収率を有する６つのステップを必要とするが、本発明の合成経路は４７％の総収率を有する３つのステップのみを必要とする。
ｂ）式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物から式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物（国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載） 対 式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物から式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物（本発明）
式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物から式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物（国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載）
国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットでは、式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の中間体化合物は、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の標的化合物のラセミ体に直線シークエンスで進む。したがって、式（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物のｔ－ブチルエステルは、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素を用いて、酸性エステル加水分解により、（ＸＩＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）の化合物のカルボン酸へ変換される。次いで、式（ＸＩＩ－Ｃｌ）／（ＸＩＩ－ＣＦ３）の化合物を４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）とカップリングさせて、式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物を得る。ｔｅｒｔ－ブチルエステルの脱保護は、最終化合物の付加的なカップリングが形成されないので、シークエンスに別の非生産性工程を付加する。全合成の最大の欠点の１つは、国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載されているシークエンスの最初の生成物、式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物が完全にラセミ体であり、このシーケンスでの鏡像異性的に純粋な物質を得る機会が非常に限られていることである（上記の文献の優先順位を参照されたい）。
式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物から式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物（本発明）
本発明では、式（ＸＩＸ）の化合物である式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の東側部分全体を別々に調製し、合成ストラテジーに高度の収束性を付加する最後の工程で式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物にカップリングさせる。高レベルのエナンチオマー純度を得るために、最終工程は、純粋なＳＮ２反応として進行し、立体中心を完全に反転させて、エナンチオマー的に純粋なＲ－立体異性体４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）から式(Ｉ）／（ＩＩ)の化合物を形成する必要がある。
４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）の調製は、水性硫酸中で臭化カリウムおよび亜硝酸ナトリウムを用いて（２Ｒ）－２－アミノブタン酸（ＸＶＩＩＩ）に容易に変換される（２Ｒ）－２－アミノブタン酸（ＸＶＩＩ）から開始する（Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１７１３）。
次に、エナンチオマー的に純粋な（２Ｒ）－２－ブロモブタン酸（ＸＶＩＩＩ）を４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）にカップリングさせて、ピリドンと合わせて、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物である、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）を得、これは式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の調製のための直接前駆物質である。このカップリングは、カルボン酸の場合はカルボジイミド（例えば、ＥＤＣまたはＤＩＣ）、又は、カップリング試薬としてＴ３Ｐ／ピリジンカップリング系（Ｊ．Ｒ．Ｄｕｎｅｔｚら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，１３，５０４８）で、または場合により塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でカルボン酸塩化物を介して作用する。試薬系としてＴ３Ｐ／ピリジンに依存するカップリングのために開発された手順は、特に有用であることが証明され、反応または後処理中に式（ＸＩＸ）の化合物のキラル中心でのラセミ化なしにアミド形成を可能にする。この方法では、１．１～２．２モル当量のＴ３Ｐおよび０．５～３．５モル当量のピリジンを使用することが好ましく、反応は０℃～４０℃の温度範囲で行われる。１．２～１．８モル当量のＴ３Ｐの使用が好ましく、１．５モル当量のＴ３Ｐの使用が特に好ましい。０．８～２．５モル当量のピリジンの使用が好ましく、１．１モル当量のピリジンの使用が特に好ましい。好ましい反応温度は１５℃～３０℃であり、特に好ましい反応温度は２２℃である。式（ＸＩＸ）の化合物の溶解性により、テトラヒドロフランは溶媒として特に有用である。
本発明のための注意深く開発された水の添加および播種に基づく後処理手順は、エナンチオ選択性の侵食なしに、優れた品質および収率で、後処理混合物から式（ＸＩＸ）の化合物の結晶化を可能にする。したがって、塩化ナトリウム水溶液および塩化アンモニウム水溶液などの洗浄溶液から来るハロゲン化物対イオンの回避が必要である。後処理手順は以下のように行われる。第１の工程において、水の添加は、好ましくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に対して１：８～１：１２（ｍ／ｖ）の比で、最も好ましくは１：１０（ｍ／ｖ）の比で行われる。次に、混合物に、式（ＸＩＸ）の化合物を播種し、そして、水を、より好ましくは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を基準にして１：４～１：８（ｍ／ｖ）の比、最も好ましくは１：６（ｍ／ｖ）の比で加える。真空下での蒸留によるテトラヒドロフランの除去は、濾過が容易な懸濁液において、式（ＸＩＸ）の化合物を高収率および優れた品質でもたらす。
最後に、式（ＸＩＸ）の化合物および式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物は、塩基媒介Ｎ－アルキル化反応においてカップリングされる。この変換の課題は、変換（時間および収率）、Ｎ／Ｏ－アルキル化選択性およびエナンチオ選択性に関して同時に最適である反応条件を見出すことである。塩基は、水中でｐＫａ＞１３を有する必要があり、好ましくは非イオン性有機塩基である。より弱い塩基は変換を全くまたは不十分にするが、より強いイオン性塩基はまた、変換およびエナンチオ選択性およびＮ／Ｏ－アルキル化選択性の点で劣る。最良の結果は、アミジン、グアニジンまたはホスファゼン塩基のような強い非イオン性有機塩基で得られる。好ましい非イオン性有機塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンおよび２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリンである。塩基Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンは安価であり、良好な転化率、ならびに良好なエナンチオ選択性およびＮ／Ｏ－アルキル化選択性で反応を媒介するので、特に好ましい。さらに、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンは、水混和性であり、水性後処理中に容易に除去することができる。塩基は、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物に対して０．８～５モル当量の比で使用され、好ましくは１．１～３モル当量の比で使用される。特に好ましいのは、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物に対して１．２～１．６モル当量である。
溶媒として、純粋なまたは混合物として多くの有機溶媒を使用することができ、例えば、Ｎ／Ｏ－アルキル化選択性またはエナンチオ選択性または収率または転化時間において、１つまたは他の利点を有する。アルコールは、非常に良好なＮ／Ｏ－アルキル化選択性を提供する。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－ブタノールまたは２－プロパノールで良好な結果が得られる。しかしながら、これらの溶媒は、溶解性および転化率の点で不十分である。いずれの反応も５０時間で完了しない。反応時間は５０時間以上であり、多くの場合、完全に完了しない。一方、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラフロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはアセトンは３時間以内に完全な転換をもたらすが、望ましくないＯ－アルキレーションよりも好ましいＮ－アルキレーションの選択性が劣る。結果として、溶媒の混合物は、アルコール中で観察される高いエナンチオ選択性およびＮ／Ｏ－アルキル化選択性を有する、より極性の非プロトン性溶媒で観察される良好な転化率を組み合わせるために使用される。上記の溶媒の多くの混合物が作用するが、アセトンおよび１－ブタノールまたはアセトンおよび２－プロパノールの組み合わせが好ましい。特に好ましいのは、アセトンと２－プロパノールとの混合物である。混合物は、１：２～１：９の範囲のアセトン／２－プロパノール、特に好ましくは１：３～１：５のアセトン／２－プロパノールで使用される。
反応の温度範囲は、妥当な転化率を得るために０℃～６０℃である。しかしながら、この温度範囲の上限では、得られるエナンチオ選択性が一般に満足できるものではない。記載された温度範囲の下限での反応は、得られるエナンチオ選択性にとって有害であるより長い転化時間を必要とする。したがって、好ましい温度範囲は１５℃～２５℃であり、特に好ましい温度範囲は１８℃～２３℃である。
要約すると、プロトン性（すなわち、アルコール）と極性非プロトン性溶媒との混合物を中程度の温度（１５℃～２５℃）で用いると、良好な全体転化率および良好なエナンチオ選択性およびＮ／Ｏ－アルキル化選択性が得られるので好ましい。最良の結果は、２０℃の反応温度でアセトンとアルコールとの１：４混合物で得られる。式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物は、溶媒の濾過および蒸発後に８５％ｅｅ～９３％ｅｅの高いｅｅ値を有する非晶質形態で得られる。さらに、望ましくないＯ－アルキル化よりも好ましいＮ－アルキル化は、９：１～１０：１のＮ－アルキル化対Ｏ－アルキル化の比で得られる。
ｃ）式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物からキラル分離を経由する式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物（国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載されている） 対 式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の所望のエナンチオマーの濃縮（本発明）
キラル分離を経由する式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物の式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物への変換（国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載）
国際公開第２０１７／００５７２５号パンフレットに記載されている式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の調製は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を経由する式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）のラセミ化合物の２つのエナンチオマーの分離に依存する。これは、より大きなスケールで式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の製造を可能にするのには適していない、非常に高価で時間のかかる手順を表す。これは、標準的な実験室ＳＦＣでの処理時間がすでに非常に低い（３～４ｇ ｅｕｔｏｍｅｒ／日／機械）ので、特に真実である。これに加えて、製造された材料の半分は望ましくない鏡像異性体であり、すぐに使用することはできず、ラセミ化条件および再びＳＦＣ分離に課す必要がある。
式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の所望の鏡像異性体の濃縮（本発明）
対照的に、本発明に記載される手順は、＞９９％ｅｅのｅｅ値の所望の鏡像異性体の濃縮を達成するための容易かつスケーラブルな方法を示す。式（Ｉ）／（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物は非晶質固相形態で存在するが、式（Ｉ）／（ＩＩ）（式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物と同じである）の化合物のラセミ物質は有機溶媒中ではるかに低い溶解度で結晶性である。有機溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、２－プロパノール、アセトンおよびそれらの混合物であり、非常に好ましくは、溶媒は酢酸エチルである。式（Ｉ）／（ＩＩ）の所望のエナンチオマー的に純粋な化合物および式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物のラセミ物質の異なる溶解度のこの原理に基づいて、８５％ｅｅ～９３％ｅｅ（上記のよう）のｅｅ値を有する生成物を、還流するまで加熱された規定量の酢酸エチルに溶解し、撹拌する。式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物対酢酸エチルの比は１：１～１：１０（ｍ／ｍ）が好ましく、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物対酢酸エチルの比は１：２～１：５（ｍ／ｍ）が特に好ましい。式（Ｉ）／（ＩＩ）のより溶解性の低い結晶性ラセミ化合物は懸濁液を形成し、一方、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の所望のエナンチオマー的に純粋な非晶質材料は、有機溶媒に溶解する。熱濾過は、結晶性ラセミ体をさらなるエナンチオ濃縮単一エナンチオマーから分離する。ラセミ体を介して、残りの望ましくないエナンチオマーを生成物から除去し、ｅｅ値＞９９％ｅｅを得る。これは、式（Ｉ）／（ＩＩ）（ｅｅ値＞９９％ｅｅ）の鏡像異性的に純粋な化合物が、８５％ｅｅ～９３％ｅｅのｅｅ値を有する式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒中、好ましくは酢酸エチルで還流するまで加熱し、次いで濾過することによって得られることを意味する。濾液から溶媒を蒸発させると、式（Ｉ）／（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な化合物（ｅｅ値＞９９％ｅｅ）が得られ、これを順相カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、他の化学的不純物から分離する。他の化学的不純物は、反応中に生成される副生成物である。
別の方法では、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の粗生成物の精製は、溶媒和物としての式（Ｉ）／（ＩＩ）のエナンチオマー富化化合物の結晶化によって達成される。溶媒和物のためのそれぞれの溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランまたはアセトンであり、好ましくはアセトンが使用される。溶媒和物として、式（Ｉ）／（ＩＩ）のエナンチオマー富化化合物、特に式（ＩＩ）のエナンチオマー富化化合物の結晶相を得ることができ、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の粗生成物中に依然として存在する有機副生成物の効率的なパージを可能にする。したがって、溶媒和物の利点は、溶媒和物の結晶化を介して精製工程を行うことができることである。
溶媒和物として形成された結晶は、特に式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物であり、式（ＩＩ）の化合物のラセミ結晶それ自体よりも有機溶媒に良好に溶解する。したがって、溶媒和物として形成された結晶はエタノールなどの有機溶媒に溶解され、続いて、式（ＩＩ）の化合物の残りのラセミ結晶を濾別し、これは、式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液をｅｅ濃縮で生じる。ｅｅ値＞９９％ｅｅを有する式（ＩＩ）の化合物を、溶液を冷水中にゆっくりと投入し、続いて濾過することによって単離する。したがって、溶媒和物の利点は、式（ＩＩ）の化合物のための副生成物のパージを溶媒和物を介して行うことができ、これを結晶ラセミ体の除去を介するその後のｅｅ濃縮と組み合わせることができることである。
エナンチオマー富化化合物は好ましくは８５％ｅｅ～９３％ｅｅのｅｅ値を有する化合物を意味するが、エナンチオマー純度はまた、この精製工程について、８５％ｅｅのｅｅ値未満または９３％ｅｅのｅｅ値を超えることができる。
全体として、本発明に記載される新規な合成経路はキログラム量の式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の製造のために、より効率的であり、経済的であり、そして時間最適化されている。最も長い線形シーケンスは４つの合成ステップであり、合計６つのステップの総収率は２０％～２５％である。さらに、本発明の合成は、式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の構築に直接寄与しない、保護基を導入および除去する工程を含まない工程を必要とする。
本発明はまた、それぞれ、４－｛５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）または４－｛５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を、溶剤中、塩基の存在下、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）と反応させ、続いて式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を単離することを特徴とする、
４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）または４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）の調製方法を包含する。
本発明はまた、（２Ｒ）－２－ブロモブタン酸（ＸＶＩＩＩ）と４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）との反応による、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）の調製方法を包含する。
本発明はまた、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）と塩化リチウムおよびｐ－トルエンスルホン酸とを溶剤中で反応させることによって調製する方法も包含する。
本発明はまた、（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）と１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）とを、Ｐｄ触媒系の存在下、溶剤中で塩基と反応させることによる、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）を調製する方法も包含する。
本発明はまた、溶媒中、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）と、塩化リチウム及びｐ－トルエンスルホン酸との反応により、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）を調製する方法も包含する。
本発明はまた、（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）と１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）とを、溶媒中、Ｐｄ触媒系の存在下、塩基と反応させることによる、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）を調製する方法を包含する。
また、本発明は、４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）を調製する工程を包含し、以下を特徴とする：
ｉ）第１段階で、（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）を、溶媒中、Ｐｄ触媒系の存在下、塩基とともに１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）を反応させ、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）を形成させる、
ｉｉ）第２段階で、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）を、溶媒中、塩化リチウムおよびｐ－トルエンスルホン酸と反応させ、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）を形成する、
ｉｉｉ）第３段階で、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）を、溶媒中、塩基の存在下で、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）と反応させ、続いて、式（Ｉ）の化合物を単離する。
本発明はまた、４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）を調製する方法を包含し、以下を特徴とする：
ｉ）第１段階で、（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）を、溶媒中、Ｐｄ触媒系の存在下、塩基とともに１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）と反応させ、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）を形成させる、
ｉｉ）第２段階で、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）を、溶媒中、塩化リチウムおよびｐ－トルエンスルホン酸と反応させ、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を形成する、
ｉｉｉ）第３段階で、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を、溶媒中、塩基の存在下、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）と反応させ、続いて式（ＩＩ）の化合物を単離する。
本発明はまた、４－（｛（２Ｓ）－２－｛（４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）の調製方法であって、後続の単離が、４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトン（ＩＩｃ）を介して行われることを特徴とする方法を包含する。
本発明の合成シークエンス
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換される。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物に変換される。
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｘ－Ｃｌ）の化合物と反応させて、式（ＸＶ－Ｃｌ）の化合物を得る。
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｘ－ＣＦ３）の化合物と反応させて、式（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物を得る。
式（ＸＶ－Ｃｌ）の化合物は、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）の化合物に変換される。
式（ＸＶ－ＣＦ３）の化合物は、式（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物に変換される。
式（ＸＶＩ－Ｃｌ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
本発明はまた、次式の４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジンを包含する
Figure 0007287978000007
本発明はまた、次式の４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシ－ピリジンを包含する
Figure 0007287978000008
本発明はまた、次式の４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンを包含する
Figure 0007287978000009
本発明はまた、次式の４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－ピリジン－２（１Ｈ）－オンを包含する
Figure 0007287978000010
本発明はまた、次式の４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミドを包含する
Figure 0007287978000011
本発明はまた、次式の４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミド酢酸イソプロピルを包含する
Figure 0007287978000012
本発明はまた、次式の４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドテトラヒドロフランを包含する
Figure 0007287978000013
本発明はまた、次式の４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトンを包含する
Figure 0007287978000014
略語および頭字語
Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２ ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）－クロリド
ｗｔ% 重量％
ａｒｅａ％ 面積％
ｔｈの％ 理論％
ｃｏｒｒ． 修正
ｕｎｃｏｒｒ． 未修正
分 分
ｈ 時間
ｍｇ ミリグラム
ｇ グラム
ｋｇ キログラム
ｌ リットル
ｍｌ ミリリットル
ＥＳＩ 電子噴霧イオン化
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高圧（性能）液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｂｒ ブロード
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｔ トリプレット
ｓｐｔ セプテット
ｑｕｉｎ クインテット
ｐｐｍ 百万分率
ｍ マルチプレット
Ｈｚ ヘルツ
Ｍ モル
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
（ｍ／ｍ） 質量／質量
（ｍ／ｖ） 質量／体積
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
「式（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物」という語は、式（ＸＶＩ－Ｃｌ）の化合物または式（ＸＶＩ－ＣＦ３）の化合物が、塩素置換基を含有する式（Ｉ）の化合物またはトリフルオロメチル置換基を含有する式（ＩＩ）の化合物への合成経路に従って使用されることを意味する。また、式（Ｘ－Ｃｌ）／（Ｘ－ＣＦ３）および（ＸＩ－Ｃｌ）／（ＸＩ－ＣＦ３）および（ＸＩＩ－Ｃｌ）／（ＸＩＩ－ＣＦ３）および（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）および（ＸＶ－Ｃｌ）／（ＸＶ－ＣＦ３）および（ＸＶＩ－Ｃｌ）／（ＸＶＩ－ＣＦ３）および（Ｉ）／（ＩＩ）の複合語についても、また、その化学名が使用されている場合にも同じことが当てはまる。
用語「式（．．．．）の化合物」が使用される場合、この用語は、式（．．．．）の化合物のＩＵＰＡＣ名で置き換えることができる。化合物のＩＵＰＡＣ名は上記の通りである。
式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物のラセミ物質は、ここでは式（ＸＩＶ－Ｃｌ）／（ＸＩＶ－ＣＦ３）の化合物と同じである。
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋である」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して問題の化合物が９５％を超える、好ましくは９７％を超えるエナンチオマー過剰で存在することを意味すると理解されるべきである。エナンチオマー過剰率ｅｅは、ここでは以下の式を用いて、キラル相上の対応するＨＰＬＣクロマトグラムを評価することによって計算される：
Figure 0007287978000015
実施例
（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）の合成
６６．９ｇ（６６１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミンを３８０ｇのＴＨＦに溶解し、－６０℃の温度に冷却した。温度を－５０℃未満に保ちながら、３９５．２ｍＬ（６３２．４ｍｍｏｌ）のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を４５分以内に添加した。混合物を－６０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、８０ｇ（５７４．９ｍｍｏｌ）の２，５－ジメトキシピリジンを、温度を－５０～－６０℃に保ちながら４５分以内に添加した。添加が完了した後、添加漏斗をさらに１０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。反応混合物を－６０℃で２時間撹拌した後、１１８．９ｇ（６３２．４ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを３０分以内に添加した。再び、添加漏斗を１０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。反応混合物を２０℃に温め、３０分間撹拌した。
次いで、酢酸（１０６ｇ）および水（６０２ｇ）の混合物を１５分以内に添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、有機溶媒（６５０ｇ）を、最大７０℃の温度で真空（３００ｍｂａｒ）中で蒸発させ、得られた懸濁液を２０℃に冷却し、濾過した。生成物ケーキを冷水（１００ｍＬで３回）で洗浄し、乾燥オーブン中で減圧下、４０℃で約１６時間乾燥させた。収量：７８．６ｇ（理論値の７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、６Ｈ）。
４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）の合成
５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）と１２１ｍｇ(０．１７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２を４０．３ｇのｔｅｒｔ－アミルアルコールに懸濁した。反応混合物を６５℃に加熱し、水（３５ｍＬ）中の５．４ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび３．８ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）の混合物を１時間かけて添加した。反応混合物を、トリアゾール（Ｘ－Ｃｌ）の完全な消費が観察されるまで、６５℃でさらに５時間撹拌した。次に、０．８ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＮ－アセチル－システインを添加し、さらに３０分間撹拌した後、さらに８ｍＬの水を添加した。混合物を４０分間にわたって８℃に冷却し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷エタノール（４ｍＬで２回）および水（５ｍＬで２回）で洗浄した後、乾燥オーブン中で減圧下５０℃で約１５時間乾燥させた。収量：４．４６ｇ（理論値の７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６８－７．７９（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７６－３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）。
４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシ－ピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）の合成
５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）と１０８ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ）のＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２を、４０．３ｇのｔｅｒｔ－アミルアルコールに懸濁した。反応混合物を８５℃に加熱し、４．８ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび３．６ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）の（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）の水（３５ｍＬ）中混合物を３時間かけて添加した。反応混合物は、トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）の完全消耗まで、さらに８５℃で１時間攪拌した。次に、０．８ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＮ－アセチル－システインを添加し、さらに３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－アミルアルコール４０ｍＬを留去し、エタノール２０ｍＬを添加した。混合物を１２０分間にわたって２℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷エタノール（３回、３ｍＬ）および水（２回、５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥オーブン中、減圧下５０℃で約１５時間乾燥させた。収量：３．６２ｇ（理論値の６２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。
４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）の合成
９．０ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）の４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－Ｃｌ）、５．４ｇ（１２８．１ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび１．８ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）のｐ－トルエンスルホン酸を６０ｍｌの２－プロパノールに溶解し、出発物質が完全に消費されるまで還流温度で約１６時間撹拌した。次いで、１２０ｍＬの水を６０分で添加し、混合物をさらに６０分で１０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬで３回）で洗浄した。次いで、乾燥オーブン中、減圧下、５０℃で約１５時間乾燥させた。収量：７．４６ｇ（理論値の８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）。
４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）の合成
７．０ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）、３．９ｇ（９１．０ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび６．３ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）のｐ－トルエンスルホン酸を６０ｍｌの２－プロパノールに溶解し、出発物質が完全に消費されるまで還流温度で約１６時間撹拌した。次いで、１２０ｍＬの水を６０分で添加し、混合物をさらに６０分で１０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬで３回）で洗浄した。次いで、乾燥オーブン中、減圧下、５０℃で約１５時間乾燥させた。収量：６．５８ｇ（理論値の９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。
（２Ｒ）－２－ブロモブタン酸（ＸＶＩＩＩ）の合成
撹拌容器中で、１５０ｇ（１４５４．６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）－２－アミノブタン酸（ＸＶＩＩ）および６０５．８ｇ（５０９１．１ｍｍｏｌ）の臭化カリウムを８０９ｇの２．５Ｍ硫酸水溶液に溶解した。混合物を－１０℃に冷却し、１５０ｍＬの水中の１５０．４ｇ（２１８１．９ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの水溶液を３０分で添加した。次いで、反応混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応温度を２０℃に加温した後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬに３回）で抽出し、有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。収量： １９３．９ｇ（理論値の８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２８（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）の合成
５．０ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）の４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）をＴＨＦ(５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。次いで、５．９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）－２－ブロモブタン酸（ＸＶＩＩＩ）および２．８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、その後、３１．０ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中５０％のＴ３Ｐ溶液を２０分で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２２℃に温めた。出発物質が完全に消費されるまで、混合物をさらに３時間撹拌した。次いで、６０ｇの水を４５分で添加し、種結晶を添加した。投入を３０分間停止し、次いで、さらに４０ｇの水を１５分間で添加した。混合物を蒸留して、４０℃の内部温度が３００ｍｂａｒの真空に達するまで溶媒を除去した。次に、それを室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキを冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で、約１６時間減圧下、乾燥オーブン中で乾燥させた。収量：８．４ｇ（理論値の８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６２－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、１Ｈ）、２．１０（ｓｐｔ、１Ｈ）、１．９５（ｄｑｕｉｎ、１Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）。
４－｛［（２Ｓ）－２－｛［４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）の合成
１０．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）を２－プロパノール（８５ｍＬ）およびアセトン（２１ｍＬ）に２２℃で溶解し、１０．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンを加えた。２２℃で１５分間撹拌した後、９．８９ｇ（３３ｍｍｏｌ）の４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１４０ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン勾配）により精製した。収率：１２．５（理論値の７５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．８１（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０２－２．１９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）の合成
１０．０ｇ（２７ｍｍｏｌ）の４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を２－プロパノール（８５ｍＬ）およびアセトン（２１ｍＬ）に２２℃で溶解し、９．２ｇ（８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンを加えた。２２℃で１５分間撹拌した後、９．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１４０ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン勾配）により精製した。収量：１１．１ｇ（理論値の７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ］＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０２－２．２２（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、３Ｈ）。
代替方法：
２５．０ｇ（６７ｍｍｏｌ）の４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を２－プロパノール（１２５ｍＬ）およびアセトン（３１．４ｍＬ）に２２℃で溶解し、１１．６ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンを加えた。２２℃で１５分間撹拌した後、２２．５ｇ（７４ｍｍｏｌ）の４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷（０℃）水（６６１ｍＬ）にゆっくりと加えた。粗生成物が沈殿し、濾過した。次いで、粗生成物をアセトン（１２５ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。次に、水（９８．５ｇ）を４時間で添加し、混合物に播種し、さらに１８時間撹拌した。得られたアセトン溶媒和物を濾過し、乾燥し、２２℃でエタノール（１０８ｍＬ）に再溶解した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濾液を冷水（５℃、４２７ｇ）にゆっくりと投入した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを洗浄し、乾燥オーブン中で減圧下６０℃で１６時間乾燥させた。収量： ２４．４ｇ（理論値の６１％）。
４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド酢酸イソプロピル（ＩＩａ）の単離
４６．９ｍｇの非晶質４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）固体をガラスバイアル中に秤量し、１００μＬの酢酸イソプロピルを添加した。バイアルを閉じ、内容物を磁気バーで２５℃で撹拌した。約１週間の撹拌の間に、結晶性粒子の形成が生じた。得られた懸濁液を空気上で一晩乾燥させ、得られた固体をさらなる実験に使用した。
続いて、１９８．６ｍｇの非晶質４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）固体をガラスバイアル中に秤量し、６００μＬの酢酸イソプロピルを添加した。バイアルを閉じ、内容物をマグネチックバーで２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、少量（約５ｍｇ）の以前に単離された固体（上記段落に記載されるよう）を種として添加した。内容物を２５℃でさらに撹拌し、１分以内に完全な結晶化が観察された。得られた懸濁液をクレースクエア上で一晩乾燥させた。図１は、得られた式（ＩＩａ）の化合物の固体のＸＲＰＤを示し、図４は、そのＤＳＣを示し、そして、図７は、その顕微鏡画像を示す。
４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドテトラヒドロフラン（ＩＩｂ）の単離
５３．９ｍｇの非晶質４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）固体をガラスバイアル中に秤量し、５０μＬのＴＨＦを添加した。バイアルを閉じ、内容物を磁気バーで２５℃で撹拌した。約１週間の撹拌の間に、結晶性粒子の形成が生じた。得られた懸濁液を空気上で一晩乾燥させ、得られた固体をさらなる実験に使用した。
続いて、１９８．５ｍｇの非晶質４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）固体をガラスバイアル中に秤量し、６００μＬのＴＨＦを添加した。バイアルを閉じ、内容物を、磁気バーで２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、少量（約５ｍｇ）の以前に単離された固体（上記段落に記載されるよう）を種として添加した。内容物を２５℃でさらに撹拌し、３０分以内に完全な結晶化が観察された。得られた懸濁液をクレースクエア上で一晩乾燥させた。図２は、得られた式（ＩＩｂ）の化合物の固体のＸＲＰＤを示し、図５は、そのＤＳＣを示し、そして、図８は、その顕微鏡画像を示す。
４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトン（ＩＩｃ）の単離
５０．５ｍｇの非晶質の４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）固体をガラスバイアルに秤量し、アセトン５０μＬを加えた。バイアルを閉じ、内容物を磁気バーで２５℃で撹拌した。約１週間の撹拌の間に、結晶性粒子の形成が生じた。得られた懸濁液を空気上で一晩乾燥させ、得られた固体をさらなる実験に使用した。
続いて、２０３．９ｍｇの非晶質４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）固体をガラスバイアル中に秤量し、６００μＬのアセトンを添加した。バイアルを閉じ、内容物を磁気バーで２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、少量（約５ｍｇ）の以前に単離された固体（上記段落に記載されるよう）を種として添加した。内容物を２５℃でさらに撹拌し、１分以内に完全な結晶化が観察された。得られた懸濁液をクレースクエア上で一晩乾燥させた。図３は、得られた式（ＩＩｃ）の化合物の固体のＸＲＰＤを示し、図６は、そのＤＳＣを示し、そして、図９は、その顕微鏡画像を示す。
Ｘ線回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、Ｃｕ ＫαＯＢｒａｄｉａｔｉｏｎ（１．５４１８Å）を使用するＬｙｎｘＥｙｅ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で記録した。全てのサンプルを周囲温度で測定した。０．５ｓ段階－１において０．０２６４１１９°段階で、３．００１４９と４０．００４６°（２θ）の間のブラッグ－ブランタノ（Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ）（θ／２θ）水平面ジオメトリーでデータを収集した。Ｘ線管は３０ｋＶ及び１０ｍＡで動作させた。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ２を用いて行い、インジウム標準で較正した。熱量計セルを、１００ｍＬ／分の速度で、窒素でパージした。各試料約５～１０ｍｇを、Ａｌるつぼ中で測定した。５℃／分の昇温速度で、２５－２６０℃（酢酸イソプロピルおよびテトラヒドロフラン溶媒和物の場合）または２５－２５０℃（アセトン溶媒和物の場合）の範囲に設定した。データは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒ Ｓｙｓｔｅｍを用いて処理した。
Figure 0007287978000016
Figure 0007287978000017

Claims (15)

  1. ４－｛［（２Ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（Ｉ）または４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミド（ＩＩ）の調製方法であって、
    それぞれ、４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－Ｃｌ）または４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）を、溶媒中、塩基の存在下、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）と反応させ、続いて式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を単離する、ことを特徴とする、方法。
  2. 反応が、塩基としてＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルグアニジンを用いて行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 反応が、プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物を用いて行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  4. 反応が、１５～２５℃の温度で行われることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. ８５％ｅｅ～９３％ｅｅのｅｅ値を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を有機溶媒中で加熱して還流させ、続いて、有機溶媒の蒸発に続いて濾過することによって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物をエナンチオマー的に純粋な形態で単離することを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  6. ４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＸ）が、（２Ｒ）－２－ブロモブタン酸（ＸＶＩＩＩ）と４－アミノ－２－フルオロベンズアミド（ＸＩＩＩ）との反応によって得られることを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の方法。
  7. ４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＸＶＩ－ＣＦ３）が、溶剤中、４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）と塩化リチウムおよびｐ－トルエンスルホン酸との反応によって得られることを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の方法。
  8. ４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（ＸＶ－ＣＦ３）が、（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＩＶ）と１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（Ｘ－ＣＦ３）とを、溶剤中、Ｐｄ触媒系の存在下、塩基とともに反応させることによって得られることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 反応が、前記Ｐｄ触媒系としてＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２を用いて行われることを特徴とする請求項８に記載の方法
  10. 反応が、溶媒としてアルコールを用いて行なわれることを特徴とする請求項７または８に記載の方法。
  11. 以下の式を有する４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシ－ピリジン
    Figure 0007287978000018
  12. 以下の式を有する４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－ピリジン－２（１Ｈ）－オン
    Figure 0007287978000019
  13. 以下の式を有する４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－２，５－ジメトキシ－ピリジン
    Figure 0007287978000020
  14. 以下の式を有する４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
    Figure 0007287978000021
  15. 以下の式を有する４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド
    Figure 0007287978000022
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