UA126940C2 - Спосіб отримання двох похідних 4-{[(2s)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1h-1,2,3-триазол-1-іл)феніл]-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2h)-іл}бутаноїл]аміно}-2-фторбензаміду - Google Patents
Спосіб отримання двох похідних 4-{[(2s)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1h-1,2,3-триазол-1-іл)феніл]-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2h)-іл}бутаноїл]аміно}-2-фторбензаміду Download PDFInfo
- Publication number
- UA126940C2 UA126940C2 UAA202006635A UAA202006635A UA126940C2 UA 126940 C2 UA126940 C2 UA 126940C2 UA A202006635 A UAA202006635 A UA A202006635A UA A202006635 A UAA202006635 A UA A202006635A UA 126940 C2 UA126940 C2 UA 126940C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- compound
- triazol
- sez
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- FPAKZDLGEHHCTC-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-(4-chlorotriazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical class CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(Cl)N=N1)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O FPAKZDLGEHHCTC-IBGZPJMESA-N 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 23
- WIKPEQHEEAWUBH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F WIKPEQHEEAWUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- UPYMLXKJNVYVFS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)triazole Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)N1N=NC(=C1)C(F)(F)F UPYMLXKJNVYVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- -1 4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLQMORKJFAJCAT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(O)N=C1 OLQMORKJFAJCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 claims 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 claims 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 claims 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 claims 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 claims 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 claims 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 claims 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 claims 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 claims 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- WCNLCIJMFAJCPX-UHFFFAOYSA-N pethidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WCNLCIJMFAJCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 claims 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMYQYJADPCROFX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chlorotriazole Chemical compound N1=NC(Cl)=CN1C1=CC=C(Cl)C=C1Br AMYQYJADPCROFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- HFFNRRVTKJCKGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(OC)N=C1 HFFNRRVTKJCKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- USYZNFPWBSJVMF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=C(OC)C=N1 USYZNFPWBSJVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100025420 Arabidopsis thaliana XI-C gene Proteins 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- RIUJWUWLGXBICR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC(C)(C)C RIUJWUWLGXBICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAMAUBNZVNEDQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=C(OC)C=N1 UAMAUBNZVNEDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOKSZFSABRWIT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-1H-pyridin-2-one Chemical compound COc1c[nH]c(=O)cc1Br MGOKSZFSABRWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- AXPRHMVBFYSFBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl)butanoate Chemical compound BrC1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)OC(C)(C)C)CC)=O AXPRHMVBFYSFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUHPERZCBUMRK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1OC QHUHPERZCBUMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1F KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGCCWVOTAHJFU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,5-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CN=C(OC)C(Br)=C1 KJGCCWVOTAHJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUHKZXJHGGGSK-UHFFFAOYSA-N 4-dicyclohexylphosphanyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 RKUHKZXJHGGGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Abstract
Представлений винахід стосується способу отримання 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл]-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2H)-іл}бутаноїл]аміно}-2-фторбензаміду (I) або 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-іл]феніл}-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2H)-іл]бутаноїл}аміно)-2-фторбензаміду (II) із 2,5-диметоксипіридину (III), 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1H-1,2,3-триазолу (X-Cl) або 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазолу (X-CF3), 4-аміно-2-фторбензаміду (XIII) та (2R)-2-амінобутанової кислоти (XVII).
Description
Представлений винахід стосується способу отримання 4-((25)-2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)бутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (І) або 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-І(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (І) із 2,5-диметоксипіридину (ІІ), 1-(2- бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1 Н-1,2,3-триазолу (Х-СІ) або 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4- (трифторметил)-1Н-1,2,З-триазолу (Х-СЕз), 4-аміно-2-фторбензаміду (ХІІ) та (28)-2- амінобутанової кислоти (ХМІЇ).
Сполуки 4-(25)-2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)бутаноїл|аміно)-2-фторбензамід (І) та 4-((25)-2-І(4-15-хлор-2-(4--трифторметил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензамід (І) є відомими з УМО 2017/005725 та відповідають формулам (І) та (І)
Н нзс. о М Е Наст и М наст атм сі хо о о о о С о
М Мн,
М, Мне М тм іа - с () СЕ І сі З (І)
Сполуки формул (І) та (ІІ) діють як інгібітори фактора Хіа та, завдяки даному специфічному механізму дії, може призводити до безпечної та ефективної антикоагуляції іп мімо після перорального введення.
УМО 2014/154794 та МО 2017/005725 описують синтез для отримання сполук формул (І) та (ІЇ) в грамовому діапазоні, виходячи із 2,5-диметоксипіридину (ІІ), 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4- хлор-1Н-1,2,3-триазолу (Х-СІ) або 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазолу (Х-СЕз), відповідно, 4-аміно-2-фторбензаміду (ХІІІ) та трет-бутил 2-бромбутаноату (МІ) (Схема 1).
Схема 1
В(ОЇР)», о
М-вш, /о РугНВг, не 2 мн
ОІРА, не Фі дмФ ХЕ що? ТМ ЛЕ, єї Вг М: 077 Тв Ве о й ого» Б зь НО. у Зичу и Ки (М)
І сн, (1) он (М АХ, о сн, 50965 | Вг "с (ВАСІ: Х-СІ) о й (В-СЕ,»: Х-СЕ,) з гидк косо, (МІ) пот дмФ г 7 що (ВРіг)», сн» 70 -д о сн, ,0 о сн, код Й о | Діоксан Не Шк ЗлЗо 075 -80 96 вбито сн,
Ми -т не о ї- (ВАСІ: Х-СІ) й Но сн, Фо (МІ) (В-СЕ»: Х-СЕ,) в
АМ-НС/Діоксан (ін
СНУ ня Е СН,» СН»
Мн Н Н щет? р он з ще? ек М Е ще? ек М Е ми -- - - - -- --4-- ж мить о розділення щи о
М 70 96 - 30 95 пе- се (В-СІ: ХІЇ-СІ) о - (ос, хм огу о ВоСЕ (вВ-СеУ: ХІ-СЕ,)
ІОРАС Хімічні назви сполук з (І) до (ХІМ-СДАХІМ-СЕз): 4-Ц(25)-2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-
іл)бутаноїліаміно)-2-фторбензамід (І), 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-І(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїліаміно)-2-фторбензамід (І), 2,5-диметоксипіридин (І), (2,5-диметоксипіридин-4-іл)/боронова кислота (ІМ), 4-бром-2,5-диметоксипіридин (М), 4-бром-5-метоксипіридин-2(1Н)-он (МІ), трет-бутил 2-бромбутаноат (МІЇ), трет-бутил 2-(4-бром-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутаноат (МІ), трет-бутил 2-(5-метоксі-2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-1(2Н)- іл|ІбСутаноат (ІХ), 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1 Н-1,2,3-триазол (Х-СЇ), 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол (Х-СЕз), трет-бутил 2-1А-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)бутаноат (ХІ-СІ), трет-бутил 2-І4-І5-хлор-2-(4-«трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноат (ХІ-СЕз), 2-14-(Б-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл)бутанова кислота (ХІІ-СІ), 2-І4-15-хлор-2-(4-«трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл|бутанова кислота (ХІІ-СЕз), 4-аміно-2-фторбензамід (ХІЇЇ), 4-(2-4А-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл)бутанамідо)-2-фторбензамід (ХІМ-СІ), 4-(2-І(4-15-хлор-2-(4--трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл|Ібутанамідо)-2-фторбензамід (ХІМ-СЕз).
Синтез сполук формул (І) та (І), зазначених на схемі 1, може бути розділений на три частини: а) Отримання трет-бутил 2-4-І(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)/феніл|-5-метоксі-2-
Зо оксопіридин-1(2Н)-іл)бутаноату (ХІ-СІ) або трет-бутил 2-(4-15-хлор-2-(4-«трифторметил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноату (ХІ-СЕз) з 2,5-диметоксипіридину (ПП) та 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазолу (Х-СІ) або 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4- (трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолу (Х-СЕз), відповідно, через трет-бутил 2-(5-метоксі-2-оксо-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-1(2Н)-іл|бутаноат (ІХ).
Схема 2 сив,
ВІРІ, Вода" . 70 й
ВВА месі,, щот? м ДМ по ЛЕ нет м Тл ж єс - А 5О зо ви то
ФО 85 96 НО в хо ото» 70 96 м (МІ)
Ї сн, (т) он (М) о 5096 | Вг 2 сть с В (в-0; х-С)) | о й
С мо (В-СЕ»: Хв) з мк косо, (МІ) о. - ве
Ди в сн, (ВРіп)», СН, 70 о иснь о о. осн, пегаррось ХГ, о не рогаррось не Сех Діоксан єс й 7 о " еВ не. ин во Осн; ; ви и зо Осн;
Діоксан І -90 96
МУ 70 96 неї їі (В-СІ: Х-СІ) но сн, (х) (М) до (В-СБ з: ХЕ») р) Отримання 4-(2-14-І(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-ілібутанамідо)-2-фторбензаміду (ХІМ-СІ) або 4-(2-І4-(5-хлор-2-І(І4-(трифторметил)-4,5- дигідро-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|брутанамідо)-2- фторбензаміду (ХІМ-СЕз) із трет-бутил 2-4-І(І5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутаноату (ХІ-СІ) або трет-бутил 2-І4-15-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|брутаноату (ХІ-
СЕз), відповідно, з використанням 2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксі- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутанової кислоти (ХІІ-СІ) або 2-І(4-(5-хлор-2-(А4-«(трифторметил)-1Н-1,2,3-
триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутанової кислоти (ХІІ-СЕз), відповідно, та 4-аміно-2-фторбензаміду (ХП).
Схема З сн, /0 о сн, сросех
СІ с о сн, о -М
МОм і (В-СІ: ХІ-СІ) (в-Се»: ХІ-СЕ,) в вен 95 90 нм Е сн, ІФ: сн,
Н ного Де М Е Ос) у со я Ди Е
ТЗР З
СІ хх о о МН, піридин о о Со -М о Фо -ї Щі ми 7 ше (ВАСІ: ХІ-СЇ) і , вв. (В-СІ: ХІМ-СІ) в (В-СЕ,: ХІИ-СЕ») до (ВССУ ХІМ.) с) Розділення двох енантіомерів 4-(2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутанамідо)-2-фторбензаміду (ХІМ-СІ) або 4-2-І4--5-хлор-2-|4- (трифторметил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл|рсутанамідо)-2-фторбензаміду (ХІМ-СЕз) з отриманням окремих енантіомерів 4-(25)-2-14-(5- хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)ібутаноїліаміно)-2- фторбензаміду (І) або 4-((25)-2-І(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5- метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|брутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (Ії), відповідно.
Схема 4 сн, сн, о ГА Е Н п о М
СІ рі хо і о МН хіральне нс а; і о 2 розділення СІ хе о о МН,
М, о 30 96 т Шо Мих о ї- (В-Сї: ХІМ-СЇ) - (ВАСІ) в (В-СЕУ: ХІМ-СЕ.) во (В-Св8)
Для промислового впровадження та виробництва більш великих кілограмових кількостей, способи та шляхи отримання, описані в М/О 2014/154794 та УМО 2017/005725, є прийнятними тільки в дуже обмеженому обсязі. Шлях є довгим (9 лінійних стадій), та вимагає трудомістких процедур обробки та очищення, що в результаті призводить до низького загального виходу.
Найбільший недолік полягає в тому, що послідовність забезпечує матеріал лише у рацемічній формі у вигляді сполуки формули (ХІМ-С)ДХІМ-СЕз) та потребує розділення з використанням хіральної хроматографії для отримання бажаних окремих енантіомерів сполуки формули (ІІ).
Послідовність стадій синтезу, як описується в УМО 2014/154794 та МО 2017/005725, робить розробку асиметричної версії з використанням таких самих проміжних продуктів малоймовірною. Відома з літератури інформація зазначає, що встановлення стереоцентру між піридоновим кільцем та складним ефіром, як в сполуках формул (МІ), (ІХ) та (ХІ-С)АХІ-СЕз), є складним завданням, оскільки має місце висока тенденція до рацемізації даного положення в молекулі (Р. 5. ЮОгадомісн, еї а!., у). Мед. Спет., 2003, 46, 4572). Крім того, існують чіткі докази того, що в умовах зняття захисту або амідного сполучення такий стереоцентр у висококислотному положенні є дуже схильним до рацемізації (І. Спеп, єї аїЇ., Огдапіс Спосіб
Кезеагсі 5 ОемеІорітепі, 2006, 10, 838). Необхідність хірального розділення представляє собою не тільки економічно невигідний процес, але також робить виробництво активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) трудомістким завданням.
Таким чином, неочікувано було виявлено, що новий синтетичний шлях справляється з більшістю проблем попереднього способу, описаного на схемі 1. Шлях, описаний на схемі 5, є набагато коротшим із 4 стадій в найдовшій лінійній послідовності (загалом 6). Найбільш високі виходи отримують для окремих стадій, що в результаті призводить до більш високого загального виходу для всієї послідовності. Шлях є конвергентним, що дозволяє паралельно виконувати стадії синтезу та оптимізувати розподілення часу. Найбільш важливо, що новий спосіб синтезу слідує асиметричній стратегії та забезпечує бажану сполуку формула (ІІ) з високим енантіомерним надлишком (е.н.) незалежно від вартості та трудомісткості хірального розділення з використанням ВЕРХ або ЗЕС.
Схема 5 о ху СН, (19 о
І ОА, В(ОЇРГг)», - 602С їпеп АСОН, 75Бор, «196
Ізомер о Спікаї що т НС
НО. в хх оте» Х он в (ХМ) он (м о
СІ Вг
СХ м мамо», Н.О, ї-/ РІ(Атрпозв),СІ, КВ
ІАт-ОН, Ма,СО» 809 (В-СІ: х-С) 749, (В-СЕ.: Х-СЕ,)
Не Спігаї о Н г сі и зо ОМ)
М
МО
(В-СІ: ХУ-СІ) ін ни Р (В-СЕ.: ХМ-СЕ.) В чн, тов, піридин 85 95
ІСІ, р-Тт8ОН, о 2-пропанол ОСИ) 86 95 що7? ОТМн НС, : Н
Сі хх А М Е о в
М, Тетраметилгуанідин о МН,
М' Є 2-РІОН/Ацетон 4:1
М мо 9 пох 3 9; (ХІХ) о (ВАСІ: ХМІ-СІ) » то з (В-СЕ.: ХМІ-СЕ.) в нс о М Е сти тм
СІ хх о о о -М МН,
МО
- (В-С) (В-СЕУ: ЇЇ) в
Хімічні назви за ІОРАС сполук від (ХМ-С)/ЛХМ-СЕз) до (ХІХ): 4-(б-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-2,5-диметокси-піридин (ХМ-СІ) 4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-2,5-диметоксипіридин (ХМ-СЕз) 4-(Б-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-СІ) 4-(5-хлор-2-І(4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-
СЕз) (28)-2-амінобутанова кислота (ХМІЇ) (28)-2-бромбутанова кислота (ХМІЇ) 4-4 (28)-2-бромбутаноїліаміно)-2-фторбензамід (ХІХ).
Сполука формули (ІЇ) може бути перетворена в її відповідні сольвати шляхом обробки відповідними розчинниками. Сольвати представляють собою, наприклад, ізопропілацетат, тетрагідрофуран та ацетон, в результаті чого отримують сполуку 4-((25)-2-І4-15-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)- 2-фторбензаміду ізопропілацетат (Па), 4-((25)-2-(4-(5-хлор-2-(А-«(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду тетрагідрофуран (ІБ) та 4-((25)-2-І(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-
Б-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду ацетон (Іс), відповідно.
Пояснення до фігур:
Фігура 1: Крива спектру порошкової рентгенівської дифрактометрії сполуки формули (Іа).
Фігура 2: Крива спектру порошкової рентгенівської дифрактометрії сполуки формули (ПІБ).
Фігура 3: Крива спектру порошкової рентгенівської дифрактометрії сполуки формули (Пс).
Фігура 4: Крива ДСК сполуки формули (Іа).
Фігура 5: Крива ДСК сполуки формули (ПІБ).
Фігура 6: Крива ДСК сполуки формули (Пс).
Фігура 7: Мікрографія сполуки формули (Па).
Фігура 8: Мікрографія сполуки формули (ПІБ).
Фігура 9: Мікрографія сполуки формули (ПІс).
У випадку проміжних речовин синтезу та робочих прикладів винаходу, описаних в даному документі далі, будь-яка сполука, зазначена у формі сольвату, як правило, представляє собою сольват невідомого точного стехіометричного складу, отриманого із використанням відповідного способу отримання та/або очищення. Якщо не зазначено більш детально, доповнення до назв та структурних формул, таких як "ізопропілацетат", "тетрагідрофуран" або "ацетон", не слід розуміти в стехіометричному сенсі у випадку таких сольватів, але мають тільки описовий характер стосовно компонентів, які утворюють сольват, зазначений вище в даному документі.
Переважними є сольвати зі стехіометричним складом сполуки до розчинника 1: 1.
Порівняння послідовностей синтезу: а) Зі сполуки формули (ІІ) до сполуки формули (ХІ-С)/ХІ-СЕЗ) через сполуку формули (ІХ) (описані в УМО 2017/005725) в порівнянні зі сполукою формули (ІІ) до сполуки формули (ХМІ-
СІМ ХМІ-СЕЗ) (представлений винахід)
Зі сполуки формули (ІІ) до сполуки формули (ХІ-СІ)ХІ-СЕз) через сполуку формули (ІХ) (описані в УМО 2017/005725)
Послідовність, описана в МО 2017/005725 та в частинах в МО 2014/154794, починається із послідовності літіювання-борилювання 2,5-диметоксипіридину (ІП) з отриманням (2,5- диметоксипіридин-4-іл)/уборонової кислоти (ІМ), та на наступній стадії борильну групу на піридиновому кільці заміщають на бромід з отриманням 4-бром-2,5-диметоксипіридину (М). 4-
Бром-2,5-диметоксипіридин (М) потім деметилюють з отриманням 4-бром-5-метоксипіридин- 2(1Н)-ону (МІ), який М-алкілують трет-бутил 2-бромбутаноатом (МІ) з отриманням трет-бутил 2- (4-бром-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)бутаноату (МІ). В сполуку формула (МІ!) пінаколовий складний ефір боронової кислоти вводиться в реакцію борилювання, яка каталізується Ра, з отриманням трет-бутил 2-І(Б-метоксі-2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-1(2Н)-іл|Ірсутаноату (ІХ). Сполуку формула (ЇХ) потім сполучають із 1-(2-бром-4- хлорфеніл)-4-хлор-1Н-1,2,З-триазолом (Х-СІ) / 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н- 1,2,3-триазолом (Х-СЕз) з отриманням проміжної сполуки трет-бутил 2-(4-(5-хлор-2-(4-хлор-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)ібутаноату (ХІ-СІ) / трет-бутил 2-І(4-(5- хлор-2-І4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)- іл|бСутаноату (ХІ-СЕз). Незважаючи на те, що послідовність дозволяє завершити отримання цільової сполуки формули (І)ЛДІЇ), вона має деякі недоліки щодо отримання молекул у більшому масштабі. Введення броміду в піридин (сполука формули (М)) з використанням боронової кислоти (сполука формули (ІМ)) представляє собою відносно неекономічну (та бо низькопродуктивну процедуру, тим більше, коли інший бороновий складний ефір вводиться в таке саме положення пізніше в послідовності для отримання сполуки формули (ІХ). Крім того, використання реагенту (біс)пінаколатодиборону на стадії зі сполуки формули (МІ) до сполуки формули (ІХ) та каталізатора Ра(аррОсСіІ» в перетвореннях зі сполуки формули (МІ!) в сполуку формули (ЇХ) та зі сполуки формули (ЇХ) в сполуку формули (ХІ-С)ЛХІ-СЕз) роблять послідовність відносно економічно вартісним. Крім того, послідовність вимагає невигідних розчинників ДМФ та діоксану в перетвореннях зі сполуки формули (М) в сполуку формули (ХІ-
СІМХІ-СЕз). Бромід міді в отриманні сполуки формули (М) також буде мати проблеми з утилізацією відходів після індустріалізації виробничого процесу.
Зі сполуки формули (ІІ) до сполуки формули (ХМІ-СІХМІ-СЕз) (представлений винахід)
Послідовність, описана в представленому винаході, значно зменшує довжину послідовності та пов'язані з цим проблеми завдяки використанню різних синтетичних проміжних сполук та більш прийнятних умов реакції. Перше перетворення 2,5-диметоксипіридину (ІІ) до (2,5- диметоксипіридин-4-іл)/боронової кислоти (ІМ) залишається незмінним з покращеним виходом, завдяки покращеним умовам реакції та процедурі обробки. На відміну від описаних раніше умов реакції, перетворення може тепер здійснюватися при -60 "С замість -78 "С, що представляє собою перевагу для індустріалізації процесу. Крім того, для якості та виходу продукту вигідним є отримувати літію діїізопропіламід безпосередньо іп 5йи та не використовувати комерційно доступний розчин літію діїізопропіламіду. Після завершення реакції її гасять сумішшю оцтової кислоти та води, та залишковий органічний розчинник видаляють під вакуумом при температурі, яка не перевищує 70 "С (стабільність продукту).
Отриману (2,5-диметоксипіридин-4-іл/боронову кислоту (ІМ) безпосередньо сполучають із 1- (2-бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1 Н-1,2,3-триазолом (Х-СЇІ) / 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4- (трифторметил)-1Н-1,2,З-триазолом (Х-СЕз), з отриманням /4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)феніл|-2,5-диметоксипіридину (ХМ-СІ) / 4-15-хлор-2-(4-«(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-г,5-диметоксипіридину (ХМ-СЕз) без проходження через іншу стадію бромування/введення боронового складного ефіру. Реакція перехресного сполучення здійснюється в жорстких та надійних умовах з використанням системи Ра-каталізатора з основою в розчиннику, що дозволяє ефективне сполучення та процес виділення продукта реакції, який видаляє залишковий паладій та в результаті призводить до зручної кристалізації
Зо цільової сполуки із оброблюваної суміші у відмінній якості. Ключем до даної вдосконаленої процедури обробки є перехід від системи Ра-каталізатора до Ра(Атрпо5)2Сі2 (А. 5. Сигат, еї аї.,
Огдапіс І ецег5, 2006, 8, 1787), реалізація стратегії дозування та перехід розчинника реакції від
ТГФ до трет-амілового спирту.
Реакція гарно працює з різними Ра-каталізаторів, такими як РІ(ОАс)г/РРІз, Ра(Атрнпоз)2Сі» або системи передкаталізаторів. Особливо гарні результати отримують, використовуючи
РаА(Атрпо5)2СіІ», як систему Ра-каталізатора. Система Ра-каталізатора використовується в співвідношенні від 0,5 мольн. 95 до 5 мольн. 95, переважно в співвідношенні від 0,7 мольн. 90 до 1,3 мольн. 96 та особливо переважно в співвідношенні від 1 мольн. 96, виходячи зі сполуки формули (Х-С)ДХ-СЕз).
Як основа в даному способі можуть використовуватися різні неорганічні основи. Особлива перевага надається основам, таким як калію фосфат, калію гідрофосфат, натрію або калію карбонат, при цьому особлива перевага надається натрію карбонату. Відповідна основа використовується як розчин у воді. Основа використовується в співвідношенні від 2 до 4 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (Х-СІМ(Х-СЕз) при цьому перевага надається співвідношенню від 2,5 до 3,5 молярних еквівалентів, та особлива перевага надається співвідношенню в З молярних еквівалентів. (2,5-Диметоксипіридин-4-іл)боронова кислота (ІМ) використовується в співвідношенні від 1,0 до 1,5 молярного співвідношення. Переважно вона використовується в співвідношенні від 1,2 до 1,4 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (Х-СІ), та особливо переважно вона використовується в співвідношенні 1,2 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (Х-
СІ). Переважно вона використовується в співвідношенні від 1,05 до 1,15 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (Х-СЕз) та особливо переважно вона використовується в співвідношенні 1,07 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (Х-СЕз).
Як розчинник можуть використовуватися різні висококиплячі органічні розчинники, такі як спирти або тетрагідрофуран. Переважні спирти представляють собою 2-пропанол, 1-пропанол, 1-бутанол або трет-аміловий спирт (2-метил-2-бутанол), переважним є трет-аміловий спирт (2- метил-2-бутанол). Особливо переважним є застосування трет-амілового спирту (2-метил-2- бутанолу) в співвідношенні 1:10 (мас./об.), виходячи зі сполуки формули (Х-С)ДХ-СЕз). Трет- аміловий спирт (2-метил-2-бутанол) доводить особливу прийнятність, оскільки він забезпечує бо відмінні коефіцієнти перетворення, що в результаті призводить до короткого часу реакції, та б допускає можливість високих температур реакції та гарного фазового відокремлення від водних фаз під час виділення продукта реакції.
Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні від 55 "С до 100 С, при цьому особлива перевага надається температурному діапазону від 63 С до 67 "С для сполуки формули (ХУ-СІ) та від 93 "С до 97 "С для сполуки формули (ХМ-СЕз).
Для того, щоб уникнути утворення побічних продуктів, а саме друге сполучення сполуки формули (ХМ-СІДХМ-СЕз) з іншою молекулою сполуки формули (ІМ) через хлорид у фенільному кільці, використовується стратегія дозування.
Повільне додавання (2,5-диметоксипіридин-4-іл)/боронової кислоти (ІМ) до активної каталітичної системи (система Ра-каталізатора із сполукою формули (Х-С)ДХ-СЕз)) вибирається для того, щоб забезпечити селективність для сполучення (2,5-диметоксипіридин-4- іл/боронової кислоти (ІМ) з бромідом в сполуці формули (Х-СІ)МХ-СЕз) при небажаному другому сполученні з первинним продуктом сполучення, що означає реакцію з хлоридом у фенільному кільці сполуки формули (ХМ-СІ)М(ХМ-СЕз). Дозування розчину сполуки формули (ІМ) та основа у воді проводиться в часовому діапазоні від 0,5 до 5 годин та переважно від 1 до 4 годин.
Особливо переважним є додавання зазначеної вище суміші за 2-3 години, переважно 2,5 години, для отримання сполуки формули (ХМ-СІ) та за 3-4 години, переважно 4 години, для отримання сполука формули (ХМ-СЕз).
Отримана сполука формули (ХМ-С)ДХМ-СЕз) використовується безпосередньо в реакції деметилювання, яка селективно видаляє одну з двох метильних груп (метильну групу, яка знаходиться в сусідньому положенні з азотом) з отриманням піридинону, який представляє собою сполуку формули (ХМІ-СІ)МХМІ-СЕз). Деметилювання здійснюють в особливо прийнятних умовах з використанням недорогого літію хлориду та п-толуолсульфонової кислоти. Реакцію деметилювання здійснюють в полярних та висококиплячих розчинниках, таких як спирти або етиленгліколь. Оскільки необхідною є температура реакції 2 75 С, потрібні спирти із 2 З атомами вуглецю, наприклад, 2-пропанол, 1-пропанол, 1-бутанол або трет-аміловий спирт (2- метил-2-бутанол)у. Переважний температурний діапазон для деметилювання становить від 7570С до 120 7С. Особлива перевага надається застосуванню 2-пропанолу при температурі кипіння зі зворотним холодильником реакційної суміші. Даний вибір розчинника передбачає
Зо дуже зручну процедуру виділення продукту реакції. Просте додавання води при температурі кипіння зі зворотним холодильником та охолодження до більш низьких температур в результаті призводить до осадження сполуки формули (ХМІ-СТИ(ХМІ-СЕз) з відмінною якістю та виходом.
Описані стадії синтезу представляють важливе скорочення в загальному синтезі порівнюваних проміжних сполук в синтезі сполуки формули (ХІ-СІХІ-СЕз) та сполуки формули (ХМІ-СІМХМІ-СЕз). В обох формулах триазол є сполученим із піридиноновим ядром, та для завершення структурного елемента необхідним є приєднання бензаміду. Іншими словами, обидві проміжні сполуки, сполука формули (ХІ-С)ДХХІ-СЕз) та сполука формули (ХМІ-СІДХМІ-
СЕз), є лише ще однією структурою, яка створює стадію синтезу із проміжної сполуки, яка містить всі структурні елементи кінцевої цільової сполуки формули (ІІІ). Незважаючи на те, що спосіб синтезу, описаний в УМО 2017/005725 вимагає 6 стадій із загальним виходом 9,3 95, спосіб синтезу за представленим винаходом потребує тільки З стадії із загальним виходом 47 90.
Б) Від сполуки формули (ХІ-СІ)МХІ-СЕЗ) до сполуки формули (ХІМ-СІ)МХІМ-СЕЗ) (описані в
МО 2017/005725) в порівнянні з від сполуки формули (ХМІ-С)МХМІ-СЕЗ) до сполуки формули (ЛІ) (представлений винахід)
Зі сполуки формули (ХІ-С)ДХІ-СЕз) до сполуки формули (ХІМ-С)ДХІМ-СЕз) (описані в
МО 2017/005725)
В УМО 2017/005725 проміжна сполука формули (ХІ-С)/ХІ-СЕз) проходить перетворення в лінійній послідовності до рацемічного варіанту цільової сполуки формули (ХМІ-СІ)МХМІ-СЕз).
Таким чином трет-бутиловий складний ефір сполуки формули (ХІ-СІМХІ-СЕз) перетворюється в карбонову кислота сполуки формули (ХІІ-СІ)МХІИ-СЕз) шляхом кислотного гідролізу складного ефіру, використовуючи 4М хлороводень в діоксані. Сполуку формули (ХІІ-СІЖХІИІ-СЕз) потім сполучають із 4-аміно-2-фторбензамідом (ХІІ) з отриманням сполуки формули (ХІМ-С)ДХІМ-
СЕз). Зняття захисту трет-бутилового складного ефіру додає до послідовності ще одну непродуктивну стадію, оскільки ніякі додаткові зв'язки кінцевої сполуки не утворюються. Одним з найбільших недоліків усього синтезу є те, що вихідний продукт послідовності, описаної в УМО 2017/005725, сполука формули (ХІМ-СІ)ДХІМ-СЕз), є повністю рацемічним, та шанси отримати енантіомерно чистий матеріал за даною послідовністю є дуже обмеженими (дивіться пріоритетну літературу, зазначену вище). 60 Зі сполуки (ХМІ-С)ДДХМІ-СЕз) до сполуки формули (І)ЛІЇ) (представлений винахід)
В представленому винаході всю східну частину сполуки формули (ІІІ), яка представляє собою сполуку формули (ХІХ) отримують окремо та сполучають зі сполукою формули (ХМІ-
СІМХМІ-СЕз) на останній стадії, яка додає високий рівень конвергенції синтетичній стратегії. Для того, щоб отримати високий рівень енантіомерної чистоти, кінцеву стадію необхідно проводити, як чисту 5М2-реакцію з повною інверсією стереоцентру з утворенням сполуки формули (І) їз енантіомерно чистого К-стереоізомеру 4-((28)-2-бромбутаноїл|аміно)-2-фторбензаміду (ХІХ).
Отримання 4-((2НА)-2-бромбутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (ХІХ) починається із (28)-2- амінобутанової кислоти (ХМІЇ), яка легко перетворюється в (2К)-2-бромбутанову кислоту (ХМ) із калію бромідом та натрію нітритом в водній сірчаній кислоті (Н. Каророгі, еї аї., У. Огд. Спет., 1986, 51, 1713).
Енантіомерно чисту (2К)-2-бромбутанову кислоту (ХМІІЇ) потім сполучають із 4-аміно-2- фторбензамідом (ХІІІ) з отриманням 4-((22)-2-бромбутаноїл|іаміно)-2-фторбензаміду (ХІХ), який присутній разом із піридиноном, який представляє собою сполуку формули (ХМІ-СІХМІ-СЕз), безпосередній попередник для отримання сполуки формули (ІІІ). Сполучення працює у випадку карбонової кислоти із карбодіммідами, такими як ЕОС або БІС, або із системою сполучення ТзР/піридин, яка застосовується в даному документі (У. К. Юипеїя, еї а!., Огуд. Гекн., 2011, 13, 5048), як реагенти сполучення, або застосовуючи хлорангідрид карбонової кислоти необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну. Процедура, розроблена для сполучення з використанням ТзР/піридину, як системи реагентів, доводить особливу ефективність та надає можливість утворення аміду без будь-якої рацемізації на хіральному центрі сполуки формули (ХІХ) під час реакції або виділення продукту реакції. В способі надається перевага використанню від 1,1 до 2,2 молярних еквівалентів ТзР та від 0,5 до 3,5 молярних еквівалентів піридину, при цьому реакцію здійснюють в температурному діапазоні від 0 С та 40 "С. Переважним є застосування від 1,2 до 1,8 молярних еквівалентів ТзР, особливо переважним є застосування 1,5 молярних еквівалентів ТзР. Переважним є застосування від 0,8 до 2,5 молярних еквівалентів піридину, особливо переважним є застосування 1,1 молярних еквівалентів піридину. Переважна температура реакції становить від 15 "С до 30 "С, особливо переважна температура реакції становить 22 "С. Завдяки властивостям сполуки формули (ХІХ) щодо розчинності, тетрагідрофуран є особливо прийнятним як розчинник.
Зо Для представленого винаходу ретельно розроблена процедура виділення продукту реакції, яка грунтується на додаванні води та кристалу затравки, надає можливість кристалізувати сполуку формула (ХІХ) із виділенням продукту реакції зі суміші з відмінною якістю та виходом без зниження рівня енантіоселективності. Таким чином, необхідним є уникати галогенідних протиіонів, які надходять із промивних розчинів, таких як водний розчин натрію хлориду та водний розчин амонію хлориду. Процедуру виділення продукту реакції здійснюють наступним чином. На першій стадії здійснюють додавання води, переважно в співвідношенні від 1:8 до 1:12 (мас./о0б.), виходячи зі сполуки формули (ХМІІІ), найбільш переважно в співвідношенні 1:10 (мас./об.). Потім в суміш додають кристал-затравку із сполуки формули (ХІХ) та додають більше води переважно в співвідношенні від 1:4 до 1:8 (мас./0об.), виходячи зі сполуки формули (ХМ), найбільш переважно в співвідношенні 1:6 (мас./06.). Видалення тетрагідрофурану шляхом дистиляції в вакуумі в результаті призводить до суспензії, яка легко фільтрується, яка містить сполуку формули (ХІХ) з високим виходом та відмінною якістю.
Нарешті, сполуку формули (ХІХ) та сполуку формули (ХМІ-СІХМІ-СЕз) сполучають в реакції
М-алкілування, опосередкованій основою. Завданням даного перетворення є пошук умов реакції, які одночасно є оптимальними щодо перетворення (час та вихід), селективності М/О- алкілування та енантіоселективності. Основа повинна мати рКа » 13 у воді та переважно представляє собою неіонну органічну основу. Більш слабкі основи в результаті призводять до відсутності або недостатнього перетворення, тоді як більш сильні іонні основи також поступаються з точки зору перетворення, та енантіоселективності, та селективності М/О- алкілування. Найкращі результати отримують із сильними неіонними органічними основами, таким як амідинові, гуанідинові або фосфазенові основи. Переважні неіонні органічні основи представляють собою 1,8-діазабіцикло|5,4,0)1ундек-7-ен, М, М,М, М-тетраметилгуанідин та 2- трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2-діазафосфорин. Особливо переважною ї основа М, М,М, М-тетраметилгуанідину, оскільки вона є недорогою та опосередковує реакцію з гарними коефіцієнтами перетворення, а також з гарною енантіоселективністю та селективністю М/О-алкілування. Крім того, М, М.М, М- тетраметилгуанідин є здатним змішуватись з водою, що дає можливість легко видаляти його під час обробки водою. Основа використовується у співвідношенні від 0,8 до 5 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (ХМІ-С)ЛХМІ-СЕз), при цьому перевага надається 60 співвідношенню від 1,1 до З молярних еквівалентів. Особливо переважним є діапазон від 1,2 до
1,6 молярних еквівалентів, виходячи зі сполуки формули (ХМІ-С)ХМІ-СЕз).
Як розчинник, може використовуватися багато органічних розчинників чистих або в сумішах з однією або іншою перевагою, наприклад, в селективності М/О-алкілування, або енантіоселективності, або виході, або часі перетворення. Спирти забезпечують дуже гарну селективність М/О-алкілування. Переважно гарні результати отримують із трет-бутанолом, 1- бутанолом або 2-пропанолом. Однак, дані розчинники є незадовільними з точки зору розчинності та перетворення. Жодна з реакцій не завершується через 50 годин. Час реакції становить понад 50 годин та, в багатьох випадках, не доходить до повного завершення.
З іншого боку, полярні непротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, М, М- диметилформамід, діоксан або ацетон в результаті призводять до повного перетворення за менше, ніж З години, але страждають від поганої селективності переважного М-алкілування над небажаним
О-алкілуванням. Як наслідок, суміші розчинників використовуються для поєднання гарних перетворень, які спостерігаються, з більш полярними непротонними розчинниками з високою енантіоселективністю та селективністю М/О-алкілування, яка спостерігається в спиртах. Хоча багато сумішей вищезазначених розчинників працюють, переважною є комбінація із ацетону та 1-бутанолу або ацетону та 2-пропанолу. Особлива перевага надається суміші з ацетону та 2- пропанолу. Суміш використовується в діапазоні від 1:2 до 1:9 ацетон/2-пропанол, при цьому особлива перевага надається співвідношенню від 1:3 до 1:5 ацетон/2-пропанол.
Температурний діапазон реакція становить від 0 "С до 60"С з отриманням прийнятних перетворень. Однак, на більш високому кінці даного температурного діапазону отримані енантіоселективності загалом є незадовільними. Реакції на нижньому кінці описаного температурного діапазону вимагають більш довгих часових періодів перетворення, що, в свою чергу, також шкодить отриманій енантіоселективності. Таким чином, переважний температурний діапазон визначається від 15 "С до 25 "С, особливо переважний температурний діапазон становить від 18 "С до 23 76.
Підсумовуючи, суміш із протонного (тобто спирт) та полярного непротонного розчинника при помірних температурах (від 15 "С до 25 "С) є переважною для отримання гарного загального перетворення, та гарної енантіоселективності та селективності М/О-алкілування. Найкращі результати отримують із сумішшю із ацетону та спиртів 1:4 при температурі реакції 20 "с.
Зо Сполуку формули (І)/ІІ) отримують в аморфній формі з високими е.н.-значеннями від 85 90 е.н. до 9395 ен. після фільтрування та випаровування розчинників. Крім того, переважне М- алкілування над небажаним О-алкілуванням отримують в співвідношенні від М-алкілування до
О-алкілування від 9:1 до 10:1. с) Зі сполуки формули (ХІМ-СІМХІМ-СЕЗ) до сполуки формули (ЛІ) шляхом хірального розділення (описується в УМО 2017/005725) в порівнянні зі збагаченням бажаного енантіомеру сполуки формули (ІІІ) (представлений винахід)
Зі сполуки формули (ХІМ-СІ)МХІМ-СЕз) до сполуки формули ()/ІІ) шляхом хірального розділення (описується в УМО 2017/005725)
Отримання сполука формули (ЛІ), описане в УМО 2017/005725, грунтується на розділенні двох енантіомерів рацемічної сполуки формули (ХІМ-СІДХІМ-СЕз) з використанням хіральної надкритичної рідинної хроматографії (ЗЕС). Це представляє собою дуже дорогу та трудомістку процедуру, яка не є прийнятною для можливості виробництва сполуки формули (ЛІ) в більших масштабах. Це є особливо вірним, оскільки пропускна здатність стандартного лабораторного
ЗЕС є вже дуже низькою (3-4 г еутомера/день/устаткування). На додаток до цього, половина отриманого матеріалу представляє собою небажаний енантіомер та не може використовуватися відразу, але його потрібно піддавати дії умов рацемізації та знову 5ЕС- розділення.
Збагачення бажаного енантіомера сполуки формули (І)/ЛІІ) (представлений винахід).
На відміну від цього, процедура, описана в представленому винаході, показує простий та
БО здатний до масштабування спосіб досягнення збагачення бажаного енантіомера в е.н.- значеннях 29995 ен. Енантіомерно чиста сполука формули (І)/ІІ) є присутньою в формі аморфного твердого стану, тоді як рацемічна речовина сполуки формули (ІЛ) (яка є в даному документі такою самою, як сполука формули (ХІМ-С)ДХІМ-СЕз)) є кристалічною із значно меншою розчинністю в органічних розчинниках. Органічний розчинник представляє собою етилацетат, дихлорметан, метанол, 2-пропанол, ацетон та їх суміші, особливо переважно розчинник представляє собою етилацетат. Грунтуючись на даному принципі різної розчинності бажана енантіомерно чиста сполука формули (І)/ЛІІ) та рацемічна речовина сполуки формули ()ХІ), продукт із е.н.-значеннями від 85 95 е.н. до 93 95 е.н. (як зазначається вище) розчиняють у визначеній кількості етилацетату, нагрітого до температури дефлегмації, та перемішують. бо Перевага надається співвідношенню сполуки формули (І)/1І) до етилацетату від 1:1 до 1:10
(мас./мас.), при цьому особлива перевага надається співвідношенню сполуки формули (ЛІ) до етилацетату від 1:2 до 1:5 (мас./мас.). Менш розчинна кристалічна рацемічна сполука формули (ХІІ) утворює суспензію, при цьому бажана енантіомерно чиста аморфна речовина сполуки формули (ЛІ) розчиняється в органічному розчиннику. Гаряче фільтрування відокремлює кристалічний рацемат від додатково енантіомернозбагаченого одного енантіомеру. Через рацемат залишковий небажаний енантіомер видаляють з продукту та отримують е.н.-значення »99 956 е.н. Це означає, що енантіомерно чисту сполуку формули (ІЛ) (е.н.-значення 299 95 е.н.) отримують шляхом нагрівання сполуки формули (І)ЛІЇ) із е.н.-значеннями від 85 95 е.н. до 93 95 е.н. до температури дефлегмації в органічному розчиннику, переважним є етилацетат, та подальшим фільтруванням. Випаровування розчинника з фільтрату дає енантіомерно чисту сполуку формули (І)ХІЇ) (е.н.-значення 299 95 е.н.), яка додатково очищається з використанням колонкової хроматографії з нормальною фазою для відокремлення від інших хімічних домішок.
Інші хімічні домішки представляють собою побічні продукти, які утворюються під час реакції.
В альтернативній процедурі очищення неочищеного продукту сполуки формули (ДІЇ) досягається шляхом кристалізації енантіомерно збагаченої сполуки формули (ЛІ) у вигляді сольвату. Відповідний розчинник для сольвату представляє собою етилацетат, ізопропілацетат, тетрагідрофуран або ацетон, переважно використовується ацетон. У вигляді сольвату, отриманими можуть бути кристалічні фази енантіомерно збагаченої сполуки формули (ІІ) та, зокрема, енантіомерно збагачена сполука формули (ІІ), що дозволяє ефективне очищення від органічних побічних продуктів, які все ще є присутніми в неочищеному продукті сполуки формули (ІІІ). Перевага сольватів, таким чином, полягає в тому, що стадія очищення може здійснюватися шляхом кристалізації сольватів.
Кристали, утворені у вигляді сольватів, які, зокрема, представляють собою сполуки формули (Па), (ІБ) та (Пс), краще розчиняються в органічних розчинниках, ніж рацемічні кристали сполуки формули (Ії) як такі. Таким чином, кристали, які утворюються як сольвати, розчиняються в органічному розчиннику, такому як етанол, з подальшим відфільтровуванням залишкових рацемічних кристалів сполуки формули (ІІ), що в результаті призводить до розчину, якій містить сполуку формули (ІІ) із е.н.--збагаченням. Сполука формули (І) із е.н--значеннями »99 95 е.н. виділяють шляхом повільного дозування розчину в холодну воду та подальшого
Зо фільтрування. Таким чином, перевага сольватів полягає в тому, що очищення від побічних продуктів для сполуки формули (І) може здійснюватися через сольвати, та це може поєднуватися з подальшим ее-збагаченням за рахунок видалення кристалічного рацемату.
Енантіомерно збагачена сполука означає сполуку з переважними е.н.-значеннями від 85 95 е.н. до 93 95 е.н., але енантіомерна чистота також може бути нижче за е.н.-значення від 85 95 е.н. або вище за е.н.-значення 93 95 е.н. для даної стадії очищення.
Загалом, новий спосіб синтезу, описаний в представленому винаході є більш ефективним, економічним та оптимізованим для виробництва в кілограмових кількостях сполуки формули (ХІІ). Найдовша лінійна послідовність представляє собою чотири стадії синтезу, та загальний вихід із шести стадій становить від 2095 до 2595. Крім того, синтез за представленим винаходом вимагає менше стадій введення та видалення захисних груп, які безпосередньо не сприяють накопиченню сполуки формули (ІЛ).
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-((25)-2-14-(Б-хлор-2-(4-хлор-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)бутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (І) або 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-І(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду (І), який характеризується тим, що відповідно 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)-он. (ХМІ-СЇІ) або 4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфенілу-5-метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-
СЕз) взаємодіє із 4-((28)-2-бромбутаноїл|аміно)-2-фторбензамідом (ХІХ) в присутності основи в розчиннику, та потім виділяють сполуку формули (І) або (ІЇ).
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-((22)-2-бромбутаноїл|аміно)2- фторбензаміду (ХІХ) за реакцією (28)-2-бромбутанової кислоти (ХМ) із 4-аміно-2- фторбензамідом (ХП).
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-/5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл|фенілу.5-метоксипіридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СЕз) за реакцією 4-(5-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-2,5-диметоксипіридину (ХМ-СЕз) із літію хлоридом та п-толуолсульфоновою кислотою в розчиннику.
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-/5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-2,5-диметоксипіридину (ХМ-СЕз) за реакцією (2,5-диметоксипіридин-4- іл/боронової кислоти (ІМ) із 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазолом (Х- 60 СЕз) в присутності системи Ра-каталізатора із основою в розчиннику.
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)феніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СІ) за реакцією 4-(Б-хлор-2-(4-хлор-1 Н- 1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-2,5-диметокси-піридину (ХМ-СІ) із літію хлоридом та /-п- толуолсульфоновою кислотою в розчиннику.
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)феніл|-2,5-диметокси-піридину (ХМ-СІ) за реакцією (2,5-диметоксипіридин-4- іл/боронової кислоти (ІМ) із 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1Н-1,2,З-триазолом (Х-СЇ). в присутності системи Ра-каталізатора із основою в розчиннику.
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-((25)-2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)бутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (І), який характеризується тим, що і) на першій стадії, (2,5-диметоксипіридин-4-іл/боронова кислота (ІМ) взаємодіє із 1-(2-бром- 4-хлорфеніл)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазолом (Х-СІ) в присутності системи Ра-каталізатора із основою в розчиннику з утворенням 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-2,5- диметокси-піридину (ХМ-СІ), і.) на другій стадії, 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-2,5-диметокси-піридин (ХУ-СІ) взаємодіє із літію хлориду та п-толуолсульфонової кислота в розчиннику з утворенням 4-(б-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-СІ), іі.) на третій стадії, 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)- он (ХМІ-СІ) взаємодіє із 4-((28)-2-бромбутаноїл|аміно)-2-фторбензамідом (ХІХ) в присутності основи в розчиннику, та потім виділяють сполуку формули (І).
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)- 2-фторбензаміду (ІІ), який характеризується тим, що і) на першій стадії, (2,5-диметоксипіридин-4-іл/боронова кислота (ІМ) взаємодіє із 1-(2-бром- 4-хлорфеніл)-4-"'трифторметил)-1Н-1,2,3--триазолом (Х-СЕЗ) в присутності системи Ра- каталізатора із основою в розчиннику з утворенням 4-1/5-хлор-2-І4-«трифторметил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл|феніл)-2,5-диметоксипіридину (ХМ-СЕЗ), ії.) на другій стадії, 4-(5-хлор-2-І4-(трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-2,5-
Зо диметоксипіридин (ХМ-СЕЗ) взаємодіє із літію хлоридом та п-толуолсульфоновою кислотою в розчиннику з утворенням / 4-(5-хлор-2-І4--(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5- метоксипіридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СЕЗ), ії) на третій стадії, 4-(5-хлор-2-(4-«(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-5- метоксипіридин-2(1 Н)-он (ХМІ-СЕЗ) взаємодіє із 4-((28)-2-бромбутаноїл|аміно)-2-фторбензамід (ХІХ) в присутності основи в розчиннику, та потім виділяють сполуку формули (І).
Представлений винахід також охоплює спосіб отримання 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)- 2-фторбензаміду (Ії), який характеризується тим, що подальше виділення здійснюють через 4- (ф(25)-2-І4-15-хлор-2-І4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІьфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл|бСутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду ацетон (Пс).
Послідовності синтезу за винаходом:
Сполука формули (ХМІЇІ) перетворюється в сполуку формули (ХМ).
Сполука формули (ХМІІІ) взаємодіє зі сполукою формули (Хі) з отриманням сполуки формули (ХІХ).
Сполука формули (Ії) перетворюється в сполуку формули (ІМ).
Сполука формули (ІМ) взаємодіє зі сполукою формули (Х-СЇ) з отриманням сполуки формули (ХМ-СІ).
Сполука формули (ІМ) взаємодіє зі сполукою формули (Х-СЕз) з отриманням сполуки формули (ХМ-СЕз).
Сполука формули (ХМУ-СІ) перетворюється в сполуку формули (ХМІ-СІ).
Сполука формули (ХМ-СЕз) перетворюється в сполуку формули (ХМІ-СЕз).
Сполука формули (ХМІ-СІ) взаємодіє зі сполукою формули (ХІХ) з отриманням сполуки формули (1).
Сполука формули (ХМІ-СЕз) взаємодіє зі сполукою формули (ХІХ) з отриманням сполуки формули (ІЇ).
Представлений винахід також охоплює 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл/|-2,5- диметоксипіридин формули о) наст чи й
СІ хо о7 У з
М с (ХУ-С)).
Представлений винахід також охоплює 4-(15-хлор-2-(4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл|Іфеніл)-2,5-диметоксипіридин формули о наст и й
СІ хо о7Уз
М
-х дн
СЕЗ
(ХУ-СЕз).
Представлений винахід також охоплює 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5- метоксипіридин-2(1Н)-он формули о наст СИ МН
Сі а о
М
9 (хМі-с).
Представлений винахід також охоплює 4-(15-хлор-2-(4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл|Іфеніл)-5-метокси-піридин-2(1Н)-он формули о
Наст ТИ МН
СІ хо
М
СЕЗ
(ХМІ-СЕз).
Представлений винахід також охоплює 4-(((28)-2-бромбутаноїл|іаміно)-2-фторбензамід формули
На о о мно о (ХХ.
Представлений винахід також охоплює 4-((25)-2-(4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду ізопропілацетат формули но о М Р
НС м
С Ж о о о Х ізопропілацетат
АМ МН, щу -
Е
СЕ (Па).
Представлений винахід також охоплює 4-((25)-2-(4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду тетрагідрофуран формула не о М Р
НИ м 9 жа о 9 о Х тетрагідрофуран
М МН, щу щ--
СЕ
З (ПІБ).
Представлений винахід також охоплює 4-((25)-2-(4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)-2-фторбензаміду ацетон формула но о М Р си м
СІ хе о о Х ацетон о -М МН,
Су с
СЕ
З (Пс).
Приклади
Абрівіатури та скорочення
Ра(атрноз)2Сіг біс((дициклогексил)(4-диметиламінофеніл)фосфін|паладію(І!)-хлорид мас.Уо відсоток за масою площ.9о відсоток за площею
Фо від теор. відсоток від теоретичного корег. корегований некорег. некорегований хв. хвилин год. годин
МГ міліграм
Г грам
КГ кілограм л літр мл мілілітр
ЕСІ електронна спрей-іонізація
ГХ газова хроматографія
ВЕРХ високого тиску (високоефективна) рідинна хроматографія
ЗЕС надкритичної рідинної хроматографії ш широкий с синглет д дублет т триплет септ. септет квін. квінтет
М.ч. мільйонна частка
М мультиплет
Гц Герц
М молярний
ЕОС 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід рІС М,М'-діізопропілкарбодіїмід
ТзР пропілфосфоновий ангідрид тгФ тетрагідрофуран (мас./мас.) маса/маса (мас./об.) маса/об'єм
ХАРО рентгенівська порошкова дифракція дек Диференціальна скануюча калориметрія
Термін "сполука формули (ХМІ-С)ДХМІ-СЕз) означає, що сполука формули (ХМІ-СЇ) або сполука формули (ХМІ-СЕз) використовується відповідно до способу синтезу сполуки формули (І), яка містить замісник - хлор, або сполука формули (І), яка містить трифторметиловий замісник. Те саме стосується й інших термінів, які Є призначеними для сполуки формули (Х-
СІМХ-СЕ»з), та (ХІ-С)ДХІ-СЕз), та (ХП-СІДХІИ-СЕз), та (ХІМ-СІМХІМ-СЕз), та (ХМ-СІДХУ-СЕ»), та (ХМІ-СІДХМІ-СЕз), та (ЛІ), а також, якщо використовуються хімічні назви сполук.
Якщо використовується термін "сполука формули (....)", даний термін може бути замінений назвою сполуки формули (....) за ІОРАС. Назви за ІОРАС сполук є зазначеними вище.
Рацемічна речовина сполуки формули (1)/ІІ) в даному документі є такою самою, як сполука формули (ХІМ-СІ)ДХІМ-СЕ з).
В контексті представленого винаходу, термін "енантіомерно чистий" слід розуміти як такий, що означає, що сполука, яка розглядається, по відношенню до абсолютної конфігурації хірального центра є присутньою в енантіомерному надлишку більше, ніж 95 95, переважно більше, ніж 97 95. Енантіомерний надлишок, е.н., розраховується в даному документі шляхом оцінювання відповідної ВЕРХ хроматограми на хіральній фазі, використовуючи формулу, наведену нижче: е.н. У ТЕХ (площ. 95) - ЕВ (площ. 925)| х 100 95 / (Е" (площ. 95) -- ЕВ (площ. 9) (Е": основний енантіомер, ЕВ: другорядний енантіомер)
Робочі приклади
Синтез (2,5-диметоксипіридин-4-іл)боронової кислоти (ІМ) 66,9 г (661,1 ммоль) М, М-дізопропіламін розчиняли в 380 г ТГФ та охолоджували до температури -60 "С. 395,2 мл (632,4 ммоль) н-бутиллітію (1,6 М в гексані) додавали протягом 45 хв., при цьому підтримуючи температуру нижче -50 "С. Суміш перемішували при -60 С протягом додаткових 15 хв. Потім 80 г (574,9 ммоль) 2,5-диметоксипіридину додавали протягом 45 хв., при цьому підтримуючи температуру від -50 до -60 "С. Після завершення додавання крапельну лійку промивали додатковими 10 мл ТГФ. Реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 2 год., перед тим, як додавали 118,9 г (632,4 ммоль) триізопропілборату протягом
ЗО хв. Крапельну лійку знову промивали 10 мл ТГФ. Реакційну суміш нагрівали до 20 "С та перемішували протягом 30 хв.
Зо Потім додавали суміш із оцтової кислоти (106 г) та води (602 г) протягом 15 хв., та суміш перемішували протягом додаткових 30 хв. Потім органічні розчинники (650 г) випаровували в вакуумі (300 мбар) при температурному максимумі 70 "С, та отриману в результаті суспензію охолоджували до 20 "С та фільтрували. Корж продукту промивали холодною водою (три рази - 100 мл) та сушили при 40 "С протягом приблизно 16 годин при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 78,6 г (75 9о від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): т/2-1841 |МАНІ; "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.) - 8,15 (ш с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,78 (д, 6Н).
Синтез 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-2,5-диметоксипіридину (ХМ-СЇ) 5 го (17,1 ммоль) 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-хлор-1Н-1,2,З-триазолу (Х-СІ) та 121 мг (0,17 ммоль) Ра(атрпо5)2Сі» суспендували в 40,3 г трет-амілового спирту. Реакційну суміш нагрівали до 65С, та додавали суміш із 5,4 г (51,2 ммоль) натрію карбонату та 3,8 г (20,5 ммоль) (2,5-диметоксипіридин-4-іл)боронової кислоти (ІМ) у воді (35 мл) понад 1 годину.
Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом додаткових 5 годин, доки не спостерігалось повне використання триазолу (Х-СІ). Потім додавали 0,8 г (5,1 ммоль) М-ацетил-цистеїну та перемішували протягом додаткових 30 хв., перед тим, як додавали ще 8 мл води. Суміш охолоджували до 8 "С понад 40 хв., та отриману суспензію фільтрували. Відфільтрований корж промивали холодним етанолом (два рази - 4 мл) та водою (два рази - 5 мл), перед тим, як його сушили при 50 "С протягом приблизно 15 годин при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 4,46 г (74 95 від теоретичного).
МС (ЕС): т/2-351,0 МАНІ"; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 8,56 (с, 1Н), 7,68-7,79 (м, 4Н), 6,79 (с, 1Н), 3,76-3,85 (с,
ЗН), 3,44 (с, ЗН).
Синтез 4-75-хлор-2-(4--трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-2,5-диметокси-піридину (ХУМ-СЕз) 5 г (15,3 ммоль) 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолу (Х-СЕз) та 108 мг (0,15 ммоль) Ра(атрпо5)2Сіг суспендували в 40,3 г трет-амілового спирту. Реакційну суміш нагрівали до 85С, та додавали суміш із 4,8 г (45,9 ммоль) натрію карбонату та 3,6 г (19,9 ммоль) (2,5-диметоксипіридин-4-іл/боронової кислоти (ІМ) у воді (35 мл) протягом З годин.
Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом додаткової 1 год., доки не спостерігалось повне використання триазолу (Х-СЕз). Потім додавали 0,8 г (5,1 ммоль) М-ацетил-цистеїну та перемішували протягом додаткових 30 хв., перед тим, як видаляли дистилюванням 40 мл трет- амілового спирту, та додавали 20 мл етанолу. Суміш охолоджували до 2 "С протягом 120 хв. та перемішували протягом додаткової 1 години. Потім отриману суспензію фільтрували.
Відфільтрований корж промивали холодним етанолом (три рази - З мл) та водою (два рази - 5 мл), перед тим, як його сушили при 50 "С протягом приблизно 15 годин при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 3,62 г (62 95 від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): т/2-385,1 |МАНІ"; "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав): б (м.ч.1 - 9,14 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,73 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН).
Зо Синтез 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СІ) 9,0 г (25,6 ммоль) 4-(б-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-2,5-диметоксипіридину (ХУ-СІ), 5,4 г (128,1 ммоль) літію хлориду та 1,8 г (46,4 ммоль) п-толуолсульфонової кислоти розчиняли в 60 мл 2-пропанолу та перемішували при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом приблизно 16 годин, до повного використання вихідної речовини.
Потім, через 60 хв., додавали 120 мл води, та суміш охолоджували до 10 "С ще через 6О хвилин. Суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали водою (три рази - 20 мл). Потім його сушили при 50 "С протягом приблизно 15 годин при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 7,46 г (86 95 від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): т/2-337,0 |МаАНІ"; "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 11,24 (ш с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,66-7,78 (м, ЗН), 6,99 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,29 (с, ЗН).
Синтез 4-/5-хлор-2-І(4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метокси-піридин-2(1Н)- ону (ХМІ-СЕз) 7,0г (18,2 ммоль) 4-15-хлор-2-(4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-2,5- диметоксипіридину (ХМ-СЕз), 3,9 г (91,0 ммоль) літію хлориду та 6,Зг (32,9 ммоль) п- толуолсульфонової кислоти розчиняли в 60 мл 2-пропанолу та перемішували при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом приблизно 16 годин, до повного використання вихідної речовини. Потім, через 60 хв., додавали 120 мл води, та суміш охолоджували до 10 "С ще через 60 хвилин. Суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали водою (три рази - 20 мл). Потім його сушили при 50 "С протягом приблизно 15 годин при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 6,58 г (97 95 від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): т/2-371,0 (МАНІ; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.) - 11,21 (ш с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,23 (с, ЗН).
Синтез (2К)-2-бромбутанової кислоти (ХМІЇЇ)
В ємності, яка перемішується, 150 г (1454,6 ммоль) (2К)-2-амінобутанової кислоти (ХМІЇ) та 605,8 г (5091,1 ммоль) калію броміду розчиняли в 809 г 2,5 М водному розчині сірчаної кислоти.
Суміш охолоджували до -10 "С, та через 30 хв. додавали водний розчин 150,4 г (2181,9 ммоль) натрію нітриту в 150 мл води. Потім реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 18 годин. бо Після нагрівання реакційної суміші до температури 20 "С, реакційну суміш екстрагували етилацетатом (три рази 500 мл), та органічний шар концентрували в вакуумі з отриманням названої сполуки. Вихід: 193,9 г (80 95 від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): т/2-166,0 |МАНІ"; "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| - 4,28 (дд, 1Н), 1,98-2,07 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 0,97 (т, ЗН).
Синтез 4-(28)-2-бромбутаноїл|аміно)-2-фторбензаміду (ХІХ) 5,0 г (32,4 ммоль) 4-аміно-2-фторбензаміду (Хі) суспендували в ТГФ (50 мл) та охолоджували до 0 "С. Потім додавали 5,9 г (35,6 ммоль) (2К)-2-бромбутанової кислоти (ХМІЇ) та 2,68 г (35,6 ммоль) піридину, перед тим, як додавали 31,0 г (48,6 ммоль) ТзР розчину 50 95 в етилацетаті через 20 хв. Суміш перемішували протягом 10 хв., та потім давали нагрітися до 2270. Суміш перемішували протягом додаткових З годин до повного використання вихідних речовин. Потім, через 45 хв., додавали 60 г води, та додавали кристали-затравки. Дозування зупиняли протягом 30 хв., та потім, через 15 хв., додавали ще 40 г води. Суміш дистилювали, щоб видалити розчинник, доки не досягалась внутрішня температура 40 "С при 300 мбар вакууму. Потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Відфільтрований корж промивали холодною водою (10 мл) та сушили при 50 "С протягом приблизно 16 годин при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 8,4 г (85 95 від теоретичного).
МС (ЕСІж): т/2-303,0 (М.АНІ"; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 10,70 (с, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (ш с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 2,10 (септ, 1Н), 1,95 (д квінт., 1Н), 0,96 (т, ЗН).
Синтез 4-((25)-2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5-метоксі-2-оксопіридин- 1(2Н)-іл)бутаноїл|іаміно)-2-фторбензаміду (І) 10,0 г (30 ммоль) 4-(Б-хлор-2-(4-хлор-2,3-дигідро-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5- метоксипіридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СІ) розчиняли в 2-пропанолі (85 мл) та ацетоні (21 мл) при 22 7С, та додавали 10,3 г (90 ммоль) М, М.М, М-тетраметилгуанідину. Після перемішування протягом 15 хв. при 22 "С додавали 9,89 г (33 ммоль) 4-(28)-2-бромбутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (ХІХ), та суміш перемішували протягом 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували, та додавали етилацетат (125 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином амонію хлориду (125 мл) та насиченим водним розчином натрію хлориду (125 мл). Потім органічний шар
Зо концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (140 мл), перемішували протягом хв. та фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі та чистили з використанням колонкової хроматографії (силікагель, градієнт гексан/ацетон). Вихід: 12,5 (75595 від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): пту/й-558,1 МІ"; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 10,78 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,62-7,81 (м, 5Н), 7,53 (шд, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,54 (дд, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,02-2,19 (м, 2Н), 0,82 (т,
ЗН).
Синтез / 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (І) 10,0 г (27 ммоль) 4-5-хлор-2-І(4--трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метокси- піридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СЕз) розчиняли в 2-пропанолі (85 мл) та ацетоні (21 мл) при 22 "С, та додавали 9,2 г (81 ммоль) М, М.М, М-тетраметилгуанідину. Після перемішування протягом 15 хв. при 22 "С додавали 9,0 г (30 ммоль) 4-((28)-2-бромбутаноїліаміно)-2-фторбензаміду (ХІХ), та суміш перемішували протягом 16 год. Потім реакційну суміш фільтрували, та додавали етилацетат (125 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином амонію хлориду (125 мл) та насиченим водним розчином натрію хлориду. Органічний шар концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (140 мл), перемішували протягом 30 хв. та фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі та чистили з використанням колонкової хроматографії (силікагель, градієнт гексан/ацетон). Вихід: 11,1 г (70 95 від теоретичного).
МС (ЕСІЮ): т/2-593,1 |МІ"; "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1 - 10,77 (ш с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 7,58-7,95 (м, 5Н), 7,53 (ш д, 2Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,53 (ш дд, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,02-2,22 (м, 2Н), 0,79 (т, ЗН).
Альтернативний спосіб: 25,0 г (67 ммоль) 4-(5-хлор-2-(4--трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метокси- піридин-2(1Н)-ону (ХМІ-СЕз) розчиняли в 2-пропанолі (125 мл) та ацетоні (31,4 мл) при 22 "С, та додавали 11,6 г (101 ммоль) М, М,М, М-тетраметилгуанідину. Після перемішування протягом 15 хв. при 22 "С додавали 22,5 г (74 ммоль) 4-(28)-2-бромбутаноїл|іаміно)-2-фторбензамід (ХІХ), та суміш перемішували протягом 16 год. Потім реакційну суміш повільно додавали у холодну бо (0"С) воду (661 мл). Неочищений продукт осаджувався, та його фільтрували. Неочищений продукт потім суспендували в ацетоні (125 мл) та перемішували протягом 30 хв. Потім через 4 год., додавали воду (98,5г), в суміш додавали кристал-затравку та перемішували протягом додаткових 18 год. Отриманий в результаті сольват з ацетоном фільтрували, сушили та повторно розчиняли в етанолі (108 мл) при 22"7С. Суміш перемішували протягом 30 хв., фільтрували, та фільтрат повільно дозували в холодну воду (5 "С, 427 г). Отриману в результаті суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали та сушили при 60 "С протягом 16 год., при зниженому тиску в сушильній шафі. Вихід: 24,4 г (61 95 від теоретичного).
Виділення 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)аміно)-2-фторбензаміду ізопропілацетату (Па) 46,9 мг твердої речовини аморфного 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)іаміно)-2-фторбензаміду (І) зважували в скляній ємності, та додавали 100 мкл ізопропілацетату. Ємність закривали, та вміст перемішували, використовуючи магнітну мішалку при 25 "С. Протягом приблизно 1 тижня перемішування відбувалося формування кристалічних частинок. Отриману в результаті суспензію сушили на повітрі протягом ночі, та отримана в результаті тверда речовина використовується для наступних експериментів.
Далі, 198,6 мг твердої речовини аморфного 4-((25)-2-І(4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)іаміно)-2-фторбензаміду (ІІ) зважували в скляній ємності, та додавали 600 мкл ізопропілацетату. Ємність закривали, та вміст перемішували, використовуючи магнітну мішалку при 25 "С протягом 30 хвилин. До отриманого в результаті розчину додавали невелику кількість (приблизно 5 мг) попередньо виділеної твердої речовини (як описано в параграфі вище), як кристали-затравки. Вміст далі перемішували при 25 "С, та повна кристалізація спостерігалась в межах хвилини. Отриману в результаті суспензію сушили на глиняній квадратній площині протягом ночі. Фігура 1 показує
ХЕРО отриманої в результаті твердої речовини - сполуки формули (Іа), Фігура 4 показує її ДСК та Фігура 7 показує її зображення під мікроскопом.
Виділення 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)аміно)-2-фторбензаміду тетрагідрофурану (ПІБ) 53,9 мг твердої речовини аморфного 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-І(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-
Зо триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)іаміно)-2-фторбензаміду (І) зважували в скляній ємності та додавали 50 мкл ТГФ. Ємність закривали, та вміст перемішували, використовуючи магнітну мішалку при 25 "С. Протягом приблизно 1 тижня перемішування відбувалося формування кристалічних частинок. Отриману в результаті суспензію сушили на повітрі протягом ночі, та отримана в результаті тверда речовина використовується для наступних експериментів.
Далі, 198,5 мг твердої речовини аморфного 4-((25)-2-І(4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)іаміно)-2-фторбензаміду (ІІ) зважували в скляній ємності та додавали 600 мкл ТГФ. Ємність закривали, та вміст перемішували, використовуючи магнітну мішалку при 25 "С протягом 30 хвилин. До отриманого в результаті розчину додавали невелику кількість (приблизно 5 мг) попередньо виділеної твердої речовини (як описується в параграфі вище), як кристали-затравки. Вміст додатково перемішували при 25 "С, та повна кристалізація спостерігалась в межах 30 хвилин. Отриману в результаті суспензію сушили на глиняній квадратній площині протягом ночі. Фігура 2 показує
ХЕРО отриманої в результаті твердої речовини сполуки формули (ПІБ), Фігура 5 показує її ДСК, та Фігура 8 показує її зображення під мікроскопом.
Виділення 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)аміно)-2-фторбензаміду ацетону (Пс) 50,5 мг твердої речовини аморфного 4-((25)-2-(4-15-хлор-2-І(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3- триазол-1-ілІфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл|бутаноїл)іаміно)-2-фторбензаміду (І) зважували в скляній ємності, та додавали 50 мкл ацетону. Ємність закривали, та вміст перемішували, використовуючи магнітну мішалку при 25 "С. Протягом приблизно 1 тижня перемішування відбувалося формування кристалічних частинок. Отриману в результаті суспензію сушили на повітрі протягом ночі та отриману в результаті тверду речовину використовується для наступних експериментів.
Далі, 203,9 мг твердої речовини аморфного 4-((25)-2-І(4-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)іаміно)-2-фторбензамідого (ІІ) зважували в скляній ємності, та додавали 600 мкл ацетону. Ємність закривали, та вміст перемішували, використовуючи магнітну мішалку при 25 "С протягом 30 хвилин. До отриманого в результаті розчину додавали невелику кількість (приблизно 5 мг) попередньо виділеної бо твердої речовини (як описується в параграфі вище), як кристали-затравки. Вміст додатково перемішували при 25 "С, та повна кристалізація спостерігалась в межах хвилини. Отриману в результаті суспензію сушили на глиняній квадратній площині протягом ночі. Фігура З показує
ХЕРО отриманої в результаті твердої речовини сполуки формули (ПІІс), Фігура 6 показує її ДСК, та Фігура 9 показує її зображення під мікроскопом.
Рентгенівська дифрактометрія
Дані рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) збирали, використовуючи дифрактометр
Вгикег 02 РНАБЕРБ із детектором ГупхЕує, використовуючи випромінювання Си Ка!» (1,5418 А).
Всі зразки вимірювали при температурі навколишнього середовища. Дані збирали в горизонтальній геометрії Брегга-Брентано (80/28) від 3,00149 до 40,00462 (268) із кроком 0,02641192 при 0,5 сек. крок". Рентгенівська трубка працює на 30 кВ та 10 мА.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК) проводиться, використовуючи МешШег Тоїедо
ДСК 2, відкалібрований із стандартом індію. Калориметрична комірка продувалась азотом, зі швидкістю 100 мл хв"7. Приблизно 5-10 мг кожного зразка, як вимірювалось в АЇ тиглі.
Температурна програма була встановлена в діапазоні 25-2609С (для ізопропілацетатних та тетрагідрофуранових сольватів), або в діапазоні 25-2509С (для ацетонового сольвату), при швидкості нагрівання 52С хв"!". Дані оброблялись із використанням системи Мешег Тоїедо 5іаг зЗузієт.
Дані рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО)) сполук формули (Па), (ПІБ) та (Пс).
Відбиття (20 максимум,") (ізопропілацетатний сольват) | (тетрагідрофурановий сольват) (ацетоновий сольват)
ОО 8011111111180111111111111111111118сссСс2 000710877711111711111111111111108111111111111111111111881С1С я 1111111111111111254С
ВМ 11111125
Claims (15)
1. Спосіб отримання 4-((25)-2-14-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)ібутаноїл|аміно)-2-фторбензаміду (І) або 4-((25)-2-І4-15-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл|бутаноїл)-аміно)- 2-фторбензаміду (ІІ), які відповідають формулі:
сна о М Е Нас У М СІ хх о о МНьо М о - паяння. в де ВА є -СІ або -СЕз, який характеризується тим, що, відповідно, 4-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл|-5- метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-С) або /4-5-хлор-2-(4--трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл|фенілу.5-метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-СЕз) взаємодіє із 4-((28)-2-бромбутаноїл|аміно)-2- фторбензамідом (ХІХ) в присутності 1,8-діазабіцикло|5,4,0)ундек-7-ену, М,М,М,М- тетраметилгуанідину або 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2- діазафосфорину як основи у суміші протонного та полярного непротонного розчиннику, де протонним розчинником є трет-бутанол, 1-бутанол або 2-пропанол та полярним непротонним розчинником є тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід, діоксан або ацетон, при температурі від О до 60 "С, та сполуку формули (І) або (Ії) потім виділяють.
2. Спосіб за п. 1, який характеризується тим, що реакцію здійснюють, використовуючи М,ЛМ,М,М- тетраметилгуанідин як основу.
3. Спосіб за п. 1 або 2, який характеризується тим, що реакцію здійснюють, використовуючи 2- пропанол як протонний розчинник та ацетон як полярний непротонний розчинник.
4. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-3, який характеризується тим, що реакцію здійснюють при температурі від 15 до 25 760.
5. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-4, який характеризується тим, що сполуку формули (І) або (ІЇ) потім виділяють в енантіомерно чистій формі шляхом нагрівання сполуки формули (І) або (ІІ) із значеннями енантіомерного надлишку 85 до 93 95 до температури дефлегмації в органічному розчиннику та потім фільтрують після випаровування органічного розчинника.
б. Спосіб за будь-яким одним із пп.1-5, який характеризується тим, що 4-(((28)-2- бромбутаноїл|аміно)-2-фторбензамід (ХІХ) отримують за реакцією (2Н8)-2-бромбутанової кислоти (ХМІЇ) із 4-аміно-2-фторбензамідом (ХІІ).
7. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-5, який характеризується тим, що 4-(5-хлор-2-|4- (трифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)у-5-метоксипіридин-2(1Н)-он (ХМІ-СЕз) отримують за реакцією 4-(5-хлор-2-(4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|Іфеніл)-2,5-диметоксипіридину (ХУ-СЕз) із літію хлоридом та п-толуолсульфоновою кислотою в розчиннику. Зо
8. Спосіб за п. 7, який характеризується тим, що 4-(5-хлор-2-І(4-(трифторметил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл|Іфеніл)-2,5-диметоксипіридин (ХМ-СЕз) отримують за реакцією (2,5- диметоксипіридин-4-ілуборонової кислоти (ІМ) із 1-(2-бром-4-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н- 1,2,3-триазолом (Х-СЕз) в присутності системи Ра-каталізатора із основою в розчиннику.
9. Спосіб за п. 8, який характеризується тим, що реакцію здійснюють, використовуючи РА(Атрпоз5)2Сі2 як систему Ра-каталізатора.
10. Спосіб за п. 7 або 8, який характеризується тим, що реакцію здійснюють, використовуючи спирт як розчинник.
11..4-5-Хлор-2-(4-«(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-2,5-диметоксипіридин, який відповідає формулі наст ОМ сі хе | оз А СЕЗ (ХУ-СЕз).
12. 4-15-Хлор-2-І(І4-«трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|феніл)-5-метоксипіридин-2(1Н)-он, який відповідає формулі о Нзс7 Мн СІ хе о мих М -/ СЕз (ХМІ-СЕз).
13. 4-(5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-2,5-диметокси-піридин, який відповідає формулі о нУаст и і СІ хо оз М М М їн СІ (ХМУ-СЇ).
14. 4--(5-Хлор-2-(4-хлор-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфеніл|-5-метоксипіридин-2(1Н)-он, який відповідає формулі /о Нзе 27 МН СІ - о Ми М ї-щ/ СІ (ХМІ-СЇ).
15. 4-((28)-2-бромбутаноїл|іаміно)-2-фторбензамід, який відповідає формулі
Нзо. З - : Нн А М Е о о Мне, о (ХІХ). Брі Бр Бр ша РЕ БІ ЕІ : р ж і НН ИН ' 1 г: її ЕОг.ї Гі. : ' : ро. 1 г. 1 Е Брі се т КТ: Х Ер - РІВ 31111111 ОР 11 рт БОБЕР ЕЕ БЕ БОБИ Ві Б рр РР. БР Я АН ІК 31 Б ЕС. НЯ ОН БМ Я А ли ЕІ З б БО МНЕЕКЕЕ А ЛЯ БЕЗЕ БІ У вла аа ово о В Я КБ ЗВ ЖК аг Крива спектру порошкової рентгенсвкої дифрактометри сполуки формунні па).
Фіг. 1 пттттутттттт кт ун ун нттттрнткннння ач рр рн ннттфинрнттнтрнн три ренрннн трун рн АЖ пут руду тт ЯКІ сит тЕттрттитт рр БР: рр р: ГР: Бр: Бр: р: рр рр. р: ' ф : : ' І ' : І : ' ' : : : ' ' : : Н ' : : : : ' Н : : : ' Н ! : : ' Ко: р: : р : : Ор: Ор: : НИМ ИН : рої р: : : ф : І НИ ! : : : Н ' : : ї Н : : : гі ' Кі: : т ! : : ої ! НН І ' Ко: а : : НН : : ; ОК. : ОК: І 1. : НААН Бо : зал Гр осонні Мн Мн ТЕ пл префект тить пере : БЕ ? : ТЕТ ЕТ : АД рентні БР. рр: Н р: : р ' : : а ' : І ИН Ко: рої Ко: : рої ' : рої ро: : ' Ко: КІ Ко: : ж Ко: : Ор Ко: га Кі: : рої : : рої р: : р: і ті рр: Бр: БК рр рр: Н НН Й р ' : : а ' : : ї : Ко: 1 Ко: : рої : : 1.1 1.1 : : Ко: й р ' : : а ' : : 1 Кі: 1 і. : т... : Даля інно м ВА В рр нн фр нн вні дання ЗД ян твітер вт Керр БИ яння рр рр рр Р: рт Бр. рр: -к ГО: рр Р: рр рр: ' Ко: Гі : : НН : : ; ОК. : ОК: : НИМ ИН : рої р: : їх : 1:11 НИ ' : : г ' : : Ор Кі: га Кі: : рога. : : рога. НН І нини ни і ті рр: Бр: «Ж 11 рр: ШК 211012.104 11114111... пи 1 ГКІ В ЗДА АК КАН АК А НА АН КАК КА он в п в дк СЕН ї 10.4 зефір і в шт : ТЯ : В ет НВ : Ронні - пляж етрит рр: за тр рр РР р: р: рр р: р: рр р: ль Н р: з ' : І ИН ' : : 1 Кі: рої Кі: : рога. : : рога. р: : Е БК РР РР Бр: Н р: К з : І ИН : : : ї Кі: : : Кі: : рога. : : рога. НН : ще ОР. Ор: БОР: е Бк. Бонні винні ге мг ї КО Керр рф нринрннтннрн ря І тя : й ТЕ ТТ : ЗЕ нн фрі тт ж Бр: ее | НН КО: : р : : БОЖУ: Ор: : НИМ ИН : рої р: : ' ф : К ' І ! : : : ' ! : : : ' Ж. : : ' ' : : : : ' ! : : : ' ! ! : : ІЗ : І й ! ї ' . ї х , ' . : х , К ІЗ : . ' ' к : І : ' ' ї : : ' ' 1 ї І Бор в., ті 1 ОО: Бр: БЕ 11 пиши нини нин ІН нн з о ни
БК. Б рр: БК У, рога БОР рр у яр Іоееефмннн ненні нн нннвнтфиннннннтіння вало ЗК ОО пф вві нн вн Квт хи рН ВХ пф ї : : : ; у й ї ? ї : : т : : 1 ї : ї : ! ! : : ХАЙ ср у БЕ р: ' ' й ' М | : : : ' ' : : : ф т : : ф : : : : І ' Н ' : І : ! ! : : ТЕ: БК ЕІ р: БОБ: ж БК р: БЕ: БЕ т Б рр: КЕ: Б Б рр: БЕ 1 Б рр: БРВ КІ р 1: Н ' : ТОЖ, : І ї ф ї : І : І І. Н п--5 х Іще Фоляіннвм рн ЗУ : х ї с х КК ї ї ї я дю се квт фр рух У я т У ї т Т т ї ЗВ ЕЕ рен тиф т пеня ТЕТ КТ Коль у їж НЕ : УНН : І ИН : : ИН р: Кі Кі: : рога. : : оїі.і р: : ' Н їй Н І: ЗЩН : І : Н : : : Н ' : В ф : : : : : ' ! ' : : : ! Н : : Б: В КЕ В, БР: ' Ко: її : : ИН. : ; ! КК. ОК: : НИМ ИН : рої р: : ' ' : "ШИ М. : : : ' : : КІ : ' ' : : : : ' ! : : : ' ! ! : : ' ' : "ШУ МК : І : ' : : х ' І ' ' : І : : ' ! : І : ' ! Н : : ф Н : НИ І! : І ї ' ЯМ ' : ВН . їі : 14 Мини . ' і Кг ' І ! : : : ' І : В Я живи ї ї ! 7 ї : атрії: КАБ 3 НЕК жо ЕК -- і кр : Донннив и КК ї ї ві ї сх й ша Я и : . З : : : ' ! : І І ' ! ! : : злу портик у цу т ТК НК М А 3. : рр ' у ЕТ: Ж : І : Н ВИ: ОО. ЕОЯІЖ і АЖ. ! : ої ! НН І Н Н : 7 Н Ж: І ІД. ЯК КОДИ: ЩИТ: До: аж : Н : : ої ! НН І ф ' Ж: ' й До: ни ре : : "мА : В : у ж: ро : г ї ро: : ; ГІ й : ШІ: : КІ : за: КОН : І Р ний пре ; Ко: І чі Ще АК 1 вити РО : сон адіний іі і Не. еЧИЩИ х зи те р ОР ТИРОТо 1 жк ний ТЕ : в : "т н : у с : : ї ф : : : . : : І-й ї філ нти отити тити ї дилери рт дра рт : ін іще : її ї я ' че шоу -- зн з 38 5 вт зя аа а з Ор і педа аа г ОВО ІЗ я 353 З шостою З ХО КЕ ІБ КІ с ей ШК ший а ший От, шов й во ж Б У а З І І5 КЗ 2151; іп да шк Її ї З ІОВях сегетрї сюлУКИ ФОГОХУЛН НВ х, : т "У сорт СБ х ТОЖ ЛЕТ й і Ж. Крива ІЕЕ руУ ПОфККОВОЇ БЕМНТІЄВЕНСЬКОЇ; щЙ ї т с І у тя
ІГ. доп ул ук уч ль ут ллуюь п дотри ку укуюююю ую ють м сут печу - фе у з КІ прут рр ру Три Е у Кут рт НН : і ф ян Бр а : ' ф : ' ї ! Н : ' : ' ! : ' : ' ' її : р. НИ : а г : г. : І рр рр рр. ни НИ НИ п и ни НН п п п п З по пн п по ПО п по п по п з НО Іі п и ни НН п п п п З по пн п по ПО п по п по п з НО Іі рр р: рт р а п ж п п нн з о п п п з о З п о п п по п З кН и З НО че 03020010... Мінін чі Ділитися пенні ення ь дитя т т - орто рр р: «ненні Бр а " НИ Бр. нн нн и ЕН рі Бр: НН рі Бр: НН рі Бр рр і рі Бр рр і рі Бр рр і її: ' : ' : Н ! ї Н ' : Н : ' : ' ' її ї НУ 11 : а 1 : 1.0.1 : І Е рі ни п п м п м о м о з Фор рр ня сива ренні ВВІВ Нр фр ння ПТ АВ Ян рення пики ни НЕ ни ПИ НН п МЕН я А рт рр р: ра «Й БК: ра БЕР: ра ши: ВІН У Но о по о о п о З п п п з по п З і БЕ і Б і а її: ' и : ' : Н ! ї Н ' : Н : ' : ' ' її ї НУ 11 : р 1 : Ії : І -ч БК: І донні сло стос солод ося лового столом - ОД В пееееефететесее м сере етею етеру серед етюррнння с 1 Кортес ретреееореееюд етери рент ееюфеттетю юри р а Б котру тат рт її ; НН р: НН р: І а а Бай р: ра БРОНІ НН БРОНІ 1. НН - БОНН тк НН РМК тк: РЕ ра в БР тк і Кв Бр РК: і Я БК РІК ни ни НЕ її ! : КІ: ЕК: 2...4 ; М. 11020113 фінів т її ЩІК С зенітні фе ВД Нр вень Крекери нн т ї : 1 1 у ї ї В 1 ї І 1: ї її : р. НИ : а г : г. : І з т ' : | БЕ: НЕ ЩН ! Н : ' ще ІН ! : ' 1: ї її : р. НИ : а г : г. : І БЕ ЖК: ра рі РК КК: і рі БК КО: і рі БК ЖК: і БВ КК і РВЕ ЖЖ: БЕ: БЕ ТВ: 1 1 а БОЖЕ: ІК КН ро КВ а Дін фр ролет рр НД рень ни нн и ин пи м ї ЩО, ОР: зі ' : НО : ТЕ: ! і : ' : ї | : ' : ' ' її : р. ! : а ї : г. : І БВ ЧЕ: 1; гі Бра БОБІВ ЯКЕ: 1 | Б а 1 РІВ ЕН Я Ба а КО ЖЕ: Її: ОО Ж дя 3. БАК: р. р: НН ОТ: НН а 1 : ТШЖЕ : ' І ' ' ї ї В. ІЗ З ц І і ї І , : ' : 1 ' : : : ї , и ї ї : Ж Н 1: і Н : ' В я Ж р ж р. з : І : НН і М... ; І сири ОО КЕ її Я--К-- 4 -ЯАЯ АД, ннвнннвннннвнннння о М Уайт тт З ВН -- НА ЯК --- 4 - - Ж- ВІВЬС-----вд Тр Мт ТТ ДИ НИ Кон Найт КН хв ЩІ а ей струк иттидтттт тіж 11 оп" у Б. її: ' ' ТИ КЕ : т ' Н : М: Ж її ї Кі су р 1 : її : І КЕ І | ЩА Кого тав рт ороропер в зі і ' : ' З Н Б. й І ' ! : ї : ' ' 11 : І : Би б : й . ; ки М ВВА рр фра ой ОЇ Н - Кр Рг теща пев : ї гі : рр і 1 я І в ! і корот рр Р : ! БОР РР: КВ ДЕ Яр енер рен референт Корені р ен р ере кратер корифея ркя ї ! шення Кт в тот -т З Ол па дл я зт чг за лет З Заа ЗИ ла що - овя їі 32п21237394259527 2 Кк 8: а га 2 а Б''Я В З ОВВЕЗТУБІЕУНЕЯУ ЕЕ 2122232325952725 8295031 32 - - К -й К ї ї дяифо. ВЕ Я х пчки пором йо з ; «пихи пюОовВосіпенттеннської: актом еТЕН В ІЮЬТУВ ще мух щи Боква СІК руУ ПОКЕЧЛКОВОЗ Ве Я с » с М з Фі З
ІГ. Є панни : : ! ! ! г педнннретрт : | | | ї пернннтренннрнн : : ! : | | | | | ; с В 20 ШЕ і ! ! : : : М : : у 1 ї : : 10 ок : ЕЕ т ї : : І : : : ' ї ї ї ! : І сте : ЩЕ ту : : : ! ' ї : ! 1 х їх Ї : ! : латів ій отр сті іаьк А. : : : Гнів : ! : : : ! атттваьенння Мк М для ння : ! ! кіок ї 1 ї І І : : ' ! « : : долали ! ! ; ' ПОН АНА -О шк ни нин | ре ВТ Метр ШІ ї шт : : ! ! ! : : ї фін рі З ! ! ні ! : : : : я Н ' ! : : ! | МО ХО... : : : Н Н в т ї ї у : : ! : : : : НЕ Я ш ' : : дала : : Н І шо: : Н І : ВМоніфнннйм : І ! хх Н наша т : : Н Н в: І Н беніннейннні ї : ! ! «ее пай пфнлллнні З у і ! : : і Н : нев : ! ! ! ! Кі я у. рот ря | ! : : і Мне еК. і ! : | | НІЙ З ? В ї : | Н : : А я НЕ ! ! : | | ШИ! к : : : ! : феномени ї : ! ! : : : Мн Я б ох те ії : фенеренефня ? : ' ! М к ГІ ' Н нннкнннінннк і : Ж ба пап Чменння і ( : : : ! ; Її Мннфнннфння й ! ' ! Кі я ООН ОТАХ : : : Н | : : : ! : НН і у : ! | | г я вк т х ї 1 М ' ї І ' феникккнкнннняня. т і : ! | | | Цій ГА : : : ; ! Гн ї Я. ! : : ! ! нн як : : : знімні ; Н | : : : : венннрнннфнн : БОЖІ В З й ТЕТ Е | ! ! І . Ії ї Ї . х ян І і Ії ї Ії Ж: хх Е поп : : : ! : : : ! : фено : : ! ! І в ше і : : ' ' : : ' ! ї нн ; ї : : | ній во : : : ! і : Мини : ! і : : ! і ши їх ' : : : Мінніннинйнинї ї : : ' ! : : ' Мовні Ж : : вні : ' ' ї : : ! Філянккі ння ї : В ЕБ 0 б м нини МО дня ТИ РЕК хх ФАК : : | ' Н : : Н М ШНЕК. ї ! : ! | т іт : : : : : : : Мине ; і і | | |. а Си ї І ї і Н ї : фін х Ії ? ! : | | | Її Ж У : : : ! Денні : ІК: ! : : ! Млин - : : Тіней ; : ! і Ж: ! : Хемнінникнниі : т В В Е і : : І х х ї ' ї х кажи т У У І ' й т з пи ж м НИМ и НН р ння МИ тр - ях : І : ї : : І . Мід ї ї ! ї : ' | | ІЙ щіаж Н : : ! . іннежнннвняі ІЗ : : Н М : Н і он 1 у У ернннвннтнн ння БОБ НО. и БОБ : бу пре ' і : : ! : : | пен ! ( : : ( я я Кон т 1 х у і ї ' 1 ї ї и : ї ! ! МО, пюбучАя ту : : ' ! : : : ! Н пи : : ! ' з р У і : : | | : : : феннфннвнтя : ! : : | | ній ск : : : ' І ї фетр У : : ! : : : ! Ї нні Я Щеня БО ЖК. і Верн ОК прі прання Н : Н Н : : Н яння інн : ї : ! ' В ВЕ фен нин и НН ДЕК ее ТЕ ях Ах к І : ІЗ к І ї х х софт х : : : ' ! ет А : : : | Н : : : фон няння : ї ! : : | | ІЙ 7 : : : ! ! ! нн : ! ! : : : ! Кн ! ре ШО ни рення - С вовняні х Ї : : ! І : : ! Міннинннйнняї у т ї Хо т Н Н Н : Н Н ф : шніх З й я Я Бр 4 пря кн соками : ! ' і і з Н Дюкжжжнжниия: : і й з52я : : : | | : Мінні і ! сети ї І : у зерня : у 7 сіодео шо зве й з : Генніннияфння і т ти пр і віл дз і 55 Б 312513 шк п Ж Ж ща 55 БЕЗ а ЗО Ж У в З Я А КО КЕОжа - сети : ї3т8ї шлях пероні. СК сполук пормелноіїів ржва ДСК сполуки о з ЗА А Н Ку
Фіг. 4 дриля рр : : нин : : : : плн : : : | : пня : : ! | ! г ШИ ! і : ' : х х Є х 1 ння тля 7 А : ! : ' : Н ' : ДО. : і ЩІ | : і : у 3 іні х ! ши і : ! : ї ! : Н : фен фнння 1 ! : ' т : і : : | : : ' : Н інно. ї : ' ! : ' туту ' : ї ' . ' ' ї І фена І у ї : ! ? : "а плн у ! : : ї ' : ' : ;. еБеннекв і : ї ! ! Я сн з Ї ! : : і ! : і Кент ; ; : і От ї : : ' : : ! : ТіненЯшния ї і ! ! : ! | ШІ «ї- : Н ї : ' : : феннвннні ї : ї ' : ' : Н Н Генні : Н ї : ' денної : : Н : ї ! : ! : фенерннняе ! і : ! : ' ї чіннернняя ї Н : : | : : ! : Манн і : ! ' : 7 " нерв ' : : Н : : і : реннерннинвнної й | ' ! | : : Ії ї : ї ї : і ' . ! нер я Ї ї : ! | ! шо Є т : Н ї : ! : : фенневннняннні і ' ' : | с- І ' ї : Бен : : Н : : Н ІНН кат : і ! : У -щоЇ і Чнннйннок і : ! : | | ше | | | / а рт : | і : ї. Н ші г ду Н : . Н : Н ! : Ії ву 5 ї Ї : і. зіднння темна рн : ! ї ' | і я ' Ї іти ї о З Тен 2 : і : і : і : ни Ф ! м ї рення |в : ? ! І ! : ' : ! Бонн і : пе і і : ! : ї і і ! ши Е | тт рі БОШ рт БОБ я 0 НИ БОБ. БО ренні ! ше ше Й ж , : ' : : ! : : | прин я : З і : | : ' | : Мф : -- | ши : і : і : ! : : ринви ! : ! З : Н ї винен Н : : ' р: Н : ї пінні ї і Я : : ши ши і : ! : і : ши Епос т пиши ши на Шк тру Ї
От . ї : і : : Н ' 12.4... ї : ' : Н ' : і ши я мк, : : ї : ' : : Боні 4 і : | | | ШИ! З | | ; : финежннифнині : і ! ' | ши і- : Н ї Фр. : Н : : ' ; ! : фін. 1 : ? ! : У | : : ШИН | : : ї І : ' і рН І Н ї : Н 1 : І в У з прннрнння : Н : : ! : : ' Я | : Ге НК : ' ї : Н Н : Н Н пеннерноно Я. і ! : : | | ШИ, я : : ' ї : | : ї фр Н В Н : ' : ф ' «Еллан фонлянй. : ; т і : і й і : ! Гілея Датлтлнилтлннні ті : ! я т і : : : ! т | нн що Пр ння Бр БОБ. Р понюденнннн ши ше ш й - 4: рої Ор: Ї долин нннннни ення пи ші З ши, о : : ї : Н пелефрнитстнннноя І : ' Н Н : Н : фен . Н : Н : ' опннлтяннннлтяД ння : ! : : і І і : нн і : і : : п ! : : ї : : Н : ! фон хо : у І! : ' ! : ' в проду : ' : : ї : : ' : фон і : жк Я Н ї : Н : : Н : пронннннфннннян і : | : | ШІ БЖ : : : ї : і : няня няння : ' : і М і : : і фен Щ | ши | ! : ' : | | : фени 1 ! : Н З : Н КІ сети котититититини ї ї 1 ' Є ' ' Я 1 . х птн . х ' : ї В вер ! : : ! : : ! ! г Бенерчнеярвиняї т ! : ' і : ! У Кон ї : : : ї ' : ! ОС КООО0С00.О : і : ' їх в чВ : ' ї : ! : : і : Біпейшшоийк. ! і : | | | | | я ! І ї : Ії . винні і : Х і : | ШІ ! | | | | НН і : і ЗЕ ! : ! : рення. ! і : ! шин : і : : ' : : і і ШІ тт | : : і : : : : ренні : ' ! : ! і : . | | | | | | | ши ще ; ! : і | : | і пенні ши | | : ' : і ї - пл рн ї З : ' ї : ' : : евеннек : ' : ; ! і ! : : | НІ з І ' ї винен З : : і ! І і : ! с -о ОЇ у Феї : : 1 ' : ! : : ! фетр ї я Де пе Енн : ! : : і : : і Бонн | понос ми ооо - з Ї : ! : і : реененфненннтвнннняї , свеме о мот ' І Ї | ! : : фіто : що век : і ї : ' ! : Мн ством І і Ї : | Бонні : м сти : ' : : Моне у ет : ' : ее сао І Мінін | : покрою ок ' ' с МКУ КА ло Та аз яз Я ож ЦК ОМ5 че, З 3 Ж 55 б лю В й Я ж атера НОЇ си форхгули СО. м НО спогуки формлютв о
ЕВ Кк нини ЧЕ "мини тя ЕЕ ЧК гететтикдниою т : : : : : : : : : : : : : 1 бах : : : : : й ; : : : : : : : манні В ЕЕ пи п п о п п ЕВ з ши пи нт шив пи пити Е ше виш и ши пн п нин ШИ в ше пн п а к п п п М в ШИН р ї- : : : : ї ї : ї | : : : : : : : : : : Ж нн Рипифиннчіннйннимен Й нфннийниимннифмннисриннінниннисийинифиннийннима з 35 я5 55 й 7 й ов 305 515 5 5 за5 155 Б У б з Ж 35 З Ж В Температура С Крива ДОК сполуюи формулі Неї.
Фіг. 8 555,5. В В В а
5. С км М а І М с З с ВО М М В В В В я с Се 0. ОО с нс МКС шо М Ох Х о КЕО Б. с М ОН Од М НН КК і В М ПН В В с її с с с ВО ВО 5 М В с ОО о МОЯ шо о В А КК КК КК МО М МОМ МУК ОК ОХ її с . МОН В В ОК 0 с З Со п. її о ОБ я с ОО С о В С. п С ск ОО В В ЕКО ОО ОК З Б о ОК щ с МО М У ОМ М М ок КХ КН ОО . Ох Ом ОЦЕ . ки ОЗ, о ОО В М ОХ о М ОО ОБО о ПЕК КЗ С ОХ СКК КС КОББККН яз. г МО я М . ВУ ЕООООООВССЄССЄ ЬВКЇЗВІІЗЗОЄЄ Є ООН КО Я СВ хх М С ОК ОО В єї Х о. СО ав не о в ОКА Ох я ОО М В о а ОКО УМО х я М СХ Зх М ВОК п. З КО сх КОХ а УМО Є МО М В В Зх ОК ВК ех ск с ВОК ВАВ Б о КЕ с 5 КВ З У и В М В І М КК М В с З с 0: ОЮмкм В В В В В Є іх Мікрограцня сполуки форяхлн Це).
Фіг. 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18161983 | 2018-03-15 | ||
| PCT/EP2019/055815 WO2019175043A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-03-08 | Preparative process of two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126940C2 true UA126940C2 (uk) | 2023-02-22 |
Family
ID=61683650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202006635A UA126940C2 (uk) | 2018-03-15 | 2019-03-08 | Спосіб отримання двох похідних 4-{[(2s)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1h-1,2,3-триазол-1-іл)феніл]-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2h)-іл}бутаноїл]аміно}-2-фторбензаміду |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11542245B2 (uk) |
| EP (2) | EP3889147A1 (uk) |
| JP (1) | JP7287978B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200131241A (uk) |
| CN (1) | CN111770917B (uk) |
| AR (1) | AR117400A1 (uk) |
| AU (1) | AU2019236369B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020018562A2 (uk) |
| CA (1) | CA3093733A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020002371A1 (uk) |
| DK (1) | DK3765452T3 (uk) |
| ES (1) | ES2920449T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220565T1 (uk) |
| HU (1) | HUE058796T2 (uk) |
| IL (2) | IL300463A (uk) |
| JO (1) | JOP20200232B1 (uk) |
| LT (1) | LT3765452T (uk) |
| MX (1) | MX2020009580A (uk) |
| PE (1) | PE20211395A1 (uk) |
| PL (1) | PL3765452T3 (uk) |
| PT (1) | PT3765452T (uk) |
| RS (1) | RS63338B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202006710RA (uk) |
| SI (1) | SI3765452T1 (uk) |
| TW (1) | TWI823911B (uk) |
| UA (1) | UA126940C2 (uk) |
| UY (1) | UY38147A (uk) |
| WO (1) | WO2019175043A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220140558A (ko) * | 2020-02-11 | 2022-10-18 | 케미노바 에이/에스 | (r)-2-아미노부탄산으로부터 s-베플루부타미드를 합성하는 방법 |
| EP4304714A1 (en) | 2021-03-09 | 2024-01-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of (4s)-2 4-chloro-4-ethyl-7 3-fluoro-3 5-methoxy-3 2,5-dioxo-1 4-(trifluoromethyl)-3 2h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-5 dibenzenaheptaphane-7 4-carboxamide |
| WO2022189280A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Solvates of (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoro-methyl)-32 h-6- aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide |
| CA3212644A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5- dioxo-14-(trifluoromethyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)- dibenzenaheptaphane-74-carboxamide |
| WO2023174399A1 (zh) * | 2022-03-18 | 2023-09-21 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 取代的氧代吡啶类衍生物的晶型及其制备方法 |
| CN116535392B (zh) * | 2023-06-26 | 2023-09-05 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2396079A1 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| TWI633089B (zh) | 2013-03-28 | 2018-08-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經取代的酮基吡啶衍生物 |
| JO3703B1 (ar) * | 2015-07-09 | 2021-01-31 | Bayer Pharma AG | مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة |
| CN107793396B (zh) | 2016-08-31 | 2021-02-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 环氧基取代的氧代吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3898611A1 (en) * | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders and/or thrombotic or thromboembolic complications |
| EP3898634A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
| MA54521A (fr) * | 2018-12-21 | 2022-03-30 | Bayer Ag | Dérivés d'oxopyridine substitués |
-
2019
- 2019-03-08 CN CN201980016087.2A patent/CN111770917B/zh active Active
- 2019-03-08 HR HRP20220565TT patent/HRP20220565T1/hr unknown
- 2019-03-08 JP JP2020548726A patent/JP7287978B2/ja active Active
- 2019-03-08 RS RS20220611A patent/RS63338B1/sr unknown
- 2019-03-08 IL IL300463A patent/IL300463A/en unknown
- 2019-03-08 JO JOP/2020/0232A patent/JOP20200232B1/ar active
- 2019-03-08 KR KR1020207026104A patent/KR20200131241A/ko unknown
- 2019-03-08 MX MX2020009580A patent/MX2020009580A/es unknown
- 2019-03-08 UA UAA202006635A patent/UA126940C2/uk unknown
- 2019-03-08 PE PE2020001408A patent/PE20211395A1/es unknown
- 2019-03-08 ES ES19708556T patent/ES2920449T3/es active Active
- 2019-03-08 CA CA3093733A patent/CA3093733A1/en active Pending
- 2019-03-08 DK DK19708556.6T patent/DK3765452T3/da active
- 2019-03-08 BR BR112020018562-0A patent/BR112020018562A2/pt unknown
- 2019-03-08 EP EP21169162.1A patent/EP3889147A1/en not_active Withdrawn
- 2019-03-08 SG SG11202006710RA patent/SG11202006710RA/en unknown
- 2019-03-08 WO PCT/EP2019/055815 patent/WO2019175043A1/en active Application Filing
- 2019-03-08 SI SI201930224T patent/SI3765452T1/sl unknown
- 2019-03-08 IL IL277240A patent/IL277240B2/en unknown
- 2019-03-08 PT PT197085566T patent/PT3765452T/pt unknown
- 2019-03-08 HU HUE19708556A patent/HUE058796T2/hu unknown
- 2019-03-08 AU AU2019236369A patent/AU2019236369B2/en active Active
- 2019-03-08 PL PL19708556.6T patent/PL3765452T3/pl unknown
- 2019-03-08 EP EP19708556.6A patent/EP3765452B1/en active Active
- 2019-03-08 US US16/980,210 patent/US11542245B2/en active Active
- 2019-03-08 LT LTEPPCT/EP2019/055815T patent/LT3765452T/lt unknown
- 2019-03-13 TW TW108108373A patent/TWI823911B/zh active
- 2019-03-15 AR ARP190100659A patent/AR117400A1/es unknown
- 2019-03-15 UY UY38147A patent/UY38147A/es unknown
-
2020
- 2020-09-14 CL CL2020002371A patent/CL2020002371A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126940C2 (uk) | Спосіб отримання двох похідних 4-{[(2s)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1h-1,2,3-триазол-1-іл)феніл]-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2h)-іл}бутаноїл]аміно}-2-фторбензаміду | |
| EP4086260A1 (en) | Solid state forms of remimazolam salts | |
| EP3321271A1 (en) | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof | |
| EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
| IE55308B1 (en) | New intermediates for the preparation of n-alkylnorscopines,process for their preparation and their use | |
| US11312728B2 (en) | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof | |
| ZA200605784B (en) | Process for preparation of 1-(2S,3S)-2-benzhydryl-N-(5-Tert-Butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine | |
| US20230072389A1 (en) | Crystal forms and production methods thereof | |
| JP6347396B2 (ja) | 新規な複素環含有アミノ酸化合物及びその用途 | |
| Löw et al. | Self-templated synthesis of an orthoformate in, in-cryptand and its bridgehead inversion by dynamic covalent exchange | |
| US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
| US20220267341A1 (en) | Solid forms of tert-butyl (s)-2((2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobu tan-2-yl)-1-oxo-2, 5-diazaspiro [3.4] octan e-5-carboxylate and methods of preparing them | |
| EP3397628B1 (en) | Process for the synthesis of efinaconazol | |
| JPS63258462A (ja) | ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤 | |
| KR102060318B1 (ko) | 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법 | |
| US20050143431A1 (en) | Novel crystalline forms of parecoxib sodium | |
| EP4129993A1 (en) | Fluorine-containing pyrimidine compound, and method for producing same | |
| EP3266773B1 (en) | Process for the preparation of lapatinib ditosylate monohydrate by means of an improved crystallization procedure | |
| DE10308580B3 (de) | Verfahren zur elektrophilen Substitution von Thiazolidinen oder Oxazolidinen | |
| JP2020040923A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
| TW202412786A (zh) | 用於製備2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧雜環丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-胺鹽的方法及中間體 | |
| CN114507174A (zh) | 一种氨磺必利杂质h的合成方法 | |
| JP2002179679A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
| JPH09241252A (ja) | ３，４，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−５，２−ベンゾキサチオニン誘導体 | |
| JPS63264574A (ja) | １，３，４−置換−５−（４−メチルフエナシルオキシ）ピラゾ−ルの製造法 |