CN114507174A - 一种氨磺必利杂质h的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种氨磺必利杂质H的合成方法。本发明使用一步法制备N‑乙基‑2‑甲基氨甲基吡咯烷，且使用氯甲酸酯和缚酸剂体系构筑酰胺键制备杂质H。该方法反应条件温和，产品纯度高，制备得到的杂质H可用于氨磺必利的杂质研究。
Description
技术领域：
本发明涉及一种氨磺必利杂质H的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术：
氨磺必利(Amisulpride，商品名Solian)，别名阿米舒必利，是由赛诺菲-圣德拉堡(Sanofi-Synthelabo)开发的一款多巴胺D3/D2受体拮抗剂，其化学名为4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺，结构式如下式Ⅰ所示。
目前氨磺必利最常用的合成方法是用阿米酸和N-乙基-2-氨甲基吡咯烷缩合反应得到，反应方程式如下：
而N-乙基-2-氨甲基吡咯烷最常规的合成路线如下：
N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成过程中会引入N-甲基化杂质(如式II所示)，该杂质能进一步和阿米酸反应生成如式III所示的杂质(杂质H)，该杂质和氨磺必利结构类似，因此较难精制去除。因此合成该杂质标准品意义重大。
专利CN113061108A报道了一种杂质H的合成方法，路线如下：
先用二碳酸二叔丁酯保护N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中的伯胺，然后用碘化钾取代Boc保护的N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，再在酸性条件下去保护得到N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷，最后和阿米酸在羰基双咪唑的催化下缩合得到杂质H。专利中合成N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷需要3步反应，步骤长，且专利中未提及产品的纯度情况。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种从氨磺必利中间体(阿米酸)制备氨磺必利杂质H的方法，用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的氨磺必利工艺改进。
本发明提供一种氨磺必利杂质H的制备方法，包括以下步骤：
(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯反应结束后，使用氢化锂铝还原得到N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷；
(b)将阿米酸与缚酸剂、氯甲酸酯、N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷反应得到杂质H。
本发明中，所述的步骤(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯反应时还可以添加缚酸剂；缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺；N-乙基-2-氨甲基吡咯烷与缚酸剂摩尔比为1:1～3，优选1:1.5～2.5。
本发明中，所述的步骤(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；反应温度为-5～25℃，优选-5～0℃。
本发明中，所述的步骤(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯反应结束后还包括酸洗、水洗和有机相脱水干燥，干燥后降温温度-5～25℃，优选0～5℃，优选反应后酸洗使用10％柠檬酸溶液。
本发明中，所述的步骤(a)氢化锂铝用量为N-乙基-2-氨甲基吡咯烷摩尔量的1～3倍，进一步优选1.5～2.5倍；氢化锂铝加入温度为-5～25℃，进一步优选0～5℃。
本发明中，所述的步骤(a)氢化锂铝的溶剂为无水四氢呋喃、无水甲苯、无水乙二醇二甲醚中的一种。
优选所述的步骤(a)氢化锂铝加入后反应时间为2～5小时。
优选所述的步骤(a)氢化锂铝反应结束后用碱液处理；碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾水溶液。
优选所述的步骤(b)缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺；氯甲酸酯选自氯甲酸乙酯和氯甲酸甲酯。
本发明中，所述的步骤(b)缚酸剂、氯甲酸酯、N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷滴加温度控制在-5～10℃，优选0～5℃。
优选所述步骤(b)反应后处理包括：加水，用碱调节pH，析晶，过滤，烘干，得杂质H。
优选所述的pH调节至9～11；析晶温度为-5～10℃，优选0～5℃。
本发明创新点为使用一步法制备N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷，且在制备杂质H的时使用氯甲酸酯和缚酸剂体系构筑酰胺键，该方法反应条件温和，副产物少，产品纯度高。本发明用于制备氨磺必利杂质H标准品，可用于氨磺必利粗品及成品分析方法中对该杂质进行准确定位及外标法定量研究，具有很强的实际运用价值。
具体实施方式：
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实例一：
N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷的合成
控制温度0℃在100ml二氯甲烷中加入12.8g(0.10mol)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，然后加入20.2g(0.20mol)三乙胺，控制温度0℃加入28.3g(0.13mol)二碳酸二叔丁酯，保持0℃反应12小时，用100ml 10％的柠檬酸水溶液洗涤，有机层用100ml饮用水洗涤，有机层用5g硫酸镁干燥30分钟，过滤除去硫酸镁，溶液降温到0-10℃，缓慢滴加到预先降温至0℃的由7.8g(0.2mol)氢化锂铝和100ml的四氢呋喃组成的氢化锂铝溶液中，升温回流3小时，降温至0-10℃，缓慢加入15ml 15％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后过滤除去不溶物，蒸出溶剂，得11.4g N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷，收率80％。
杂质H的合成
取25.9g(0.10mol)阿米酸加入到150ml丙酮中，降温至0℃，控制温度0℃缓慢滴加13.1g(0.13mol)三乙胺，控制温度0℃缓慢滴加14.1g(0.13mol)氯甲酸乙酯，控制温度0℃缓慢滴加18.4g(0.13mol)N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷，升温至28℃反应16小时，加入250ml饮用水，用20％氢氧化钠溶液调节pH至10.0，降温至0℃，保温析晶12小时，过滤，滤饼烘干，得杂质H 26.8g，收率70％，纯度99.1％。
Claims (12)
1.一种氨磺必利杂质H的制备方法，包括以下步骤：
(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯反应结束后，使用氢化锂铝还原得到N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷；
(b)将阿米酸与缚酸剂、氯甲酸酯、N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷反应得到杂质H。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯反应时还可以添加缚酸剂；缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺；N-乙基-2-氨甲基吡咯烷与缚酸剂摩尔比为1:1～3，优选1:1.5～2.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；反应温度为-5～25℃，优选-5～0℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和二碳酸二叔丁酯反应结束后还包括酸洗、水洗和有机相脱水干燥，干燥后降温温度-5～25℃，优选0～5℃，优选反应后酸洗使用10％柠檬酸溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)氢化锂铝用量为N-乙基-2-氨甲基吡咯烷摩尔量的1～3倍，优选1.5～2.5倍；氢化锂铝加入温度为-5～25℃，优选0～5℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)氢化锂铝的溶剂为无水四氢呋喃、无水甲苯、无水乙二醇二甲醚中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)氢化锂铝加入后反应时间为2～5小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)氢化锂铝反应结束后用碱液处理；碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾水溶液。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(b)缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺；氯甲酸酯选自氯甲酸乙酯和氯甲酸甲酯。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(b)缚酸剂、氯甲酸酯、N-乙基-2-甲基氨甲基吡咯烷滴加温度控制在-5～10℃，优选0～5℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)反应后处理包括：
加水，用碱调节pH，析晶，过滤，烘干，得杂质H。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的pH调节至9～11；析晶温度为-5～10℃，优选0～5℃。
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