CN110551144A - 一种阿莫西林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿莫西林的制备方法，采用氨基保护的原料合成得到阿莫西林，反应路线短，产品纯度高，且操作简单，具有广泛的工业化应用前景。

Description

一种阿莫西林的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿莫西林的制备方法。
背景技术
阿莫西林，又名安莫西林、安默西林、羟氨苄青霉素等，是一种常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。
阿莫西林常用的合成工艺有化学法和酶法两种途径。其中，通用的化学合成法是在6-APA的6-位上引入侧链。一般在二氯甲烷溶剂中，采用羟邓盐与特戊酰氯在催化剂作用下生产混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6-APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。然而该工艺合成路线长，制备的产品容易含有较多杂质，影响了阿莫西林原料药的质量。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种阿莫西林的制备方法，所述方法包括如下步骤：
第一步：M-1与M-2反应得到M-3
第二步：M-3脱保护基得到化合物1，即阿莫西林
上述制备方法中，PG代表氨基保护基团。
根据本发明的实施方案，所述PG选自Cbz(苄氧基羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰基)，优选的，选自Fmoc。
根据本发明的实施方案，所述第一步中，加入氯甲酸乙酯，碱性试剂存在条件下进行，所述碱性试剂可以选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；所述第一步中，采用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙酮、DMF、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、氯仿中的至少一种；所述第一步中，M-1与M-2的摩尔投料比为1:0.9-2，优选为1:1-1.5；所述第一步中，M-1：氯甲酸乙酯：碱性试剂的摩尔投料比为1:1-2:1-2，优选为1:1.2:1.2；
根据本发明的实施方案，所述第二步中，采用的脱保护基条件可以选自催化氢解、酸解或Na/NH3还原条件下进行，优选的可以为H2，Pd/C(5～20％)条件，采用的溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还可以包括如下M-1的合成步骤：
所述步骤中，采用的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，其中，有机溶剂可选自四氢呋喃，乙腈，乙醇，甲醇；所述有机溶剂与水的混合比例为1:0.5-2；引入保护基的试剂可以为PG-X，所述X为卤素，选自F、Cl、Br、I；所述反应试剂可以为Fmoc-Cl；所述L-1与PG-X的摩尔投料比可以为1:0.9～2。
根据本发明的实施方案，所述方法包括如下反应步骤：
M-1的合成：
将化合物L-1溶于1:1的四氢呋喃和水的混合试剂中，逐滴加入溶于四氢呋喃中的Fmoc-Cl和碳酸氢钠。所述混合溶液搅拌8小时，反应完毕后进行后处理得到M-1。
第一步：将化合物M-1溶解于NMP中，冰浴，先后加入氯甲酸乙酯，N,N-二异丙基乙胺，保持在0摄氏度下搅拌20分钟。将化合物M-2和碳酸氢钠溶液(约10％)的混合液，在-60～-45摄氏度下迅速滴加至前述反应溶液中，保持-15～0摄氏度搅拌1～2小时，恢复至室温搅拌1小时，反应完毕后纯化得到M-3
第二步：将化合物M-3，加入甲醇与水(1:1)的混合溶液中，通入氢气，10％Pd/C存在下反应3小时，过滤除去催化剂，纯化得到阿莫西林产品。
根据本发明的实施方案，所述第一步中，M-1与M-2的摩尔投料比为1:0.9-2，优选为1:1-1.5；所述第一步中，M-1：氯甲酸乙酯：N,N-二异丙基乙胺的摩尔投料比为1:1-2:1-2，优选为1:1.2:1.2；所述M-1的合成中，所述L-1与Fmoc-Cl的摩尔投料比可以为1:0.9～2。
有益效果
本发明采用氨基保护的原料合成得到阿莫西林，反应路线较短，产品纯度高，且操作简单，具有广泛的工业化应用前景。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
将化合物I-1(31.0mmol)溶于200mL 1:1的四氢呋喃和水的混合试剂中，在25分钟内逐滴加入在50mL四氢呋喃中的Fmoc-Cl(32.5mmol)和碳酸氢钠(33.0mmol)。所述混合溶液搅拌8小时，然后用水稀释，并用乙醚萃取，水相酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗产物采用乙酸乙酯：石油醚(5:1)重结晶，得到白色固体，即化合物I-2(收率为95％，[M+H]+390.13)。
实施例2
称取5mmol化合物I-2溶解于50ml NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，冰浴，先后加入6mmol氯甲酸乙酯，6mmol N,N-二异丙基乙胺，保持在0摄氏度下搅拌20分钟。将5.5mmol化合物I-3和15ml碳酸氢钠溶液(约10％)的混合液，在-60～-45摄氏度下迅速滴加至前述反应溶液中，保持-15～0摄氏度搅拌1～2小时，恢复至室温搅拌1小时。将所得反应液减压浓缩蒸除溶剂，然后采用乙醚萃取，水相酸化至pH＝3，然后采用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂。硅胶柱层析得到化合物I-4的纯品(HPLC：99％，收率：65％)。
实施例3制备阿莫西林
称取1mmol化合物I-4，加入150mL甲醇与水(1:1)的混合溶液中，通入氢气，在1.1g10％Pd/C存在下反应3小时，过滤除去催化剂，减压蒸除溶剂，水相酸化至pH为4.5～5.5，乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸除去有机溶剂。硅胶柱层析得到化合物I-4的纯品(HPLC：99.5％，收率：62％)。
实施例4参照实施例1-2制备得到cbz保护的阿莫西林，并参照实施例3，在相同条件下脱除保护基制备得到阿莫西林产品，所得产品收率为41％(HPLC：98.9％)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿莫西林的制备方法，所述方法包括如下步骤：
第一步：M-1与M-2反应得到M-3
第二步：M-3脱保护基得到化合物1，即阿莫西林
上述制备方法中，PG代表氨基保护基团。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所述PG选自Cbz，Boc，Fmoc。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于：所述第一步中，加入氯甲酸乙酯，碱性试剂存在条件下进行，所述碱性试剂可以选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一项的制备方法，其特征在于：所述第一步中，采用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙酮、DMF、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、氯仿中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项的制备方法，其特征在于：所述第一步中，M-1与M-2的摩尔投料比为1:0.9-2，优选为1:1-1.5。
6.根据权利要求1-5任一项的制备方法，其特征在于：所述第一步中，M-1：氯甲酸乙酯：碱性试剂的摩尔投料比为1:1-2:1-2，优选为1:1.2:1.2。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法，其特征在于：所述第二步中，采用的脱保护基条件可以选自催化氢解、酸解或Na/NH3还原条件下进行，优选的可以为H2，Pd/C(5～20％)条件，采用的溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
8.根据权利要求1-7任一项的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括如下M-1的合成步骤：
所述步骤中，采用的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，其中，有机溶剂选自四氢呋喃，乙腈，乙醇，甲醇；所述有机溶剂与水的混合比例为1:0.5-2；引入保护基的试剂为PG-X，所述X为卤素，选自F、Cl、Br、I；所述反应试剂为Fmoc-Cl；所述L-1与PG-X的摩尔投料比可以为1:0.9～2。
9.根据权利要求1-8任一项的制备方法，所述方法包括如下反应步骤：
M-1的合成：将化合物L-1溶于1:1的四氢呋喃和水的混合试剂中，逐滴加入溶于四氢呋喃中的Fmoc-Cl和碳酸氢钠，所述混合溶液搅拌8小时，反应完毕后进行后处理得到M-1。
第一步：将化合物M-1溶解于NMP中，冰浴，先后加入氯甲酸乙酯，N,N-二异丙基乙胺，保持在0摄氏度下搅拌20分钟，将化合物M-2和碳酸氢钠溶液(约10％)的混合液，在-60～-45摄氏度下迅速滴加至前述反应溶液中，保持-15～0摄氏度搅拌1～2小时，恢复至室温搅拌1小时，反应完毕后纯化得到M-3
第二步：将化合物M-3，加入甲醇与水(1:1)的混合溶液中，通入氢气，10％Pd/C存在下反应3小时，过滤除去催化剂，纯化得到阿莫西林产品。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于：所述第一步中，M-1与M-2的摩尔投料比为1:0.9-2，优选为1:1-1.5；所述第一步中，M-1：氯甲酸乙酯：N,N-二异丙基乙胺的摩尔投料比为1:1-2:1-2，优选为1:1.2:1.2；所述M-1的合成中，所述L-1与Fmoc-Cl的摩尔投料比可以为1:0.9～2。
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