CN102432616A - 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 - Google Patents
一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102432616A CN102432616A CN2011103752393A CN201110375239A CN102432616A CN 102432616 A CN102432616 A CN 102432616A CN 2011103752393 A CN2011103752393 A CN 2011103752393A CN 201110375239 A CN201110375239 A CN 201110375239A CN 102432616 A CN102432616 A CN 102432616A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- proline
- pro
- carboxyl
- acid anhydride
- ring inner
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 51
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- GOTQULLXGZGQMK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 GOTQULLXGZGQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- PBRYIUOXGMVLOD-WCCKRBBISA-N carbamoyl chloride (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(N)(=O)Cl.N1[C@H](C(=O)O)CCC1 PBRYIUOXGMVLOD-WCCKRBBISA-N 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 abstract 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 4
- VJPIEERKTQWKIY-UHFFFAOYSA-N COCCOC.ClC(Cl)(Cl)OC(=O)Cl Chemical compound COCCOC.ClC(Cl)(Cl)OC(=O)Cl VJPIEERKTQWKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWLLKAHEGVKFIU-RZVRUWJTSA-N NC(=O)[C@@H]1CCCN1.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PWLLKAHEGVKFIU-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 2
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;toluene Chemical compound ClC(Cl)=O.CC1=CC=CC=C1 MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- -1 methyl ester hydrochloride Chemical class 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KBGBDGQCRFNDLU-UHFFFAOYSA-N benzyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 KBGBDGQCRFNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical class COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002912 waste gas Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备手性药物中间体L-脯氨酰胺及其中间体的方法，其是以L-脯氨酸作为起始原料，在无水四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈等溶剂中，与三光气、双光气或光气反应，先合成L-脯氨酸氨基甲酰氯中间态，在三乙胺存在下进一步缩合生成L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐，再经氨解得到L-脯氨酰胺。本发明提高了L-脯氨酰胺收率，降低了杂质的生成量，缩短了整个反应时间，减少了三废排放和污水处理费用，总体降低了L-脯氨酰胺的生产成本，更易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备手性药物中间体L-脯氨酰胺及其中间体的方法。
技术背景
L-脯氨酰胺（L-Prolinamide）是合成多肽和手性药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性配体，用于Robinson环化反应和Aldol反应等。
其结构式如下：
L-脯氨酰胺（L-Prolinamide）
已公开报道的L-脯氨酰胺的合成路线主要有两条。
以L-脯氨酸为起始原料与氯化亚砜反应得中间体L-脯氨酸甲酯盐酸盐，再通入氨气或氨溶液得到L-脯氨酰胺。此方法近几年报道较多，如US20050182262、US6271394、Indian Pat 2010CH00225、Tetrahedron: Asymmetry V18(17), 2091-2098 (2007)、化学试剂 V27(7), 441-442 (2005)、河北科技大学学报 V29(4), 325-327 (2008) 等均介绍了这个方法，其反应方程式如下所示。
在上述反应中，L-脯氨酸首先生成甲酯盐酸盐，在氨作用下常压或者高压进行氨解50小时以上，得到目标产物（1）。在生产中要使用氯化亚砜，反应过程中释放出大量氯化氢及二氧化硫气体，吸收后的酸性溶液无法继续使用，给环境带来极大危害。酰胺化过程中要用大大过量的氨水，且反应时间很长，给后续的废气和废水治理带来了极大的困难。由于反应时间过长，导致整个反应过程中生成过多副产物，需要通过多次结晶，才能得到高纯度的产品，工业化总收率不高。这是目前主要采用的工业化生产方法。
另外一种合成方法则是将得到的L-脯胺酸甲酯的氨基进行保护，然后进行酰胺化，最后再水解或还原脱除保护基，得到目标产品（1），此方法也被工业化采用。如美国专利US2005182262、US20110092415、EP176005、Letters in Drug Design & Discovery V6(4), 258-267 (2009)。如下反应方程式中，采用此方法得到的中间产物（4）可以进行纯化，中间产物（5）的收率和纯度均很高。但是，最后一步的脱保护基反应，则因反应条件的限制，使得最终产物的分离困难，收率较低。采用加氢还原的方法，生产成本相对过高，产品的纯化和重结晶也导致总收率不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对L-脯氨酰胺现有合成工艺中所存在的周期过长、污染严重的问题，提供一种收率高、周期短、成本低且污染少的制备L-脯氨酰胺及其中间体L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法。
本发明解决上述技术问题采取的技术方案：
一种制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其具体步骤为：在非质子性溶剂中，L-脯氨酸与三光气、双光气或光气在10~40℃下反应1-5小时得到L-脯氨酸氨基甲酰氯活性中间态（2），控温-5~10℃加入缚酸剂反应得到L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（3）。
（2） （3）
所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
所述三光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的0.34-0.4倍；所述双光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的0.55-0.75倍，所述光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的1.2-2倍，所述缚酸剂的用量为L-脯氨酸摩尔量的1.1-2倍。
所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、三丁胺、二乙基苄胺或二异丙基苄胺。
一种由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其具体步骤为：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐在溶剂中与氨解剂于-20~40℃搅拌下反应0.5-2小时，氨解得到L-脯氨酰胺（1）。
（1）
所述氨解剂为氨气、氨水、氨气的醚类溶液、氨气的二氯甲烷溶液，氨气的三氯甲烷溶液或氨气的1,2-二氯乙烷溶液。
所述氨解剂的用量为L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐摩尔量的3-10倍。
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃，优选为四氢呋喃。
本发明采用上述技术方案取得的有益效果：以三光气为例，本发明制备L-脯氨酰胺的过程为：
本发明反应周期短，制备L-脯氨酰胺的周期仅为10小时，且反应转化完全，反应后处理和结晶步骤少，提高了反应的总收率，降低了三废排放，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
（3）
在干燥的500ml三口瓶中，氮气流下,加入250ml干燥的THF ， 20~25℃加入L-脯氨酸（15g，0.13mol），三光气（13.5g，0.046mol），，得到悬浮液。搅拌状态下将此悬浮液缓慢升温至30~40oC，并继续保持70分钟。直至反应液成为透明的溶液，再恒温搅拌30分钟，即为L-脯氨酸氨基甲酰氯形成。然后减压浓缩（10~20o℃）30分钟除去HCl气体。将反应液冷却至0oC滴加干燥的三乙胺（15.5g，0.15mol），30分钟滴加完毕。反应物在0~5oC继续搅拌30分钟。氮气保护下过滤，固体（三乙胺盐酸盐）用50ml干燥的THF洗涤。即得L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的THF溶液。
实施例2：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
在干燥的1000ml三口瓶中，加入L-脯氨酸（30g，0.26mol），300ml干燥的甲基叔丁基醚，得到悬浮液。氮气流下，20-25℃下滴加三光气的THF溶液（三光气30g，0.10mol；THF150ml）将此悬浮液控温30~35oC搅拌2小时。反应液成为透明的溶液，再保温搅拌30分钟，即为L-脯氨酸氨基甲酰氯形成。然后减压浓缩除去溶剂及生成的HCl。加入250ml甲苯，保持5~10oC，滴加入二乙基苄胺（58.7g，0.36mol），40分钟滴加完毕。反应物在此温度下继续搅拌30分钟。氮气保护下过滤，固体（二乙基苄胺盐酸盐）用150ml甲苯洗涤。既得L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的甲苯溶液。
实施例3：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
在干燥的500ml三口瓶中，加入L-脯氨酸（15g，0.13mol），150ml干燥的三氯甲烷，得到悬浮液，氮气流下，控温10~15℃，滴加2M的光气甲苯溶液（78ml，0.156mol）完毕后20-25℃搅拌3小时得透明溶液，再保温搅拌30分钟，即得L-脯氨酸氨基甲酰氯溶液，然后减压浓缩至干。加入150ml甲基叔丁基醚，保持在0~5oC滴加入干燥的吡啶（20.54g，0.26mol），25分钟滴加完毕。反应物在5oC继续搅拌30分钟。氮气保护下过滤，固体（吡啶盐酸盐）用50ml甲基叔丁基醚洗涤。既得L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的甲基叔丁基醚溶液。
实施例4：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
其他条件同实施例3，不同之处在于滴加2M的光气甲苯溶液的量为130ml，0.26mol，搅拌1小时得透明溶液。
实施例5：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
在干燥的100ml三口瓶中，加入L-脯氨酸（3g，0.04mol），30ml干燥的THF，得到悬浮液，氮气流下，20-25℃条件下滴加0.5M的双光气乙二醇二甲醚溶液（52ml，0.026mol）30 oC搅拌20分钟得透明溶液，再保温搅拌30分钟，即得L-脯氨酸氨基甲酰氯溶液，然后减压浓缩至干。加入30ml干燥的THF，保持在-5~0oC滴加入干燥的三乙胺（8.1g，0.08mol），10分钟滴加完毕。反应物在0oC继续搅拌30分钟。氮气保护下过滤，固体（三乙胺盐酸盐）用10ml干燥的THF洗涤。既得L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的THF溶液。
实施例6：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
其他条件同实施例5，不同之处在于滴加0.5M的双光气乙二醇二甲醚溶液的量为44ml，0.022mol。
实施例7：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐（NCA）的制备
其他条件同实施例5，不同之处在于滴加0.5M的双光气乙二醇二甲醚溶液的量为60ml，0.03mol。
实施例8：L-脯氨酰胺的制备
将实施例1中得到的L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的THF溶液降温至-15℃，保持-15 ~ -10℃缓慢通入氨气（6.6g，0.39mol），完毕后20~25℃下搅拌30分钟，HPLC中控表明反应完全。升温至40℃搅拌1小时，除去过量氨气，缓慢降温至0℃，过滤得白色固体即L-脯氨酰胺粗品15.3g，粗品收率85%，纯度96.3%（HPLC面积归一法，色谱柱Si-C18柱（4.6mm×250mm, 5μm））。
实施例9：L-脯氨酰胺的制备
在实施例2中得到的L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的甲苯溶液中滴加入氨的二氯甲烷溶液（200ml，4mol/L），控温-5~0℃，45分钟滴完。20-25℃搅拌15分钟，HPLC中控表明反应完全，减压蒸去溶剂得到近白色固体即L-脯氨酰胺粗品27.2g，粗品收率91.5%，纯度91.1%。
实施例10：L-脯氨酰胺的制备
将实施例3中得到的L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的甲基叔丁基醚溶液滴加入350ml 2.2mol/L氨的THF溶液中，控温-15~-5℃，25分钟滴完。缓慢升至20-25℃搅拌15分钟，HPLC中控表明反应完全，减压蒸去溶剂得到白色固体即L-脯氨酰胺粗品13.9g，粗品收率93.3%，纯度89.3%。
实施例11 ：L-脯氨酰胺的制备
将实施例3中得到的L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的甲基叔丁基醚溶液滴加入350ml 2.2mol/L氨的THF溶液中，控温-15~-5℃，80分钟滴完。20分钟内升至20-25℃，继续搅拌20分钟，HPLC中控表明反应完全，减压蒸去溶剂得到白色固体即L-脯氨酰胺粗品14.1g，粗品收率94.6%，纯度90.0%。
实施例12：L-脯氨酰胺的制备
将实施例5中得到的L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的溶液滴加入26ml 25%（w/v）的氨水中，控温30~40℃，15分钟滴完。保持此温度继续搅拌15分钟，HPLC中控表明反应完全，降温至20℃加入氯化钠至饱和，15ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相5g无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去溶剂得到白色固体即L-脯氨酰胺粗品2.33g，粗品收率78.5%，纯度95.3%。
为了得到高纯度的L-脯氨酰胺，可以通过乙酸乙酯、甲苯或二甲苯重结晶的方法实现。
实施例13：L-脯氨酰胺的精制
将实施例6中得到的L-脯氨酰胺15g和乙酸乙酯75ml混合搅拌回流0.5小时。缓慢降温到-5℃，抽滤，滤饼50℃真空干燥4小时，得白色固体L-脯氨酰胺13.9g，收率为92.7%。mp 97～98.5℃，纯度99.3%（HPLC面积归一法，色谱柱Si-C18柱（4.6mm×250mm, 5μm）），光学纯度99.94%（色谱柱大赛璐AY-H柱（4.6mm×250mm, 5μm））。
L-脯氨酰胺的1H NMR (CDCl3): δ1.72 (m, 2H, C4-H2), 1.93 (m,1H, C3-H), 2.13 (m, 1H, C3-H), 2.22 (s, 1H, N1-H), 2.95 (m, 1H, C5-H), 3.01 (m, 1H, C5-H), 3.72 (m, 1H, C2-H), 6.11 (br s, 1H, N-H), 7.43 (br s, 1H, N-H)。
Claims (9)
1.一种制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于其具体步骤为：在非质子性溶剂中，L-脯氨酸与三光气、双光气或光气在10~40℃下反应1-5小时得到L-脯氨酸氨基甲酰氯活性中间态，再控温-5~10℃加入缚酸剂反应得到L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐。
2.根据权利要求1所述的制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上的任意比例混合物。
3.根据权利要求1所述的制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于所述三光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的0.34-0.4倍；所述双光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的0.55-0.75倍，所述光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的1.2-2倍，缚酸剂的用量为L-脯氨酸摩尔量的1.1-2倍。
4.根据权利要求1或3所述的制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、三丁胺、二乙基苄胺或二异丙基苄胺。
5.一种由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其特征在于其具体步骤为：L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐在溶剂中与氨解剂于-20~40℃反应0.5-2小时，搅拌下，氨解得到L-脯氨酰胺。
6.根据权利要求5所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其特征在于所述氨解剂为氨气、氨水、氨气的醚类溶液、氨气的二氯甲烷溶液，氨气的三氯甲烷溶液或氨气的1,2-二氯乙烷溶液。
7.根据权利要求5所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其特征在于所述氨解剂的用量为L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐摩尔量的3-10倍。
8.根据权利要求5所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃。
9.根据权利要求8所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110375239.3A CN102432616B (zh) | 2011-11-23 | 2011-11-23 | 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110375239.3A CN102432616B (zh) | 2011-11-23 | 2011-11-23 | 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102432616A true CN102432616A (zh) | 2012-05-02 |
| CN102432616B CN102432616B (zh) | 2014-12-17 |
Family
ID=45981004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110375239.3A Active CN102432616B (zh) | 2011-11-23 | 2011-11-23 | 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102432616B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103896820A (zh) * | 2014-03-21 | 2014-07-02 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种纯化l-脯氨酰胺的方法 |
| WO2022127704A1 (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | 北京大学 | 羧基环内酸酐的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0406119A1 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-02 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6271394B1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-08-07 | Novartis Ag | Process for producing amino acid amides |
| CN101400671A (zh) * | 2006-02-14 | 2009-04-01 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 取代的脯氨酰胺、其制备及其作为药物的用途 |
-
2011
- 2011-11-23 CN CN201110375239.3A patent/CN102432616B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0406119A1 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-02 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5098888A (en) * | 1989-06-29 | 1992-03-24 | Adir Et Compagnie | New heterocyclic tripeptide compounds |
| US6271394B1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-08-07 | Novartis Ag | Process for producing amino acid amides |
| CN101400671A (zh) * | 2006-02-14 | 2009-04-01 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 取代的脯氨酰胺、其制备及其作为药物的用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| OSCAR P. GULIN，等: "Efficient Preparation of Proline N-Carboxyanhydride Using Polymer-Supported Bases", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| 宋书琴，等: "L-脯氨酰胺的合成工艺改进", 《河北科技大学学报》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103896820A (zh) * | 2014-03-21 | 2014-07-02 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种纯化l-脯氨酰胺的方法 |
| CN103896820B (zh) * | 2014-03-21 | 2019-03-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种纯化l-脯氨酰胺的方法 |
| WO2022127704A1 (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-23 | 北京大学 | 羧基环内酸酐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102432616B (zh) | 2014-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2667416C (en) | Process for making crystalline anhydrous docetaxel | |
| CN102985416A (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| EP3424899A1 (en) | Sacubitril intermediate and preparation method thereof | |
| CN104829599A (zh) | 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物 | |
| CN104650142A (zh) | 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 | |
| CN102964269A (zh) | 碘普罗胺的新制备方法 | |
| CN104072381B (zh) | 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法 | |
| CN102432616A (zh) | 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 | |
| CN110551144B (zh) | 一种阿莫西林的制备方法 | |
| CN104130262A (zh) | 一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法 | |
| CN102675415B (zh) | 制备硼替佐米的方法 | |
| CN107074858A (zh) | 制备(2s,5r)‑6‑(苄氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑羧酸钠的方法 | |
| CN101735118B (zh) | 一种使用硅烷为保护试剂合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法 | |
| CN112920053B (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
| CN101381356B (zh) | 辛伐他汀的制备方法 | |
| KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CN111518110B (zh) | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN103130700A (zh) | 一种阿折地平中间体的制备方法 | |
| CN102174047A (zh) | 一种多尼培南的新型制备工艺 | |
| CN108503586B (zh) | 制备托伐普坦中间体的方法 | |
| CN106554301A (zh) | 一种沙格列汀关键中间体的制备方法 | |
| CN101781272B (zh) | 一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体 | |
| CN1844138A (zh) | 一种合成虎眼万年青皂甙的脱除保护基的方法 | |
| CN107501180B (zh) | 一种喹啉-4-甲酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN105017251B (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for preparing L-proline and its intermediates Effective date of registration: 20231115 Granted publication date: 20141217 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI BRANT PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2023980065869 |