CN1844138A - 一种合成虎眼万年青皂甙的脱除保护基的方法 - Google Patents

一种合成虎眼万年青皂甙的脱除保护基的方法 Download PDF

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CN1844138A CNA2006100264734A CN200610026473A CN1844138A CN 1844138 A CN1844138 A CN 1844138A CN A2006100264734 A CNA2006100264734 A CN A2006100264734A CN 200610026473 A CN200610026473 A CN 200610026473A CN 1844138 A CN1844138 A CN 1844138A
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田伟生
许启海
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Abstract

本发明提供了一种合成OSW－1的方法，即在含水溶剂中和酸的催化下，一步脱除多个保护基，得到天然产物OSW－1，特别推荐为在含水乙酸中脱除保护基，本发明的反应过程如图。本发明提供的方法克服了使用钯催化剂时可能存在重金属残留问题，更加有利于有生物活性的化合物的合成。

Description

一种合成虎眼万年青皂甙的脱除保护基的方法
技术领域
本发明涉及一种合成OSW-1的脱除保护基的方法，即在含水溶剂中和酸的催化下，一步脱除多个保护基，得到天然产物OSW-1。利用同样的方法也可以得到一系列OSW-1的类似物。
技术背景
虎眼万年青皂甙(OSW-1)是一种从原产于南非的常绿观赏植物Ornithogalumsaunderside的地下球茎中分离出的具有胆固醇骨架的皂甙，它对多种恶性肿瘤细胞具有极强的杀伤力，比目前临床所使用的几种抗癌药物如丝裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更为重要的是，虽然OSW-1对多种恶性肿瘤细胞都具有很好的活性，但是它对人的正常肺细胞的毒害却很小(IC50 1500nM)(参见Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具体结构如下：
由于OSW-1所具有的极强的抗癌活性以及其独特的化学结构，并且含该化合物的植物资源较少，所以这一类化合物的化学合成已经引起了广泛关注。但是多数研究小组以去氢表雄酮为起始原料来合成OSW-1甙元(参见Tetra.Lett.，1998，39，1099；J.Org.Chem.，1 999，64，202；J.Arm.Chem.Soc.，2002，124，6576；CarbohydrateRes.，2002，337)，而去氢表雄酮是由天然的薯蓣皂甙元(Diosgenin)经六步反应降解得来的，总收率在25-50％之间(参见J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)。田伟生等人从原子经济性的角度考虑，直接以diosgenin为起始原料合成了OSW-1甙元(参见CN 02145066.8；CN 200610025917.2；Tetra.Lett.，2003，44，9375)，这种合成策略充分利用了天然的diosgenin的完整碳骨架和既有官能团，这比先将其降解成表雄酮然后再引入碳链的策略更为经济合理。合成路线如下：
Figure A20061002647300052
保护的OSW-1甙元与保护的二糖片断进行连接，然后再脱除保护基，就可以得到OSW-1：
文献中脱除保护基一般采用Pd(MeCN)2Cl2/丙酮/水的体系(或者PdCl2与MeCN原位生成Pd(MeCN)2Cl2)，Pd(MeCN)2Cl2是一个温和的路易斯酸，选择它是因为：(1)反应物中的糖苷键容易断裂；(2)17α-羟基容易消除；(3)22-羰基很容易与16β-羟基环合。但是文献中也报道：延长反应时间，体系中的氯离子会取代3-羟基，降低OSW-1的产率(参见Carbohydr.Res.，2002，337，1269)；并且使用钯催化剂可能存在重金属残留问题(参见中国中医药信息，1999，6，7；医药世界，2005，34)，特别是在产品的最后步骤。钯在反应中能与某些成分结合而残留在药品中，钯具有毒性，会造成心脏损害、溶血、肝肾严重损害、生长缓慢、致癌和变态反应等，欧美国家多规定在药品中控制钯含量必须小于20ppm，而《中国药典》(1990年版)尚未对其限量做出规定，研究发现：国内用钯作催化剂半合成生产的药物(如羧苄青霉素和胺苄青霉素)，残留钯的含量大多大于或接近于20ppm，因此使用钯作催化剂合成药物存在很大的隐患(参见云南大学学报(自然科学版)，1994，16，36-37)。
发明内容
本发明目的是提供一种合成OSW-1的脱除保护基的方法，即在含水溶剂中和酸的催化下，一步脱除多个保护基，得到天然产物OSW-1，特别推荐为在含水乙酸中脱除保护基。
本发明人首先用OSW-1的二糖类似物A进行探索，研究发现：在PdCl2催化体系中基本上没有反应发生；而在Pd(MeCN)2Cl2催化下，反应很快结束，以94.7％的收率得到化合物B；改用HOAc/H2O体系脱除保护基，得到与Pd(MeCN)2Cl2催化体系相似的结果，以97.4％的收率得到化合物B：
Figure A20061002647300061
PdCl2/MeCN/acetone/H2O，       室温，       5天，                没有反应；
Pd(MeCN)2Cl2/acetone/H2O，     室温，       4小时，               94.7％；
75％HOAc/H2O，                  75℃，       8小时，               97.4％。
可见，HOAc/H2O体系也可以顺利脱除保护基，比Pd(MeCN)2Cl2催化体系更加具有优势，反应物中的糖苷键在此条件下是稳定的。
本发明人把这一反应条件应用到OSW-1及其一系列类似物的合成中，也很好地实现了转化，得到了OSW-1及其一系列类似物。采用类似的在含水溶剂中和酸的催化下，也可以一步脱除多个保护基，得到天然产物OSW-1。
本发明所述的脱除保护基的方法如下：
化合物1溶解在含水有机溶剂中，加入酸，混合物在-10℃～100℃下搅拌0.01～24h，得到化合物2，化合物1与酸的摩尔比是1∶0-5；所述的含水有机溶剂是含水体积比为0.1～50％的有机溶剂：所述的有机溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、乙酸、苯、甲苯、叔丁醇(tBuOH)或者它们的混合物；所述的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、对甲苯磺酸(TsOH)、樟脑磺酸(CSA)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、HCl、HClO4、H2SO4或者它们的混合物；
Figure A20061002647300071
Figure A20061002647300072
或者 代表单键或者双键；R1为H、Me、Et、MOM、THP、Tr、Ac、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2为H、OH、MOM、THP、Tr、TMS、TES、TBS、TBDPS或者R2与R3为O(CH2)nO或者R2与R3成羰基；R3为H、OH、THP、Tr、TMS、TES、TBS或者R3与R2为O(CH2)nO或者R3与R2成羰基：R4为C1～12的直链或者有支链的烃基；
当有机溶剂为dioxane、酸是TsOH且反应温度为80℃时，化合物1不能为：
Figure A20061002647300075
R5为CH2CHMe2、CH2Me、CH2CH2Me或者CH2CH2CH2Me：
其中，Me是甲基，Et是乙基，MOM是甲氧亚甲基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，Ac是乙酰基，MBz是对甲氧基苯甲酰基。
本发明提供了一种合成OSW-1的方法，即在含水溶剂中和酸的催化下，一步脱除多个保护基，得到天然产物OSW-1，克服了使用钯催化剂时可能存在重金属残留问题，更加有利于有生物活性的化合物的合成。利用同样的方法也可以得到一系列OSW-1的类似物。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的化合物A、C、D、1b、1c、1d、1e参照文献的方法合成(参见J.Org.Chem.，1999，64，202；CN 02145066.8；Tetra.Lett.，2003，44，9375；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，3323)
                    实施例1  化合物B的合成
Figure A20061002647300081
(1).Pd(MeCN)2Cl2催化体系
化合物A 24mg溶于2.1ml丙酮/水(V∶V＝20∶1)中，加入Pd(MeCN)2Cl2 2mg(0.3eq.)，室温反应4h，原料消失，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，分得糖浆状化合物B 14mg(94.7％)。
(2).HOAc/H2O体系
化合物A 55mg溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反应至原料消失，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离，分得最终目标化合物B 33mg(97.4％)。
化合物B：C27H32O12；FW 548；
[α]D 27.7＝75.9°(C＝0.083，CHCl3)；
1H-NMR：7.97(2H，d，J＝9.0，Ar)，7.33-7.23(5H，m，Ar)，6.88(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.06-5.03(2H，m)，4.89(1H，dd，J＝3.0Hz and 9.9Hz)，4.79(1H，d，J＝6.9Hz)，4.71and 4.45(2H，AB peak，J＝12.9Hz，ArCH2)，4.17(1H，dd，J＝4.5Hz and 11.7Hz)，4.01(1H，m)，3.96(1H，br s)，3.93-3.76(5H，m)，3.83(3H，s，OMe)，3.43(1H，dd，J＝8.4Hz and 11.7Hz)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，1.99(3H，s，OAc)；
13C-NMR：170.88，166.42，163.84，137.18，132.05，128.37，127.84，127.68，121.21，113.79，102.42，95.68，74.10，73.90，71.67，69.59，69.48，67.22，64.51，61.63，55.42，20.83；
HRMS(ESI)，     C27H32O12Na：   计算值    571.1767；
                                     实测值    571.1785；
IR：3449，2930，1710，1606，1582，1513，1258，769.
                    实施例2  化合物1a的合成
Figure A20061002647300091
保护的OSW-1甙元C 47mg(1.0eq.)、二糖亚胺酯D 163mg(2.2eq.)和200mg4MS在3ml干燥CH2Cl2中搅拌15min，然后-10℃滴加0.8ml TMSOTf溶液(0.005M in CH2Cl2，0.05eq.)，反应1h。Et3N淬灭反应，过滤，滤液旋干，快速柱层析分离(PE∶EA＝20∶1)，分得化合物1a 81mg(74.1％)。
化合物1a：C73H128O16Si4；FW 1372；
1H-NMR：8.06(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.90(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.31(1H，d，J＝3.6Hz，6-H)，5.12(1H，d，J＝3.0Hz)，4.98(1H，br s)，4.91(1H，br s)，4.55(1H，br s)，4.49(1H，br s)，4.09-3.88(4H，m)，3.87(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，3.51(2H，br s)，3.32(2H，br s)，2.67(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，1.13(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.08(3H，s，19-Me)，1.00-0.86(45H，m)，0.68-0.53(18H，m)，0.06(6H，s，Me-Si).
                    实施例3  天然产物OSW-1(化合物2a)的合成
Figure A20061002647300101
化合物1a 85mg溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反应3h，原料消失，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，分得最终目标化合物2a36mg(66.6％)。
OSW-1(化合物2a)：C47H68O15；FW 872；
mp 151-152℃；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.09(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.98(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.34(1H，d，J＝4.2Hz，6-H)，4.96(1H，t，J＝8.4Hz)，4.73(2H，m)，4.21(1H，s)，4.17(1H，d，J＝2.4Hz)，4.13(1H，d，J＝4.8Hz)，3.87(3H，s，OMe)，3.86-3.67(5H，m)，3.59-3.31(4H，m)，2.72(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，1.93(3H，s，OAc)，1.25(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，0.79(6H，m)；
1H-NMR(600MHz，C5D5N)：8.31(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，5.67(1H，t like，J＝9.0Hz，2”-H)，5.55(1H，t like，J＝7.2Hz，2’-H)，5.38(1H，br d，J＝4.2Hz，6-H)，5.12(1H，d，J＝7.8Hz，1”-H)，4.79(1H，s)，4.58(1H，d，J＝6.0Hz，1’-H)，4.39(1H，br s)，4.31(1H，dd，J＝5.4Hz and 11.4Hz)，4.28-4.22(2H，m)，4.20-4.15(3H，m)，3.82(1H，m，3-H)，3.76(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，3.19(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，1.98(3H，s，OAc)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.07(3H，s，19-Me)，1.00(3H，s，18-Me)，0.88 and 0.86(each 3H，d，J＝6.0Hz，26-or 27-Me)；
13C-NMR(75MHz，C5D5N)：218.99，169.25，165.46，163.85，141.86，132.42，121.10，114.08，103.70，100.82，88.26，85.64，81.07，76.35，75.08，71.97，71.26，70.72，67.94，67.02，65.73，55.48，50.11，48.50，46.50，46.25，43.48，39.22，37.73，36.83，34.55，32.67，32.58，32.21，31.99，27.71，22.83，22.48，20.90，19.59，13.58，11.84；
HRMS(ESI)，    C47H68O15Na：    计算值    895.4414；
                                     实测值    895.4450；
IR：3472，2934，1725，1607，1258，1045，769.
                实施例3  5，6-二氢OSW-1(化合物2b)的合成
Figure A20061002647300111
化合物1b 154mg溶于5ml 60％的醋酸中，75℃反应至原料消失，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离，分得化合物2b 71mg(72.5％)。
化合物2b：C47H70O15；FW 874；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.11(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.98(2H，d，J＝9.0，Ar)，4.95(1H，t，J＝8.4Hz)，4.74(2H，m)，4.21(1H，s)，4.16(1H，d，J＝2.4Hz)，4.12(1H，d，J＝4.8Hz)，3.87(3H，s，OMe)，3.86-3.67(5H，m)，3.59-3.31(4H，m)，2.71(1H，q，J＝6.9Hz)，1.92(3H，s，OAc)，1.25(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，0.79(6H，m)；
HRMS(ESI)，    C47H70O15Na：    计算值    897.4612；
                                     实测值    897.4610；
IR：3472，2934，1725，769.
                    实施例4  化合物2c的合成
Figure A20061002647300112
化合物1c 134mg溶解于AcOH-THF-H2O的混合溶剂(体积比，8∶8∶1)中，在45℃下脱除保护基，TLC跟踪至反应结束，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离，分得化合物2c 72mg(80.4％)。
化合物2c：白色泡沫状物；C47H70O14；FW 858；
1H NMR(300MHz，C5D5N)：δ8.27(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，6.17(br s，1H)，5.85(t，J＝7.5Hz，1H)，5.65(t-like，J＝8.4，7.8Hz，1H)，5.32(br d，J＝4.5Hz，1H)，5.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73(d，J＝7.2Hz，1H)，4.59(br s，2H)，4.48(s，1H)，4.33-4.15(6H，m)，3.68(s，3H)，2.53(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(s，3H)，0.93(s，3H)，0.81(s，3H)；
13C NMR(75MHz，C5D5N)：δ169.35，165.69，164.00，142.11，132.56，121.40，114.23，103.67，102.60，88.13，86.99，80.85，76.31，75.26，71.95，71.49，70.96，68.67，67.10，55.65，50.64，49.56，49.06，47.27，43.67，40.66，37.98，37.08，35.83，34.29，33.42，32.42，30.83，29.40，28.43，25.83，23.24，23.00，21.20，19.76，17.89，14.49，13.36；
HRMS(MALDI)，    C47H70O14Na+1：    计算值    881.4648；
                                         实测值    881.4657.
                    实施例5  化合物2d的合成
化合物1d 84mg溶解于dioxane-H2O的混合溶剂(体积比，8∶1)中，加入13mgTsOHH2O(1.0eq.)，在85℃下脱除保护基，TLC跟踪至反应结束，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离，分得化合物2d 41mg(70.3％)。
化合物2d：C47H68O15；FW 872；
1H NMR：δ8.08(d，J＝8.9，2H)，6.96(d，J＝8.9，2H)，5.34(m，1H)，4.95(dd，J＝8.0，7.2，1H)，4.67(m，2H)，4.23(br s，1H)，4.18(m，1H)，4.15(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(m，1H)，3.66(m，2H)，3.41(m，3H)，2.65(q，J＝7.4，1H)，1.95(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(d，J＝7.4，3H)，0.86(m，3H)，0.80(s，3H)；
13C NMR：δ218.7，169.4，166.0，164.1，140.6，132.2，121.5，121.3，114.0，102.1，99.1，88.5，85.4，80.1；
IR：3454，1728，1692，1606，1512，1259，1170，1033.
                    实施例6  化合物2e的合成
Figure A20061002647300131
化合物1e 175mg溶于5ml 80％的醋酸中，70℃反应至原料消失，直接减压蒸除溶剂，快速柱层析分离，分得化合物2e 87mg(82.1％)。
化合物2e：C47H70O15；FW 874；
1H-NMR(600MHz，C5D5N)：8.30(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，5.87(1H，t like，J＝9.0Hz)，5.65(1H，t like，J＝7.2Hz)，5.34(1H，br d，J＝4.2Hz，6-H)，5.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(1H，s)，4.58(1H，d，J＝6.0Hz，1’-H)，4.39(1H，br s)，4.31(1H，dd，J＝5.4Hz and 11.4Hz)，4.28-4.22(2H，m)，4.20-4.15(3H，m)，3.82(1H，m，3-H)，3.76(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，2.45(1H，m)，2.35(1H，q，J＝6.9Hz)，1.91(3H，s，OAc)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，1.00(3H，s，18-Me)，0.88 and 0.86(each 3H，d，J＝6.0Hz，26-or 27-Me)；
HRMS(ESI)，    C47H70O15Na：    计算值    897.4612；
                                     实测值    897.4618；
IR：3453，2934，1718，1606，1045，769.

Claims (4)

1、一种合成虎眼万年青皂甙的脱除保护基的方法，其特征如下：
化合物1溶解在含水有机溶剂中，加入酸，混合物在-10℃～100℃下搅拌0.01～24小时，得到OSW-1及其类似物2，化合物1与酸的摩尔比是1∶0-5；
所述的化合物1和化合物2的结构如下：
Figure A2006100264730002C1
Figure A2006100264730002C2
或者 代表单键或者双键：R1为H、Me、Et、MOM、THP、Tr、Ac、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2为H、OH、MOM、THP、Tr、TMS、TES、TBS、TBDPS或者R2与R3为O(CH2)nO或者R2与R3成羰基；R3为H、OH、THP、Tr、TMS、TES、TBS或者R3与R2为O(CH2)nO或者R3与R2成羰基；R4为C1～12的直链或者有支链的烃基；
其中，Me是甲基，Et是乙基，MOM是甲氧亚甲基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，Ac是乙酰基，MBz是对甲氧基苯甲酰基；
条件是当有机溶剂为二噁烷、酸是对甲苯磺酸且反应温度为80℃时，化合物1不能为如下结构：
Figure A2006100264730002C5
其中Me、Ac、TES及MBz的定义如前所述，R5为CH2CHMe2、CH2Me、CH2CH2Me或者CH2CH2CH2Me。
2、一种如权利要求1所述的脱除保护基的方法，其特征是所述的含水有机溶剂是含水体积比为0.1～50％的有机溶剂。
3、一种如权利要求1所述的脱除保护基的方法，其特征是所述的有机溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、乙酸、苯、甲苯、叔丁醇或者它们的混合物。
4、一种如权利要求1所述的脱除保护基的方法，其特征是所述的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、BF3·Et2O、HCl、HClO4、H2SO4或者它们的混合物。
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