CN101058598A - 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法 - Google Patents
2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101058598A CN101058598A CN 200710052447 CN200710052447A CN101058598A CN 101058598 A CN101058598 A CN 101058598A CN 200710052447 CN200710052447 CN 200710052447 CN 200710052447 A CN200710052447 A CN 200710052447A CN 101058598 A CN101058598 A CN 101058598A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ketone
- androstane
- alpha
- alkene
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种甾体类肌松药中间体2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备方法,将表雄酮溶解于苯中,加入催化剂,搅拌加热回流8~12小时,制得5α-雄甾-2-烯-17-酮;5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应,生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮;16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应,生成目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。本发明以表雄酮为原料,只需经过消除、溴代和环氧化三步反应即可实现目标化合物的制备。各步产率较高,无需纯化,均可直接进行下一步投料。因此本法合成步骤少,操作简单,总收率大幅度提高,经济实用性强。
Description
技术领域:
本发明涉及一种甾体类肌松药中间体的制备方法,属于药物化学的技术领域。
技术背景:
神经肌肉阻滞药又称肌肉松驰药,简称肌松药。1942年首次应用于临床麻醉,上世纪八十年代前,临床常用的肌松药主要有琥珀酰胆碱、筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是,这些药物都具有一定的心血管副作用,这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统;或使血管肥大细胞释放组织胺及其它血管活性物质;或继运动终板去极化后,血清钾水平增高所致。后来,已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉,其心血管副作用明显减少。这些新药都属非去极化肌松药,包括短效类、中效类和长效类。中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用,与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较,无心血管不良反应;其他还有中效罗库溴铵和短效美维松等。
肌肉松弛药可分为两大类:一类是作用于骨骼肌的神经肌肉接头,影响其传递,是麻醉的辅助药,可在较浅的麻醉下使骨骼肌达到充分的松弛;另一类作用于中枢神经系统,主要是治疗骨骼肌和神经肌肉疾患所致的肌肉痉挛疼痛或强直。
肌肉松弛药国际研究方向为非去极化型肌松药,其肌肉松弛能为抗胆碱酯酶药所拮抗,而甾体类神经肌肉阻断剂就是这类肌松药,它已经取代了传统的肌肉松弛药,在临床上得到广泛的应用,如罗库溴铵(Rocuronium Bromide)、哌库溴铵(pipecuroniumBromide)、泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)等。另外,新的神经肌肉阻断剂SZ-1677在美国正在做临床前研究工作,有望在不久上市。
以上甾类肌松药结构的16-β位都拥有含氮杂环,或是四氢吡咯,或是哌啶,或是N-甲基哌嗪,而关于16-β位含氮杂环的引入的方法有如下几种:
方法一由1971年专利US3553212提出:
由于适用性差,人们很快不再使用该法。
方法二:
文献《Pancuronium Bromide and Other Steriodal Neuromuscular Blocking AgentContaining Acetylcholine Fragments》(W.R.Buckett,C.L.Hewett,and D.S.Savage.Journal ofMedicinal Chemistry,1973,Vol.16(10),1116-1124)报道了化合物2α,3α;16α,17α-双环氧-17-乙酰氧基-5α-雄甾(化合物一)。但该文献提示,按此方法得到的5a在进行下一步反应时,即连接16位吡咯环时,容易得到17位吡咯的副产物。
文献《Synthesis and Structure-Activity Relationship of Neuromuscular Blocking Agent》(Zoltan Tuba,.Current Medicinal Chemistry,2002,9,1507-1536.)中综述了化合物一为制备泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)、罗库溴铵(RocuroniumBromide)、瑞库溴铵(Rapacuronium Bromide)、哌库溴铵(pipecuronium Bromide)的共同中间体,所以在该系列甾体类神经肌肉阻断药物的合成上具有重要地位。
化合物一 化合物二
化合物一的合成分为以下两步:
但是,该路线具有以下三个缺点:①第I步为可逆反应,难以进行到底,总是有一定量的原料存在,而且产物不稳定,容易回复到原料结构,所以极难纯化,收率很低;②第II步报道的收率只有55%,这样使两步反应的总收率非常的低,相对使得生产成本变得非常的高;③烯醇乙酰化试剂异丙烯乙酸酯目前只能依靠进口,十分昂贵。而考虑自行制备异丙烯乙酸酯有显著的困难,文献报道的几种方法都有明显的缺点,制备中或极具毒性,或具爆炸性危险,或合成的试剂昂贵,或收率非常低。
2007年专利WO2007033348也揭示了该法的缺点。该专利指出,在合成罗库溴铵的过程中,通过化合物一引入四氢吡咯环还得到了2α,3α-环氧-16α-四氢吡咯-17β-羟基-5α-雄甾和2α,3α-环氧-16α-四氢吡咯-17α-羟基-5α-雄甾两个异构体。
方法三由1978年专利US4110326提出:先在17位选择性地成腙,再溴化。
比较法二,该法在总收率上并无优点,另外反应中用到高毒性试剂(肼,吡啶,N-溴琥珀酰亚胺等),它们不利于生态环境。
方法四:2000年美国专利US6090957报道了2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17α-酮(化合物二)可以替代化合物一引入甾类肌松药的16位杂环,使该类药物合成在单步反应上更经济并使总收率有所提高。
其反应步骤为如上图。但总的说来,该合成路线仍然较长,且各步产率不佳,纯化过程损失严重,导致总收率与前法相比,提高幅度不大。
发明内容:
本发明所要解决的问题是提供一种2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法,该方法合成步骤较少,操作简单,总收率较高。
本发明提供的技术方案是:2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成方法,将表雄酮溶解于苯中,加入催化剂,搅拌加热回流8~12小时,制得5α-雄甾-2-烯-17-酮;5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应,生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮;16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应,生成目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮,其中水与二氯甲烷的混合溶剂中水与二氯甲烷的体积比为1∶1~10,所述催化剂由对甲苯磺酸吸附于载体硅胶上制备而成,对甲苯磺酸与载体硅胶的用量重量比为1∶10~50。
上述表雄酮与催化剂的用量重量比为1∶1~10;5α-雄甾-2-烯-17-酮与溴化铜的用量重量比为1∶1.2~3.8;16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮与间氯过氧苯甲酸的用量重量比为1∶0.6~1.2。
所述催化剂由下法制得:将1g干燥的对甲苯磺酸用丙酮溶解,投入10~50g的60~100目硅胶中,搅拌、真空抽干溶剂丙酮、干燥得到所需催化剂。
上述16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应步骤为,将16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮加入二氯甲烷与水的混合溶剂中,加入0.2~0.7倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的无水碳酸钠,搅拌,加入间氯过氧苯甲酸,室温反应4小时后停止搅拌,分出二氯甲烷相,先后分别用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷相,再用无水硫酸钠干燥,滤出固体,滤液浓缩得目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。
具体实施方式:
为了提高单步反应产率,减少各步纯化过程及损失,实现高产高效的工业制备要求,本发明以专利US6090957中报道的合成路线为参考,在合成工艺上取得了较大的突破,从表雄酮出发,只需经过三步反应,各步无需纯化,均可直接投料,从而制备重要的中间体化合物二。与原法相比,本法合成步骤减少,操作简单,总收率大幅度提高,经济可行。其方法如下:
1.消除,在对甲苯磺酸-硅胶催化剂的作用下,以表雄酮(a)为原料,在苯中脱水生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(c);
2.溴代,5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应,生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d);
3.环氧化,16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应,生成目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮(e)。合成路线如下
消除反应时,先将表雄酮投于装有苯的反应瓶中,待完全溶解后,再加入自制催化剂,搅拌加热回流8~12小时后停止反应,减压蒸馏移除苯,所得固体用二氯甲烷溶解,过滤掉催化剂,滤液减压蒸干,一步反应即制得5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)。表雄酮与催化剂的用量重量比为1∶1~10;较佳比例为1∶3~10。其中催化剂的制备方法为:将干燥的对甲苯磺酸用丙酮溶解,投入60~100目硅胶中,搅拌、真空蒸干溶剂丙酮、干燥。对甲苯磺酸与硅胶的用量重量比为1∶10~50。
将所得的5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)溶于甲醇中,边搅拌边加入溴化铜,加热回流8小时。冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩得粗品,粗品溶于二氯甲烷,水洗,无水硫酸钠干燥,滤去硫酸钠,所得滤液减压浓缩得16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)。5α-雄甾-2-烯-17-酮与溴化铜的用量重量比为1∶1.2~3.8。
将所得的16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)加入二氯甲烷与水的混合溶剂中,加入0.8~2倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的无水碳酸钠,搅拌,加入间氯过氧苯甲酸,室温反应4小时后停止搅拌,分出二氯甲烷相,先后分别用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷相,再用无水硫酸钠干燥,滤出固体,滤液浓缩得目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮(e)。其中水与二氯甲烷的混合溶剂中水与二氯甲烷的体积比为1∶1~10。16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮与间氯过氧苯甲酸的用量重量比为1∶0.6~1.2。
按上述方法,各步产率都有显著提高,且单步反应无需纯化,缩短了生产周期,进一步降低了生产成本,所以具有较强的工业生产价值。
实验1.催化剂的制备
将6g对甲苯磺酸溶解于50ml丙酮中,加入90g硅胶(60~100目),搅拌1h,真空抽干溶剂,45~60℃真空干燥6h,制得催化剂。
实验2 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
将5g表雄酮加入到200ml苯中,快速加入上述催化剂16克,搅拌回流8h。冷却至室温,停止反应,溶剂减压蒸干,加入二氯甲烷,搅拌,滤出不溶物,滤液减压浓缩,得5α-雄甾-2-烯-17-酮4.45g,收率92.0%。
Mp 101~103℃。
IR(KBr)σ:3020 1740 1655cm-1。
1H-NMR(300MHz CDCl3)δ:0.781(s,3H,18-CH3),0.871(s,3H,19-CH3),5.5(m,2H,--CH=CH--)。
实验3. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为0.6g,收率56.2%。
实验4. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为0.8g,收率55.6%。
实验5. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为1.2g,收率76.7%。
实验6 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为1.6g,收率91.2%。
实验7 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为2.5g,收率93.2%。
实验8 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为3.5g,收率85.5%。
实验9 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为4.5g,收率80.4%。
实验10 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验2一致,其中表雄酮0.5g,苯为20ml,催化剂为5.0g,收率72.8%。
实验11 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
将4g 5α-雄甾-2-烯-17-酮室温下搅拌溶解在100ml甲醇中,加入溴化铜6.25g。回流搅拌6h。冷却到室温,将无机盐过滤掉。滤出液真空浓缩得残余物,水洗,用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩得5.16g16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮,收率93.5%。
Mp 140~143℃。
IR(KBr)σ:3027 1744 1658cm-1
1H-NMR(300MHz CDCl3)δ:0.781(s,3H,19-CH3),0.908(s,3H,18-CH3),4.5(d,1H,16-H),5.5(m,2H,--CH=CH--)
实验12. 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验11一致,其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,甲醇为25ml,溴化铜为0.12g,收率85.2%。
实验13. 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验11一致,其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,甲醇为25ml,溴化铜为0.16g,收率91.5%。
实验14 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验11一致,其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,甲醇为25ml,溴化铜为0.20g,收率92.3%。
实验15 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验11一致,其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,甲醇为15ml,溴化铜为0.32g,收率86.7%。
实验16 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
将4.5g 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮溶于113ml二氯甲烷中,加入78ml水,2.7g碳酸钠,室温搅拌下。将3.1g间氯过氧苯甲酸缓缓加入到反应体系中,室温搅拌4h。停止反应后,分出水相用二氯甲烷萃取三次,合并所有二氯甲烷相,分别用5%亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。所得二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥过夜,滤出干燥剂,滤液减压浓缩得4.7g2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮,收率95.6%。
Mp 128~129℃。
IR(KBr)σ:1737 1261cm-1
1H-NMR(300MHz CDCl3)δ:0.713(s,3H,19-CH3),0.815(s,3H,18-CH3),3.0(m,2H,--CH--O),4.4(d,1H,16-H)
实验17 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验16一致,其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,二氯甲烷为20ml,水为17ml,碳酸钠为0.04g,间氯过氧苯甲酸0.11g,收率86.7%。
实验18 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验16一致,其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,二氯甲烷为25ml,水为17ml,碳酸钠为0.05g,间氯过氧苯甲酸0.074g,收率93.4%。
实验19 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验16一致,其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,二氯甲烷为34ml,水为17ml,碳酸钠为0.06g,间氯过氧苯甲酸0.087g,收率94.6%。
实验20 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验16一致,其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,二氯甲烷68ml,水为17ml,碳酸钠为0.04g,间氯过氧苯甲酸0.11g,收率90.2%。
实验21 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验16一致,其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,二氯甲烷85ml,水为17ml,碳酸钠为0.05g,间氯过氧苯甲酸0.074g,收率91.3%。
实验22 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备
制备目标产物的过程与实验16一致,其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g,二氯甲烷136ml,水为17ml,碳酸钠为0.06g,间氯过氧苯甲酸0.087g,收率87.2%。
Claims (4)
1. 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成方法,其特征在于:将表雄酮溶解于苯中,加入催化剂,搅拌加热回流8~12小时,制得5α-雄甾-2-烯-17-酮;5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应,生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮;16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应,生成目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮,其中水与二氯甲烷的混合溶剂中水与二氯甲烷的体积比为1∶1~10,所述催化剂由对甲苯磺酸吸附于载体硅胶上制备而成,对甲苯磺酸与载体硅胶的用量重量比为1∶10~50。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:表雄酮与催化剂的用量重量比为1∶1~10;5α-雄甾-2-烯-17-酮与溴化铜的用量重量比为1∶1.2~3.8;16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮与间氯过氧苯甲酸的用量重量比为1∶0.6~1.2。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂由下法制得:将1g干燥的对甲苯磺酸用丙酮溶解,投入10~50g的60~100目硅胶中,搅拌、真空抽干溶剂丙酮、干燥得到所需催化剂。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应步骤为,将16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮加入二氯甲烷与水的混合溶剂中,加入0.2~0.7倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的无水碳酸钠,搅拌,加入间氯过氧苯甲酸,室温反应4小时后停止搅拌,分出二氯甲烷相,先后分别用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷相,再用无水硫酸钠干燥,滤出固体,滤液浓缩得目标产物2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710052447A CN101058598B (zh) | 2007-06-11 | 2007-06-11 | 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710052447A CN101058598B (zh) | 2007-06-11 | 2007-06-11 | 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101058598A true CN101058598A (zh) | 2007-10-24 |
CN101058598B CN101058598B (zh) | 2010-05-19 |
Family
ID=38864916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200710052447A Expired - Fee Related CN101058598B (zh) | 2007-06-11 | 2007-06-11 | 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101058598B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675402A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-19 | 武汉大学 | 4,16β-二胺基甾体季铵盐衍生物及其制备方法和应用 |
CN102675400A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-19 | 武汉大学 | 3,16β-二胺基甾体季铵盐衍生物及其制备方法和应用 |
CN103897013A (zh) * | 2014-04-15 | 2014-07-02 | 武汉生物工程学院 | 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法 |
CN109651473A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-04-19 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN109678918A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-04-26 | 台州仙琚药业有限公司 | 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN112375120A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-02-19 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN113788872A (zh) * | 2021-11-03 | 2021-12-14 | 湖北共同药业股份有限公司 | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
-
2007
- 2007-06-11 CN CN200710052447A patent/CN101058598B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675402A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-19 | 武汉大学 | 4,16β-二胺基甾体季铵盐衍生物及其制备方法和应用 |
CN102675400A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-19 | 武汉大学 | 3,16β-二胺基甾体季铵盐衍生物及其制备方法和应用 |
CN103897013A (zh) * | 2014-04-15 | 2014-07-02 | 武汉生物工程学院 | 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法 |
CN103897013B (zh) * | 2014-04-15 | 2016-06-29 | 武汉生物工程学院 | 3α,4α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮及其制备方法 |
CN109678918A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-04-26 | 台州仙琚药业有限公司 | 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN109651473A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-04-19 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN112375120A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-02-19 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN112375120B (zh) * | 2020-12-08 | 2022-01-25 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN113788872A (zh) * | 2021-11-03 | 2021-12-14 | 湖北共同药业股份有限公司 | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
CN113788872B (zh) * | 2021-11-03 | 2024-02-09 | 湖北共同药业股份有限公司 | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101058598B (zh) | 2010-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101058598A (zh) | 2α,3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法 | |
CN1020452C (zh) | 10-二氢-10-脱氧-11-氮杂红霉内酯a衍生物的制备方法 | |
CN114315534A (zh) | 一种达格列净中间体的制备方法 | |
CN114920640A (zh) | 一种氯代环戊酮衍生物及其合成方法 | |
CN1260347A (zh) | 叶绿素a降解产物金属络合物、其制备方法及抗胃溃疡药物 | |
CN110963937B (zh) | 秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法 | |
CN107641165A (zh) | 钌金属催化剂DREAM‑2nd及其在烯烃关环复分解和双环戊二烯聚合反应中的应用 | |
CN107235886B (zh) | 2,3-二氢吡咯环的合成方法 | |
CN1281561C (zh) | 一种具有1,6-亚甲基-[10]-轮烯基本骨架的化合物及其用途 | |
CN106977543A (zh) | 改进的索非布韦中间体的制备工艺 | |
CN106588984B (zh) | 一种6-磷酰基取代菲啶类衍生物的制备方法 | |
CN111747926A (zh) | 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法 | |
CN1239492C (zh) | 具有1,6-亚甲基-[10]-轮烯并呋喃和甾体基本结构的药物及其用途 | |
CN115716859B (zh) | 一种脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法 | |
CN1450062A (zh) | 香豆素类化合物、合成方法及应用 | |
US6872840B1 (en) | Synthesis of 8-membered carbocyclic compound having diexomethylene groups | |
CN106957307B (zh) | 一种丹曲林钠衍生物及其制备方法 | |
CN1247604C (zh) | 一类氢醌和苯醌吡喃碳糖苷及其合成方法 | |
CN1308085A (zh) | 熊去氧胆酸的制备方法 | |
CN1171869C (zh) | 新颖的有n-取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 | |
CN1887900A (zh) | 一类26-溴代-16,22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法 | |
CN1229367C (zh) | 呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法及其用途 | |
CN1511826A (zh) | 以酮为原料合成β—氨基酸的方法 | |
CN1473817A (zh) | 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮的制备方法 | |
CN1309712C (zh) | Ag7088类化合物的关键中间体的前体及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100519 Termination date: 20130611 |