CN114315534A

CN114315534A - 一种达格列净中间体的制备方法

Info

Publication number: CN114315534A
Application number: CN202111683316.1A
Authority: CN
Inventors: 孙宁; 孙钊; 闫志刚; 金浩; 马传振; 徐增强
Original assignee: Shandong Lu Ning Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shandong Lu Ning Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-12-31
Filing date: 2021-12-31
Publication date: 2022-04-12

Abstract

本发明公开了一种达格列净中间体的制备方法。本发明采用由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚，然后与2‑氯‑5‑溴苯甲酸酰化反应得到5‑溴‑2‑氯苯基‑4’‑乙氧基二苯基甲酮，最后还原得到5‑溴‑2‑氯苯基‑4’‑乙氧基二苯甲烷。该方法与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高，纯度好。

Description

一种达格列净中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin)是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，由百时美-施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发，该药先后于2012年11月、2014年1月在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少肾小管对葡糖糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达格列净用于治疗2型糖尿病，同时不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性。

原研专利CN1653075A公开了一种达格列净的合成方法，其合成路线如下所示。

其中，化合物7是5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，作为达格列净的中间体，其合成方法主要有以下两种：

中国专利CN104086379A公开了一种达格列净中间体的合成方法，该发明专利公开了一种合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的方法：

包括以下步骤：步骤I，以二氯甲烷为溶剂，将化合物5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，减压蒸去二氯甲烷，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；步骤II以二氯甲烷为溶剂，将5-溴-2-氯苯甲酰氯和苯乙醚在三氯化铝为催化剂条件下进行反应，得到5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮；步骤III，以THF为溶剂，将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮与硼氢化钠和无水三氯化铝进行还原反应，得到5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷。

中国专利CN104478670A公开了一种达格列净中间体的合成方法：

以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应制得。该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重，如专利。

文献JournalofMedicinalChemistry,51(5),1145-1149；2008公开了以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，傅克酰基化，还原制得。该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。

发明内容

本发明提出一种达格列净中间体5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该方法合成路线短，收率高，杂质少。

本发明提供了一种技术方案，是这样实现的：

本发明提供一种技术方案：一种达格列净中间体5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法，包括以下步骤：

(1)、由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚；

(2)、苯乙醚与2-氯-5-溴苯甲酸酰化反应得到5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮；

(3)、化合物5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮还原反应得到5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷。

其中，所述步骤(1)的反应溶剂为二甲亚砜、乙腈、DMF、甲苯中的一种或多种的混合溶剂，优选为DMF。

其中，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。

进一步的，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为30-40℃。

进一步的，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为TBME。

进一步的，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N-二异丙基乙胺)，优选为EDTA。

具体包括以下步骤：

1)将苯酚加入DMF中，加入碳酸钾，40-50℃下，滴加溴乙烷的甲苯溶液反应，反应结束后，过滤，减压回收溶剂，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得到浅色液体；

2)在四氢呋喃溶液中，依次加入2-氯-5-溴苯甲酸、苯乙醚和TsCl，在30-40℃下搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得灰白色固体。

3)将步骤2)的产物加入到干燥的TBME中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h，经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，结晶得目标产物。

本发明的有益效果：

本申请合成方法以苯酚与溴乙烷为起始原料，依次与2-氯-5-碘苯甲酸进行反应后得到化合物5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮，最后经羰基还原反应得到5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷。本申请通过摸索更合适的反应试剂和溶剂，与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高，纯度好。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。

本申请的原料购于上海易汇生物科技有限公司，试剂购于百灵威化学技术有限公司。

核磁共振由德国Bruker公司的Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振仪进行测定，质谱由美国Waters公司的Waters UPLC MS测定。

实施例1：

步骤1)苯乙醚的制备

将苯酚(9.4g，100mmol)溶于200ml DMF中，加入碳酸钾20g，室温下，滴加溴乙烷的甲苯溶液(溴乙烷10ml,甲苯50ml)，10分钟滴完，滴加完毕，40-50℃反应2h，反应结束后，过滤除去溴化钾和碳酸钾，减压回收溶剂，残留液加入200ml水，200ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅色液体11.61kg，收率95.2％。

步骤2)5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮的制备

在150ml的四氢呋喃中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸(11.30g，40mmol)和苯乙醚(4.88g，40mmol)，然后加入TsCl(0.4g，1.6mmol)，室温搅拌，缓慢地滴加6ml EDTA，TLC显示反应1.5h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得灰白色固体5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮12.65g。收率93.1％，纯度99.3％。

步骤3)5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷的制备

将步骤2)的产物加入到200ml干燥的TBME中，加入氯化锌(5.4g，40mmol)，再向该混合液中加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)，室温下搅拌2.5h。经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯150ml萃取两次，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，乙醇结晶，得目标产物10.7g。收率为88.5％，纯度为99.82％。¹H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.43,7.45(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.93-3.98(m,4H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。MS-EI(m/z):326[M+1]⁺；

实施例2：

步骤1)苯乙醚的制备

将苯酚(14.1g，150mmol)溶于300ml DMF中，加入碳酸钾25g，室温下，滴加溴乙烷的甲苯溶液(溴乙烷15ml，甲苯,60ml)，15分钟滴完，滴加完毕，40-50℃反应2h，反应结束后，过滤除去溴化钾和碳酸钾，减压回收溶剂，残留液加入250ml水，250ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得浅色液体17.58kg，收率96.1％。

步骤2)5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮的制备

在200ml的四氢呋喃中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸(16.95g，60mmol)和苯乙醚(7.32g，60mmol)，然后加入TsCl(0.5g，2.0mmol)，室温搅拌，缓慢地滴加8ml EDTA，TLC显示反应1.5h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得灰白色固体5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮19.26g。收率94.5％，纯度99.4％。

步骤3)5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷的制备

将步骤2)的产物加入到300ml干燥的TBME中，加入氯化锌(8.1g，60mmol)，再向该混合液中加入硼氢化钠(2.27g，60mmol)，室温下搅拌3h。经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯250ml萃取两次，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，乙醇结晶，得目标产物16.4g。收率为88.5％，纯度为99.74％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.一种达格列净中间体的制备方法，其结构式如下：

其特征在于，所述达格列净中间体的制备方法包括以下步骤：

(1)、由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚；

(3)、化合物5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯基甲酮还原反应得到5-溴-2-氯苯基-4’-乙氧基二苯甲烷；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、甲苯中的一种或多种的混合溶剂，优选为DMF。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为30-40℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为TBME。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N-二异丙基乙胺)，优选为EDTA。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述达格列净中间体的制备方法进一步包括以下步骤：

2)在四氢呋喃溶液中，依次加入2-氯-5-溴苯甲酸、苯乙醚和TsCl，在30-40℃下搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得灰白色固体；

3)将步骤2)的产物加入到干燥的TBME中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h，经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，结晶后得到目标产物。