CN113045416A - 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法 - Google Patents

一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113045416A
CN113045416A CN202110307641.1A CN202110307641A CN113045416A CN 113045416 A CN113045416 A CN 113045416A CN 202110307641 A CN202110307641 A CN 202110307641A CN 113045416 A CN113045416 A CN 113045416A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
sodium
salt
potassium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110307641.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113045416B (zh
Inventor
张健
朱赢
廖琪林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Niubang Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Niubang Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Niubang Biotechnology Co ltd filed Critical Nanjing Niubang Biotechnology Co ltd
Priority to CN202110307641.1A priority Critical patent/CN113045416B/zh
Publication of CN113045416A publication Critical patent/CN113045416A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113045416B publication Critical patent/CN113045416B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开涉及(R)‑3‑羟基丁酰‑(R)‑3‑羟基丁酯的制备方法，包括：(1)在第一溶剂中，在碱存在下，化合物(III)与对甲苯磺酰氯反应得到化合物(II)；(2)在第二溶剂中，化合物(II)与(R)‑3‑羟基丁酸盐反应，或者化合物(II)与(R)‑3‑羟基丁酸在碱存在条件下反应。本发明路线简洁，避免保护/脱保护反应，从易得的原料出发仅两步反应即可得到产品，总收率≥70％，产品无需精制纯度≥95％；本发明工艺条件温和，无需特殊设备，适合工业化放大涉及的试剂和溶剂均廉价易得，成本低。

Description

一种(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备方法。
背景技术
机体在饥饿、禁食或某些病理状态下脂肪动员加强，大量的脂肪酸被肝细胞吸收和氧化；同时会刺激体内糖异生作用进而维持血糖浓度的稳定。糖异生过程需要用到三羧酸循环的中间体草酰乙酸，使乙酰辅酶A无法消耗、出现堆积。无法消耗的乙酰辅酶A在体内转化为酮体(丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸)。酮体主要在在肝细胞中生成，一方面可经由血液循环到肝外组织，其中β-羟丁酸和乙酰乙酸可重新转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，丙酮可部分作为废料呼出或者排泄出体外；另一方面可在肝中由CYP2E1催化形成羟基丙酮，进一步参与糖异生过程。同时，酮体可以为脑、骨骼肌和心肌提供替代燃料。有报道指出，提高血液中酮体水平可以改善认知或者用于心血管病、糖尿病、癫痫和神经系统疾病的治疗。由于乙酰乙酸与β-羟基丁酸均为中强酸，当酮体产生过多时将会引起酮症，甚至酮酸中毒。直接食用酮体如β-3-羟基丁酸或乙酰乙酸会在胃肠道快速吸收后导致酸中毒，而食用其钠盐将导致钠摄入超负荷。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种步骤短、操作简便、收率好、纯度高、可以经济方便的用于工业化制备(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的方法。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备方法，包含以下步骤：
Figure BDA0002988177420000011
(1)在第一溶剂中，在碱存在下，化合物(III)与对甲苯磺酰氯反应得到化合物(II)；
(2)在第二溶剂中，当不存在碱时，化合物(II)与(R)-3-羟基丁酸盐反应即可；
或当存在碱时，化合物(II)与(R)-3-羟基丁酸反应即可。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，还包括相转催化剂；优选地，所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚；更优选地，所述季铵盐选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或三甲基苄基溴化铵中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，所述相转移催化剂与化合物(II)的摩尔比为0.01-0.2:1。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述第一溶剂为有机溶剂；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二乙氧基甲烷中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述第一溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；步骤(1)中，所述第一溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种；所述有机溶剂与水的体积比为1:1～10:1；优选地，所述有机溶剂与水的体积比为4:1～5:1。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的一种或多种；所述碱与化合物(III)的摩尔比为0.8～3:1；对甲苯磺酰氯与化合物(III)的摩尔比为0.8～1.2:1；所述反应的温度为-40-30℃；所述反应的时间为6-24小时。
在本发明的一些实施方案中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；所述碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机胺为三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1，4-二氧六环或水中的一种或多种；所述反应的温度为20-100℃；所述反应的时间为0.5-24小时。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，当不存在碱时，所述(R)-3-羟基丁酸盐为(R)-3-羟基丁酸的钠盐钾盐、镁盐或钙盐；所述钠盐或钾盐与化合物(II)的摩尔比为0.8～1.2:1；所述钙盐或者镁盐与化合物(II)的摩尔比为0.4～0.6:1。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，当存在碱时，所述碱选自醇钠、醇钾、醇锂、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的一种或多种；优选地为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或N，N-二甲基乙基胺中的一种或多种；所述碱与化合物(II)的摩尔比为0.8～1.2:1；所述(R)-3-羟基丁酸与化合物(II)的摩尔比为0.8～1.2:1。
有益效果：
本发明路线简洁，避免保护/脱保护反应，从易得的原料出发仅两步反应即可得到产品，总收率≥70％，产品无需精制纯度≥95％；本发明工艺条件温和，无需特殊设备，适合工业化放大涉及的试剂和溶剂均廉价易得，成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。
本发明中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。所有的试剂都是商品级的，并按照收到的标准使用。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，例如以下缩写的含义如下：
TBS：叔丁基二甲基硅基
DCC：N，N-二环己基碳二亚胺
Ts：对甲苯磺酰
WO2010021766中公开(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯(其结构如式I所示)可作为酮体(R)-3-羟基丁酸的有效的口服前体。(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯在机体内水解产生一分子(R)-3-羟基丁酸和一分子(R)-1，3-丁二醇，后者可以在肝脏内氧化成(R)-3-羟基丁酸。(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯可缓慢释放酮体，降低直接食用酮体或者酮体的无机盐的副作用，提高了安全性。
Figure BDA0002988177420000031
专利WO2010021766也公开了一种制备(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的方法。(R)-3-羟基丁酸乙酯与(R)-1，3-丁二醇在南极假丝酵母(Candida antarctica)酯酶B的催化下在旋转蒸发器中减压至8-10托醇解。醇解过程约需3天，然后再过滤除酶，减压蒸馏除去过量的(R)-3-羟基丁酸乙酯，溶解、脱色、过滤、蒸馏得到(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯。该工艺中，醇解过程为无溶剂减压反应，反应液粘度较大，传质效果差，反应时间长；反应要在旋转蒸发器中完成，后处理操作复杂，很难工业化；该专利中也未报道反应的收率和纯度。
Bioorganic Chemistry 2018年第80卷第560-564页公开了和WO2010021766类似的合成方法，反应收率为62％。该方法与专利WO2010021766中的方法存在类似的技术问题。
专利WO2014140308公开了由聚-(R)-3-羟基丁酸酯为单一原料制备(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的方法。聚-(R)-3-羟基丁酸酯经酸催化乙醇解得到(R)-3-羟基丁酸乙酯，(R)-3-羟基丁酸乙酯经硼氢化钠还原得到(R)-1，3-丁二醇，(R)-1，3-丁二醇与(R)-3-羟基丁酸乙酯在酶、酸或碱的催化下进行醇解。该专利中并未指明具体应用的酯酶，而且未报道收率和纯度，不具可实施性。
专利WO2018226732公开了如下所示的由(R)-3-羟基丁酸甲酯制备(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的化学合成方法。(R)-3-羟基丁酸甲酯经叔丁基二甲基硅烷保护后分别水解和还原，然后在缩合剂N，N’-二环己基碳二亚胺和碱的存在下缩合，最后脱除硅基保护。该方法中，还原步和缩合步收率较低，且需3次柱层析纯化，且该方法经历保护脱保护操作、路线长、收率低、三废高、成本高，很难工业化应用。
Figure BDA0002988177420000041
本发明的(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备方法，包含以下步骤：
Figure BDA0002988177420000042
(1)在第一溶剂中，在碱存在下，化合物(III)与对甲苯磺酰氯反应得到化合物(II)；
(2)在第二溶剂中，当不存在碱时，化合物(II)与(R)-3-羟基丁酸盐反应即可；或当存在碱时，化合物(II)与(R)-3-羟基丁酸反应即可。
步骤(1)反应条件的筛选如表1所示，选用N,N-二甲基甲酰胺时(反应2)，-40～-30℃时收率低、纯度差；选用丙酮时(反应3和4)，-40～-30℃不反应，升温到0-10℃收率低、纯度差；当选用四氢呋喃为溶剂时(反应5-7)，增加碱用量至4当量或者增加对甲苯磺酰氯至1.5当量均会使产品纯度下降；升高温度至40-50℃(反应8)，产品纯度仅70％；当选用甲苯/水或者二氯甲烷/水为溶剂时(反应9和11)，产品的纯度较单一溶剂的甲苯或二氯甲烷(反应10和12)纯度更高。
表1(R)-3-羟丁基-4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure BDA0002988177420000043
Figure BDA0002988177420000051
表1中，M1为碱与化合物(III)的摩尔比，M2为对甲苯磺酰氯与化合物(III)的摩尔比。
步骤(2)反应条件的筛选如表2所示，当选用乙酸乙酯为溶剂时(反应2)，反应杂；降低反应温度(反应3)，反应收率明显降低；升高反应温度(反应13)，产品纯度降低；增加或降低碱和3-羟基丁酸的用量(反应4和7)，收率和产品纯度都有明显降低；用三乙胺或碳酸氢钾代替氢氧化钠(反应5和6)，收率和产品纯度没有明显区别；降低催化剂的用量(反应8)，反应变慢，收率降低；增加催化剂的用量(反应9)，收率和产品纯度明显降低；用镁盐、钙盐、钠盐或钾盐代替酸和碱的组合(11、12和14-16)，收率和纯度没有明显区别。
表2(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备
Figure BDA0002988177420000052
Figure BDA0002988177420000061
表2中M1为碱与化合物(II)的摩尔比，M2为(R)-3-羟基丁酸或盐与化合物(II)的摩尔比，M3为相转移催化剂与化合物(II)的重量比。
实施例1：(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备
Figure BDA0002988177420000062
(R)-1，3-丁二醇(100.0g，1.11mol)和三乙胺(224.6g，2.22mol)稀释于二氯甲烷(800mL)中。降温至0-5℃，滴加对甲苯磺酰氯(211.6g，1.11mol)的二氯甲烷溶液。滴毕，保持0-5℃反应14-18小时。TLC监测反应完毕。反应液加入水(200mL)淬灭反应，20-25℃搅拌半小时，萃取分液。有机相加入10％的碳酸氢钠水溶液，分液。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液减压浓缩至干得(R)-3-羟丁基-4-甲基苯磺酸酯(231g，收率85.0％，纯度：90％)
(R)-3-羟丁基-4-甲基苯磺酸酯(100.0g，0.41mol)稀释于甲苯(1L)中。室温下加入R-3-羟基丁酸钠(51.6g，0.41mol)。升温至80-90℃，反应20-24小时。TLC监测反应完毕。反应液降温至室温，抽滤。滤液减压浓缩至干。残留物加入甲基叔丁基醚(500mL)，搅匀后抽滤。滤液减压浓缩至干得(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯(65g，收率：90.0％，纯度：95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39-4.30(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.84-3.93(m,1H),2.87(s,2H),2.49-2.43(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.24(d，J＝1.7Hz，3H)，1.22(d，J＝1.7Hz，3H).
实施例2(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备
(R)-1，3-丁二醇，(100.0g，1.11mol)和碳酸钠(224.6g，2.22mol)加入到甲苯(800mL)和水(200mL)中。降温至0-5℃，滴加对甲苯磺酰氯(211.6g，1.11mol)的甲苯溶液。滴毕，保持0-5℃反应14-18小时。TLC监测反应完毕。分液，有机相加入10％的碳酸氢钠水溶液，分液。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液减压浓缩至干得(R)-3-羟丁基-4-甲基苯磺酸酯(239g，收率：88.0％，纯度：95％)。
(R)-3-羟丁基-4-甲基苯磺酸酯(100.0g，0.41mol)稀释于甲苯(1L)中。室温下加入R-3-羟基丁酸钠(51.6g，0.41mol)，四丁基溴化铵(1.0g)。升温至75-80℃，反应12-16小时。TLC监测反应完毕。反应液降温至室温，抽滤。滤液减压浓缩至干。残留物加入甲基叔丁基醚(500mL)，搅匀后抽滤。滤液减压浓缩至干得(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯(66g，收率：91.0％，纯度：96％)。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。

Claims (10)

1.(R)-3-羟基丁酰-(R)-3-羟基丁酯的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0002988177410000011
(1)在第一溶剂中，在碱存在下，化合物(III)与对甲苯磺酰氯反应得到化合物(II)；
(2)在第二溶剂中，当不存在碱时，化合物(II)与(R)-3-羟基丁酸盐反应即可；
或当存在碱时，化合物(II)与(R)-3-羟基丁酸反应即可。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括相转催化剂；优选地，所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚；更优选地，所述季铵盐选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或三甲基苄基溴化铵中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂与化合物(II)的摩尔比为0.01-0.2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂为有机溶剂；所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二乙氧基甲烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种；所述有机溶剂与水的体积比为1:1～10:1；优选地，所述有机溶剂与水的体积比为4:1～5:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的一种或多种；所述碱与化合物(III)的摩尔比为0.8～3:1；对甲苯磺酰氯与化合物(III)的摩尔比为0.8～1.2:1；所述反应的温度为-40-30℃；所述反应的时间为6-24小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；所述碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机胺为三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂选自乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环或水中的一种或多种；所述反应的温度为20-100℃；所述反应的时间为0.5-24小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当不存在碱时，所述(R)-3-羟基丁酸盐为(R)-3-羟基丁酸的钠盐钾盐、镁盐或钙盐；所述钠盐或钾盐与化合物(II)的摩尔比为0.8～1.2:1；所述钙盐或者镁盐与化合物(II)的摩尔比为0.4～0.6:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当存在碱时，所述碱选自醇钠、醇钾、醇锂、碳酸盐、碳酸氢盐、有机胺、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的一种或多种；优选地为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或N,N-二甲基乙基胺中的一种或多种；所述碱与化合物(II)的摩尔比为0.8～1.2:1；所述(R)-3-羟基丁酸与化合物(II)的摩尔比为0.8～1.2:1。
CN202110307641.1A 2021-03-23 2021-03-23 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法 Active CN113045416B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110307641.1A CN113045416B (zh) 2021-03-23 2021-03-23 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110307641.1A CN113045416B (zh) 2021-03-23 2021-03-23 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113045416A true CN113045416A (zh) 2021-06-29
CN113045416B CN113045416B (zh) 2023-08-18

Family

ID=76514403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110307641.1A Active CN113045416B (zh) 2021-03-23 2021-03-23 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113045416B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957004A (zh) * 2022-05-20 2022-08-30 上海远志昌浦生物科技有限公司 一种(r)-3-羟基丁酸-(r)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164884A (zh) * 2008-08-21 2011-08-24 伊希斯创新有限公司 羟基丁酸酯及其医学用途
CN102449157A (zh) * 2009-04-16 2012-05-09 伊希斯创新有限公司 使用短乳杆菌醇脱氢酶通过酶促对映选择性还原来制备(3r)-羟丁基(3r)-羟基丁酸酯的方法
US20140308719A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-16 Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Process for producing (r)-3-hydroxybutyl (r)-3-hydroxybutyrate
WO2018226732A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Multibiotic agents and methods of using the same
US20190023632A1 (en) * 2016-01-06 2019-01-24 Archer Daniels Midland Company Process for producing 1,3-butanediol and for optionally further producing (r)-3-hydroxybutyl (r)-3-hydroxybutyrate
WO2019147503A1 (en) * 2018-01-25 2019-08-01 Buck Institute For Research On Aging Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds
JP2019178121A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 大阪瓦斯株式会社 新規ヒドロキシ酪酸エステル
JP2019178114A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 大阪瓦斯株式会社 ヒドロキシアルカン酸エステル及びそれを含む樹脂組成物
US20200385331A1 (en) * 2018-05-09 2020-12-10 KetoneAid Inc. Alternative ketone esters and production processes thereof

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164884A (zh) * 2008-08-21 2011-08-24 伊希斯创新有限公司 羟基丁酸酯及其医学用途
CN102449157A (zh) * 2009-04-16 2012-05-09 伊希斯创新有限公司 使用短乳杆菌醇脱氢酶通过酶促对映选择性还原来制备(3r)-羟丁基(3r)-羟基丁酸酯的方法
US20140308719A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-16 Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Process for producing (r)-3-hydroxybutyl (r)-3-hydroxybutyrate
CN105246870A (zh) * 2013-03-14 2016-01-13 伊希斯创新有限公司 (r)-3-羟基丁酸(r)-3-羟基丁酯的制备方法
US20190023632A1 (en) * 2016-01-06 2019-01-24 Archer Daniels Midland Company Process for producing 1,3-butanediol and for optionally further producing (r)-3-hydroxybutyl (r)-3-hydroxybutyrate
WO2018226732A1 (en) * 2017-06-05 2018-12-13 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Multibiotic agents and methods of using the same
WO2019147503A1 (en) * 2018-01-25 2019-08-01 Buck Institute For Research On Aging Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds
JP2019178121A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 大阪瓦斯株式会社 新規ヒドロキシ酪酸エステル
JP2019178114A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 大阪瓦斯株式会社 ヒドロキシアルカン酸エステル及びそれを含む樹脂組成物
US20200385331A1 (en) * 2018-05-09 2020-12-10 KetoneAid Inc. Alternative ketone esters and production processes thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERDINANDO ZACCONE等: "An Alternative Enzymatic Route to the Ergogenic Ketone Body Ester (R)-3-Hydroxybutyl (R)-3-Hydroxybutyrate" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957004A (zh) * 2022-05-20 2022-08-30 上海远志昌浦生物科技有限公司 一种(r)-3-羟基丁酸-(r)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113045416B (zh) 2023-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101048376B (zh) 二氢吲哚化合物及其生产方法
EP2647624B1 (en) Intermediates of sitagliptin and preparation process thereof
US6448415B1 (en) Chirality conversion method in lactone sugar compounds
EP1805126B1 (en) Method for producing pyruvic acid
CN113045416B (zh) 一种(r)-3-羟基丁酰-(r)-3-羟基丁酯的制备方法
CN104744390A (zh) 一种依折麦布中间体酮的制备方法
JPH02225484A (ja) Ｌ−リボース誘導体
CN109942397B (zh) 一种王浆酸的制备方法
CN111018928B (zh) 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用
CN109096098B (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
US20090112002A1 (en) Process for preparation of aldonic acids and derivatives thereof
KR101259648B1 (ko) 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법
WO2008020597A1 (fr) Procédé de production d'un intermédiaire pour la production de 1-méthylcarbapenem
EP0506235B1 (en) Glyceraldehyde-3-pentanide and process for producing same
KR20010092864A (ko) 광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법
CN115073313B (zh) 一种硫酸特布他林杂质c的合成方法
CN115010665A (zh) 一种硫酸特布他林杂质b的合成方法
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
CN115724899A (zh) 一种高纯度胆固醇的制备方法
CN114957004A (zh) 一种(r)-3-羟基丁酸-(r)-羟基丁酯及其中间体的合成方法和应用
JP3227675B2 (ja) スルホニルシアニド類の回収方法
JP3317233B2 (ja) デオキシマンノジリマイシンの製造法
JP3083189B2 (ja) イソレボグルコセノンの製造方法
KR20060102602A (ko) 클리토신의 신규한 제조방법
EP2298782A1 (en) Method for producing pyrazole glycoside derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant