KR20010092864A

KR20010092864A - 광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20010092864A
Application number: KR1020000015512A
Authority: KR
Inventors: 최영로; 김관수; 김진환
Original assignee: 남철우, 허성도; 국제약품공업주식회사
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2000-03-27
Publication date: 2001-10-27
Also published as: KR100367986B1; WO2001072698A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (2S,3R)-4-시아노부탄-1,2,3-트리올 유도체, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기식에서

R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.

Description

광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법 {Optically active cyanobutantriol derivatives and process for preparing same}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (2S,3R)-4-시아노부탄-1,2,3-트리올 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서

본 발명에 따른 화학식 1의 신규 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 2-데옥시-L-리보오스(2-deoxy-L-ribose)를 제조하는데 유용한 전구물질로 사용되므로, 본 발명은 또한 화학식 1의 전구물질로부터 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 2]

화학식 2의 화합물은 문헌(참조: The Journal of Organic Chemistry, 53, 1988, 2598; The Journal of Organic Chemistry, 55, 1990, 4400)에 공지된 화합물로서 단백질-DNA 상호작용의 연구에 유용하고, 안티센스 의약품으로서 중요한 에난티오-DNA나 메조-DNA의 구성단위이기도 하며, 새로운 생물학적 활성이 기대되는 L-뉴클레오시드 의약품의 중간체로서도 매우 유용한 화합물이다.

화학식 2 화합물의 제조방법은 상기 언급한 문헌에 구체적으로 기술되어 있으나, 그 종래의 제법을 정리하여 간단히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.

상기 반응에서는 출발물질인 에폭시 화합물로부터 목적하는 2-데옥시-L-리보오스(2)를 제조하기 위해 중간체로 디티안 화합물을 경유한다. 이때 디티안 화합물을 활성화시키기 위해 n-부틸리튬을 염기로서 사용해야 하는데, 이는 공업적으로 매우 힘든 공정이 되며, 따라서, 산업적으로 이용하기에 바람직하지 못하다.

이에 본 발명자들은 공업적으로 가능하고도 간편한 방법으로 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 신규의 전구물질로서 상기 화학식 1의 화합물을 개발하고 그의 제법을 확립함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 (2S,3R)-4-시아노부탄-1,2,3-트리올 유도체를 제공함을 목적으로 한다.

[화학식 1]

상기식에서

본 발명에서 하이드록시 보호기로는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 것을 제한없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 벤질리덴, 벤질 등을 사용하며, 그중에서도 이소프로필리덴이 가장 간단하고 경제적이다.

본 발명은 또한, 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다. 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3의 에폭시 화합물에 시아노기를 도입시킴으로써간편하게 제조할 수 있으며, 이 과정에서 에폭시환의 개환이 이루어진다. 반응식으로 간단하게 나타내면 하기 반응식 2와 같다.

상기식에서

R 및 R' 는 각각 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 반응에서 출발물질로 사용된 화학식 3의 화합물은 문헌(참조: 대한화학회지, 38, 11 (1994))에 기재된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.

시아노기 도입제로는 알칼리금속시아나이드를 사용하는 것이 바람직하며, 그중에서도 소듐시아나이드 또는 포타슘시아나이드를 특히 바람직하게 사용한다. 시아노기 도입제는 화학식 3의 화합물에 대해 2 내지 10당량, 바람직하게는 6 내지 10당량의 양으로 사용한다. 2당량 미만으로 사용하면 반응시간이 길어질 뿐아니라 부반응이 발생하는 문제점이 있고, 10당량을 초과하여 사용하는 경우에는 사용량의 증가에 따른 효과의 차이가 없으므로 비경제적이기 때문이다.

상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매중에서 수행되며, 이러한 목적으로 바람직한 것으로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 60℃의 온도에서 수행할 수 있으나, 실온이 가장 바람직하며 반응시간은 하루정도가 적합하다.

한편, 본 발명에 따라 제공된 신규한 화학식 1의 화합물로부터 목적하는 화학식 2의 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법은 하기 반응식 3에 도식화하여 나타내었다.

상기식에서

R 및 R' 는 각각 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 3에서 가수분해 반응은 수산화나트륨 수용액중에서 반응물을 가온시켜 락톤을 형성하는 것과 같은 방법으로 진행될 수 있고, 환원 반응은 문헌(참조: Org. Syn. Vol 1, 321 및 Bull. Chem. Jpn, Vol 45, 2624-2634 (1972))에 기재된 구체적인 반응조건에 따라 진행될 수 있다. 예컨대, 환원 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 디시아밀보란[(Sia)₂BH]을 환원제로 사용하여 진행된다. 상기 반응식 3의 방법에 따라 본 발명에서 제공하는 신규의 출발 화합물(1)로부터 화학식 2의 화합물을 제조하면 n-부틸리튬과 같은 염기를 사용할 필요없이 공업적 대량생산이 가능해지므로 바람직하다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

(2 S ,3 R )-1,2-O-이소프로필리덴-4-시아노부탄-1,2,3-트리올의 합성

(2S,3R)-3,4-에폭시-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올 5.0g을 실온에서 무수 메탄올 50㎖에 녹이고 포타슘시아나이드 18ｇ을 가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 다음 1-N 염산수용액으로 반응액의 pH를 7-8로 조절하고 감압 증류하여 메탄올을 제거하였다. 디클로로메탄 각 50㎖로 3회 추출한 다음 무수 탄산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 표제화합물 4.87ｇ(수율 82%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, ppm) δ 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)

¹³C NMR (CDCl₃, ppm) δ 22.9, 24.7, 26.5, 66.4, 68.5, 77.1, 109.7, 117.8

IR (CDCl₃) ㎝^-1: 3200-3500 (OH), 2200 (CN)

실시예 2

2-데옥시- L -리보오스의 합성

(a) 2-데옥시-L-리보노락톤의 합성

실시예 1에서 수득한 (2S,3R)-1,2-O-이소프로필리덴-4-시아노부탄-1,2,3-트리올(1) 8.69g을 아세토니트릴 90㎖에 녹였다. 1N-염산용액 9㎖를 가하고 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시킨 다음 증류수 15㎖를 가하여 녹였다. 수산화나트륨 2.34g을 증류수 15㎖에 녹인 용액을 0℃로 냉각시킨 후 천천히 가하였다. 80℃로 승온시킨 후 4시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시킨 다음 증류수 14㎖와 진한 황산 1.6㎖를 가하였다. 메탄올 50㎖를 가하고 교반한 후 여과하였다. 다시 테트라하이드로푸란 50㎖를 가하고 교반한 다음 여과하였다. 용매를 감압하에 증류하여 표제화합물 5.92g(수율 88.3%)을 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, ppm) δ 4.17-4.25 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H)

¹³C NMR (D₂O, ppm) δ 32.8, 56.1, 63.4, 84.0, 174.6

IR(CHCl₃) ㎝^-1: 3200-3400 (OH), 1764 (C=O)

(b) 2-데옥시-L-리보오스의 합성

2M-보란 메틸설파이드 테트라하이드로푸란 용액 120㎖에 2M-메틸-2-부텐 251㎖를 0℃에서 5분동안 가하였다. 온도를 상온으로 올려 2시간동안 교반한 후 0℃로 다시 냉각시켰다. 단계 (a)에서 수득한 2-데옥시-L-리보노락톤 5.92g을 테트라하이드로푸란 210㎖에 녹인 용액을 0℃에서 가하였다. 상온에서 40분 동안 교반한 다음 디에틸에테르 300㎖씩으로 3회 세척하였다. 용매를 감압하에 증류한 다음 에탄올 300㎖에 녹이고 여과하였다. 용매를 감압하에 증류하여 표제화합물 3.37g(수율 56%a)을 수득하였다.

본 발명에 따라 새로 제공된 화학식 1의 화합물은 의약품 제조분야의 중간체로서 유용한 2-데옥시-L-리보오스를 경제적이고도 간편하게 공업적으로 대량생산함에 있어서 매우 유용하게 사용된다.

Claims

하기 화학식 1의 (2S,3R)-4-시아노부탄-1,2,3-트리올 유도체:

[화학식 1]

상기식에서

R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 하이드록시 보호기가 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 벤질리덴 또는 벤질인 화합물.
하기 화학식 3의 에폭시 화합물에 시아노기를 도입시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 3]

상기식에서

R 및 R' 는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
제3항에 있어서, 시아노기 도입제로 알칼리금속시아나이드를 사용하는 방법.
제4항에 있어서, 알칼리금속시아나이드가 소듐시아나이드 또는 포타슘시아나이드인 방법.
제1항에 정의된 화학식 1의 화합물을 사용함을 특징으로 하여 하기 화학식 2의 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법.

[화학식 2]