CH655716A5 - Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. - Google Patents

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CH655716A5
CH655716A5 CH5353/84A CH535384A CH655716A5 CH 655716 A5 CH655716 A5 CH 655716A5 CH 5353/84 A CH5353/84 A CH 5353/84A CH 535384 A CH535384 A CH 535384A CH 655716 A5 CH655716 A5 CH 655716A5
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cyclopentene
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cyclopentene derivatives
compound
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Stephan Gero
Jeanine Cleophax
Jean-Claude Barriere
Andre Cier
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Sanofi Sa
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Description

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux composés chiraux ainsi qu'à leur procédé de préparation. Ces composés sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de Prostaglandine et plus particulièrement des dérivés de Prostaglandine décrits dans le brevet suisse N° 650 251-9 dont le présent brevet est issu.
Les nouveaux composés chiraux en question sont des dérivés de cyclopentène qui sont représentés par la formule générale:
-B
II
en présence d'éthérate de trifluorure de bore, avec l'éthanedithiol à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que par exemple le benzène, le toluène, le chloroforme ou le dichloro-méthane, pour obtenir le trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylène-dithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule:
EO
dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyde de formule — CH2Ri dans laquelle Rj représente un radical aryle ou aralkyle,
rs
LS
III
B représente
O
II
-CH ou
/
-CH \
£>
o et A est tel que:
- lorsque B représente
0 v v >S"
II \ \ /
-CH, A représente .CH, ou C.
.0.
. v/
A represente b) Traitement du dithioacétal III avec le diméthoxy-1,1 cyclo-30 hexane en présence d'un catalyseur acide tel que par exemple l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que le N,N-diméthylformamide, pour obtenir l'O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule:
35
/
- lorsque B représente — CH
\ \ \ X°
^CH2,^C=0 OU^ICH 111111 OH
En ce qui concerne Rls on peut citer pour aryle la valeur phényle substitué ou non par un radical méthyle et pour aralkyle la valeur benzyle substitué ou non dans sa partie aromatique par un radical méthyle. Benzyle constitue en outre une valeur préférée de R.
Ainsi, les composés suivants constituent des produits préférés couverts par la formule générale I :
Formyl-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one éthylènedithioacétal désigné ultérieurement par «Synthon A».
Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one éthylènedithioacétal désigné ultérieurement par «Synthon B». Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one désigné ultérieurement par «Synthon C».
Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 ol désigné ultérieurement par «Synthon D».
Formyl-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 désigné ultérieurement par «Synthon E».
Formylpropylèneacétal-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène désigné ultérieurement par «Synthon F».
Le procédé de préparation de ces Synthons A à F comprend un certain nombre d'étapes originales au départ de l'O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S. 5R), ce dernier composé étant obtenu à partir d'acide quinique tel que décrit, par exemple, par CLEOPHAX. LEBOUL, GERO, AKHTAR, BARNETT, PEARCE dans «J.A.C.S.», 1976, 98, 7110.
Le procédé pour la préparation des composés chiraux intermédiaires en question peut être résumé comme suit:
— s
— S'
IV
c) Protection du groupement hydroxyle libre du composé IV avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signifi-50 cation que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, de préférence à 0 C et dans un solvant aprotique tel que par exemple le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylène-phosphoramide pour fournir les dérivés O-cyclohexylidène-3,4 tri-55 hydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule générale:
r— s
V
655 716
4
dans laquelle Rj a la même signification que précédemment et qui peuvent être utilisés isolés ou non dans l'étape ultérieure.
d) Traitement de î'éther V avec un acide inorganique fort, par exemple l'acide chlorhydrique, dans un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et à la température de reflux du milieu, pour fournir les dérivés trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule générale:
VI
dans laquelle R! a la même signification que précédemment.
e) Oxydation du diol VI au moyen de tétraacétate de plomb neutre ou de carbonate de bismuth dans un solvant approprié, par exemple le toluène et à température ambiante, pour obtenir les dérivés oxoéthylènedithioacétal-4 hexanedial de formule générale:
c=o dans laquelle Rj a la même signification que précédemment.
0 Cyclisation du dialdéhyde acrylique VII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de Pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié tel que le benzène ou le toluène et à une température allant de — 10e C à la température ambiante, pour obtenir les dérivés formyl-2 cyclopentén-2 one éthylènedithioacétal de formule générale:
C. Préparation du Synthon C
On traite le Synthon B avec l'anhydride diphényisélénique neutre à la température ambiante et dans un solvant approprié, par exemple le dichlorométhane, pour fournir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentén-2 one de formule générale:
X
VII
R1~H2C0
I5
dans laquelle R, a la même signification que précédemment ou Synthon C.
D. Préparation du Synthon D 20 On traite le Synthon C avec l'hydrure de diisobutyl aluminium dans un solvant anhydre approprié, par exemple le benzène ou le toluène et à une température allant de —10; C à la température ambiante, de préférence à 0: C, pour obtenir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentén-2 ol de formule générale:
25
30
XI
-CKO
VIII
vh2co dans laquelle R, a la même signification que précédemment ou Synthon A.
B. Préparation du Synthon B
On traite le Synthon A ci-dessus avec le propanediol-l,3 à la température ambiante et en présence d'acide p-toluènesulfonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentên-2 one éthylènedithioacétal de formule générale: 5S pour obtenir les dérivés hexanedial de formule générale:
dans laquelle Rj a la même signification que précédemment ou 35 Synthon D.
E. Préparation du Synthon E
a) Traitement des diols VI au reflux avec le nickel de Raney (catalyseur au nickel finement divisé obtenu par dissolution de l'alu-40 minium d'un alliage nickel-aluminium au moyen d'alcali) et dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, pour donner les dérivés trihydroxy-1,2,3 cyclohexane (1R, 2S, 3R) de formule générale:
XII
dans laquelle R! a la même signification que précédemment.
b) Oxydation des diols XII au moyen de tétraacétate de plomb ou de carbonate de triphénylbismuth dans un solvant anhydre approprié, par exemple le chloroforme, et à température ambiante
60
IX
dans laquelle R, a la même signification que précédemment ou Synthon B.
?cvr1
-CK
\=0 /
H
-C*
tt
0
XIII
65 dans laquelle R, a la même signification que précédemment.
c) Cyclisation des dialdéhydes acryliques XIII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de Pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié, tel que le toluène et à une tempéra-
5
655 716
ture allant de —10 C à la température ambiante, de préférence à 0 C pour obtenir les dérivés formyl-l cyclopentène-1 de formule générale:
dans laquelle R] a la même signification que précédemment ou Synthon E.
F. Préparation du Synthon F
On traite le Synthon E ci-dessus avec le propanediol-1,3 à une température entre la température ambiante et 40 C, par exemple 30: C, et en présence d'acide p-toluènesulfonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-1 cyclopentène de formule générale:
dans laquelle R, a la même signification que précédement ou Synthon F.
La préparation des composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants:
Exemple 1:
Préparation du formyl-2< R)-ben:yloxy-4 cyclopentén-2 one éthylènedithioacétal ou Synthon A ( Composé VIII dans lequel R, = phényle)
a) Trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (Composé III)
A 8 g d'O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R) (composé II) dissous dans 40 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 16 ml d'éthanedithiol et 1,6 ml d'éthêrate de tri-fluorure de bore fraîchement distillé. Après une heure à température ambiante, on effectue une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) et on constate la disparition du composé de départ. Le composé désiré de formule III précipite dès sa formation dans le milieu réactionnel et on le dissout alors par ajout de méthanol. On neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium, on filtre et on évapore les solvants.
On dissout à nouveau le solide résultant dans l'acétone chaud et on filtre les sels insolubles.
De cette manière, on obtient le composé III après cristallisation dans l'acétone.
Rendement: 95%
P.F.: 129-130e C
aD = —41" (méthanol, C = 1.4% P/vol.)
b) O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé IV)
A 7 g de composé III, obtenu précédemment, dissous dans 30 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 8 ml de diméthoxy-1,1 cyclo-hexane et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore de temps en temps le méthanol formé au cours de la réaction, et ce au moyen d'une trompe à eau de façon à favoriser le déplacement de l'équilibre conduisant au composé IV attendu. Au bout de deux jours à température ambiante, la réaction est terminée comme indiqué par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 5 3 1 ). On dilue la solution au dichlorométhane et on neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration, on lave à l'eau la phase organique puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
De cette manière, on obtient le composé IV après cristallisation io dans l'éther de pétrole.
Rendement: 95%
P.F.: 138-140 C
aD = —44 (chloroforme, C = 1,02 P/vol.)
13C R.M.N.
15
N° C
1
2
3
4
5
ô (ppm)
62,97
46,46
73,76
79,67
71,55
N° C
6
7
8
9
10
S (ppm)
41,59
40,16
25,02
23,72
24,04
N° C
11
12
13
14
5 (ppm)
35,35
110,09
38,01
38,21
c) O-Cyclohexylidène-3,4 O-benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé V dans lequel
30 R, = phényle)
Dans un tricol on introduit, sous atmosphère d'azote et à 0' C, 0,845 g d'hydrure de sodium et 47 ml de N,N-diméthylformamide. Après quoi, on ajoute 9 g de composé IV puis, lorsque le solide est dissous, on introduit 3,6 ml (1,3 équivalent) de bromure de benzyle.
La coloration du milieu réactionnel est alors jaune-orange. Au bout de 3 heures, la réaction est terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). On détruit l'excès d'hydrure par addition de méthanol et on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée.
Après extraction au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, on récupère une huile jaune.
De cette manière, on obtient le composé V souhaité après cristal-4J lisation dans l'éthanol aqueux.
Rendement: 95%
P.F.: 68-69 C
(*[>= —50 (chloroforme, C = 1,06% P/vol.)
Analyse élémentaire pour C21H2803S2 P. mol.: 392,587: 50 Calculé: C 64.25 H 7,19 S 16,34%
Trouvé: C 64,15 H 6,96 S 16,52%
d) O-Benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé VI dans lequel R, =phényle)
On a effectué la réaction suivante directement au départ du composé V brut (huile jaune) obtenu précédemment. Dans 120 ml de méthanol on dissout 12 g de composé V sous forme brute. Après 60 quoi, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 12N et on chauffe le milieu à 70 C.
Dès que l'hydrolyse est complète, comme indiqué par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1), on dilue avec du dichlorométhane et on neutralise au bicarbonate de 65 sodium. On filtre alors la solution et on l'évaporé. On reprend le résidu dans le dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, on évapore.
655 716
6
De cette manière, on obtient le composé VI souhaité après cristallisation dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.
Rendement: 88%
P.F.: 135-136 C '
aD=— 72 (chloroforme, C = 1,03% P/vol.)
Analyse éléme/iU/ire pour C, 5H20O3S2 P. mol.: 312,457: Calculé: C 57,66 H 6,45 S 20,53%
Trouvé: C 57,65 H 6,53 S 20,23%
s !3C R.M.N. (d5 pyridine)
N° C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
8 (ppm)
65,4
40,2
69,2
72,3
79,3
46,4
38,2
39,5
71,4
8 (ppm)
H
2.7
2H5 (système A-B octuplet)
15
3,45
2H7+2H7. (multiplet)
4,4
CH2 (phényle) (singulet)
4,7
H.j. (sextuplet)
6,65
H3 (doublet)
7,2
phényle
20
9,5
H0 (singulet)
e) (R)-Benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanedial (composé VII dans lequel R] = phényle)
Dans ballon coloré, on sèche 1,33 g (3 mM) de tétraacétate de plomb au moyen d'une pompe rotative de façon à enlever toute trace d'acide acétique. Après cette opération, on ajoute 100 ml de toluène anhydre et 0,624 g (2 mM) de composé VI préalablement obtenu. On agite alors le milieu réactionnel à température ambiante. Après une heure et demie, la réaction est terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1).
On ajoute 3 ml d'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès. Lorsque cet excès a réagi, la solution devient claire. On dilue alors le milieu réactionnel avec du dichlorométhane et on lave la phase organique d'abord à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche alors la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient ainsi, de manière quantitative, le composé VII désiré sous la forme d'une huile incolore. Cette huile acquiert une teinte jaune au cours du temps et doit par conséquent être utilisée immédiatement.
aD = — 11J (chloroforme, C = 2,4% P/'vol.)
Comme ce composé est particulièrement instable, il est réduit en (R)-benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanediol à des fins de caractérisation.
Analyse élémentaire de ce diolClsH2203S2 P. mol.: 314,473:
Calculé: C 57,29 H 7,05 . S 20,39%
Trouvé: C 57,03 H 6,47 S 20,18%
<xD= — 20e (chloroforme, C = 1,4% P/vol.)
0 Formyl-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one éthylènedithioacétal (composé VIII dans lequel Rj = phényle)
Dans 20 ml de toluène anhydre, on dissout sous azote à 0e C, 0,620 g de composé VII obtenu précédemment sous forme brute. On abandonne le milieu réactionnel pendant 18 heures à 0° C sous azote. On effectue alors un contrôle par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) qui montre la disparition complète du composé de départ. On dilue alors le milieu réactionnel au dichlorométhane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.
De cette manière, on obtient le composé VIII ou Synthon A sous la forme d'une huile jaune pâle que l'on garde à 0 C dans un flacon coloré.
Rendement: 95%
R.M.N. du proton à 60 MHz
I.R. (CHC13)
1685-1705 cm-1 aldéhyde a, ß insaturé S.M. (impact électronique)
25 M* = 292 (201, 186, 91, 77, 65)
Exemple 2:
Préparation du formylpropylèneacétal-2 ( R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one éthylènedithioacétal ou Synthon B (composé IX dans lequel /?, = phényle ì
Cette réaction est effectuée directement sur l'aldéhyde a,ß insaturé obtenu précédemment.
35 Dans 50 ml de toluène sec, on dissout 0,550 g de composé VIII obtenu à l'exemple lf et on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 ainsi qu'une trace d'acide p-toluènesulfonique. Après 24 heures de réaction, on évapore 3/4 du volume au moyen d'un évaporateur rotatif. Après quoi, on ajoute 1,5 ml de propanediol-1.3 et 50 ml de toluène <io anhydre pour déplacer l'équilibre en faveur du composé désiré et on renouvelle cette opération 24 heures plus tard. La réaction est presque terminée après 72 heures comme indiqué par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'êthyle/éther de pétrole 3/7). Il subsiste cependant un peu d'aldéhyde de départ (5 à 45 10%). On dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration des sels, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On sépare alors le composé obtenu par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'êthyle/éther de s" pétrole 3/7). On obtient une huile incolore après élution à l'acétate d'éthyle de la bande de Rf inférieur, filtration des solvants puis éva-poration.
De cette manière, on obtient le composé IX souhaité ou Synthon B après cristallisation dans l'éther de pétrole. 55 Rendement: 80%
P.F.: 70-71 C
aD=+86 (chloroforme, C = 1,12% P/vol.)
13C R.M.N. (d5 pyridine)
N° C
1
2
3
4
5
6
6'
7
S (ppm)
(*)
146,3
131,6
80.3
53,8
41.3
40,5
97,3
N° C
8
8'
9
10
S (ppm)
67,3
67,3
25,8
70,9
(*) non identifié sur le spectre (carbone quaternaire)
7
655 716
Analyse élémentaire pour ClsH,203S2 P. mol.: 350,506: Calculé: C 61,68 H 6,32 S 18,29 (%)
Trouvé: C 61,44 H 6,28 S 18,37 (%)
R.M.N. du proton à 250 MHz (CHC13)
5 (ppm)
H
7,34
phényle
6,34
H3 J (H3—H4) = 2 Hz
5,25
h7
4,65
h4
4,55
CH2 (phényle)
4,22
HSa + Hs,
3,9
HSo + Ha<.
3,4
2H6 + 2H„.
2,95
H fj (H5b—HSa) = 13,5 Hz 5b U (H5b—H4) = 6,5 Hz
2,6
H fj (H5b-H5a) = 13,5 Hz 5alj(H5a-H4) = 5 Hz
2,2
H,a
1,4
H*
5 (ppm)
H
5,3
H6
4,7
H4
4,6
CH2 (phényle)
4,18
H7a + H„
3,9
H* + H7,
2,75
fj (H5b—H5a) = 18,5 Hz (J (H5b—H4) = 6 Hz
2,43
fj (H5b—H5a) = 18,5 Hz (J (H5a — H4) = 2,5 Hz
2,15
H8a
1,35
H*
Exemple 3:
Préparation du formylpropylèneacétal-2 ( Rj-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one ou Synthon C (composé X dans lequel R, = phényle)
A 0,180 g de composé IX, obtenu à l'exemple 2, dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,203 g (1,1 équivalent) d'anhydride diphénylsélénique (Ph2Se203) exempt de toute trace d'acide nitrique. Après quoi, on ajoute une goutte d'oxyde de propy-lène par 50 mg de composé de départ de façon à éliminer toute trace possible d'acide nitrique. Après 20 heures de réaction, une Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7) montre la disparition du composé de départ et la formation d'un composé de Rf inférieur. On dilue légèrement le milieu réactionnel au dichlorométhane, on neutralise au bicarbonate de sodium, on filtre et on sépare par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). La bande de Rf inférieur en lumière U.V. est éluée à l'acétate d'éthyle, filtrée et les solvants sont évaporés.
De cette manière, on obtient le composé X souhaité ou Synthon C sous la forme d'une huile incolore cristallisant dans l'éther de pétrole.
Rendement: 68%
P.F.: 42-43 C
aD= +42 (chloroforme, C = 1 P/vol.)
Exemple 4:
Préparation du formylpropylèneacétal-2 ( R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 ol ou Synthon D (composé XI dans lequel R, — phényle)
25 A 2,44 g de composé X obtenu à l'exemple 3, dissous dans 53 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à 0" C, 13,1 ml d'hydrure de diisobutyl aluminium (solution 1M dans l'hexane). Trente minutes plus tard, une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) 30 révèle la disparition totale du composé de départ. On arrête la réaction par addition lente de méthanol à 0° C. On verse la solution dans de l'eau glacée saturée en chlorure de sodium puis on reprend au dichlorométhane. On sèche la fraction organique sur sulfate de sodium puis on évapore à sec.
35 On dissout l'huile obtenue dans un mélange chloroforme/éther éthylique 3/1. On filtre cette solution sur Celite (produit commercial à base de terre d'infusoires, le terme «Celite» étant une marque déposée) puis on évapore à sec. On cristallise le produit désiré dans un mélange dichlorométhane/éther de pétrole. En R.M.N. du 40 proton, les eaux mères révèlent la présence d'un autre produit qui est l'autre isomère.
De cette manière, on obtient le composé XI souhaité ou Synthon D.
50
Analyse élémentaire pour C16H2o04 Calculé: C 69,54 H 7,29 % Trouvé: C 69,36 H 7,30 %
S.M.
M+- = 276
P. mol.: 276,336:
Analyse élémentaire pour C16H1804 Calculé: C 70.05 H 6,61 % Trouvé: C 70,14 H 6,60 %
R.M.N. du proton à 250 MHz (CHC13)
P. mol.: 274,316:
û (ppm)
H
7,7
H,
7,3
phényle
Exemple 5:
Préparation du formyl-I (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 ou Synthon E (composé XIV dans lequel R, = phényle)
55
a) O-Benzyl-3 trihydroxy-1,2,3 cyclohexane (1R, 2S, 3R) (composé XII dans lequel R, = phényle)
Dans 80 ml d'éthanol à 95', on dissout 1,3 g de composé VI obtenu à l'exemple ld. Après dissolution complète du produit, on 60 ajoute du nickel de Raney en large excès et on porte le milieu au reflux pendant 12 heures. On filtre le mélange réactionnel sur Celite et on rince soigneusement à l'éthanol de façon à éliminer tout le nickel de Raney. On reprend dans le chloroforme l'huile obtenue et on filtre sur papier Whatmann. Le produit désiré cristallise dans 65 l'éther de pétrole.
De cette manière, on obtient le composé XII souhaité avec un rendement de 70%.
P.F. : 59-60° C (éther de pétrole)
655 716
8
aD= —83e (chloroforme, C = 1,3 P/vol.)
Analyse élèmentaine pour Q 3H j 803 P. mol. : 222,287 :
Calculé: C 70,24 H 8,16 %
Trouvé: C 70,12 H 8,11%
S.M.
M*'=222
b) (R)-Benzyloxy-2 hexanedial (composé XIII dans lequel R[ = phényle)
Dans 120 ml de chloroforme anhydre on dissout 2,34 g de composé XII obtenu précédemment et on ajoute, par petites fractions, 5,7 g de tétraacétate de plomb. On effectue la réaction à l'abri de la lumière et on la contrôle par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole).
Quatre-vingt-dix minutes plus tard, la réaction est terminée et on ajoute de l'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès.
Lorsque la solution est devenue claire, on la reprend dans du dichlorométhane, on lave à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on évapore à sec.
De cette manière, on obtient le composé XIII souhaité que l'on met directement en réaction dans l'étape suivante.
R.M.N. des 2 protons aldéhyde à 60 MHz: 9,6 ppm
Spectre I.R.: CHO à 1720 cm"1.
c) Formyl-l(R) benzyloxy-3 cyclopentén-1 (composé XIV dans lequel R, = phényle)
Dans 100 ml de toluène sec, on dissout le composé XIII obtenu précédemment et on le met en réaction, sous atmosphère d'azote et à 0 C, avec 1 ml d'une solution benzénique 2N en acétate de Pyrrolidine.
On abandonne le milieu réactionnel durant environ 8 heures à 0; C puis on le verse dans l'eau glacée. On reprend par le dichlorométhane, on sèche la phase organique et on la concentre sous pression réduite. L'aldéhyde a,ß insaturé ainsi obtenu, sous la forme d'une huile jaune clair, est relativement instable, ce qui nécessite son utilisation sans purification dans l'étape suivante.
De cette manière, on obtient le composé XIV souhaité ou Synthon E.
R.M.N. à 60 MHz.
ö (ppm)
H
9,8
aldéhyde
7,3
phényle
6,8
= CH
Spectre I.R.: CHO ct,ß insaturé: 1680 cm""' à 1710 cm"":.
Exemple 6:
15 Préparation diiformylpropylèneacètal-1 (Rj-benzyloxy-3 cyclopentène ou Synthon F <composé XV dans lequel R, = phényle)
Au composé XIII obtenu à l'exemple 5b dissous dans 100 ml de toluène sec, on ajoute 10 ml de propanediol-1,3 et une trace d'acide
20 p-toluènesulfonique. On agite le mélange à 30: C pendant une heure et on le maintient sous agitation pendant 24 heures supplémentaires. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium.
Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on filtre la
25 solution et on l'extrait au dichlorométhane. Après lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile foncée que l'on purifie par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2).
30 De cette manière, on obtient le composé XV souhaité ou Synthon F sous la forme d'une huile incolore.
Rendement: 55% (à partir du composé XII)
aD = + 74; (chloroforme, C = 1,4 P/vol.)
35'Analyse élémentaire pour ClöH20O3 P. mol.: 260,333:
Calculé: C 73,81 H 7,74 %
Trouvé: C 73,81 H 7,71%
S.M.
40 M*' = 260
R

Claims (13)

  1. 655716
    2
    REVENDICATIONS 1. Dérivés de cyclopentène représentés par la formule générale:
    A
    dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1
    /Sn \
    ou CH2> et ce au moyen d'acétate de
    „ • v7
    et D represente .C.
    I
    dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule — CH2Rj dans laquelle R, représente un radical-aryle ou aralkyle,
    Pyrrolidine ou d'acétate de pipéridine pour obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesquels B représente
    ? \ \/S
    — CH et A représente ou
    O
    II
    B représente — CH ou
    /
    -CH \
    ?
    O
    et A est tel que:
  2. 8. Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon l'une 15 des revendications 1, 2, 3, 4 et 6, caractérisé en ce que l'on traite des dérivés de cyclopentène de formule générale:
    H \ \ /
    - lorsque B représente — CH, A représente .CH, ou C.
    / / \s
    - lorsque B représente
    /0_\
    -CH Y
    RO
    v
    A représente dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1
    25
    yCH2, ^C=° ouNCH I [[ 111 OH
  3. 2. Dérivés de cyclopentène selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical aryle est le radical phényle substitué ou non par un radical méthyle et le radical aralkyle est le radical benzyle substi-tuté ou non dans sa partie aromatique par un radical méthyle.
  4. 3. Dérivés de cyclopentène selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical benzyle.
  5. 4. Dérivé de cyclopentène selon la revendication 1, dans laquelle
    \/-
    et D représente ^CH2 ou C.
    / / v avec le propanediol-1,3
    30 à une température comprise entre la température ambiante et 40 C et en présence d'acide p-toluènesulfonique pour obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesquels B
    représente
    A représente
    /\
    /Q
    , B représente — CH \>
  6. O. / CH \ O
    I
    3
    . \ /
    et A represente ^,C^
    ;ch2
    et R représente
  7. 9. Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite des dérivés de cyclopentène de formule générale:
    benzyle.
  8. 5. Dérivé de cyclopentène selon la revendication 1, dans laquelle et R
    A représente ^CH | | [ | | | OH, B représente représente benzyle.
  9. 6. Dérivé de cyclopentène selon la revendication 1, dans laquelle A
    O
    /0~\
    - CH >
    v/
    RO
    -c7H^
    v-/
    et R représente représente ^CH2, B représente benzyle.
  10. 7. Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'on cyclise sous atmosphère inerte et à une température allant de —10 C à la température ambiante, un dérivé hexanedial de formule générale:
    OR
    I
    -CH
    dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1, avec l'anhydride diphénylsélénique neutre à température ambiante 50 pour obtenir les dérivés de cyclopentène désirés dans lesquels B représente
  11. O. /
    CH
    \
    I
    3
    et A représente ^C=0.
    c=o
  12. 10. Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 5, caractérisé en ce que l'on traite des dérivés de cyclopentène de formule générale:
    CH
    / -C
    RO
    dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1, avec l'hydrure de diisobutyl aluminium et à une température allant
    3
    655 716
    de — 10e C à la température ambiante pour obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesquels
    B représente
    /0 \
    - CH >
    v-/
    et A représente ^CII |
    111111 OH.
  13. A. Préparation du Synthon A
    a) Réaction de l'O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R) de formule:
    Dérivés chiraux de cyclopentène et procédés de leur préparation
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