LU83547A1 - Derives d'heteroprostaglandines ainsi que leurs procedes de preparation - Google Patents

Description

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DERIVES D1KETSROPROSTAGLANDINSS AINSI QUE LEURS PROCEDES DE PREPARATION

- * La présente invention se rapporte d’une manière générale à des dérivés de prostaglandines et plus particulièrement à de nouveaux composés de struc-ture semblable à l’acide prostanoique de formule : 5 0 9 Ύ S a

*S\-'''-èt -r:; · C"°E

\ /

χυ..ί un„ \jT-X

d ,. Z d d ^ Λ* λ b 10 II est d'usage d’abréger la formule de l'acide prostanoique ci-dessus de la manière suivante :

Un autre objet de 1s. présente invention se rapports à un nrocédé de préparation des nouveaux composés en question.

•orosnaglandines. ueuvent être renresenués rar la formule générale : - ' s * - 2 - X X.

/^\î C00H 1 \ / 6 4 £ HO 1

Z

* 5 dans laquelle X représente hydrogène ou hydroxy, X^ représente hydrogène ou X et X., lorsqu’ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel * ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle et Z représente hydrogène ou hydroxy.

L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables 10 des composés de formule I tels que par exemple les sels résultant de l'action de ces composés de formule I et d'un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium.

Un autre objet de l'invention est de fournir de nouveaux composés chiraux. Ces composés sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour la 15 préparation de dérivés de prostaglandine et plus particulièrement des dérivés de prostaglandine de formule i ci-cessus.

Les nouveaux composés chiraux en question sont des dérivés de cyclopentène oui peuvent être renrésentes par la lormule generale :

('Y

\_f À» ^

^ SC

dans laquelle B représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule -CHJ^ dans laquelle E„ représente un radical sryle ou araliryle, £ repré- “ ' Γ rr— \ !=·"" Δ ä cr·*" a, <-*·“ G. * <0 senue -Cn ou -vr. * -w *- - v r\ .* ’· ; ^____ c ·_./

:--»·«» £. ~ '•η'- - f «-m «w ~Λ r .*1 2Γ* w w 3τΓ- ww ww- «·. WW. V

— w .. — — w^~ - v-C*--w - - ^ * * - 3 - /°-\ , \ /s“ - lorsque B représente -ÇH \ , A représente C , \)-/ / Ί5 —

CH2’ ^ C=0 ou ^ CH» H OH

5 En ce qui concerne R^, on peut citer pour aryle la valeur phényle substi- - tué ou non par un radical méthyle et pour aralkyle la valeur benzyle substitué ou non dans sa partie aromatique pour un radical méthyle· h- Benzyle constitue en outre une valeur préférée de E.

. Ainsi, les composés suivants constituent des produits préférés couverts 10 par la formule générale la :

Formyl-2 (5)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal désigné ultérieurement par "Synthon A".

Formylpropylèneacétal-2 (E)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylèneditnio-acétal désigné ultérieurement par "Synthon 3M.

15 Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one désigné ultérieurement par "Synthon C".

Formylpropylèneacétal-2 (E)-benzyloxy-^ cyclopentanol-2 désigné ultérieurement par "Synthon D". —

Formyl-1 (R)-benzyIoxy-3 cyclopentène-1 désigné ultérieurement par 20 "Synthon E".

Formylpropylèneacétal-1 (R)-bensyloxy-3 cyclopentèn-1 one désigné ultérieurement par "Synthon F".

ün autre objet de l'invention concerne un procédé de préparation des * composés de formule la.

25 L'invention se rapporte, en outre, à une méthode d'utilisation des À»

Synthons A à J comme produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule I ci-dessus.

Depuis une quinzaine d'années environ, les prostaglandines constituent un domaine de recherche varie et intensément étudié, 31 D'un point de vue purement chimique, ces efforts ont denté lieu i la synthèse totale de nombreuses prostaglandines et de leurs analogues.

Depuis la découverte du thromboxane (TXA?) et de la prostacycline (PGI„) ’ ' * l arachidonique via 1'endoperoxyde (PGE ). Les thromboxanes sont formés 1 dans les plaquettes humaines et induisent l'agrégation plaquettaire tandis

Ique la prostacycline, qui est libérée au niveau des parois vasculaires inhibe cette agrégation. Par conséquent, il existe théoriquement une ré-5 gulation de la formation de ces deux composés. Si cette régulation est perturbée survient alors entre le TXA^ et la PGI^ un déséquilibre responsable de maladies cardiovasculaires telles que thromboses, infarctus, etc...

i a On a déjà décrit dans la demande de brevet français No. 2.430.93^ et dans s s* : 10 J. Med. Chem. vol. 22, No. 11 pp. 14Q2-14GÔ (1979) des dérivés d'acide ; * prostanoique ayant un hétéroatome en position 13 lesquels sont doués d'une i ^ ] activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire.

|

Dans la demande de brevet français No. 2.é-3C'.93^ 1'hétéroatome est l’azote tandis que dans la référence extraite de J. Med. Chem, en question l'hétéro-15 atome est l'oxygène, un pont diazoté étant fixé entre les positions 9 et 11 donnant naissance à un dérivé azo-9,11.

I On a maintenant trouvé qu'une nouvelle série de dérivés d'acide prostanoxaue c'est-à-dire des dérivés d'acide hydrcxy-11 prostanoique dans lequel l'atome de carbone situé en position. 13 a été remplacé par un atome d'oxy-20 gène, possèdent des propriétés pharmacologioues généralement présentes dans la série des prostaglandines, en particulier une action inhibitrice de 1'agrégation plaquettaire et/ou une activité bronchodilatatrice. î Compte tenu de leurs propriétés pharmacolo~iau.es, les dérivés d'cxa—13 ; prostaglandine de 1'invention pourront être utilisés dans le traitement 2p trérapeucxque d'états pathologiques affectant l'appareil respiratoire en ; * particulier l'asthme, nn outre, ces composés pourront être utilisés comme i agents sntxtnrombotxeues et dans le traitement et la Prevent^on de maladies î * | t cardxovasculaires eu d'états pathologiques tels eue l'infarctus du myocarde.

[ Cnes l'homme, les composés de l'invention pourront être utilisés à des

L

f 30 doses journalières allant de 0,1 à kC mg/kg lors d'sdministratioiEpar voie orale eu de o,y, a 12G mg/kg lors d'administrations uar aérosol.

Un aune ne —a presente xnvenuxe·η est ue fournir ses médicaments ; comprenant comme prxncxpe actxs essentiel au moins une cxanrostaglandine de formule ± ou un sex pharmaceutiquerert acceptable de cette oxaprosta- ! ' - 5 - * < r

Le procédé de préparation, de ces Synthons A a F comprend un certain nombre d'étapes originales au départ de la O-cycloh.exylidène-3,tri-hydroxy-3,^-,5 cyclohexanone (3R, ^S, 3R) , ce dernier composé étant obtenu à partir d'acide quinique tel que décrit, par exemple, par CLEOPH AX, 3 LEBOUL, GERO, AKHTAR, BARNETT, PEARCE dans J.A.C.S., 1976, 98, 7110.

Le procédé de l'invention pour la préparation des composés chiraux in-t termédiaires en question ainsi que pour la préparation des oxa-13 pros taglandines de l'invention peut être résumé comme suit : (*

^ A. Préparation du Synthon A

XO a) Réaction de la O-eyclohexylidène-3,^· trihydroxy-3,^,5 cyclohexanone (3R, ^S, 5H) de formule :

OH

•O

—i ? 15 q / Π en présence d'éthérate de trifluorure de bore, avec 1'éthanedithiol à température ambiante et dans ur. solvant aprotique tel que par exemple le benzène, le toluène, le chloroforme ou le dichlorométhane, pour obtenir le trihydroxy-3 Λ,5 cyclohexanone éthylènedithioacétal(3R, é£, 5*0 de 20 formule :

On * ! r* i

N/—N

— s"^ ν'·

T OH

p- ATT

b) Traitement du dithioacéual III avec le diméthoxy-1,1 cyclohexane en présence d'un catalyseur acide uel e-e-.-ie l'acide sulfurique - 6 - ’, f ί O-cyclohexylidène-3,^ trihydroxy-3,^-,5 cyclohexanone éthylènedithio- || acétal (3R, 4-S, 3¾) de formule : I 0Ξ y

! - s >—L

ί y<^ \h

j f 5 X_γΐ IV

I γ'Ν* I h : 'Χ' 3 c ) Protection du groupement hydroxyle libre du compose IV avec un bromure de formule HBr dans laquelle H a la même signification que précédemment, de préférence bensyle, en présence d’un hydrure de métal alcalin, par 10 exemple 1»hydrure de sodium, de préférence à 0°C et dans un solvant aprotique tel que par exemple le 1,h-dinernylicrnamnae, le aimethyl-j; sulfoxyde ou l’hexaméthylènephosphoramide pour fournir les dérivés ί Q-cyclohexylidène-3,k trihydrcxy-3,Ii-> cyclohexanone ethylenedithio- acétsl (35, 4s, 5E) de formule générale : ί ί 15 ?CVE1 [>0] • ! f

V

: S / r n

V

i ! 20 dans laquelle 5^ & la même si^diioaticr. sue précédemment et qui li ! peuvent être utilisés isolés ou ror osm - - intérieure* / d' Irait etert de *" ^ a-y-e-*-· " aciUw tert* ter exemple - 7 - l'éthanol ou l'isopropanol, et à la température de reflux du milieu, pour fournir les dérivés trihydroxy-3,^,5 cyclohexanone éthylènedithio-acétal (3R, ^S, t®) de formule générale : fVE1

• [X“S

s N j OH VI

OH

dans laquelle E a la même signification eue précédemment.

10 e) Oxydation du diol VI au moyen de tétraacétate de plomb neutre ou de carbonate de bismuth dans un solvant approprié, par exemple le toluène et à température ambiante, pour obtenir les dérivés cxoéthylènedithio- acétal-4 hexanedial de formule générale : CCH -£ i - 1 15 — S .---CH^ ^'X-o vu

N. H

*— s x 20 r, dans laquelle 5^ a la meme signification aue précédemment, f) Cyclisation du dialdéhyde acryligue γ-ρ in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de pyrroiidine ou l'acétate de piréridine dans • 111:1 solvant, approprié tel que le benzène ou le toluène et à une température 25 allant de —10°C a la température ambiante, pour obtenir les dérivés formyl-2 cyclopentèn-2 one éthylèreiithioacétal de formule seniraie : ~ >5 S .8 X/ y" \ * ^-cho y:::

• II

U Ji t: % \I- ί r - 8 -

B. Préparation du Synthon B

: On traite le Synthon A ci-dessus avec le propanediol-1,3 à la température ambiante et en présence d'acide p-toluènesulphonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce |: 5 qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 one éthylène- t dithioacétal de formule générale : i . i ! " s s

’M

W

dans laquelle a la même signification que précédemment ou Synthon B.

C. Préparation du Synthor. C

I 0n traite le S^th011 B ^ec 1 * anhydride diphénylsélénique neutre à la tem- ! 15 pérature ambiante et dans un solvant approprié, par exemple le dichloromé- i thane, pour fournir les dérivés formylpropylèneacé-al-2 cyclopentèn-2 one I de formule générale : ? - 20 rll ; * 5\ Il u__ i ^ ê

[; S -ÏÏ CO

! 1 2 r i, —lc cl -L& S-g—---CUS Z-.?*- r i.

D. Préparation du Sr-nthon I· ^ w C )V *”V>Ü" "“ü . Ci C-î-r* —· l', \V- ** —7-^ '“k ï 'J por ~ ^ ->·« -, , w — w·. —w.. ·» W —- W «ta.Wilw·. w' S,Vww — v m, g r> C* r»-- Œr. - . , .

w . wf^ i«-u. Wfc-im r SC—“cdVC SUlij'CCre * jCET Hg V. c.:- ^ . - . * ^ - 9 - j température allant de -10°C à la température ambiante de préférence à 0°G pour obtenir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentèn-2 ol de formule générale :

°H

I 5 ^ j ! p "

v ' E^-HgCO

dans laquelle a la même signification que précédemment ou Synthon 1.

10 E. Préraration du Synthon E

a) Traitement des diols VI au reflux avec le nickel de Eaney (catalyseur au nickel finement divisé obtenu par dissolution de l’aluminium d’un alliage nickel-aluminium au moyen d’alkali) et dans un solvant approprié par exemple l’éthanol pour donner les dérivés trihydroxy-1,2,3 15 cyclohexane (1R, 2S, JR.) de formule générale ?CVR1 \ /:

' T On XW

w_— „ dans laquelle E a la même signification que précédemment.

_ 20 b) Oxydation des diols XII au moyen de tétraacétate de plomb ou de carbo- t%V ‘'•'î owir*»· 'JT*·' ν-τίν.. · ' -, ^ -duc Jw —î — approprie, par exemple le chloroforme et à température ambiante pour obtenir les dérivés hexanedial de formule générale : 23 ^----0Ξ / y V p„ κ j—’ Il RI / \ ~ 1 / //’ -* / 'v_--(T- *

' « T

i !

Idans laquelle E^ a la même signification que précédemment.

c) Cyclisation des dialdéhydes acryliques XIII in situ et sous atmosphère inerte avec l’acétate de pyrrolidine ou l’acétate de pipéridine dans un solvant approprié, tel que le toluène et à une température allant i 5 de -10°C à la température ambiante, de préférence à 0°C pour obtenir i les dérivés formyl-1 cyclopentène-1 de formule générale : ! * ////^xn>~gh° xiv . \ I * _u

S

I E.-H CO

; 1 2

dans laquelle E a la même signification que précédemment ou Synthon S. 10 F. Er éparation du Synthon F

On traite le Synthon n ci—dessus avec xe propanediol—1,3 à une température entre la température ambiante et hO°C. rar exemple à 30° C et en présence d'acide p-toluènesulphonique, le traitement étant effectué dans un solvant I ! anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce cui fournit les dérivés 13 formylpropylèneacétal-1 cyclopentèn-1 one de formule générale : / | Αχ; ! ^ vi | ! £1 'i 20 dans laquelle E^ a la même signification eue précédemment ou Synthon F.

•3. Préparation des cx5.--y prrsttsl =rdînes de \J-~ C. cxDCâ Ci — tr »-2*022 O O’U "•'T ϋ*’ιΛΤ ” *· ^V — Ci. V tiw ..J -W4-. ~·— wi.“ iJ·^— w dans le tétrahydrofuranne à une température allant de 0°C à la température ’’ ambiante puis on oxyde le berane ainsi fo"-£ c- «Λ-.Λ·τ Λ·ι>7^.

[p> "" —- — '— y—-·'*.-— ·- - 11 - f générale : > ,ίΟ'

5 5\ ψ H XVI

w

ζ -10 O ▼QP

R^-H^GO

> dans laauelle 1 représente G i ou ^ Gπ et 1 a la même 10 · / \sjs- ^ 2 1 signification que précédemment.

Selon la structure chimique des oxa-13 prostaglandines de formule I à obtenir, on applique alors différents procédés aux composés XVI.

1. Lorscue X et X oris ensemble avec l'atome de carbone aucuel ils sont ---Γ --- 15 attachés r erré sentent un groupement carbcnrfle et X représente hydrogène ou hydroxv.

-“-- S — a) Traitement des composés XVI dans lesquels D représente G^ — en présence d'un hparure de métal alcalin, rar exemole l'hydrure de 20 sodium, à température ambiante et dans un solvant approprie par exem ple le Ν,Ν-diméthylformamide, avec un dérivé halogénc-1 heptane de formule générale :

^ CET

25 2’ dans lac-uerle uisZL reOreseï-ùe cvlore*- d^ous eu io^s si 1* ^erréseuie H a la même valeur eue precedeeisieut, ce eui fournit les dérivés (£/-formylpropylèneacéual-2 (S) -heptylcxv-3 de formule générale / 4 - 12 -

1 % I

il 2 3* i i-1 ? s i /K .X J,' Hin ΙΓ W_3/ ΛΟ ^2. -Î4 *<>

5 X

; B-H CO = j 12 z· •j • s dans laquelle 1' et F.^ ont la cerne signification que précédemment.

b) Hydrolyse des composes XVIII en présence d'acide trifluoroacétique dans 10 le chloroforme ou d'acide chlorhydrique dans l'acétone ou d'acide chlorhydrique dans le chloroforme/isopropanol anhydre, sous atmosphère : inerte pour donner les dérivés (S)-formyl-2 (P)-heptyloxy-y de formule ; générale : ! ° i l

! S S

15 \/ s ; /\ , CH xix i I i ! s # î \ i ‘ ^ Z ' ; 20 dans laquej-1- -P e^ onu la seme sngmncatnon eue rrécédemmert· j * c) Traitement des composés χτχ 30US atmosphère inerte, avec le dianion î du bromure de (carboxy-5 r. er- tvl ) -t t>v =nv' ·ΌνΌΞη’η - .... ο - .

*· -· peui-y—/ 1—n—v _n_um. g tenroerarure ambiante et dans un solvent anhydre approprié tel qU6 ?£r esemnle ! ' l'éther éthylique, selon les conditions de la rëac~c- *%·«-·_ -r— j, 25 obtenir les dérivés (S)-(carboXy_6 hexényl-1 )-2(S)-heptylox^-3 de y j- formule générale ;

S

* _ / ÿ t - 13 - I-!

W Ηχ H

^c=cX

/ \ \''xS 'X-(CH2)i.-C00H XX

E -H Co'N f Z» ^ dans laquelle Z’ et S. ont la meme signification crae précédemment.

d) Déprotection des groupements hydroxyles des composes XX par hydrogéno-10 lyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié par exemple un milieu acide acétique/éthanol, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-o hexyl)-2(5)-heptyloxy-3 de formule générale : I-1 s s \ i \_^......

HO ’ Ξ.

Z

dans laquelle Z a la meme signification que dans la formule I.

- 20 e) Béthioacétalisation des composés XXI avec le chlorure mercurique dans un solvant approprié tel que l’acétone et en présence d’éthérate de tri-flucrure de bore peur donner les dérivés (S)-icarbcvr--o hexyl)-2 (E)-

L·S*C>3 Ξ’έπΕΖ'κΣ,Β Z

0

M

i ! \ l ' ^ ,/ ./—£/ nr J··"

T

- 1½ - i dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I, c'est- I à-dire les oxa-13 prostaglandines désirées de formule I.

II. Lorsque X et représentent chacun hydrogène et Z représente hydrogène ou hydroxv 5 a) Traitement des composés XVI avec un dérivé n-halogénoheptane tel que décrit au para Gla) ci-dessus pour obtenir : -lorsque D représente ^ CE^, les dérivés (S)-heptyloxy-2 cyclopentane de formule générale ï • p~~ll f 10

1 VI

' L I S ** M jjs Z' ! dans laquelle Z' et ont la même signification que précédemment.

! 15 \ /s_l - lorsque L représente C ! , les composes de formule Γϋ,η ex- i: \î dessus qui, après réduction au reflux et sur nickel de Sarey, fournit | un mélangé de produits non isolés de formule générale : j 1 ( I1 : E \ ~ ! ; , ,\_/ [P nt~ ~ pc ! il

S 1 T

; \ i ! ; \ j | r j ' -- f E 1 c / - 15 - dans laquelle Z’ et E^ ont la même signification que précédemment, ce mélange étant par la suite hydrogéné à pression atmosphérique sur platine d'Adams (catalyseur à l’oxyde de platine préparé à partir d’acide chloroplatinique) pour donner les composés de formule XXII 5 ci-dessus.

b) Hydrolyse des composés XXII en présence d’un acide approprié, par exemple l’acide trifluoroacétique ou l’acide formique pour donner les dérivés (E)-heptyloxy-E de formule générale : * 0 υ

s 10 A. xVCH XXIII

____ £’ dans laquelle Z’ et E^ ont la même signification que précédemment.

c) Traitement des composés Χχχτχ sous atmosphère Inerte avec le dianion 15 du bromure de (car00¾7-5 pentyl)-triphénylphosphoniuc à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié par exemple l’éther éuhylique ou re arm et nylsuif oxyd e, selon les conditions de la réaction ae W-ot_g pour ob-=n_r leg dérivés (S) —(csrboxv—o hexenvl— 1}—1 f”R_)— heptyloxy-2 de formule général^ :

20 ^COOH XXIV

E1"E2CC = <7 1 c*-· CL£T‘S ~ ?1 “f· *P Λν· — ~ ~ ia r.err.- ^gruLricauuor. crue prseéieTrer-t* w*DC. des îTCr*C-wt"ÏCeîriSX'T c* r --h;-.-»-.T·—~ ^yi—~ _ * -*· ir'-·'— —«, genolyse sur norr de pj.atinfe ou charbon pslladié à température ambiante et dans un milieu approprié, vsr exemple un milieu acide. „,.e/ ! - 16 -

COOZ

\ EO' | - z t

‘ A

' ~ 5 dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I, c’est-à- ί * dire les cxa-13 prostaglandines désirées de formule I.

III. Lorsque X représente hydroxy, représente hydrogène et Z représente hvdrosène ou hvdroxv.

«- - — *·

Ces composés peuvent être obtenus au départ de dérivés (S)-formylpropylène-10 acétal-2 (Pj-heptylcxy-3 cyclopentane de formule générale : VE2C° 7 xxv "D il ΙΓ

Il _ Ί ο - ' ^ rrt

LZ

dans laquelle Z’ et ?.. ont la meme signification eue rrécédennent„ ces Λ w * composés étant obtenus selon les étapes suivantes à savoir : 20 soit e c - _ \ " | a) 2r alternent des comt)osés XI _ dans lesquels Z r erré sente C ^ ! / \c_| avec un n-halogénoheptane tel que décrit au para lis.' ci-dessus pour 23 obtenir les composés XÏ1ZI.

b) Létuioacétalisation des composés jZZZZZ avec le chlorure mercurioue dans un solvant approprié tel que l’acétone et en présence d'éthérate / y“ / - 17 - A ,χΑ

v B -H CO S

Z’ * dans laquelle Z' et B ont la même signification que précédemment.

c) Eéduction de la fonction cétone au moyen de tri-sec-butylborohydrure 10 de lithium comme catalyseur pour donner les dérivés (B)-heptyloxy-3 cyclopentanol de formule générale : ni "A· 1X711 ^ \ /x sx E -H„CG' mm ‘ Z* dans laquelle Z' et E„ ont la meme signification que précédemment.

20 d) Protection du groupement hydroxyie libre des composés XXVII avec un " bromure de formule Bär dans laquelle E a la même signification que "cpscsd.emrneii't^ d.e "dpsîspsPi.cs 'bsnc^Z-s5 sn. cpsssccs ö * ïc^cpaps es sod.2.11111 : et dans un solvant apretique approprié pour donner les dérivés iE)- heptyloxy-5 cyclopentane qui ccrrespcndent aux composés de formule 25 générale XXV. soit a) Protection du groupement hydroxyle libre du Synthon I avec un bromure de formule BBr dans laauelle E a la même signification eue précédemment. ,

• I

-18- aprotique tel que par exemple le Ν,Ν-diméthylformamide, dxmethylsulfoxyde ou 1'hexaméthylphosphoramide, pour fournir les dérives forsyIpropylene-i acétal-2 cyclopentène-2 de formule générale : ;.i i | R -E Π0 ! 5 2 a j ^111 ! . f ; dans laquelle R a la même signification que précédemment, j * i1 10 b) Traitement des composés XXVIII avec l'hydrure de bore tel que décrit au para G) ci-dessus uour obtenir les dérivés (S)~-or“-ylpropyleneacetal-2 (R)-hydroxy-3 cyclopentane de formule générale : R„-n?C0_ v A AA “

: O

: 12 - dans laquelle E„ a la même signification eue précédemment.

c) Traitement des composés XXII avec un dérivé n-"tslogéncheptsne tel que i - 20 décrit au para Gla) ci-dessus pour obtenir les dérivés (c)-formylpropy- ; -, lèneacétsl-2 cyclonentane oui correspondent au# composés de formule [ générale XXV.

On soumet alors les ccmnoses XXV ci-dessus aux réactions suivantes : ! a) rydrolyse eu présence d'un acide approprié, r&r £--:enp_e l'acide tri- formule générale : ; y I î - 19 - ΗΓΗ2°! ο 5 B -Η CO^ ζ* - dans laquelle Z' et Ε^ ont la rêne signification eue précédemment.

1 ) Traitement des composes 1H sons atmosphère inerte avec le dianxon du bromure de (carboxy-5 pentyl)-triphénylphosphcnium à température 10 ambiante et dans un solvant anhydre approprié tel que par exemple l'éther éthylicue, selon les conditions de la réaction de Wittig, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexèn-1 yl)-2 cyclopentane de formule générale : E -H CO 1 2^ 15 "G: : ' ml *'1“"2G'j =

r? I

ZJ

' dans laquelle Z' et B ont la même signification que précédemment.

20 c) Lèpretectien des groupements hydroxyles ces composes 7jj~ ?—' r.ymrc- génclyse sur noir de platine ou charbon pairs.me c. menu-r&vune ambiante et dans un milieu approprie par exemple un malteu aenae ace-_que/etnanor pour donner les dérivés CS=-rcarccxy-c hexylj-2 '.Έ.,<-heuty_oxy-o de ^ y - 20 - ; oh J ^/\^ -c HO' g.

5 z dans laquelle Z représente hydrogène ou hydroxy, c’est-à-dire les oxa-13 |; ï prostaglandines désirées de formule I.

·! Quant aux sels pharmaceutiquement acceptables des hétéroprostaglandines i de formule I, ceux-ci peuvent être obtenus, de manière classique, en fai- 10 sant réagir l'acide de formule I avec un hydroxyde de métal alcalin approprié par exemple 1’hydroxyde de sodium.

En ce qui concerne les dérivés halogénoheptare de formule XVII dans laquelle Z' représente un groupement -OH, ceux-ci peuvent être obtenus à partir de (s)-(-)heptanediol-1,2 décrit par H.MOHI dans Agr. Biol. Chem.

! ' 15 ^0, 1617 (1976). Or. trityle ce diol pour obtenir le dérivé O-trityI-1 et on protège alors l'hydrcxy-2 au moyen d'un bromure de formule REr dans laquelle H a la même signification eue précédemment, de préférence bennyle.

h On déprotège ensuite le 0-trityl-1 et on substitue, de manière dass!eue, ijj nar un atome d'halogène l'hydroxvle libre ainsi restauré, ce oui fournit les I* “ “ jl 20 composes de formule XhlI dans lescuels Σ* rerrésente le groupement -05 I ii " w !n en auestion.

|! , Des tests ont été entrepris en vue de mettre en évidence les propriétés tï ‘v [s pharmacologiques des oxa-13 prostaglandines de l'invention.

" Action bronche-dilatatrice f* __ —— ; ; —™*__ !,· 25 Cette action a été mise en évidence en vérifiant l’action relâchante sur !' la trachée isolée de cobaye contractée au préalable par le carbachol à i cairr.·’ T» *7' a r»V·. j Ac- r~-s.^'r i- ~ -, ' .-»s.·“ es.a.“- i-«r- rc?·1·.·”·^es. ^ - OSVl1—- — ·»· 'w.· ^ «4, w W» ZL·.. ». - W< .„‘w' ____— W W t; V». <*> w W'taK· ** h? **· mmZ., h-«y* r% >.· e. η Ο,*" £ ~· r* ~ ^ f'« z? λ ' ^r- •y-»''.— ΊΤ yrr /Q ~ ^r«- r* v r*'· CL. CT ' ·*·* £_ - i »i façon continue la tension isométrique des r-réuarations nain tenues dans ; î| * * ^ 30 un milieu de survie. On applique une tension initiale de Sg, à chaque } *"* * s - 21 - réponse contractile de la préparation devient reproductible, on ajoute au bain de l'acide (R)-nydroxy-11 oxa-13 prostanoîque de formule I soit lorsque la contraction au carbachol est à son maximum de façon à apprécier son action relâchante soit lorsque la préparation est complètement rela-5 chée de façon à évaluer l'influence de l'acide sur le tonus de base.

Dans ces conditions, l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoîque provoque une diminution modérée du tonus de base de la préparation de trachée de cobaye. L'amplitude de cette diminution dépend de la dose de dérivé d'acide prostanoîque utilisée.

10 En outre, on a trouvé que l'action relâchante est également modérée à des - concentrations d'environ 10 ^ et environ 4.10 "" mole d'acide (R)-hydroxy- -8 11 oxa-13 prostanoîque sur des préparations contractées par 8.10 mole de carbachol.

De plus, on a trouvé que l'effet relâchant en question n'est pas similaire 1p à un effet stimulant des récepteurs adrénergiques B puisque la présence de 10 "" mole de propranolol n'affecte en rien l'effet relâchant dans chacun de ces tests.

Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire

Ce test a été pratiqué in vitro sur plasma humain citrate en utilisant la 20 thrombine comme agent agrégant.

On a effectué 1'agrégation après incubation de la fraction de plasma riche en plaquettes durant 2C min.' à température ambiante et en présence de 5 Ul d'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoicue de l'invention dans le diméthylsulfoxyde à une concentration de 1 mg/ml. On a incubé les témoins 25 de manière semblable avec 5 UÎ de diméthylsulfoxyde. Qn a effectué des prélèvements en vue du dosage du thromboxane après 5 min. d'agrégation avec 0,4 U/ml de thrombine et en présence de 100 ug/ml d'indométhacine et 100 ug/ml ö'imidasele '.100 ul tar 400 ul de fraction riche eu plaquettes).

Qn dose ensuite le thromboxane B_· d 30 Dans ce'-test, on a trouvé 837 ng/ml de thromboxane E~ chez les témoins et Ifo ng/ml de 7^77/--/7--7-- os· «7----^

Ceci montre, par- consécuent, oc!une diminution de 77ü du thromboxane n, est obtenue en présence de l'ox&prostaglanàine de 1'invention de meme qu'une diminution de 47/ de 1'agrégation plaquettaire.

3? Les compositions un érat eu tin es de l'intention tentent être trésentees -22- sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine ou jj vétérinaire. Pour ce qui concerne l’unité d'administration, elle peut I prendre la forme, par exemple d'une granule pour l'administration per-

S

I linguale, d'une pilule, d'une poudre, d'une capsule, d'un sirop, d'une 5 émulsion pour l'administration orale, d'une suspension pour l'administration orale ou par aérosol, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution stérile ou suspension pour l'administration parentérale.

I Suivant la voie d’administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association les composés de 10 l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances | suivantes : eau distillée, éthanol, talc, stéarate de magnésium, amidons, I sucres, beurre de cacao etc...

Si nécessaire, la composition ainsi obtenue sera alors présentée sous la 15 forme de dosage unitaire voulue.

La préparation des composés de l'invention est illustrée dans les Exemples suivants : EXEMPLE 1

Préparation du forrr,yl-2(S) -benmyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithio- \ 20 acétal ou Sur.thon A 'Composé VIII dans lecuel = phenvie) • ( i a) Trihydroxv-3,^,5 cyclohexanone éthylèneditiioacétal (3?k. 4ε, 55.) (Composé III) j A 5g de O-cyclohexylidène-5,4 triliydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4s, 55.) ; (composé II) dissous dans 4-0 ml de chloroforme anhydre, on ajoute l£ al i - 25 d'éthanedithiol et 1,6 e! d'éthérate de trifluorure de bore fraîchement ! distillé. Après une heure à température ambiante. OD. effectue une chroma- ! tographie sur couche mince 'solvant : Chloroforme/éther éth"liaue 3/1) et on constate la disparition du composé de dépare. Le composé désiré i de formule III précipite dès sa formation dans le milieu réactionnel et i 30 on le dissout alors par ajout de séthanol. On neutralise la solution avec eu ncaraonate ue socrun, on fi-tre et en évaporé le® solvants. è On dissout à nouveau le solide résultant dans l'acétone chaud et on jj I filtre les sels insolubles.

I O® cette manière, en obtient le composé III après cristallisation dans " _ -

Bendement : 95¾

P.F. : 129-150°C

= -41° (méthanol, C = 1,4¾ P/vol.) b) O-Cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4>5 cyclohexanone éthylènedithio-5 acétal_(3Rji 4S, 5B)_(_composé IV) A 7g de composé III, obtenu précédemment, dissous dans 3° ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 8 ml de diméthoxy-1,1 cyclonexane et 0,5 ml ♦ d'acide'sulfurique concentré. On évapore de temps en temps le méthanol formé au cours de la réaction et ce au moyen d’une trompe à eau de façon " 10 à favoriser le déplacement de l’équilibre conduisant au composé IV attendu. Au bout de deux jours à température ambiante, la réaction est terminée comme indiqué par chromatographie sur couche mince (solvant : chloroforme/ éther éthylique 3/1). On dilue la solution au dichlcrométhane et on neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration, on lave à l’eau la 15 phase organique puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.

De cette manière, on obtient le composé IV acres cristallisation dans l’éther de pétrole.

Bendement : 95¾

20 P.F. : 138-140°C

= -44° (cnlcroforme, 0=1,.02 P/vol.) ; N= c ; 1 ; 2 ; 3 ; t ; 5 ! , ; / (ppm) ; 62,97 ; 46,46 ; 73,76 : 79,67 ; 71,55 ; • * · · l · · 25 ; n° c ; 6 : 7 : 5 : c : ic : * * * · ï » · ; a (ppm) ; 41,59 ! 40,16 ; 25,02 ; 23.-7Ξ ; 24,; • ver · ^ * ... : * * ^ ^ ‘ 1 , s- c c * ï » f ; cT(ppm) ; 55,35 ; 110,09 ; 38,01 ; 38,21 ; y £ - 2h - • ft c) O-Cyciohexylidene-3, h G-bensyl—5 trihydroxy“3j_^»5 éthylènedithioacétal (3R, kB, 5R)_(composé V dans lequel B = phényle)

Dans un tricol on introduit, sous atmosphère d'azote et à 0°C, 0,8^5 g d'hydrure de sodium et h7 ml de Ν,Ν-diméthyiformamide. Après quoi, on 5 ajoute 9g de composé IV puis lorsque le solide est dissous, on introduit 3,6 ml (1,3 équivalent) de bromure de bensyle.

La coloration du milieu réactionnel est alors jaune orange. Au bout de 3 heures, la réaction est terminée comme l'indique une chromatographie sur couche mince (solvant : chloroforme/éther éthylique 3/1)· On détruit * 10 l'excès d'hydrure par addition de méthane1 et on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. Après extraction au dichlorométhane , on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium.

Après évaporation des solvants, on récupère une huile jaune.

De cette manière, on obtient le composé V souhaité après cristallisation 13 dans l'éthanol aqueux.

Rendement : 35^

P.F. : 63-b9°C

oc^ = -30° (chloroforme, C = 1,06yô P/vol.)

Anal *vse θJ-Smen οΒ.Ζ-Γ'θ 20 C „ u c G_ S u Vrn · -?1-

Calculé (%) C : 64,25 ; H : 7,15 ; S : 16,3½

Trouvé (g) C : 64,15 ; H : 6,96 ; s : 16.52 d) éthylènedithicacétal (3R, ^S, 5R) (composé VI àansjleauel p - phényle) . 25 On a effectué la réaction suivante dii'*cieffav,- , <· • —-o„ement au départ du cosnose v brun (huile naune) obtenu r-recéder-·«”- ·--- - - *· - -------* -<=—£ r._ ae mennancl on eussent 12 g de composé T socs forme brut*. Après ouci, or ajout* 10 mi d'acide

chlorhydrique 12N et ou chauffe le milieu à 7C°C

Des eue l'hydrclvse est eonnlète.

J/lw C0UCV Ä Γ~ ' v -'- * * /-.v ~ -O^ ^ ^ ^ ,

---- -—t J>/ « j . CÜL CLZLJ.ÎI6 ÊTSC

do dichlorométhane et or. neutralise au bicarbonate de sodium. On filtre alors la solution et on l'évapore. Or. reprend le résidu dans le dichlc- 2? e^IT. c: - » _ riT_ CC- « i.X£ Ci- j. S- v* £ —S. Τ)Ια3.3Θ O Z* P* et Tl IL ΐ· ” ^ __ ^ - 25 -

De cette manière, on obtient le composé VI souhaité après cristallisation dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.

Rendement : 8¾¾

P.F. : 135-136°C

5 Op =-72° (chloroforme, C = 1,03% P/vol.)

Analyse élémentaire * C15 H20 °3 S2 P* Mo1* : 312’457

Calculé (%) C : 57,66 ; H : 6,45 ; S : 20,55

Trouvé (?o) C : 57,65 ? H : 6,53 î S : 20,23 1° 1fç_R.M.N. (d5 pyridine) >c ; 1 ; 2 ; 3 ; ^ ; 5 ; 6 ; 7 ; s ; 9 ; i S (pprà)] 65,4 ] 40,2 [ 69,2 ] 72,3 i 79,5 i 46,4 | 38,2 ] 59,5 ] 71,v _* e) (R)-Benmyloxy-Z cxoéthylènedithioacétal-4 hexanedial (composé VII dans lequel R^ = phényle) 15 Sans un ballon coloré, en sèche 1,33 S (3 ”.M) de tétraacétate de plomb au moyen d'une pompe rotative de façon à enlever toute trace d’acide acétique. Après cette opération, on ajoute 100 ml de toluène anhydre et 0,624 g (2 mK) de composé VI préalablement obtenu. On agite alors le milieu réactionnel à température ambiante. .Après une heure et demie, la réaction est 20 terminée comme l'indioue une chromatographie sur couche mince (solvant : s. chloroîorme/éther éthylique 3/1 )·

On ajoute 3 ml d'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès, lorsque cet eûtes a réagi, la solution devient claire. On dilue alors le milieu réactionnel avec du diculorcméthane et on lave la phase 25 organique d'abord à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau jusqu.'1 neutralité. On sèche alors la phase organique sur sulfate de sodium, or. filtre et on évapore. Or. obtient ainsi, de manière quantitative, le compose Vil désiré sour la forme d'une / / / huile incolore. Cette huile acouiert une teinte jaune au cours du temps % « * » ; - 26 - l | Comme ce composé est particulièrement instable, il est réduit en (B)- S benzyloxy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanediol à des fins de caracté- I risation.

!

Analyse élémentaire de ce diol 5 C15 H22 03 S2 F. Mol : 314,473

Calculé {%) C : 37,29 ; Ξ : 7,05 î S : 20,39

Trouvé {%) G : 37,03 î H î 6,47 ; S : 20,18 Î* a = -20° (chloroforme, C = 1,4¾ P/vol.)

D

f) Formyl-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentèn-2 one éthylènedithioacétal Il ‘ “ —— — ~~ |;j 10 (composé VIII dans leauel R = phényle) « -------------------------- 1---------- ! ;i i Dans 20 ml de toluène anhydre, on dissout sous azote à 0°C 0,620 g de composé VII obtenu précédemment sous forme brute. On abandonne le milieu réactionnel pendant l8 heures à 0°C sous azote. On effectue alors un contrôle par chromatographie sur couche mince (solvant : chlcroforme/éther éthylique 13 3/1) qui montre la disparition complète du composé de départ. On driue alors le milieu réactionnel au dichlorcméthane et on lave la phase organe’-e | à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on iautre et | on évapore.

i- De cette manière, en obtient le connosé VIII ou Synthon A sous la forme j 20 d'une huile jaune pale que l'on garde à 0°C dans un flacon colore.

| S Rendement : 93^> ; i B.M.N. du proton à 60 MHz

C f \ ï -T

e ^ppirj e n l 2,7 ; 21^. (système A-B octuplet)

^ * J

| 25 3,45 : 2ü_ ·*· 2 (multiplet) )4,7 : H,; (sextuplet) c.65 ' E_ (doublet) ? ' ' : ] I : pieny_r 2 ^ ^ —y — “ : j ' / I.E. (CHClJ - i/ ; | 2 f ; £ x ~ r' — _ ^ f ·ι^ι__* * .

- 2? - Μ ~· = 292 (201, 186, 91, 77, 65) EXEMPLE 2

Préparation du formylnronylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cvclopentèn-2 one éthylènedithioacétal ou Synthon B ( composé IX dans lequel P. = phényle) 5 Cette réaction est effectuée directement sur l'aldéhyde α,β insaturé obtenu précédemment.

>. Dans 5° ml de toluène sec, on dissout 0,550 g de composé VIII obtenu à l'Exemple 1f et on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 ainsi qu'une trace d'acide p-toluènesuifonique. Après 24 heures de réaction, on évapore ~$/h 10 du volume au moyen d'un évaporateur rotatif. Après quoi, on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 et 50 ml de toluène anhydre pour déplacer l'équilibre en faveur du composé désiré et on renouvelle cette operation 2h heures plus tard. La réaction est presque terminée après 72 heures comme indique par chromatographie sur couche mince (solvant : acétate d'éthyle/éther de 15 pétrole 3/?). Il subsiste cependant un peu d'aldéhyde de départ (5 à 10£).

On dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration des sels, on uave la phase organiaue à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, en mitre eu on évaporé. On sépare alors le composé obtenu par cnromatographie sur couche 20 mince (solvant : acétate d ' éthyle/etrer ae peur cm .?/<·)· o^me-n.

, ·-, . ^ V --11 a. r| ä 1 n 11- c: ^ m ^ p O- hume incomore acres elumon a l'acc^au^ ^ — ------ — inférieur, filtration des solvants ptiis évapora.mon.

De cette manière, en obtient le cc-upose IX sour^- ou Syrmor B apr^s cristallisation dans l’éther de pétro-e.

25 Bendement : 8CÇ·

P.E. : 70-71°C

, cXj. = +86° (chloroforme, C = 1,125.- ?/Vol. .· ™ 1ικικ· pyridine) : : : : ’ l 1 - 1 2 ’ £, 1 π N° C 1 2 3 . ^ w : w : • · · · 1 30 ; cT cppm); (s) ; 1^0,5 ; '-51,6 ’ . “'5; : ; - : : n° c : ε : 8- : 5 ; 10 ; • 1 · m 1 / c· r · J -- ^ r - 28 -

Analyse élémentaire , C18 H22 03 S2 P. Moi. : 350,506 ! Calculé {%) C : 61,68 ; E : 6,32 ; S : 18,29 ji Trouvé (c/o) C : 6l,Vf \ E : 6,28 ; S : 18,57 i: l| I; p E.M.N. du proton à 250 MHs (CHC1,) I --------------------------------3 ; S (ppm) . H : 7,3^ l phényle ; : 6,3^ ; H J (H- - E,) = 2 Hz ; 5 5 4 ; 3·23 -3_'_=_ io ; 0,65 ; h, ; » * ï ^,55 \ CH„ (phényle) I » < * • · · ! ‘>,‘Z : "Sa ‘ "S'a = : 3'9 i ESe + H8'a_: : ^ . - ~~~£ ^r~£, s : 15 : 2-Q5 : p f" - F - -i* = : V ‘-"i"' . *‘â>, 3- \--EV. — E-' _ --- • " f. ^<=- · f~ ('C _ P ' _ A " -z • · 1 ~ " " • _·_ · * * 2,6 * H (J (P _ P ) = 1P C p- : : ‘5a J V"5b “5a7 ^ ““ : : | P (Ε?ε - Kt ) = 5 Ha : “9a i 20 : 1,é : E : : : 9e ;

Préparation du for^"lnronylèneg-cétal-2 (F.)-benz~~lo;r'-l cvclorentèn-E one ^ OT2 Syr.téicr. Γ :cn:^e 2-1 dar.s lequel F. = oher/v’le': - 29 - A 0,180 g de composé IX, obtenu à l’Exemple 2, dissous dans 5 ml de dichloroaéthane anhydre on ajoute 0,203 g équivalent) d'anhydride diphénylsélénicue (Ph.Se 0^) exempt de toute trace d'acide nitrique.

" 1 2 2 p

Après quoi, on ajoute une goutte d'oxyde de propylène par ^0 mg de 3 composé de départ de façon à éliminer toute trace possible d'acide nitrique. Après 20 heures de réaction, une chromatographie sur couche j, mince (solvant : acétate d'éthyle /éther de pétrole 3/7) montre la dis parition du composé de départ et la formation d'un composé de Rf inférieur. On dilue légèrement le milieu réactionnel au aichlorcméthane. on neutra-10 lise au bicarbonate de sodium, on filtre et on sépare par Chromatograph·' e sur couche mince (solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7) j]3 bande de Sf inférieur en lumière TJ.V. est éluée à l'acétate d'éthyle filtrée et les solvants sont évaporés.

De cette manière,or obtient le composé X souhaité ou Svntro»’ c e-v,~ -1 u** — v oQJLS J_3.

15 forme d'une huile incolore cristallisant dans l'éther de pétrole Rendement : 68/

P.F. : l2-43°C

a = + 42° (chloroforme, C = 1 P/voi.)

Analyse θ±9ΓΠΘΙ11ϋ 32-2? Θ 20 C16 H18 % ?· Mcl· : 27^,316

Calculé {%) G : 70,Qÿ ; H :

Trouvé {%) C : 70,14 ; H : S,60 E.M.ii. du proton à 2p0 MHz (CHC1_) . J (ppm) | H : * 25 · 7,7 ! E- : • ^ *. 7,3 ! phényle : «———***** · ; 7,3 ; H€ : L c 1 η-C ^vn-1 2 . u, ^ : î.

j li - 30 - ij g

: k η R : p H

: 1,10 : 7a 7'a : ; 3’9 ; w._= ; 2,75 ; H5b t J (K5h - H5a) = 18,5 Hz ; : : C J (E-, - ) = 6 Hz : • · * • * _____________ * 5 ; 2Λ3 ; V - V e 18’5ÏÏZ : : : J (L - H, ) = 2,5 Hz : 5a 4 ; ; » I „ ; ; ^35 ; Hse ; I j _______ EXEMPLE 4 10 Préparation du fcnn”rcropylèneacétal-2 f5)-benzylox~-À cyclgpentèu-2 cl r'-'i ii- T\ ^ ~ cU y~ 7JT ^ ^ û cl 1? “ ^,'r aryl G Ί ,A A 2, A4 g de composé X obtenu à l'Exemple 5 dissous dans 53 œl de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à 0°C, ijj 13,1 ml d'hydrure de diisobutyl aluminium (solution IM dans l'hexane).

15 Trente minutes plus tard, une chromatographie sur couche mince (solvant : il ‘ I? chlore forme/ éther éthylique 3/1) révèle la disparition totale du composé μ de derart. On arrête la réaction par addition lente de méthanol à 0°C.

g On verse la solution dans de l'eau glacée saturée en chlorure de sodium ! puis ou reprend au diehlcrométhane. Ou sèche la inaction organique sur I 20 sulfate de sodium puis on évapore à sec.

I ' On dissout l'huile obtenue dans un mélange chloroforme/éther éthylique

V

I 3/1. On filtre cette so lution sur Celite (produit commercial à base de terre | d'i^fusoires, le terme "C-elite'* τ<.~u. mi^ o7^ évapore (à sec. On cristallise le produit désiré dans ur n'élan™e dichlorométhane/ 25 éther de pétrole. Eu P..M.I1. du proton les eaux-mères révèlent la présence g d?un autre produit qui est l'auure isomère.

$ .a w · w w~’ “ " ’ - ^ ^ i*- Auaiyse ei eu er. saur e I - f C16 H20 C4 ?. Mol. : 276,336 j _ ‘ ' - - S.Μ.

M +‘ = 276 EXEMPT-F ρ

Préparation du formyl-1(R)-benzyloxy-5 cyclopentene-1 ou Synthon E 5 (composé XIV dans lequel = phényie)

a.) rihvdroxy-1,2_,3_2yclohexane_( 1Si_2S, 3R) (composé XII

dans lequel = phényie) J Dans 80 ml d'éthanol à 95°, on dissout 1,3 g de composé VI obtenu à l'Ex emple 1d.Après dissolution complète du produit, on ajoute du nickel de 10 Raney en large excès et on porte le milieu au reflux pendant 12 heures.

On filtre le mélange réactionnel sur Celite et on rince soigneusement à l'éthanol de façon à éliminer tout le nickel de Raney. On reprend dans le chloroforme l'huile obtenue et on filtre sur papier Whatmann. Le produit désiré cristallise dans l'éther de pétrole.

15 De cette manière, on obtient le composé XII souhaité avec un rendement de 7Cvo.

P.F. : 39-60°C (éther de pétrole) = -83° (chloroforme, C = 1,3 ?/Vol.)

Analyse élémentaire 20 C15 H10 C5 ?* Mo1* : 222·>2δ?

Calculé (Si) C : 70,24 ; H : 3,1b

Trouvé (Sc) C : 70,12 ; H : 5.11 S.M.

& un I--,- * +.

M = 222 25 b) (R)-Bensylcxy-2 hexaredia- 'compose X-Il dans leouel I_ = r, £r-T-

Dans 120 ml de chloroforme anhydre en dissout 2,3-4 g de co^-cose ΣΙΙ obtenu précédemment et on ajoute, par petites fractions, 5^ g jje tétraacétate de plomb. On effectue la réaction à l'abri de ~~ 30 täte d'éthyle/ éther de pétrole).

C-ü.^ ri 3 y o~T.Ç-.fz- "D—U.S ’CcLT'D.« _». ^ ^ ^ Ô6 !_ *5 "7 ' ~ ^ Z Ü.T C C I_ *C O’J-"*"“ ^-IL L "LLZo 6!T —*r ^ -„.v- 7: _ - 32 .

1 Lorsque la solution est devenue claire, on la reprend dans au dichloro- I méthane, on lave à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et de nouveau à ! ! l'eau. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on éva- i pore à sec.

\ 5 De cette manière, on obtient le composé XIII souhaité que l'on met direc- ‘j î tement en réaction dans l'étape suivante.

« | B.M.N. des 2 protons aldéhyde à 60 MHz : 9,6 ppm 1 -î ï, Spectre I.R. : CHO à 1720 cm .

jj | “ c) Formyl-1(S)-benzyloxy-q cyclopentène-1 (composé ΧΓ7 dans lequel R^ = ’ 10 phényle)

Dans 100 ml de toluène sec, on dissout le composé XIII obtenu précédemment et on le met en réaction, sous atmosphère-d'azote et à 0°C, avec 1 ml d'une solution benzénique 2N en acétate de pyrrolidïne.

On abandonne le milieu réactionnel durant environ 8 heures à 0°C puis on 13 le verse dans l’eau glacée. On reprend car le dicnlorométhane, on secne la phase organique et on la concentre sous nression réduite. L'aldényde α, ß insature ainsi obtenu, sous ferme d'une huile jaune clair, est relativement instable ce qui nécessite son utilisation sans purification dans l'étape suivante.

20 i>b cette maniéré, on ootient le comnosé XIV souhaité ou Syrtncn n.

R.M.K. à 60 MHz

. <=> (ppm) H

i * 9,8 aldéhyde ! •î * : 7,3 phényle : :-25 h p : u — ...... " " "" |r|·'··"1'— \t _ ^

Spectre I.R. : CHO a, S insature : 1o5C cm 1 à 1710 cm .

; O- x V.CCÜXCS6 jTJ Z.£ cruel. F- ^ = Όη&ννΟ-θ)

Au. compose oli:"Dsii"u 3, ί ^[Eoierc'C’Z.e dissous dsms *100 ^ : c.e îoIusuc ^>sc . / \ * >* î v. JT.-^ Clt; trvt-83 ~ 57 Ur_6 '-275.05 O T - . - _ ---· · - 33 - i i agitation pendant 24 heures supplémentaires. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium.

Après 30 minutes d’agitation â température ambiante, on filtre la solu-I 3 tion et on l'extrait au dichlorométhane. Après lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile foncée que l'on purifie par chromatographie v sur couche mince (solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2).

• De cette manière, on obtient le composé XV souhaité ou Synthon F sous 10 forme d'une huile incolore.

Sendement : yyp (à partir du composé XII) (Xj-j = + 7b° (chloroforme, C = 1,4 P/vol. )

Analyse élémentaire C16 ïï20 c3 ?* Mci* : 260’353 13 Calculé (%) C : 73,81 ; H : 7,?4

Trouvé {%) C : 73,81 ; H : 7>71 S.M.

m"* = 260 EXEMPLE 7 20 Préparation de l'acide (H)-hvdroxv-11 cxa-13 nro star, ci eue I=X„=1=H) ~ ' 11 » ~ .......* i " 1 a) (S)-Formylpropylèneacétal-I (P.)-hydroxv-2 (F.)-ben~y loxy-3 cyclopentane (corrreosé XVI dans lecoel ~ = rVenvie) ----=.--------------------“2---i —--------

Dans un ballon à trois tubulures maintenu sous asets ou argon, on dissout, dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, 1,3 g de composé XV obtenu à l'Exem- 25 pie 6 ou Synthon F.

Après refroidissement à 0°C, en ajoute 2 ésuivaients d'une solution 1F d'hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne.

On abandonne le milieu à 0°C puis pendant 13 minutes a température ambiante.

7' ---?—s ceo te operation, on procene a une oxydation ou ou—neu reaotncnne_.

A cet effet, or. détruit à Q°C le dibcrare en excès en ajoutant goutte à goutte 1 ml d'eau puis 1,3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3-· / ~ n "2 y*· % <' ---0-,-- 1 ^ ·* * ; -3^- le mélange à l'éther éthylique. On décante la phase éthérée et on lave à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite. On sépare par chromatographie sur couche mince (solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2) ce qui fournit 0,950 g de l'alcool 5 désiré (un isomère) et 0,190 g de composé de départ.

De cette manière, on obtient le composé XVI.

Analyse élémentaire C16 H22 °b ρ· Mo1· : 278ι3^8

Calculé (%) C : 69,04 ; H : 7,96 - 10 Trouvé (%) C : 62,85 ; H : 7,9½ = + 5° (7,5 mg/ml) b) (S)_-Formylpropylèneacétal-1 (H)-heptyloxy-2(E)-benzyloxy-3_cyçlopentane (composé XXII dans lequel 3' = E et E^ = phéryle)

Sous atmosphère d'azote et à 0°C, en dissout 0,390 g du composé XVI obte-15 au précédemment dans 10 ml de Ν,Κ-diœéthylfcrmamide. Toujours à 0°C et sous azote, on ajoute cette solution à 0,600 g d'une suspension huileuse d'nydrure de sodium. Dès la cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute 0,7 ml de n-iodoheptane et on laisse la température retourner à l'ambiante. Deux heures plus tard, la réaction est complète. On refroidit le mélangé 20 à 0°C et on dilue au dichlorométhane. On détruit l'hydrure en excès par ajout de méthanol et or verse la solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium. Après extraction au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduits.

* Une séparation par chromatographie sur couche mince fournit alors 0,350 g 25 d'éther désiré.

De cette manière, on obtient le cornuesé XXII souhaité.

a_ = + 5° (chloroforme, C = 1 E/vcl.)

D

Analyse élémentaire C τι η - v-n'1 - ^7 mi 3- **

30 Calcule {%) C : 75,2c ; rl : 9,c-J

Trouvé (5ί) C : 73,15 ; Ξ : 9,62 — *zc _

Analyse élémentaire C29 H42 °5 p· Mo1* : ^°»650

Calculé {%) C : 74,00 ; H : 8,99

Trouvé {%) C : 73»96 ; H : 8,95 9 c) (S)-Formyl-1(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIII dans lequel Z' = E et R^ = phényle)

Sous atmosphère d'azote, on dissout dans 5 ml de chloroforme anhydre 0,7^0 g du composé XXII obtenu précédemment. Après cette opération, on ajoute 20 ml d'acide forai eue à 8 00' et en contrôle la réaction par cr.ro-10 matographie sur couche mince (solvant : chloroforme).

Après 24 heures, on ajoute à nouveau 10 ml d'acide formique et on abandonne la réaction pendant 24 heures sous atmosphère d'azote.

On refroidit le milieu réactionnel et on ajoute du bicarbonate de sodium.

Dès que le pH du milieu atteint 4, cr. verse la solution dans de l'eau 15 glacée saturée de chlorure de sodium. On reprend la phase aqueuse dans du dichlorométhane. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation de.s solvants dans un ballon coloré, on obtient 0,630 g d'une huile jaune clair.

20 Se cette manière, on obtient .le compose XXIII souhaité.

' -1

Spectre i.R. : bande à 1?05 cm .

S.M.

M+* = 31c

En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-fornyl-1(R)-[(S)-25 benzyloxy-2 heptyloxy3-2(E)-benzyloxy-3 cyclopentane.

S.M.

K1·· = 424 d) (s)-(carboxy-c h exèn-1 yl) -1 (P.) -heusylcny-2^1 ' -ber.zylcuy-J cyclcpenusne (composé 1DCV dans lequel Z* = H =_phéryls) 30 A 0,94ο g d'hydrure de sodium on ajoute 19»û ml de diméthylsulfoxyde fraîchement distillé puis on chauffe le mélangé à 70c‘C rendant 1 heure. On transfère alors la scluuicr gris verdànre me uenhylmmlfirv" ”éthide de sodium -36- \ pentyl)-triphénylphosphonium maintenu sous atmosphère d'arsron.

On abandonne ensuite durant une heure à température ambiante, le milieu qui vire instantanément au rouge.

; Après cette opération, on dissout dans 19 li de diméthylsulxoxyde 0,62k g I 5 de composé XXIII obtenu précédemment et on ajoute cette solution, goutte à goutte, à la solution d'ylure.

On abandonne le milieu réactionnel pendant 8 heures environ à température j'. ambiante. On verse le mélange dans de l’eau glacée contenant un peu de I' ji . bicarbonate de sodium et on rince le ballon avec un mélangé d'éther ethy- 10 lique/éther de pétrole 1/1 . Or. recueille la phase aqueuse et on acxdine alors jusqu'à pH = 5 par ajout d'acide oxalique. Or. rave quatre fois la i phase aqueuse avec de l'éther éthylique et on recueille les pnases eohe— rées. On purifie le mélange obtenu par chromatograpnie sur colonne (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole l/l)· 13 De ceote manière, on obtient le composé XXÏ'v sonnants.

Rendement : 33>ό otp — -k5° (chloreforme. C = C,33 ?/vol.)

Analyse él C F ο p Mo-* é-16,606 26 %0 k 20 Calculé (£) C : 74,95 5 Ξ : 5,6c

Trouvé {%) c : 73,I7 ? “ : b,7° S.M.

M“ = k% __ , . _ . , . _ n ·, _ ( n sT-boO.·-£ n exèn-1 yl)— , Si utilisant le meme procédé, on s préparé le v * ç 25 1 (R) -[ (S)-benzyloxy-2 hentyloxyj-2\R) -bensyloxy**.?

Analyse els^^T^p" ·ν·η C-~ H, G 2. ~ l' tO -

Calculé {%) c : 75,25 : H : y,°7

Trouvé (%) r . nz *c. · H : —F(* Γ* T.^ *;v ι2· · · h = b10 , - Acxag (?0-hydroxy-11 oxa-ly nrestanoique - 3? - acétique/éthanol 1/1 en présence de charbon palladiê à 10¾ Après 48 heures d'hydrogénation en appareil de Parr, on filtre le mélange réactionnel sur papier Whatmann et on chromatographie alors sur colonne.

De cette manière, on obtient l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoique.

5 Rendement : SQP/i otp = + 19° (chloroforme, C = 0,73 P/vol.)

Analyse élémentaire C19 H36 0^ P. Mol. : 328,497

Calculé (/) C : 69,4? ; H : 11,04 10 Trouvé (/) C : 69,34 : H : 10,$7 S.M.

M+* = 326

En utilisant le meme procédé, on a préparé l’acide (S)-hydroxy-H oxa-13 (S)-hydroxy-13 prostanoique.

13 Analyse élémentaire % H36 0_ P. Moi. : 342,492

Calculé {.%) C : 66,24 ; E : 10,55

Trouvé {%) C : 66,1-8 ; Ξ : 1C,6j S.M.

20 îf* = 344

Préparation de l'acide (Rj-hyàroxy-11 oxa-lÿ prostanoïcue a) (s)-Formylpropylèneacstal-2(P.)-hydroxy-3iS)-ben^yloxy-4 cyclopentanone éthylènedithioacétal (composé XVI dans lecuel D représente __ _ - ^ 25 ei R- représente oherrtLe' / \J “ -------

Dans un ballon de ÿC ml à trois tubulures maintenu sous atmosphère d'asote, çyr q -, V*- 7QCj C“ r* su ^ "r, -1- - " p. ~ Ί — -·* C—f--v- c- 051 II.2°O38. dw ^ "2 ** A^ ^Q.'l22"·“ 30 seringue, on ajoute lentement à 0°C et sous azcte, 10 ml d'une solution 1M d’hydrure de bore (BF,) dans le tétrahydrcfur ame. Or. abandonne le 7 ! - 38 - I en y faisant barboter un léger courant d'azote. On oxyde alors le borane j qui s'est formé. A cet effet, on élimine l'hvdrure en excès par addition { ; | lente d'eau (environ 2 ml) à 0°C. Toujours à la même température, on ajoute i l 2 ml d'une solution 3N d’hydroxyde de sodium puis 2 ml de peroxyde d'hydro- !5 gène à J>0% de façon à oxyder le produit. Après 4 heures de réaction, on dilue le milieu au dichlorométhane et on le verse dans de l'eau glacée i | saturée de chlorure d'ammonium. On reprend la solution dans le dichloro- i “ j méthane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité. Après j . ' séchage sur sulfate de sodium on évapore. On sépare par chromatographie i ~ ~ j, j| 10. sur couche mince l'huile ainsi obtenue qui contient encore un peu de pro- j duit de départ. On recueille ainsi le composé qui présente le Ef inférieur j (solvant : éther éthyiique/éther de pétrole 1/1).

De cette manière, on obtient le composé X17~ souhaité lequel se présente sous forme d'une huile incolore.

15 Rendement : 35/-

Ot = -4θ° (CDCl , C = 1,27?à P/vol.) D 3

Analyse élémentaire ha hk h % F· Mo1· : 368,52

IJ

|! Calculé (%) C : 53,66 ; H : 6,56 j; 20 Trouvé (%) C : 58,55 ; H : 6,74 ; E.M.îï. du proton à 250 ΗΞε (CDC1_/TMS) i * s * L : à (nom) : H : 3 _ ~~____ S : / I, : i: : .1 I t *T ïln - : : oe : «) ï * 2 1 : " : : * : : 6b. : t ' 25 ; 2,37 : h- -Ξ. :

; ; * · a Z

:! : 2,6 : Hc. : * s** z ! 4,5 ! OH (disparition par addition de :.0) ; 1 ! 3,21 ! 2Iv + 2Ξ„, * / • l w, w. ‘ • Z' : ' ——————_______ —. y y - 39 - 3,82 : H + H , : : : 7e 7 s : ; 3’95 ; s ; • m · ; 5_; h6_; 5 ; 5,18 : vtE7'» . ; ; 5,28 ; ; : 5,6 ; CH2 (10) ; ] 7,35 ] phényle ] • · ·> 13C R.M.N. (CDC1_,/TMS) 10 ; N° C ; 1 ; 2 ; 3 ; - ; 5 ; 6 ; ; f (ppm) ; 66,3 ; 60,6 ; 79 ; £2,6 ; 49,5 ; 103,8 ; • ·!»*·»· : N° c : 7 : 7' : 8 : 9 : 9' : 10 : cT(ppm) * 66,6 ; 65,8 ; 25,7 ) ^0,7 j 35,1 ] 71,7 C M um i xm 15 >r ' = 368 d) t,S)-Formylpropylèneacétal-2 (R) -hertylcuy-ÿiF./-bennylcxy—£ cyclonertancne éthylènedithioacétal (composé XVIII dans lequel S' = H et R = phényle)

Sous azote, on dissout dans 5 ml de Κ,Ν-diméthylformaside 0,1 g de composé XVI obtenu précédemment.

20 On ajoute alors cette solution toujours à 0°C et sous azote à une suspension de 0,0k g d'hydrure de sodium dans 5 ml de X.Iî-diméthylfcraamide.

Des ole ders-^rerr-eiLÎ s. cessé:,- or_ lu1"z^ochzlib 0^*^ ™ d.s n—IccLc·“ if· 0"d^£lT· e · 0n contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince isolvant : 23 éther éthylique/éther de pétrole l/l) ex lorsque cette réaction est ter- - 4θ - i

On verse la solution dans de l'eau saturée en chlorure de sodium nuis on reprend par le chlorure de méthylène.

, On lave la phase organique trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de I sodium et on concentre. On sépare alors par chromatographie sur couche j 5 mince l'huile résultante (solvant : éther éthylique/éther de pétrole l/l).

j De cette manière, on obtient le conrocsé XVIII souhaité lequel se presente | i sous forme d'une huile incolore.

f t- : Rendement : 6ô}ô \ \ - .Analyse élémentaire | 10 C23 H^g 0^ S2 I. Mol. : 466,71

Calculé (%) G : 64,34 ; H : 8,20 ; £ : 13,?4

Trouvé (%) C : 64,42 ; H : 8,05 ; S : 13,86 S. M.

m"*"* = 466 15 15C E.M.N. (CDCl^/TMS) ; nd c ; i ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 ; 6 ; ? i 7’ ; cT(ppm) [ 67,8 [ 5£,8 ' 64,5 [ 84,1 ] 48,2 [122,7 [ --,5 . 86,5 [ ; n° c ; 8 ; 5 ; '9' ; 10 ; 11 ; 12 ; 13 [ it ; [ f(ppm) [ 26 [ 39 [ 38,5 [ 70,8 [ 29,7 [ 317 * 29 * 25,5 [ , 20 ; n° c ; 15 ; 16 ; 17 ; f (ppm) [ 22,5 ! 13 ] 71,8 [ • · · · R.M.N. du proton à_25C KEs • * ·

S

f) \ * n. **· · c'— /λ —h · 'Jm? wr.M \ i * * · é~ « * · y · -----—-—------’---. / 2“ . 1,2^ . u"2 1^-1=,· . - - 41 - ; : CH2(12)"H8e ! : 2,1 : H8a : 2,4 '* H + 2H_ : : 2 5 : ; 3’2_; z;e9 * =9·’_i_ 5 ; 3,5 ; oh2 (h) ; : . ¥ye + -y,e :

i ! H7a * H?’a ’ a3 ’ “1 I

! 't.e ; c:-:2 (10) : · « 4,95 ’ (doublet) J (rL· - H„) = 10 Ho : : ο o ci : 10 7>34 ] phényle • · * c ) (S) -Formylpropylèneacétal-1 (R) -heptylcxy-2(R) -ber_ryloxy-3 cyclopentane (composé XXII dans lecuel Z’ = H et 5 = phényle)

On porte au reflux pendant environ 15 jours une solution éthanoliaue de 0,1 g de composé X7III obtenu orécédenment et ce, en nrésence de nickel 15 de Raney. Après filtration sur Celite on évapore le mélange à sec.

Les spectres R.H.N. du et du uroton montrent la rrésence de deux produits, l'un des deux étant insaturé. On réduit le mélange eu nrésence de platine d'Adams à la pression atmosphéricue, ce oui conduit à un seul composé.

- 20 De cette manière, ou obtient le composé XVI souhaité.

Rendement : 67?c

Oj, = ->-5σ (chloroforme, C = 10 mg/rnl) S.M.

i-f* = 57c 25 Analyse élémentaire C25 E36 °4 f* Mo1· : 376,55" / « / ] - 42 - Μ ί Calculé {%) C : 73,36 ; K : 9,63 I Trouvé {%) C : 73,18 ; E : 9,62 13C E.M.N. (CDCly'TMS) ; N° C ; 1 ; 2 ; 3 ; ^ ; 5 ; 6 ; 7 ; • *·»····* 5 ; /(ppm) ; 48,8 ; 85,4 ; 85 ; 29,9 ; 22,7 ; 103,3 ; 67 ; • ······** ; n° c ; 7' ; 8 ; 9 ; 10 ; 11 ; 12 ; 13 ! * (·*«·· ; /(ppm) ; 67 ; 23,8 ; 69,7 ; 29,9 ; 31,8 : 29,2 ; 26,1 ; I · ····*··· i : N° c : 14 : 13 : 16 l · · · · · i rr ' " 1 1-1 : J"(ppm) ; 22,6 ; 14,1 ; 70,9 ; • · » · · i 10 Ε.Μ.ΤΊ. du crct··'·" à ?50 'F-iz

!; V cT(ppm) .* H J

7,35 phényle * 4,55 cenz-yle * i ’ 4,45 ’ (doublet) J (Ξ^ - H_) = 6 Hz i : : ο o 2 : 15 : L· 1= : F : •J1'- .

; . -ce !, · ; ·3’75_; g2 s3 £7b_; Î * ' 3,8ο : multiplet C-CE. (?) Chaîne) 1 î " ^ : ! » » O AC * T- * : j_^_: n1 ~ "5a_: 1 ! 1,7 ; 2Ξ, - 2Hr - EÎC (massif) i [ p--j * 1 L- : nv fir·:, ’· 1.3 ' CH : / t : : 2 ‘ ^ ^ - , ~ —r· ./ - 43 - d) (S)-Formyl-1(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIII dans lequel R^ = phényle)

Dans 4 ml de chloroforme on dissout 0,115 E de composé XXII obtenu précédemment et on ajoute alors, à 0°C, 3 ml d’une solution aqueuse à 50?û 5 d'acide trifluoroacétique· On abandonne le milieu réactionnel pendant 36 heures à température ambiante. Après addition de dichlorométhane, on neu-»- tralise le milieu réactionnel au bicarbonate de sodium, on filtre et on reprend dans l'eau. On lave la phase aqueuse au dichlorométhane, on sèche et on évapore.

10 Le mélange résiduel ainsi obtenu contient 50>é de l'aldéhyde désiré et un résidu de 4θ>ο formé du produit de départ. On sépare alors l'aldéhyde par chromatographie sur couche mince (solvant : chloroforme).

De cette manière, on obtient le composé XXIII souhaité.

S.M.

15 H" = 31o (227, 153, 125, 107, 52, 31, o3, w, 65, 57, 55)· E.M.N. du proton à 60 MKs

Doublet du proton aldéhyde à 9,2 ppm e) (S)-(2srbo^-6^hexèn-1_yl) -1 (S)-hep-;-Iaxy-2(F0ybenzylo^-3_£yçlopentane (composé XXIV dans lequel Z1 - I) 20 Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple ?d) ci-dessus.

f) Acide (E) -hydrexy-11 cxa-15 rrostar.oique

Ce comuosé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple ?e) ci-dessus.

* EX5?gîS ?

Erénaration de l'acide (S)—hvdrcxy**?(R)—hydroxy—11 oxa—1* prosnancicue r 25 a) (S)-Bensyloxy-1 formylprooylèueacétaI-2rE)-teu2iâLc:;:y-4 cyclopentène-2 (composé XXVIII dans lequel 5^ = phényle) A 0,187 g d'hydrure de sodium, ou ajoute 3 ml de K.N-diméthylformamide ex cr. abaisse la température à 0°C*

Aunes cette opération, en introduit 0,050 g de compose X_ cetera a 30 l'Exemple 4 ou Synthon D dissous au préalable dans- 15 ml de Χ,Ν-diséthyl- / formamide. Or. ajoute ensuite à C°C et sous azote, Z.ij? g ‘'1,5 équivalent)' de bromure de tenzyle, Or. abandonne le milieu pendant 3 heures tout en ·'

V

- kk - contrôlant 1’évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (solvant : chloroforme/éther éthylique 3/l)· Passé cette période, on refroidit le milieu réactionnel et on élimine l'hydrure en excès par addition de méthanol. On verse la solution goutte à goutte cens de l'eau 5 glacée et on reprend alors au dichlorométhane. On sèche la phase organique ; sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.

De cette manière, on obtient le composé XXVIII souhaité leauel se présente sous forme d'une huile incolore.

! , - Rendement : 90?c 10 = + ^6° (chloroforme, C= 1,17 P/vol.)

Analyse élémentaire °23 H26 °è p* Mo1* : 306,461

Calculé {%) C : 75,38 ; H : 7,15

Trouvé {%) 0 : 75,35 ; Ξ : 7,1 S

15 S.M.

(Μτ* -1) = 365 b) (s)-Benzyloxy-1 (S)-formylpropylèneacétal-2(5)-hydroxy-3\2)-bensyloxy-k cyclopentane (composé XXIX dans leauel = phényie)

On effectue la totalité de la réaction sous atmosphère d!azote et on sèche 20 au préalable l'appareil à 150°C.

On dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé, 5,7 g de composé XXVIII obtenu précédemment puis on ajoute cette solution goutte à goutte et à 0°C à 1 équivalent d'une solution commerciale IX en hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne. Après cette opération, on abandonne le * 25 milieu réactionnel à 0°C pendant 2 heures puis à température ambiante pendant une nuit. On détruit l’excès d'hydrure à 0CC rar addition lente de la quantité minimum d'eau.

On effectue alors 11 oxydation en alcool par ajout, à 0°C, de 2 ml d'hydroxyde de sodium 6N et 1.S rr_I de peroxyde d'hydrogène à ÿOl. On abandonne 30 la réaction pendant - heures à la température ordinaire puis on ajoute du carbonate de potassium.

On filtre ne milieu et on le rince abondamment à l'étvsr st"'~vXic:ue· O7' ^ 3- Cl-’6 j-L·, S3J3SÎ. S'JIZT S'~? -4- - ^ - b5 - ! i ί i et oel sépare les eaux-mères par chromatographie sur colonne àe gel de | silice (solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2).

j |: De cette manière, on obtient le composé XXIX souhaité avec un rendement | de J 5 P.F. : 76-77°c (éthanol/eau) I α,ρ = + 48° (chloroforme, C = 0,83 P/Vol.)

Analyse élémentaire w c23 H28 °5 p* Mo1· : 334,477 ’ * Calculé (56) C : 71,83 ; H : 7,34 j 10 Trouvé (%) C : 71,36 ; H : 7,33 ; G) Ii2lÎy=pl°2Zil2ir2iial‘'2'F^-hePtylo;>cy-3^R)-benzyloxy- 4 cyclopentane (composé XXV dans lequel 2* = H et R^ = phényle)

Dans un tricol, on place sous azote 3 équivalents d'une suspension huileuse d'hydroxyde de sodium. Après lavage à l'hexane sec, on ajoute 5 ml de N,h-! ^ diméthylformamide.

On abaisse la température à 0°C puis on ajoute 1 g de composé XXIX, obtenu précédemment, dissous au préalable dans 15 nil de N,N-diméthylformamide.

Dès que le dégagement d'hydrogène a cessé on ajoute 1,4 ml de n-iodoheptsne | (?. Mol. : 229, d = 1,37).

I: 20 Après environ 8 heures à température ambiante, on refroidit le milieu I réactionnel à 0°C, on dilue au dichlorométhane et on ά-t-nit l'excès | d'hydrure par ajout de aéthanol. On verse alors cette solution dans ce l'eau glacée saturée de chlorure de sodium, en reprend au dichlorométhane | et on sèche sur sulfate de sodium. Après é7EPc~=.--«λ* 0n uuri- : . 25 fie le produit désiré par chromatographie sur colonne de gel de silice i „ , , (solvant : acetate d*éthyle/éther de pétrole 1/2).

2e cette manière, on obtient le composé Xjy; sou1sit£ se présente sous forme d'une huile incolore.

Rendement : 75% 30 Analyse élémentaire

Calcule (%) C : 7^,65 : H : 8,7” /

Trouvé (g) C : 74,59 ; H : 8,82 > - . -» / / Q — QC * 2m τ*Γ" ^ P /~7** " φ !/ J''

V

- b6 -

En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-1(S)-formyl-propylèneacétal-2(E)C(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-3(B)-benzyloxy-^ cyclopentane.

Analyse élémentaire 5 C36 \s °6 P* Mo1· : 576,77^

Calculé {%) C : 7^,96 ; E : 8,38 * Trouvé (%) C : 7M9 ; H : 8,*K) - d·). i§ll?Ëï:5yr2ïyiliS'>Zt2--Ôl§i?2zi:£PÏ7':2ïïl2ÎBlr^en2:7ro:xZ-'!+ cyclopentane (composé XXX dans lequel Z'_= H et E^ =_phényle) 10 Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,5 ml d'une solution aqueuse à 80$ en acide formique à 0,0S5 g (0,176 mole) de composé XXV obtenu précédemment. Après environ 8 heures à température ambiante, on dilue le milieu réactionnel au dichlororéthane sec et on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH de E environ. Qu reprend la solution dans du chlo-15 roforme anhydre, on lave à l'eau jusau'à pE neutre, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre eu on évapore à sec.

De cette manière, on obtient G,0c3 g de composé XXX souhaité leauel se présente sous la forme d'une huile qui vire au jaune au cours du temps. Sendeaent : 9Cßj β Λ 2C Spectre I.E. : CEC à 1720 crr.

Analyse élémentaire C ” , c WC1 * loii =3-1 27 30 k

Calcule (%) C : 76,50 ; E : 8,53 u w Trouvé (%) C : 75,98 ; H : 8,^9 1 , 25 En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-1(S)-forcyl- 2(E)-C(S)-benzyloxy-2 heptyloxyj-3(2)-tenzyloxy-E cyclopentane.

Analyse élémentaire

Cvl HLo °= ?* Mol. : 530,705 «** · ·—

Calculé (%.; C : 76,9^ ; E : 7,97 30 Trouvé($) C : 77,0 ; Ξ : 8,01 c) (S) —Benzyloxv-i(s)-(csrbcxy—6 hexèn—1 yl·-2 rE)-hent~Tl t;:v-y(E)- ^ - k7 - V ' i Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 7d) ci- ; dessus.

; Analyse élémentaire G33 H^6 05 ?. Mol. : 522,726 5 Calculé {%) C : 75,82 ; K : 8,87

Trouvé {%) C : 75,60 ; E : 8,91 l. En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-1(S)-'(carboxy- 6 hexèn-1 yl)-2(R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2(S)-benzyloxy-A cyclo- i.

; ' pentane.

j. iO .Analyse élémentaire

GkOE52°6 P. Mol. : 628,85

Calculé (%) C : 76,59 ; E : 8,35

Trouvé (#) C : 76,10 ; 5 : 8,39 f) Acide (S)-hydrcxy-9(B)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoiaue ^5 Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 7e) ci-dessus.

Analvse élémentaire -.....- C,„ E_, Cv ?. Mol. : 3^,^92 19 pc p

Calculé (.%) C : 66,2k ; Ξ : 10,33

Trouvé {%) C : £5,95 ; H : 1C,80 20 S.M.

-L . ,

V‘ * = jnA

En utilisant le même procédé, or. a préparé l'acide (S)-hydrcxy-9(P)- ’ hydroxy-11 oxa-13(H)-hydroxy-1p prostanoiaue.

*

Analyse élémentaire ->c r xt r - * "zho iio-i

V * J J'-' C

Calculé (S) C : c3,3C ; E : 1C,06 /

Trouvé {%) C : 63,33 ; H : 9,85 / /

S*/T

• Γ*1 · /

H'· = 3*:· J

Claims (13)

1. Dérivés d’acide prostsnoique représentés par la formule générale : x ^ 1 z dans laquelle X représente hydrogène ou hydroxy, représente hydrogène ou X et X lorsqu'ils sont pris ensemble avec l’atome de carbone S 10 auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle et S représente hydrogène ou hydroxy ainsi que les sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables de ces dérives.

2. Acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prcstaroique et ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables. 15 y. Acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 (S)-hydroxy-1p prostanoi'que et ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables. k. Acide (S)-hydroxy-9(?-)-hydroxy-'! " oxa-lÿ prostanoi'que en ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables.

5. Acide (s)-hydroxy-9 (R)-hydroxy-11 cxa-IJ v£/-hydroxy-1ÿ prostanoîque 20 et ses sels de métaux alcalins phsrmac eut i. que ment acceptables.-

6. Procédé de préparation de dérivés d’aciae prostanoicue selon l’une quelconque des Revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l’on hyûro-génolyse sur noir de platine ou charbon palladié, à température ambiante ^ et dans un milieu approprié, un compose ue oc-rmule générale : 25 c„ „ \_ ro" i / A / i ! y * * ) 1- I- -^9- j] dans laquelle E représente un groupement protecteur d'hydroxyle de 1 formule -CH E dans laquelle E représente un radical aryle ou aral- Ià , ‘ " ___ kyle, D' représente un radical CH^ , J^CEiihiOE ou \ "Ί 5. et Z’ représente hydrogène ou un radical 0-E, ^ \ S — E, dans les deux radicaux, ayant la même signification que précédemment, Ipour obtenir : soit : ’ 10 les oxa-13 prostaglandines désirées sous forme d'acide libre dans I lescuelles X représente hydrogène-ou hydroxy I soit i des dérivés (carboxy-o hexyl)(E)-heptyloxy-J de formule générale : ij I-1 S 1 dans la cruelle 1 représente hydrogène ou hydroxy, dérivés eue l'on 10 dethioacétalise avec du chlorure mercurique dans ur. solvant approprié ; et en présence d'ethérate de trifluorure de bore pour obtenir les | -- oxa-13 prostaglandines désirées sous forme d'acide libre dans lesquelles | ' X et X . pris ensemble avec l’atome de carbone suauel ils sont attachés, ! V - [ représentent un groupement carbonyle, i 25 l'acide libre ainsi obtenu étant par la suite, si nécessaire, mis en réaction avec un hydroxyde de métal alcalin approprié pour fournir un sel de métal alcalin pharmaceutiquemeut acceptable.

7· Procédé selon la Sevendication £ caractérisé en ce eue le milieu est un milieu acide acétique/éthanol et le solvant est l'acétone. y TÇ0 ^r·^ -v-v — ar qc * £.2. CCX~ £.Θ"Μ"3 0 3”"^- T 31Γ ^ $. C “ ~ - 50 - *

9. Dérivés de cyclopentène représentés par la formule générale ; ù RO V- 5 dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de ? formule -CH^ dans laquelle R^ représente un radical aryle ou aralkyle, fi /°-\ B représente -CH ou -CH \ et A est tel que : 0 "'O—/ 10 , \ ε -| - lorsque B représente -CH, A représente " CH_ ou C.f "·" 2 / Ns J /°—V . X /s_ - lorsque B représente -Cn \ , A représente C , 15 \d_/ / XsJ ^ CIi2’ ^ C=0 0U^ GE ' °H

10. Dérivés de cyclopentène selon la Revendication 9 caractérisés en ce que le radical aryle est le radical phényle substitué ou non par un radical 20 méthyle et le radical aralkyle est le radical benzyle susbstitué ou non dans sa partie aromatique par un radical méthyle.

11. Procédé de préparation de dérivés de cyclopentène selon la Revendication 9 caractérisé en ce que : V a) l’on cyclise sous atmosphère inerte, dans un solvant approprié et à * 25 une température allant de -10°C à la température ambiante, un dérivé ^ hexanedial de formule générale : OR --CH / \ i yT \ \ j- / \. w p=o / 3° N. ^ n \ _ r s*1 ^ r Λ * * - 51 - dans laquelle R a la même signification que précédemment et D 1. y S-, 1. représente C ou 'CK et ce au moyen d'acetate de I / NsJ 2 :j 5 pyrrolidine ou d’acétate de pipéridine pour obtenir les dérivés ! ; , fi I* désires de cyclopentène dans lesquels B représente -CH et A 1- ^ v zsn I ~ représente CH_ ou C I io ^ 2 / \bJ { ; ;·ί ? b) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous a) ci-dessus ! avec le propanediol-1,3 à une température comprise entre la tem pérature ambiante et bO°C et en présence d’acide p-toluènesulfo-nique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre pour 15 obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesquels B /0-<. / \ \ représente -CH \ et A représente C j ou CH,, \q_/ / ''s-i / £ c) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous b) ci-dessus ! 20 \ ^ S — ! dans lesquels A représente C avec l'anhydride ^ XS J diphénylsélénique neutre à température ambiante et dans un solvant ; approprié pour obtenir les dérivés de cyclopentène désirés dans II 25 ^ yD-\ V ! lesquels B représente -Çn \ et A représente ^"C=û d) l'on traite les dérivés de cyclopentène obtenus sous c) ci-dessus | w· . avec l'hydrure de diisobutyl aluminium dans un solvant anhydre ! __ - 30 approprié et à une température allant de -10°C à’ia température i ^ ambiante pour obtenir les dérivés désirés de cyclopentène dans lesauels B représente -Çr" \ et A représente" CH · · m OK. ‘>0-/ ‘ ^

12. Procédé selon : - la Revendication 11a, 11b ou lia caractérisé er> c° aue "!c servant . . . .... * ; est ne oensene ou xe toruene - 1 = ?.evendiîisrir,r- r. «r r-<=- -.-.= " .— ο--..-- — ~ ,. i - 52 -

13· Procédé selon la Revendication 11 pour la préparation des composés \ s“~ de formule la dans lesquels A représente et B représente ; n ’ ^ '''S-1 \ 5 -^0——Z °U ^ni:'n0n ! j 1½. Procédé selon la Revendication 11 pour la préparation des composés de formule la dans lesquels A représente^}}. GH\H\\OH et B représente 10 ou Synthon D.

15· Procédé selon la Revendication 11 pour la préparation des composés de formule la dans lesquels A représente'"'^' CH et B représente -^E

15. N)_/ ou Synthon F.

16. Méthode d’utilisation des Synthon s B, Il er F définis aux Revendications 13, 1^ et 15 pour la préparation des dérivés de Revendication 1 caractérisée en ce que l’on soumet aux réactions suivantes un dérivé de 20 cyclopentane de formule générale : z r~7 N^ N, \ ·λ^)Χ ' XXXIII - s 25 Z' - Vj dans laquelle R représente ur. groupement protecteur"d'hvdrcxvle de formule -CH-R,, dans laquelle R„ représente un radical arvle ou aral- u > i “ kyle, Z' représente hydrogène ou un radical -OR et 5 représente ^ έ · -^“5 ou,s< OR, R dans les deux radicaux. Ns-; ayant la même signification que précédemment ; a) hydrolyse du groupement formyl?~=-?ylèneacétal en milieu acide pour donner ur. erounement aldéhvde / w - i /* ! -53- A ! * ~ * (carboxy-5 penÎyl)-triphénylphosphonium selon les conditions de la réaction de Wittig pour fixer une chaîne carbonée éthylénique c) hydrogénolyse sur noir de platine ou charbon palladié pour saturer la chaîne éthylénique et déprotéger les groupements hydroxyles 5 suivie, si nécessaire, d'une déthioacétalisation avec le chlorure mercurique pour former un groupement cétonique de façon à obtenir les composés désirés selon la ^Revendication 1, les ’S? ' composés de formule XXXIII étant eux-mêmes obtenus comme suit : | ' “ A)-traitement des Synthons B ou F avec l'hydrure de bore suivi d'une j Ί0 oxydation du borane forme pour fixer un groupement hvdroxvle sur f: la liaison éthylénique -réaction du dérivé n-halogénoheptane pour éthérifier le groupement |- hydroxyle ainsi formé et éventuellement : !' soit : s ip - wvAwiu ~w...—.* w - -----«— - — _L6 Γ-Ζ-CKSi d.0 __ soit : i- déthioacétalisation avec le chlorure ** W ιΑ. ^4 wi V χΛ,λ. «l. u< Mm M-ki « V pement cétonique, réduction avec le tri-sec-butylborohydrure de ! lithium pour former un groupement hydroj-i - — d„ „„„ J 20 · pement hydroxyle ! de façon à produire les composes de formule -.,---—T r . - -h M μ. B ί B)-prctection du groupement hydrcxvle lifcr^ c„fi,nr r. >1 — 1 w Civ* Oj—* ’ -traitement du dérivé 0- protégé avec ... ° — ;ct'm.T'& ce core = cxvu=-~~^. ultérieure du borane ainsi formé pour i* 25 sllr 1& liaison éthylénique -réaction avec un dérivé n-r=^02-=^0--=0--,, -,, - . ... _ — ^Dour etherzL^-sr le sr^ou^ j ^ pement hydroxyle ainsi formé [ de façon à obtenir les composés de formule ΧΧΤΙ' dans lesauels F L représente jvj;C-5. i : ·-,-? I -- •i......-· : r “ - " t - * c 5 -· ‘c ~ " '· - · i- ......' . t î ' j ... &.. , ^vsncu-·-- j- λ --- ï jrr;r -- - ! ---vu... ...