JP4312594B2 - 新規な二環式及び三環式カンナビノイド - Google Patents

新規な二環式及び三環式カンナビノイド Download PDF

Info

Publication number
JP4312594B2
JP4312594B2 JP2003511769A JP2003511769A JP4312594B2 JP 4312594 B2 JP4312594 B2 JP 4312594B2 JP 2003511769 A JP2003511769 A JP 2003511769A JP 2003511769 A JP2003511769 A JP 2003511769A JP 4312594 B2 JP4312594 B2 JP 4312594B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
independently
rings
integer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003511769A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005504736A5 (ja
JP2005504736A (ja
Inventor
アレクサンドロス マクリヤニス
スピリドン ピー ニカス
アトマラム ディー カハノルカル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Connecticut
Original Assignee
University of Connecticut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Connecticut filed Critical University of Connecticut
Publication of JP2005504736A publication Critical patent/JP2005504736A/ja
Publication of JP2005504736A5 publication Critical patent/JP2005504736A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4312594B2 publication Critical patent/JP4312594B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

本発明は、一般に、カンナビノイド類似体に係る。本発明は、さらに詳しくは、カンナビノイド受容体に対する高い結合親和性を発揮する新規かつ改良された二環式及び三環式カンナビノイド、これら類似体を使用する医薬製剤及び生理学的反応を提供するため治療上有効な量の類似体を投与する方法に係る。
古典的なカンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）は、マリワナから抽出される重要な活性成分である。カンナビノイドの作用は、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。これまでのところ、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織における多数の他の部位において見られる中心受容体、及びＣＢ２：主として免疫系に関する細胞において見られる周辺受容体、が特定されている。ＣＢ１受容体は、古典的なカンナビノイドと協同して、生理学的特性を調節するものと考えられている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2及びＣＡ55,940の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
カンナビノイド受容体での作用に加えて、Δ９−THCの如きカンナビノイドは、細胞膜にも影響を与え、これによって、例えば、眠気の発生、モノアミンオキシダーゼの機能障害及び非受容体仲介脳機能の障害の如き望ましくない副作用を生ずる。いくつかのカンナビノイドの常習性及び向精神性も、これら物質の治療価値を制限している。
カンナビノイドの薬理作用は、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び／又は内分泌系の如き各種の領域に関連する。さらに詳述すれば、ＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性を有する化合物は、中枢神経系で作用する薬剤及び免疫調整剤；胸腺の疾患における薬剤；嘔吐における薬剤；筋弛緩剤；各種の神経障害における薬剤；記憶障害おける薬剤；運動障害における薬剤；偏頭痛における薬剤；多発性硬化症における薬剤；喘息における薬剤；癲癇における薬剤；緑内障における薬剤；抗ガン化学療法における薬剤；虚血及び苦悶における薬剤；起立性低血圧症における薬剤；及び心不全における薬剤として有用である。
現在知られている二環式カンナビノイド及びヘキサヒドロカンナビノール類似体は、Ｃ３位に直鎖状アルキル側鎖を有する。このＣ３位の直鎖状アルキル側鎖は、古典的なカンナビノイドにおいてキーとなるファルマコホア（pharmacophore）であり、カンナビノイド受容体活性にとって必須であると考えられている。構造と生理活性との相関関係（SAR）の研究によれば、公知のカンナビノイドでは、カンナビノイドの活性には、1,1-ジメチルヘプチル又は1,2-ジメチルヘプチル側鎖が最適であることが示唆されている。さらに、公知のヘキサヒドロカンナビノール誘導体は、通常、Ｃ９位にカルボニル基又はＣ９位又はＣ１１位にヒドロキシ基を有する。この「ノーザン」官能基は、カンナビミメティック活性に関連して、カンナビノイド構造に対して重要な役割を果たす。Ｃ９カルボニル基又はＣ９又はＣ１１ヒドロキシ基の存在は、カンナビノイドの効力を顕著に増大させることも知られている。
簡単に述べれば、本発明の１態様は、新規な二環式カンナビノイド及びヘキサヒドロカンナビノール類似体及びその生理学的に許容される塩である。いくつかの変形例では、本発明のヘキサヒドロカンナビノール類似体は、Ｃ３位に、これまで知られていない側鎖部分を含む。いくつかの変形例では、本発明のハイブリッドタイプの二環式カンナビノイドは、新規なレゾルシノール部分と組合されたテルペン官能基を有する。本発明は、(−)及び(＋)鏡像異性体の両方及びすべての異性体を含む。この態様のいくつかの具体例は、下記の化合物式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)及び(VI)で表される。
式(Ｉ)
Figure 0004312594
｛式中、Ｙは、=Ｃ=Ｏ、=ＣＨ-(ＣＨ２)ｆ-Ｙ１-(ＣＨ２)ｇ-Ｙ２、=Ｃ=Ｎ-Ｙ３、=ＣＨ-ＮＹ４Ｙ５、=ＣＨ-(ＣＨ２)ｈ-Ｙ６、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｙ７)-、-Ｎ(Ｙ７)Ｃ(Ｏ)-、=ＮＹ１１、=Ｎ-(ＣＨ２)ｆ-Ｙ１-(ＣＨ２)ｇ-Ｙ２、スピロ環又はＣＹ９Ｙ１０であり（すべての異性体を含む）［ここで、Ｙ１は、独立して、Ｏ、ＣＯ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣＯ又はＣＨ２であり；Ｙ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ、アシロキシ、ＮＣＳ、ＮＣＯ又はＮＹ７Ｙ８であり；Ｙ３は、独立して、-ＯＨ、-ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ２Ｒ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ２Ｒ又は-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｙ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ又はアルキルであり；Ｙ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ又はアルキルであり、ここで、Ｙ４及びＹ５は、共にＯＨであることはなく、及び共にアルコキシであることもなく；Ｙ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＦ３、ＳＯ２アルキル、ＣＯフルオロアルキル、Ｎ３、ＯＨ、アルコキシ、アシロキシ、ＮＣＳ、ＮＣＯ又はＮＹ７Ｙ８であり；Ｙ７は、独立して、Ｈ：アルキル：ヒドロキシアルキル：芳香環：アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ３から選ばれる少なくとも１の置換基で置換された芳香環：複素環：又は複素芳香環であり；Ｙ８は、独立して、Ｈ：アルキル：ヒドロキシアルキル：芳香環：アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ３から選ばれる少なくとも１の置換基で置換された芳香環：複素環：又は複素芳香環であり、あるいは、Ｙ７及びＹ８は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに１以下のへテロ原子を含有する３−７員飽和複素環の一部を形成し；Ｙ９は、独立して、Ｈ、アルキル又はアルコキシカルボニルメチルであり；Ｙ１０は、独立して、Ｈ、アルキル又はアルコキシカルボニルメチルであり；Ｙ１１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ、ＣＮ、ＣＯ-アルキル、ＳＯ２-アルキル又はＣＦ３であり；ｆは０−約５の整数であり；ｇは０−約５の整数であり；ｈは０−約５の整数であり；ｎは０−約４の整数である］；Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、-Ｏ-アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アシル、アロイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、フェナシル、置換フェナシル、-Ｏ-アルキル-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｏ-アルキル-ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、-Ｏ-アルキル-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＣＨ３、-Ｎ(アルキル)２、-ＣＯ(アルキル)Ｘ又は-ＯＣＯ(アルキル)Ｘ（ここで、Ｘは、Ｈ、ジアルキルアミノ、シクロアミン、炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環であり；Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに１以下のへテロ原子を含有する３−７員飽和複素環の一部を形成する）であり；Ｒ３は、
Figure 0004312594
［ここで、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルである）、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ３)、ＳＯ又はＳＯ ２ であり；Ｒ４は、-(ＣＨ２)ｊ-Ｒ５、-(ＣＨ２)ｊ-Ａ-(ＣＨ２)ｋ-Ｒ５又は-(ＣＨ２)ｊ-Ａ-(ＣＨ２)ｋ-Ｂ-Ｒ５（ここで、Ａ及びＢは、互いに独立して、-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｊは０−約７の整数であり；ｋは０−約７の整数である）であり；ｎは０−約４の整数である］である。｝
本発明の１変形例では、Ｒ３は、
Figure 0004312594
 ｛式中、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；Ｒ８は、-(ＣＨ２)ｊ-Ｃ≡Ｃ-(ＣＨ２)ｋ-Ｒ９［ここで、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−５個の環を有する多炭素環構造、２−約５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｊは０−約７の整数であり；ｋは０−約７の整数である］である。｝
本発明の他の変形例（化合物式(II)）では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ３は、
Figure 0004312594
 ［ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルであり；Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−約５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに少なくとも１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｊは０−約７の整数であり；ｋは０−約７の整数である］である。
本発明の他の変形例（化合物式(III)）では、Ｙは、
=ＣＨ-(ＣＨ２)ｈ-Ｙ６
（ここで、Ｙ６は、Ｉ、ＣＮ又はＮ３であり、ｈは約１−約３の整数であるか；又はＹ６は、Ｉ又はＮ３であり、ｈは０−約３の整数である）であり；Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ３は、
Figure 0004312594
［ここで、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−約５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに少なくとも１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｎは０−約７の整数である］である。
本発明の他の変形例（化合物式(IV)）は、下記の構造を有する。
化合物式（IV）
Figure 0004312594
｛式中、Ｘは、=Ｃ=Ｏ、=ＣＨ-(ＣＨ２)ｆ-Ｘ１-(ＣＨ２)ｇ-Ｘ２、=Ｃ=Ｎ-Ｘ３、=ＣＨ-ＮＸ４Ｘ５、=ＣＨ-(ＣＨ２)ｈ-Ｘ６、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｘ７)-、-Ｎ(Ｘ７)Ｃ(Ｏ)-、=ＮＸ１１、=Ｎ-(ＣＨ２)ｆ-Ｘ１-(ＣＨ２)ｇ-Ｘ２、スピロ環又はＣＸ９Ｘ１０であり（すべての異性体を含む）［ここで、Ｘ１は、独立して、Ｏ、ＣＯ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＯＣＯ又はＣＨ２であり；Ｘ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＯＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ、アシロキシ、ＮＣＳ、ＮＣＯ又はＮＸ７Ｘ８であり；Ｘ３は、独立して、-ＯＨ、-ＮＨ２、アルコキシ、アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ２Ｒ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ２Ｒ又は-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｘ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ又はアルキルであり；Ｘ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ又はアルキルであり、ここで、Ｘ４及びＸ５は、共にＯＨであることはなく、及び共にアルコキシであることもなく；Ｘ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＦ３、ＳＯ２アルキル、ＣＯフルオロアルキル、Ｎ３、ＯＨ、アルコキシ、アシロキシ、ＮＣＳ、ＮＣＯ又はＮＸ７Ｘ８であり；Ｘ７は、独立して、Ｈ：アルキル：ヒドロキシアルキル：芳香環：アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ３から選ばれる少なくとも１の置換基で置換された芳香環：複素環：又は複素芳香環であり；Ｘ８は、独立して、Ｈ：アルキル：ヒドロキシアルキル：芳香環：アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ３から選ばれる少なくとも１の置換基で置換された芳香環：複素環：又は複素芳香環であり、あるいは、Ｘ７及びＸ８は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに１以下のへテロ原子を含有する３−７員飽和複素環の一部を形成し；Ｘ９は、独立して、Ｈ、アルキル又はアルコキシカルボニルメチルであり；Ｘ１０は、独立して、Ｈ、アルキル又はアルコキシカルボニルメチルであり；Ｘ１１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ、ＣＮ、ＣＯアルキル、ＳＯ２アルキル又はＣＦ３であり；ｆは０−約３の整数であり；ｇは０−約３の整数であり；ｈは０−約３の整数であり；ｎは０−約４の整数である］；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アルキル、-Ｏ-アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、アシル、アロイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、フェナシル、置換フェナシル、-Ｏ-アルキル-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｏ-アルキル-ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、-Ｏ-アルキル-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＣＨ３、-Ｎ(アルキル)２、-ＣＯ(アルキル)Ｘ又は-ＯＣＯ(アルキル)Ｘ（ここで、Ｘは、Ｈ、ジアルキルアミノ、シクロアミン、炭素環、複素環、芳香環又は複素芳香環であり；Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに１以下のへテロ原子を含有する３−７員飽和複素環の一部を形成する）であり；Ｒ３は、
Figure 0004312594
［ここで、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルである）、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ３)、ＳＯ又はＳＯ ２ であり；Ｒ４は、-(ＣＨ２)ｊ-Ｒ５、-(ＣＨ２)ｊ-Ａ-(ＣＨ２)ｋ-Ｒ５又は-(ＣＨ２)ｊ-Ａ-(ＣＨ２)ｋ-Ｂ-Ｒ５（ここで、Ａ及びＢは、互いに独立して、-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｊは０−約７の整数であり；ｋは０−約７の整数である）であり；ｎは０−約４の整数である］である。｝
本発明の１変形例では、Ｒ３は、
Figure 0004312594
 ｛式中、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；Ｒ８は、-(ＣＨ２)ｊ-Ｃ≡Ｃ-(ＣＨ２)ｋ-Ｒ９［ここで、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−約５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｊは０−約７の整数であり；ｋは０−約７の整数である］である｝である。
本発明の他の変形例（化合物式(Ｖ)）では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ３は、
Figure 0004312594
 ［ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルであり；Ｒ１５は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−約５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに少なくとも１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｊは０−約７の整数であり；ｋは０−約７の整数である］である。
本発明の他の変形例（化合物式(VI)）では、Ｘは、
=ＣＨ-(ＣＨ２)ｈ-Ｘ６
（ここで、Ｘ６は、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３又はＣＯＯＨであり、ｈは約１−約３の整数であるか；又はＸ６は、Ｉ、Ｎ３又はＣＯＯＨであり、ｈは０−約３の整数である）であり；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ３は、
Figure 0004312594
 ［ここで、Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)２、＋Ｎ(ＣＨ３)３、Ｓｎ(アルキル)３、フェニル、ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＨ又はアルキルである）、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環、２−約５個の環を有する多炭素環構造、２−約５個の環を有する多複素環構造又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるさらに少なくとも１以下のへテロ原子を含有する５又は６員飽和複素環の一部を形成する）であり；ｎは０−約７の整数である］である。
他に特定しない限り、アシルは、一般式 -Ｃ(Ｏ)アルキルで表される。
他に特定しない限り、アシロキシは、一般式 -Ｏ-アシルで表される。
他に特定しない限り、アルコールは、一般式 アルキル-ＯＨで表される。
他に特定しない限り、アルキルは、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約９個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、第３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。他に特定しない限り、アルキル基は、飽和又は不飽和及び置換又は未置換である。他に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
他に特定しない限り、アルコキシは、一般式 -Ｏ-アルキルで表される。
他に特定しない限り、アルキルメルカプトは、一般式 -Ｓ-アルキルで表される。
他に特定しない限り、アルキルアミノは、一般式 -(ＮＨ)-アルキルで表される。
他に特定しない限り、ジアルキルアミノは、一般式 -Ｎ-(アルキル)２で表される。他に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
他に特定しない限り、芳香環は、約５−約６員を有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。他に特定しない限り、芳香環は置換又は未置換である。
他に特定しない限り、アリールは、環原子として炭素のみを含む置換又は未置換の芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。
他に特定しない限り、アロイルは、一般式 -Ｃ(=Ｏ）-アリールで表される。
他に特定しない限り、炭素環は、環原子として炭素のみを含む約３−８員を有する置換又は未置換の環構造体、例えば、ベンゼン又はシクロヘキサンである。
他に特定しない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
他に特定しない限り、複素芳香環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含む約３−約８員を有する置換又は未置換の不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。
他に特定しない限り、複素環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含む約３−約８員を有する置換又は未置換の飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びそれらの誘導体である。他に限定しない限り、複素環は、単環式、二環式及び多環式環、例えば、アザアダマンチル及びトロパニルを含む。
他に特定しない限り、用語「フェナシル」は、一般式 フェニル-アシルを示す。
他に特定しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、約３−約８個の環メンバーでなる飽和炭素環、環原子の約３個以下が、Ｎ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子からなる複素環である。
本発明において有用な上記部分に関する置換基は、本発明の化合物の生物活性をあまり低減させないものである。本発明の化合物の生物活性をあまり低減させない置換基としては、例えば、-ＯＨ、-ＮＨ２、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＮＨアルキル、-Ｎ(アルキル)２、-ＣＦ３、-ＮＣＳ、アジド、-ＣＯＮＨアルキル、-ＮＨＣＯアルキル、スルホンアミド、アルキル、アルコキシ、トリアルコキシ及びアルコールを含む。
中心（ＣＢ１）及び周辺（ＣＢ２）カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性についてのテストでは、２つの受容体に対する大きい親和性が示された。このように、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体を刺激するための、本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩の少なくとも１つの使用にある。
本発明による類似体のいくつかは、ＣＢ２に対する大きい選択性を示した。これらの本発明のＣＢ２選択性類似体は、中心（ＣＢ１）受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、ＣＢ２受容体を刺激することができる。従って、本発明の他の態様は、主としてＣＢ２受容体を刺激するための、本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩の少なくとも１つの使用にある。
ここに記載の本発明の二環式カンナビノイド及びヘキサヒドロカンナビノール類似体及びその生理学的に許容される塩は、中心性又は末梢性の痛み、神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病を含む神経変性疾患を治療するため；精神分裂症及び鬱病の如き精神障害を治療するため；内毒素性ショック及び低血圧性ショックを防止又は低減するため；食欲を調節するため；免疫系を調節するため；受胎性を低減するため；トゥレット症候群の如き運動機能に伴う疾患を防止又は低減するため；炎症を防止又は低減するため；神経保護を提供し、記憶を抑制し、末梢血管の拡張を低減するため；カンナビノイド系が関与する病気と共に、癲癇、緑内障、ガンの化学療法に伴う悪心及びAIDS消耗症候群を治療するため、有効な生理学的作用を提供するに治療上有効な量で投与される際に、薬理特性を有する。このように、本発明の他の態様は、生理学的作用を提供するため、ヒト又は動物に、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を治療上有効な量で投与することにある。
ここで使用するように、「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される場合、ヒト又は動物において、認識できる生理学的作用を生ずる化合物の量である。ここに記載の本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩は、多数の生理学的状態を治療することに関して有用な生理学的作用を提供するために、治療上有効な量で投与される際、薬理特性を発揮する。
代表的には、本発明の化合物の「治療上有効な量」は約５−約1,000mg/日の範囲であると考えられる。
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）を含む各種の公知の方法によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生理活性、治療されるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
本発明の１態様では、本発明の化合物は、一般に、化合物式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)で表され、その生理学的に許容される塩を含む。
化合物式(Ｉ)−(VI)
Figure 0004312594
本発明の類似体のいくつかを、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体親和性についてテストした（選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、ＩＣ５０値（受容体の総数（Bmax）の５０％を示すために要求される類似体の濃度である）で表される。ＩＣ５０値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１について０.１nM及びＣＢ２ついて１０nMのＩＣ５０を有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１受容体について100倍選択的である。ＣＢ１受容体結合性に関する調査では、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981)に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988)及びA. Charalambousら, ５'-アジドΔ ８ -THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992)に記載のようにして評価した。
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、TME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５nM MgCl2及び１mM EDTA）３容をｐＨ７.４で添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
ついで、処理した膜を、上記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、必須的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容積200μl）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。２重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。ＩＣ５０値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なく２つの独立した実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、Chengら, 阻害定数（ｋ ｉ ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ ５０ ）を生ずるインヒビターの濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973)の仮説を使用して、ＩＣ５０値をｋｉ値に変換した。
ＣＢ２受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981)に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を全体を通して使用した。ＣＢ２結合アッセイを、ＣＢ１結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（ki）はナノモル（nM）で表される。後述する合成類似体のいくつかは、１０倍以下から約500倍のＣＢ２受容体に関する選択性を示した。また、後述する合成類似体のいくつかは、ＣＢ１に関するより小さい選択性を示した。
本発明がさらに充分に理解されるように、説明のみを目的として下記の実施例を開示する。これらの実施例は、特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
化合物式(Ｉ)、(II)及び(III)で表される二環式カンナビノイドハイブリッドを合成した。これらの式における各種のＲ基及び各種のＹ、Ｂ、Ｇ官能基を表１に示す。合成類似体についてのＣＢ１及びＣＢ２結合親和性は、それぞれ、３１−224nM及び０.２−７７nMの範囲である。
Figure 0004312594
化合物式(IV)、(Ｖ)及び(VI)で表されるヘキサヒドロカンナビノール誘導体を合成した。これらの式における各種のＲ基及び各種のＹ、Ｑ、Ｍ官能基を表２に示す。合成類似体についてのＣＢ１及びＣＢ２結合親和性は、それぞれ、０.１−１２nM及び０.２−１４nMの範囲である。
Figure 0004312594
Figure 0004312594
化合物式(Ｉ)、(II)、(III)で表される化合物の調製
１．レゾルシノールの合成
スキーム１に示す方法によって、(3,5-ジメトキシフェニル)シクロペンタンカルボキシアルデヒド（Papahatjisら, Chemistry Letters, 192(2001)に記載の方法によって調製したもの）を出発原料として、レゾルシノール化合物１ａ及び１ｂ（スキーム１に示す）を合成した。
スキーム１
Figure 0004312594
一般的方法：
(ブチルメチレン)トリフェニルホスホラン
乾燥THF（0.18M）にペンチルトリフェニルホスホニウム臭化物（５当量）を含む懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド（４.９当量）を添加した。混合物を１０℃に加温し、さらに３０分間撹拌して、完全にオレンジ色のイリドを形成させた。得られたスラリーを、1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ヘキサ-1-エニル)-シクロペンタンの調製に使用した。
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ヘキサ-1-エニル)-シクロペンタン
上記(ブチルメチレン)トリフェニルホスホランのスラリーに、アルゴン雰囲気下、１０℃において、(3,5-ジメトキシフェニル)シクロペンタンカルボキシアルデヒド（１当量）の乾燥THF（0.21M）溶液を滴下した。反応混合物を４５分間撹拌し、終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応を停止させた。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルにて２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインにて洗浄し、MgSO4にて乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、オイルを得た。溶離剤として５％ジエチルエーテル−石油エーテルを使用し、粗製生成物を、短いシリカゲルカラムを通して精製して、題記の化合物を収率９６％で得た。
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ヘキシル-シクロペンタン
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ヘキサ-1-エニル)-シクロペンタン（１当量）の酢酸エチル（0.11M）溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ（１７％，w/w）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において、一夜激しく撹拌した。セライトを介する瀘過によって触媒を除去し、濾液を、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。５％ジエチルエーテル−石油エーテルを使用する短いシリカゲルカラムでの精製によって、題記の化合物を収率９５％で得た。
5-(1-ヘキシル-シクロペンチル)レゾルシノール（化合物１ａ）
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ヘキシル-シクロペンタン（１当量）の乾燥塩化メチレン（0.04M）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃において、三臭化ホウ素（２.５当量、１Ｍ塩化メチレン溶液）を添加した。添加後、反応温度を３時間で−２０℃に上昇させた。反応が完了するまで、この温度において撹拌を続けた。０℃において、メタノール及び氷を添加することによって、未反応の三臭化ホウ素を破壊した。得られた混合物を室温に加温し、４０分間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残留するオイルを酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインにて洗浄した。有機相をMgSO4にて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として４０％ジエチルエーテル−石油エーテルを使用）によって、題記の化合物を収率９０％で得た。
1H NMR（500MHz, CDCl3）δ： 6.36(d, J=1.6Hz, 2H), 6.19(t, J=1.6Hz, 1H), 5.78(brs, 2H, OH), 1.83-1.77(m, 2H), 1.73-1.58(m, 6H), 1.51-1.48(m, 2H), 1.22-1.12(m, 6H), 1.02-0.94(m, 2H), 0.83(t, J=7.1Hz, 3H)
5-[1-(ヘキサ-1-エニル)-シクロペンチル]レゾルシノール（化合物１ｂ）
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ヘキサ-1-エニル)-シクロペンタン（１当量）の乾燥ヘキサン（0.05M）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、9-ヨード-9-BBN（２.３当量、１Ｍヘキサン溶液）を添加した。同じ温度において、混合物を間３.５時間撹拌し、ついで、反応温度を２７℃に上げた。反応が完了するまで、この温度で撹拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去し、残留するオイルをジエチルエーテルに溶解し、エタノールアミン（２.４当量）のTHF（１.４Ｍ）溶液を添加して、9-BBN-エタノールアミン付加物を自然に沈殿させた。懸濁液を２.５時間撹拌し、白色沈殿を瀘過し、濾液を減圧下で濃縮させて、オイルを得た。溶離剤として４０％ジエチルエーテル−石油エーテルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の結果、題記の化合物を収率８２％で得た。
1H NMR（500MHz, CDCl3）δ： 6.44(d, J=1.9Hz, 2H), 6.17(t, J=1.9Hz, 1H), 5.66(d, J=11.0Hz, 1H), 5.28(dt, J=11.0Hz, J=7.3Hz, 1H), 5.14(brs, 2H, OH), 2.01-1.85(m, 4H), 1.80-1.65(m, 6H), 1.15-1.07(m, 4H), 0.77(t, J=6.81Hz, 3H)
レゾルシノール化合物１ｃ（スキーム３に示す）を、Papahatjisら, J. Med. Chem., 41: 1195-1200(1998)に記載の方法によって合成した。レゾルシノール１ｄ（スキーム３に示す）を、Yan Guoら, J. Med. Chem., 37: 3867-3870(1994)に開示された方法によって合成した。
レゾルシノール化合物１ｅ（スキーム２に示す）を合成した。
スキーム２
Figure 0004312594
一般的方法：
[7-(3,5-ジメトキシフェニル-1,3-ジチアン-7-イル)-1-ヘプチニル]トリメチルシラン
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,3-ジチアン（１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（０.５Ｍ）溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、n-ブチルリチウム（１.２当量、１.６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。黄−褐色の反応混合物を、この温度において２時間撹拌し、色が黄−褐色から明るい黄色に変化した時点で、(6-ブロモ-1-ヘキシニル)トリメチルシラン（１.２当量）を１滴ずつ添加した。反応混合物を一夜放置して、室温に加温し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機性抽出液を乾燥し、エーテルを除去して、粗製生成物を得た後、これを、シリカゲル上（１５％ジエチルエーテル−石油エーテル）で精製して、題記化合物を、オイルとして収率８６％で得た。
元素分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｏ２Ｓ２Ｓｉについて）：
理論値 Ｃ ６１.７２； Ｈ ７.８９
測定値 Ｃ ６１.４９； Ｈ ８.２４
[7-(3,5-ジメトキシフェニル-7-オキソ-1-ヘプチニル]トリメチルシラン
[7-(3,5-ジメトキシフェニル-1,3-ジチアン-7-イル)-1-ヘプチニル]トリメチルシラン（１当量）の１０％水性メタノール（０.１Ｍ）溶液を氷浴中で冷却し、撹拌心ながら、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン（１.５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムに注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出液を合わせ、乾燥し、溶媒を除去して、オイルを得た後、このオイルを、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにて精製して、題記化合物を収率９０％で得た。
元素分析（Ｃ１８Ｈ２６Ｏ３Ｓｉについて）：
理論値 Ｃ ６７.８８； Ｈ ８.２３
測定値 Ｃ ６７.５６； Ｈ ８.５５
[7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-1-オクチニル]トリメチルシラン
[7-(3,5-ジメトキシフェニル-7-オキソ-1-ヘプチニル]トリメチルシラン（１当量）を無水のエーテル（０.５Ｍ）に溶解し、溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、臭化メチルマグネシウム（２当量、３Ｍジエチルエーテル溶液）を滴下した。淡い灰色の溶液を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相をジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、エーテルを除去し、短いシリカゲルカラムを通過させた後、純粋な[7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシ-1-オクチニル]トリメチルシランオイルを収率９５％で得た。
上記の第３級カルビノール（１当量）を無水の四塩化炭素（０.５Ｍ）に溶解し、該溶液を通して、乾燥塩化水素ガスを１時間発泡させた。他の四塩化炭素によって、溶液を分離ロートに移し、水及び１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、回転エバポレーターにて蒸発させてオイルを得た後、このオイルを、短いシリカゲルカラムを通過させ、純粋な[7-クロロ-7-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-オクチニル]トリメチルシランを得た。
上記の塩化物（１当量）の乾燥トルエン溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（２当量、２Ｍトルエン溶液）を、ゆっくりと滴下した。得られた透明な反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、ついで、５％塩酸水溶液を、充分に注意しながら添加した。有機相を分離し、水にて洗浄し、乾燥し、トルエンを除去した。残留オイルをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにて精製して、題記化合物を無色のオイルとして得た。
1H NMR（CDCl3）δ： 6.47(d, J=2.16Hz, 2H), 6.28(t, J=2.16Hz, 1H), 3.78(s, 6H), 2.14(t, J=7.08Hz, 2H), 1.63-1.06[オーバーラッピングパターン、すなわち、1.63-1.06(m, 6H), 1.25(s, 6H)], 0.10(s, 9H)
元素分析（Ｃ２０Ｈ３２Ｏ２Ｓｉについて）：
理論値 Ｃ ７２.２３； Ｈ ９.７０
測定値 Ｃ ７１.９８； Ｈ ９.８７
[7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-1-オクチン
[7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-1-オクチニル]トリメチルシラン（１当量）を無水のメタノール（０.８Ｍ）に溶解し、無水の炭酸カリウム（０.２当量）を添加し、不均質の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、題記化合物を収率７６％で得た。
3-(1,1-ジメチルヘプチ-6-ニル)レゾルシノール（化合物１ｅ）
7-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-1-オクチン（１当量）の無水ジクロロメタン（０.１Ｍ）溶液を、アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却し、三臭化ホウ素（２.５当量、１Ｍジクロロメタン溶液）を、注射器を介して添加した。１−１.５時間撹拌しながら、反応混合物を０℃に加温し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて反応を停止させた。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（３０−４０％ジエチルエーテル−石油エーテル）して、題記のレゾルシノールを収率５６％で得た。
13C NMR（CDCl3）δ：156.37, 153.11, 105.92, 100.11, 84.76, 68.22, 55.30, 43.77, 37.70, 29.03, 28.79, 23.87, 18.24
２．二環式カンナビノイドの合成
スキーム３に示す方法によって、二環式ケトン（例えば、スキーム３に示すａ、ｂ、ｃ、ｄ又はｅのＲ基を有する化合物２）を合成した。
スキーム３
Figure 0004312594
一般的方法：
レゾルシノール（１当量）及びノピノンジアセテート（約１.３当量、1H NMRによる純度約８７％）のクロロホルム（約０.１Ｍ）溶液に、０℃において、p-トルエンスルホン酸・１水和物（約１.３当量）を添加した。添加後、反応温度を室温に上げ、生成物の完全な生成を行なうため、撹拌を４時間−３日間続けた。反応混合物を有機溶媒にて希釈し、水、飽和炭酸水素塩水溶液及びブラインにて、順次洗浄した。有機相をMgSO4にて乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、二環式ケトンを得た。
化合物２ａ
(4R)-4-[4-(1,1'-シクロペンチルヘプチル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2-ノルピナノン；収率＝４９％；白色固体；融点＝187-188℃
化合物２ｂ
(4R)-4-[4-(1,1'-シクロペンチルヘプテ-2'-ニル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2-ノルピナノン；収率＝４７％；白色固体；融点＝167-168℃
化合物２ｃ
(4R)-4-[4-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2-ノルピナノン；収率＝１３％；白色固体；融点＝160-161℃
1H NMR（500MHz, CDCl3）δ： 6.68(s, 2H, ArH), 5.02(brs, 2H, OH), 3.95(t, J=8.2Hz, 1H), 3.44(dd, J=18.7Hz, J=7.8Hz, 1H), 3.37-3.30(m, 2H), 3.25-3.18(m, 2H), 2.60(dd, J=19.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 2.58(t, J=4.7Hz, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 2.44(d, J=10.8Hz, 1H), 2.30(m, 1H), 2.26-2.22(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.27-1.19(m, 8H), 0.99(s, 3H), 0.85(t, J=6.5Hz, 3H)
化合物２ｄ
(4R)-4-[4-(7'-ブロモ-1',1'-ジメチルヘプチル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2-ノルピナノン；収率＝４１％；明るい黄色固体
題記化合物（２ｄ）を，誘導体化合物４ｄの調製に使用した。
元素分析（Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＯ２について）：
理論値 Ｃ ６３.８５；Ｈ ７.８１
測定値 Ｃ ６３.９９；Ｈ ８.２０
化合物２ｅ
(4R)-4-[4-(1',1'-ジメチルヘプチ-6'-ニル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2-ノルピナノン；収率＝４０％
題記化合物（２ｅ）を，誘導体化合物４ｅの調製に使用した。
FAB HRMS（Ｃ２４Ｈ３４Ｏ３について）：
理論値 369.2430（Ｍ＋Ｈ＋）
測定値 369.2430
化合物３
(4R)-4-[4-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2β-ノルピナノール及び(4R)-4-[4-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2α-ノルピナノールのジオステレオマー混合物の合成
題記混合物（化合物３）をスキーム４に示す方法によって合成した。
スキーム４
Figure 0004312594
方法：
アルゴン雰囲気下、−１５℃において撹拌した(4R)-4-[4-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-2,6-ジヒドロキシフェニル]-6,6-ジメチル-2-ノルピナノン（化合物２ｃ）（１１mg, 0.025ミリモル）のメタノール（０.５ml）溶液に、ナトリウムボロヒドリッド（３mg, 0.079ミリモル）を添加した。反応混合物を、同じ温度において２.５時間撹拌し、完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって処理した。真空下で揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、MgSO4にて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、題記混合物６mg（５４％）を白色のガラス質として得た。
化合物式(IV)、(Ｖ)、(VI)で表される化合物の調製
３．9-ノル-9-オキソヘキサヒドロカンナビノールの合成
スキーム５に示す方法によって、9-ノル-9-オキソヘキサヒドロカンナビノール（例えば、スキーム５に示すＲ基ａ−ｅをもつ化合物４）を合成した。
スキーム５
Figure 0004312594
一般的方法：
アルゴン雰囲気下、０℃において撹拌した二環式ケトン（１当量）の乾燥塩化メチレン−ニトロメタン混合物（0.01−0.05M）溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（約０.３−１.３当量）を添加した。添加後、混合物を０℃−室温で１−７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）にて反応を終了させ、有機溶媒を添加した。有機相を分離し、水相を有機溶媒にて抽出し、合わせた有機相をブラインにて洗浄し、MgSO4にて乾燥した。溶媒の留去に続いて、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、9-ノル-9-オキソヘキサヒドロカンナビノールを得た。
化合物４ａ
(-)-トランス-3-(1',1'-シクロペンチルヘプチル)-6,6a,7,8,10,10a-ヘキサヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-オン；収率：７５％；白色の泡状
化合物４ｂ
(-)-トランス-3-(1',1'-シクロペンチルヘプト-2'-エニル)-6,6a,7,8,10,10a-ヘキサヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-オン：；収率：７３％；白色の泡状
化合物４ｃ
(-)-トランス-3-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-6,6a,7,8,10,10a-ヘキサヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-オン；収率：８３％；白色の泡状；融点＝６２−６４℃（分解）
1H NMR（500MHz, CDCl3）δ： 6.76(d, J=1.8HZ, 1H, ArH), 6.64(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 5.85(s, 1H, OH), 3.94(d, J=14.6Hz, 1H), 3.36-3.30(m, 2H), 3.28-3.21(m, 2H), 2.87(td, J=11.9Hz, J=3.3Hz, 1H), 2.63-2.59(m, 1H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.27(m, 2H), 2.18-2.14(m, 2H), 1.96(td, J=11.7Hz, J=2.0Hz, 1H), 1.56-1.45(m, 4H), 1.26-1.19(m, 8H), 1.12(s, 3H), 0.84(t, J=7.0Hz, 3H)
化合物４ｄ
(-)-トランス-3-(7'-ブロモ-1',1'ジメチルヘプチル)-6,6a,7,8,10,10a-ヘキサヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-オン；収率：７１％；明るい黄色の泡状
題記化合物（４ｄ）を誘導体化合物６ｄの調製に使用した。
元素分析（Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＯ２について）：
理論値 Ｃ ６３.８５；Ｈ ７.８１
測定値 Ｃ ６３.９９；Ｈ ８.２０
化合物４ｅ
(-)-トランス-3-(1',1'-ジメチルヘプト-6'-ニル)-6,6a,7,8,10,10a-ヘキサヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-オン
一般的方法に続いて、残渣を、シリカゲルの短いカラムを通過させ、題記化合物（４ｅ）を、さらに精製することなく、誘導体化合物６ｅの調製に使用した。
４．9-ノル-9β-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールの合成
化合物５
6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-3-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-1,9β-ジオールを、スキーム６に示す方法によって合成した。
スキーム６
Figure 0004312594
方法：
アルゴン雰囲気下、−１５℃において撹拌した(-)-トランス-3-(2-ヘキシル-1,3-ジチオラン-2-イル)-6,6a,7,8,10,10a-ヘキサヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-オン（化合物４ｃ）（１当量）のメタノール（約0.05M）溶液に、ナトリウムボロヒドリッド（約５当量）を添加した。反応混合物を同じ温度において撹拌し、完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させた。真空下、揮発性物質を除去し、残渣を、酢酸エチルにて抽出した。有機相を水及びブラインにて洗浄し、MgSO4にて乾燥し、溶媒の留去した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、題記化合物を収率６９％で得た。
1H NMR（CDCl3）δ： 6.70(d, J=1.7HZ, 1H, ArH), 6.59(d, J=1.7Hz, 1H, ArH), 5.98(brs, 1H), 3.89-3.84(m, 1H, H-9), 3.51-3.49(m, 1H), 3.34-3.21(m, 4H), 2.47(t, J=10.8Hz, 1H), 2.30-1.37(11H, 特に1.38, s, Me), 1.26-1.16(m, 8H), 1.06(s, 3H, Me), 0.84(t, J=6.9Hz, 3H)
５．9-ノル-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールの合成
スキーム７に示す方法によって、9-ノル-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール（例えば、スキーム７に示すＲ基ｄ及びｅをもつ化合物６）を合成した。
スキーム７
Figure 0004312594
一般的方法：
9-ノル-9-オキソヘキサヒドロカンナビノール（１当量）の無水THF（約0.02Ｍ）溶液を、アルゴン雰囲気下において、−７８℃に冷却し、Ｋ-セレクトライドの１Ｍ THF溶液（約５当量）を、ゆっくりと１滴ずつ添加した。反応混合物を、−７８℃において２−５時間撹拌し、ついで、水を注意しながら添加して、反応を停止させた。混合物を室温に加温し、１０％塩酸に注加し、有機相を分離した。水相を抽出し、合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、9-ノル-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールを得た。
化合物６ｄ
6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-3-(7'-ブロモ-1',1'-ジメチルヘプチル)-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-1,9α-ジオール；収率：６０％
題記化合物（６ｄ）を、誘導体化合物７ｄの調製に使用した。
化合物６ｅ
6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-3-(1',1'-ジメチルヘプト-6'-ニル)-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-1,9α-ジオール
題記化合物（６e）を、誘導体化合物６ｆの調製に使用した。
FAB HRMS（Ｃ２４Ｈ３４Ｏ３について）：
理論値 371.2589（Ｍ＋Ｈ＋）
測定値 371.2588
化合物６ｆ
6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-3-(7'-ト-n-ブチルスズ-1',1'-ジメチルヘプト-6'-エニル)-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-1,9α-ジオール
方法：
乾燥トルエン５.３ml中に、3-(1',1'-ジメチルヘプト-6'-ニル)-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール（化合物６ｅ）（100mg、0.27ミリモル）、1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)（２０mg）及び塩化トリ-n-ブチルスズ0.16mlを含む混合物を、アルゴン雰囲気下、１０時間還流した。混合物を室温に冷却し、トルエンを真空下で除去し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０−５０％エチルエーテル−石油エーテル）に供して、題記化合物（６ｆ）130mg（７３％）を無色のオイルとして得た。
FAB HRMS（Ｃ３６Ｈ６３Ｏ３Snについて）：
理論値 663.3799（Ｍ＋Ｈ＋）
測定値 663.3798
６．9-ノル-9β-アジドヘキサヒドロカンナビノールの合成
スキーム８に示す方法によって、9-ノル-9β-アジドヘキサヒドロカンナビノール（例えば、スキーム８に示すＲ基ｄ、ｆ及びｇをもつ化合物８）を合成した。
スキーム８
Figure 0004312594
一般的方法：
9-ノル-9α-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール（１当量）、亜鉛アジドビピリジル錯体（約１.５当量）、トリフェニルホスフィン（約４当量）及び無水の有機溶媒（約0.25Ｍ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（DIAD、約４当量）の乾燥有機溶媒溶液を、ゆっくりと１滴ずつ添加した。混合物を室温で撹拌し、終了後、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、9-ノル-9β-アジドヘキサヒドロカンナビノールを得た。
化合物７ｄ
1-ヒドロキシ-3-(7'-ブロモ-1',1'-ジメチルヘプチル)-6,6-ジメチル-9β-アジド-6a,7,8,8,10,10a-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン；収率：７１％
題記化合物（７ｄ）を化合物８の調製に使用した。
化合物７ｆ
1-ヒドロキシ-3-(7'-トリ-n-ブチルスズ-1',1'-ジメチルヘプト-6'-エニル)-6,6-ジメチル-9β-アジド-6a,7,8,8,10,10a-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン；収率：７２％
題記化合物（７ｆ）を化合物９の調製に使用した。
化合物７ｇ
1-ヒドロキシ-3-(1',1'-ジメチルヘプチル)-6,6-ジメチル-9β-アジド-6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン；収率：７５％
題記化合物用の前駆体を、既に化合物６に関して記載の方法によって合成した。
ＩＲ（AgCl）：ｖ＝2096cm−１（Ｎ３）
9-ノル-9β-アジドヘキサヒドロカンナビノール（スキーム９に示す化合物８及び９）を、スキーム９に示す方法によって合成した。
スキーム９
Figure 0004312594
化合物８
1-ヒドロキシ-3-(7'-ヨード-1',1'-ジメチルヘプチル)-6,6-ジメチル-9β-アジド-6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン
題記化合物（８）を、スキーム９に示す方法によって合成した。
方法：
9β-アジド-3-(7'-ブロモ-1',1'-ジメチルヘプチル)ヘキサヒドロカンナビノール（化合物７ｄ）100mg（0.21ミリモル）を乾燥アセトン５mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム６３mg（0.42ミリモル）を添加し、溶液を６時間還流した。回転エバポレーターによってアセトンを除去し、残渣をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに供して、題記化合物（８）８８mg（８０％）をゴムとして得た。
化合物９
1-ヒドロキシ-3-(7'-ヨード-1',1'-ジメチルヘプト-6'-エニル)-6,6-ジメチル-9β-アジド-6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン
題記化合物（９）を、スキーム９に示す方法によって合成した。
方法：
9-ノル-9β-アジドヘキサヒドロカンナビノール（化合物７f）１６mg（0.023ミリモル）を、ジクロロメタン１mlに溶解し、ヨウ素８.７mg（0.034ミリモル）のジクロロメタン（０.５ml）溶液を滴下した。溶液を、室温において１５分間撹拌し、０.１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液の添加によって過剰のヨウ素を分解した。有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに供して、題記化合物（９）12.8mgを得た。
FAB HRMS（Ｃ２４Ｈ３４ＩＮ３Ｏ２について）：
理論値 524.1744（Ｍ＋Ｈ＋）
測定値 524.1771
一般的に、化合物２ａ−２ｅ、３、４ａ−４ｅ、５、６ｄ−６ｆ、７ｄ−７ｇ、８及び９の合成を、ノピノンジアセテートの適切に置換したレゾルシノールの立体特異縮合（スキーム３、スキーム５）によって実施した。一方、ノピノンジアセテートの必須混合物を、Drakeら，J.Med. Chem., 3596(1998)に開示された方法によって調製した。この方法は、市販の(1R, 5S)-(+)-ノピノンを原料とし、酢酸イソプロピル系のエステル交換反応、続く四酢酸鉛による酸化を含むものであり、光学純度のロスを生じない。相当の光学純度の(1R, 5S)-(-)-ノピノンは、市販の(+)-β-ピネン又は(+)-α-ピネンから、それぞれ、Brownら，J. Org. Chem., 1217(1990)及びLavalle'eら，J. Org. Chem., 1362(1986)に開示された方法によって得られるため、上記化合物の鏡像異性体は、同じ方法によって合成される。
ここに記載の本発明の類似体及びその生理学的に許容される塩は、痛み；末梢性の痛み；緑内障；癲癇；ガンの化学療法に伴うような悪心；AIDS消耗症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患を治療するため；受胎性を低減するため；トゥレット症候群の如き運動機能に伴う疾患を防止又は低減するため；神経保護を提供するため；末梢血管の拡張を低減するため；記憶を抑制するために有効な生理学的作用を提供するに治療上有効な量で投与される際に、高い潜在能力を有する。このように、本発明の他の態様は、生理作用を提供するため、ヒト又は動物に、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で投与することにある。
当業者にとっては、所定の実験以上の実験を行なうことなく、ここに記載の本発明の特殊な具体例に関する均等物を認識又は確認できるであろう。このような均等物は、本発明の精神に含まれるでものである。

Claims (4)

  1. 式(Ｉ)で表される化合物又はその生理学的に許容される塩。
    Figure 0004312594
    ｛式中、Ｙは=Ｃ=Ｏであり；Ｒ１及びＲ２はＯＨであり；Ｒ３は、
    Figure 0004312594
    ［ここで、ＺはＣＨ2であり；Ｒ４は-(ＣＨ2)ｊ-Ａ-(ＣＨ2)ｋ-Ｒ５（ここで、Ａは-ＣＨ=ＣＨ-であり；Ｒ５はＨであり；ｊは０‐７の整数であり；ｋは０‐７の整数である）であり；ｎは２である］又は
    Figure 0004312594
    （ここで、Ｒ16はハロゲンであり；ｎは０‐７の整数である）である。｝
  2. 式(Ｉ)で表される化合物又はその生理学的に許容される塩。
    Figure 0004312594
    ｛式中、Ｙは=ＣＨ-ＯＨであり；Ｒ１及びＲ２はＯＨであり；Ｒ３は、
    Figure 0004312594
    ［ここで、ＺはＳであり；Ｒ４は-(ＣＨ2)ｊ-Ｒ５（ここで、Ｒ５はＨであり；ｊは１‐７の整数である）であり；ｎは２である］である。｝
  3. Ｒ３が、
    Figure 0004312594
    又は
    Figure 0004312594
    である、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、
    Figure 0004312594
    である、請求項２記載の化合物又はその生理学的に許容される塩。
JP2003511769A 2001-07-13 2002-07-11 新規な二環式及び三環式カンナビノイド Expired - Fee Related JP4312594B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30522801P 2001-07-13 2001-07-13
PCT/US2002/021961 WO2003005960A2 (en) 2001-07-13 2002-07-11 Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005504736A JP2005504736A (ja) 2005-02-17
JP2005504736A5 JP2005504736A5 (ja) 2006-01-12
JP4312594B2 true JP4312594B2 (ja) 2009-08-12

Family

ID=23179898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003511769A Expired - Fee Related JP4312594B2 (ja) 2001-07-13 2002-07-11 新規な二環式及び三環式カンナビノイド

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7057076B2 (ja)
EP (1) EP1414775B1 (ja)
JP (1) JP4312594B2 (ja)
AU (1) AU2002320430A1 (ja)
CA (1) CA2452881C (ja)
WO (1) WO2003005960A2 (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE247097T1 (de) 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7329651B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-12 University Of Connecticut Cannabimimetic ligands
US7446229B2 (en) * 2001-07-13 2008-11-04 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoids
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
US7666867B2 (en) * 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
EP1469842A4 (en) * 2002-01-31 2006-04-26 Pharmos Corp BICYCLIC CB2 CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS
CN1678303A (zh) 2002-08-23 2005-10-05 康涅狄格大学 具有治疗作用的酮类大麻类
WO2005097800A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2008001369A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Pharmos Corporation Use of cb2 receptor agonists for promoting neurogenesis
WO2008109027A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 University Of Tennessee Research Foundation, The Tri-aryl/heteroaroaromatic cannabinoids and use thereof
US8389534B2 (en) * 2008-05-19 2013-03-05 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8349876B2 (en) * 2008-05-19 2013-01-08 The University Of Tennesee Research Foundation Pyridine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8541431B2 (en) 2008-05-19 2013-09-24 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
CA2724733A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine classical cannabinoid compounds and related methods of use
JP2011520973A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ ピリジンの非古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法
WO2010041253A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Compositions comprising cb receptor agonists, uses thereof and methods for their preparation
WO2011006099A1 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 Northeastern University Angiogenic resorcinol derivatives

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US557636A (en) * 1896-04-07 baker
US3041343A (en) 1959-10-14 1962-06-26 Sandoz Ltd 4-(thienyl-2'')-and 4-(pyridyl-3'')-5-aminopyrazoles
US3577458A (en) 1966-11-14 1971-05-04 Allied Chem Process for the preparation of isocyanates
US3465024A (en) 1966-11-14 1969-09-02 Allied Chem Process for the preparation of isocyanates
US3573327A (en) 1970-03-23 1971-03-30 Searle & Co 3-(lower alkoxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo-(b,d) pyran-6,9-diones and derivatives thereof
US3656906A (en) 1970-04-13 1972-04-18 Little Inc A Method for detecting and quantitating the presence of cannabinoids and analogs thereof in biological materials and resulting products
US3838131A (en) 1972-04-03 1974-09-24 Pfizer Di(dialkylamino alkoxy)phenanthridines as antiviral agents
US3915996A (en) 1972-10-16 1975-10-28 Abbott Lab Process for making benzopyrans
GB1436771A (en) 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
DE2335136A1 (de) 1973-07-06 1975-01-16 Schering Ag 7-hydroxy-delta hoch 8-tetrahydrocannabinole
US3886184A (en) 1973-08-03 1975-05-27 Lilly Co Eli Aminodibenzo(b,d)pyrans
US3953603A (en) 1973-11-05 1976-04-27 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d,]pyran-9-ones as psychotropic, particularly anti-depressant drugs
US3944673A (en) 1973-11-05 1976-03-16 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as analgesic drugs
US3928598A (en) 1973-11-05 1975-12-23 Lilly Co Eli Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug
US4278603A (en) 1973-11-05 1981-07-14 Eli Lilly And Company Novel polymorphic crystalline form of dibenzopyranone
IL48824A (en) 1976-01-12 1980-05-30 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing (3s,js) tetrahydrocanabinol derivatives and some novel compounds of this type
US4036857A (en) 1976-02-02 1977-07-19 Sharps Associates Benzopyrans having an unsaturated side chain
US4087546A (en) 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiasthmatic drugs
US4088777A (en) 1976-02-17 1978-05-09 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as anticonvulsant drugs
US4087545A (en) 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs
US4087547A (en) 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones in treatment of glaucoma
US4054582A (en) 1976-07-06 1977-10-18 Eli Lilly And Company Process for converting cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones to trans-hexahydrodibenzo[b,d]-pyran-9-ones
US4208351A (en) * 1976-11-10 1980-06-17 Eli Lilly And Company Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor
US4102902A (en) 1976-11-10 1978-07-25 Eli Lilly And Company Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor
US4176233A (en) 1976-11-10 1979-11-27 Eli Lilly And Company Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor
US4188495A (en) 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4152450A (en) 1978-02-17 1979-05-01 Eli Lilly And Company 9-Amino-dibenzopyrans
US4171315A (en) 1978-03-31 1979-10-16 Eli Lilly And Company Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones
IL55274A (en) 1978-08-02 1982-08-31 Yissum Res Dev Co 4-(2,6-dihydroxy-4-(dimethylheptyl)phenyl)substituted 2-pinen-10-ol and pinane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE3025385A1 (de) 1980-07-04 1982-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue tricyclische arylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS5798228A (en) 1980-12-10 1982-06-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Biphenyl derivative
US4550214A (en) 1981-01-05 1985-10-29 Polaroid Corporation Blocked vinyl biphenyl compounds
US4395560A (en) 1982-05-24 1983-07-26 Eli Lilly And Company Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones
US4497827A (en) 1982-08-30 1985-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents
US4885295A (en) 1984-08-06 1989-12-05 Sterling Drug Inc. Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
JPS61126069A (ja) 1984-11-21 1986-06-13 Res Dev Corp Of Japan プロスタグランジン誘導体
IL80411A (en) 1986-10-24 1991-08-16 Raphael Mechoulam Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4833073A (en) 1987-01-27 1989-05-23 Hoffmann-La Roche Inc. Immunoassay for tetrahydrocannabinol metabolites
US4758597A (en) 1987-05-15 1988-07-19 University Patents, Inc. Carenadiol and derivatives
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
KR900012875A (ko) 1989-02-08 1990-09-03 오스카 아끼히꼬 비페닐 유도체, 신경세포 변성수복 또는 보호제 및 여기에 사용되는 폐닐유도체의 제조방법
JPH02304080A (ja) 1989-05-17 1990-12-17 Toyo Pharma- Kk ６Ｈ―ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン―６―オン誘導体，その製法及び用途
US5521215A (en) 1989-11-07 1996-05-28 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. NMDA-blocking pharmaceuticals
US5284867A (en) 1989-11-07 1994-02-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusalem NMDA-blocking pharmaceutical compositions
US5068234A (en) 1990-02-26 1991-11-26 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US6096740A (en) 1990-11-06 2000-08-01 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Dexanabinol derivatives and their use as neuroprotective pharmaceutical compositions
US5576436A (en) 1991-08-01 1996-11-19 Pharmaceutical Discovery Corporation Fluorescent ligands
US5538993A (en) 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
US5635530A (en) 1991-09-12 1997-06-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem (3S,4S)-delta-6-tetrahydrocannabinol-7-oic acids and derivatives thereof, processors for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5489580A (en) 1992-11-05 1996-02-06 University Of Connecticut Phospholipid compounds and use therefor
US5618955A (en) 1992-11-30 1997-04-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US5440052A (en) 1993-08-06 1995-08-08 University Of Connecticut Compositions useful as a cannabinoid receptor probe
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5434295A (en) 1994-02-07 1995-07-18 Yissum Research Development Company Neuroprotective pharmaceutical compositions of 4-phenylpinene derivatives and certain novel 4-phenylpinene compounds
US5631297A (en) 1994-07-11 1997-05-20 Pate; David W. Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5605906A (en) 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
US5804601A (en) 1995-04-10 1998-09-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamic acid compounds, their production and use
FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
IL115245A (en) * 1995-09-11 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5688825A (en) 1996-05-31 1997-11-18 University Of Connecticut Anandamide amidase inhibitors as analgesic agents
US5760225A (en) 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
DE19706903A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
US5925628A (en) 1997-03-31 1999-07-20 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5939429A (en) 1997-09-30 1999-08-17 Virginia Commonwealth University Cardiovascular uses of cannabinoid compounds
ATE277921T1 (de) * 1998-05-04 2004-10-15 Univ Connecticut Selektiv auf den cb2-rezeptor wirkende cannabinoide
ATE247097T1 (de) 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
CA2337822A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 The University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter as analgesic agents
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
AU1833600A (en) 1998-11-24 2000-06-19 Andreas Goutopoulos Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
AU785033B2 (en) * 1999-10-18 2006-08-31 University Of Connecticut, The Novel bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
AU1969201A (en) 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
IL132661A (en) 1999-10-31 2008-11-26 Raphael Mechoulam Agonists specific for peripheral cannabinoid receptors
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
KR20030008153A (ko) 2000-06-22 2003-01-24 파모스 코포레이션 신규 비-향정신성 카나비노이드
US7329651B2 (en) 2001-01-26 2008-02-12 University Of Connecticut Cannabimimetic ligands
JP2005503998A (ja) 2001-01-29 2005-02-10 ユニバーシティ オブ コネチカット 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール
WO2002088056A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Xylene isomerization
JP4312594B2 (ja) 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
US7666867B2 (en) 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
IL147941A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Pharmos Corp Bicyclic cb2 cannabinoid receptor ligands
EP1469842A4 (en) * 2002-01-31 2006-04-26 Pharmos Corp BICYCLIC CB2 CANNABINOID RECEPTOR LIGANDS
CN1678303A (zh) 2002-08-23 2005-10-05 康涅狄格大学 具有治疗作用的酮类大麻类
JP2005536554A (ja) 2002-08-23 2005-12-02 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド

Also Published As

Publication number Publication date
CA2452881C (en) 2012-03-06
EP1414775B1 (en) 2012-12-19
CA2452881A1 (en) 2003-01-23
AU2002320430A1 (en) 2003-01-29
EP1414775A4 (en) 2005-06-29
US7057076B2 (en) 2006-06-06
US20040236116A1 (en) 2004-11-25
EP1414775A2 (en) 2004-05-06
JP2005504736A (ja) 2005-02-17
US20060199957A1 (en) 2006-09-07
WO2003005960A3 (en) 2003-06-19
WO2003005960A2 (en) 2003-01-23
US7285683B2 (en) 2007-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4312594B2 (ja) 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
RU2232154C2 (ru) Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений
US20040087590A1 (en) Novel biphenyl and biphenyl-like cannabinoids
EP0181793B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2005507875A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体
WO1999057107A2 (en) Cannabinoids selective for the cb2 receptor
US7446229B2 (en) Bicyclic cannabinoids
JPH0578368A (ja) 血栓症および血管痙攣疾患の治療に有用な７−オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体
CA2300204C (en) Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors
WO2007144487A2 (fr) Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
JP2009520710A (ja) オキサフェナントレン誘導体
FI78289C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.
AU2004200538B2 (en) Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
US4377704A (en) Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them
EP0266246A1 (fr) Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH0730053B2 (ja) 抗炎症性ベンゾオキサゾロン誘導体
JP3857428B2 (ja) 抗真菌剤
EP0619821A1 (en) HEXAHYDROFURO(2,3-b)FURANS AS PAF ANTAGONISTS
AU634286B2 (en) Additional further novel alkanophenones
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US5132463A (en) 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
KR20020058036A (ko) 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도
GB2082176A (en) Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20050705

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050927

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080916

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081215

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081222

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090116

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090123

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090216

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090316

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090414

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090513

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120522

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130522

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees