WO2007144487A2 - Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques - Google Patents

Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques Download PDF

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Frédéric COSLEDAN
Alain Pellet
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Sanofi-Aventis
Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.)
Palumed S.A.
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to hybrid molecules containing a peroxidic derivative, having in particular antimalarial activity, their synthesis and their therapeutic applications.
  • Malaria is one of the leading infectious causes of death in the world and affects every year 100 to 200 million people. The strong upsurge of the disease observed in recent years is due to several factors, including:
  • vectors namely anopheles, which become resistant to conventional and inexpensive insecticides, such as DDT (abbreviation for 1,1,1-trichloro-1-bis (p-chlorophenyl) -2,2-ethane);
  • DDT abbreviation for 1,1,1-trichloro-1-bis (p-chlorophenyl) -2,2-ethane
  • artemisinin a potent anti-malarial drug extracted from Artemisia annua
  • Artemisinin and some of its hemi-synthetic derivatives, such as artemether and artesunate have been shown to be very active on resistant strains of P. falciparum.
  • artemether and artesunate have been shown to be very active on resistant strains of P. falciparum.
  • synthetic antimalarial compounds which would be accessible at low cost, will therefore be measured.
  • such molecules are generally highly metabolized, thus making their use as a therapeutic substance less easy.
  • WO2005 / 04619 disclose hybrid molecules consisting of a compound with antimalarial properties and a peroxidic derivative. These coupling products, although effective, are however strongly metabolized.
  • ADME Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination
  • the inventors have developed a new family of hybrid molecules, having an effective antimalarial activity and which also have improved ADME properties.
  • This new family of molecules corresponding to Compounds of formula (I) described below, in particular has improved metabolic stability, on human liver microsomes, thus confirming the interest of the compounds according to the invention for their use as a drug.
  • the invention thus relates to compounds of formula (I), their synthesis and their biological applications, in particular to treat parasitic diseases such as malaria.
  • A represents: a residue of molecule with antimalarial activity chosen from:
  • R and R ' which are identical or different, each represent one or more substituents (for example 1 to 5) occupying distinct positions on the rings to which they are attached, chosen from:
  • a hydrogen or halogen atom a -OH, -CF 3 , -OCF 3 , aryl, -O-aryl, heteroaryl, alkyl or -O-alkyl group, said alkyl groups comprising from 1 to 5 carbon atoms; ,. a cycloalkyl or -O-cycloalkyl group, said cycloalkyl groups possibly containing from 3 to 5 carbon atoms,
  • R 3 and R b each represents independently of the other a hydrogen atom or an alkyl group comprising 1 to 5 carbon carbon; or else R a and R b , which may be identical or different, represent a cycloalkyl group which can contain from 3 to 5 carbon atoms, or else R 3 and R b form together with the nitrogen atom to which it is attached a pyrrolidinyl or piperidinyl group;
  • Or A represents a residue facilitating the bioavailability, the latter having one or more heteroatoms chosen from N, O and S in a mono- or polycyclic molecule which may contain from 6 to 18 carbon atoms, saturated or unsaturated or in a chain which may have from 1 to 18 optionally substituted linear carbon atoms, such as a guanidinium, morpholino, peptide or polyamine residue;
  • B represents a cycloalkyl group which may contain from 3 to 8 carbon atoms, optionally substituted with one or more groups chosen from: a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group which may comprise from 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group may contain from 3 to 6 carbon atoms,
  • Or else B represents a bicyclic or tricyclic group possibly comprising from 4 to 18 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, a hydroxyl group and an alkyl group which can comprise from 1 to 6 atoms. of carbon or a cycloalkyl group which may contain from 3 to 6 carbon atoms,
  • Or else B represents 2 cycloalkyl groups which may have from 3 to 6 carbon atoms, said cycloalkyls being linked together by a single bond or an alkylene chain which may contain 1 or 2 carbon atoms;
  • M and n independently of one another are 0, 1 or 2;
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group, a -C (O) -alkyl group or a -C (O) O-alkyl group, said alkyl groups possibly containing from 1 to 5 carbon atoms,
  • R 5 represents a cycloalkyl group, a -C (O) -cycloalkyl group, a -C (O) O -cycloalkyl group or a C 1-3 -alkylene-cycloalkyl group, the said cycloalkyl groups possibly comprising from 3 to 6 carbon atoms;
  • Z 1 and Z 2 which may be identical or different, represent an alkylene radical which may contain from 1 to 4 saturated or unsaturated carbon atoms, the Zi + Z 2 + Ci + Cj combination thus representing:
  • a cycloalkyl group which can contain from 3 to 10 carbon atoms; or a polycyclic structure which may contain from 4 to 18 carbon atoms, one of Z 1 or Z 2 possibly representing a single bond between the carbon atoms Ci and Cj, it being understood that Z 1 and Z 2 can not represent a single bond at the same time;
  • - R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom or a functional group capable of increasing the water solubility;
  • - R x and R y together form a cyclic peroxide comprising from 4 to 8 ring members and comprising 1 or 2 additional oxygen atoms in the ring structure (either in total of 3 to 4 oxygen atoms in the ring), Cj being one of the peaks of this cyclic peroxide, said cyclic peroxide being substituted by a group R 3 , R 3 representing from 1 to 8 groups identical or different from each other, occupying any positions on the carbon atoms of the peroxide ring and being selected from the following atoms and groups: hydrogen, halogen, -OH, -CF 3 , -NO 2 , -OCF 3 , aryl, -O-aryl, heteroaryl, alkyl or -O-alkyl, said alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms,
  • a cycloalkyl group may contain from 3 to 7 carbon atoms and may further contain from 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 8) selected from among a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group which may contain from 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group which may contain from 3 to 8 carbon atoms,
  • an -O-cycloalkyl group which may contain from 3 to 7 carbon atoms
  • a bicyclic or tricyclic group which may contain from 4 to 18 carbon atoms and may also contain from 1 to 6 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, optionally substituted by one or more groups selected from a hydrogen atom; halogen, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms;
  • R 3 groups carried by adjacent carbon atoms on the peroxide ring which can together form a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, saturated or unsaturated, said R 3 group may itself be substituted with 1 to 6 substituents R 3 as defined above,
  • the residue A drains into the interior of the parasite the compound of formula (I) according to the invention, which then exerts an alkylating effect on the subject and / or the parasitic proteins.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids which are useful for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the invention relates to mixtures in all proportions of diastereoisomers, as well as the pure diastereoisomers of formula (I).
  • the invention also relates to the racemic mixtures, as well as the optically pure isomers of the molecules of formula (I), and further mixtures in all proportions of said optically pure isomers.
  • the invention is also directed to achiral molecules.
  • halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • alkyl group a saturated monovalent aliphatic group, linear or branched.
  • alkyl group a saturated monovalent aliphatic group, linear or branched.
  • radical or alkylene chain a divalent saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (- CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 -), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -);
  • cycloalkyl group a saturated cyclic aliphatic group.
  • cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups examples of cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups;
  • a bicyclic structure a structure comprising two saturated cyclic aliphatic groups comprising from 4 to 18 carbon atoms, said groups possibly being:
  • a tricyclic structure a structure comprising 3 saturated cyclic aliphatic groups comprising from 4 to 18 carbon atoms, said groups possibly being fused (as defined above) or bridged (as defined above).
  • a fused tricyclic structure mention may be made of the group perhydroanthracene:
  • adamantyl group which is a tricyclic structure comprising 10 carbon atoms:
  • a polycyclic structure a bi- or tricyclic structure as defined above;
  • a cyclic peroxide group a cyclic alkyl group comprising 2 adjacent oxygen atoms
  • an aryl group a monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 6 to 18 carbon atoms, preferably from 6 to 14 carbon atoms and preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic.
  • phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl groups are examples of phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl groups;
  • heteroaryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 5 to 18 ring members, preferably from 5 to 14 ring members and preferably from 5 to 10 ring members and comprising one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or of sulfur.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic.
  • Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
  • thiazolyl By way of examples of monocyclic heteroaryl groups, mention may be made of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
  • bicyclic heteroaryl groups mention may be made of the indolyl, benzofuranyl, chromen-2-on-yl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl, indolizinyl, quinazolinyl, phthalazinyl and quinoxalinyl groups. , naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl;
  • a cycloalkyl group which can contain from 6 to 8 saturated or unsaturated carbon atoms, said cycloalkyl group comprising one or more heteroatoms chosen from N, O and S,
  • a bicyclic or tricyclic group which may contain from 6 to 18 carbon atoms, saturated or unsaturated, said two or tricyclic groups containing one or more heteroatoms chosen from N, O and S,
  • a carbon chain which may have from 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted linear, said chain comprising one or more heteroatoms chosen from N, O and S.
  • residues facilitating bioavailability mention may be made of guanidinium, morpholino, peptide or polyamine residues;
  • an alkyl group may comprise from 1 to 5 atoms of carbon or a cycloalkyl group may contain from 3 to 5 carbon atoms.
  • R x, R y are as previously defined and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group, a -C (O) -alkyl or -C (O) O- alkyl, said alkyl groups may contain from 1 to 5 carbon atoms, or R 5 represents a cycloalkyl group, a -C (O) -cycloalkyl group or a -C (O) O -cycloalkyl group, said cycloalkyl groups may contain from 3 to 6 carbon atoms.
  • A represents an aminoquinoline of formula (IIa):
  • R and R ' which are identical or different, each represent one or more substituents (for example 1 to 5) occupying distinct positions on the rings to which they are attached, chosen from:
  • a hydrogen or halogen atom a -OH, -CF 3 , -OCF 3 , aryl, -O-aryl, heteroaryl, alkyl or -O-alkyl group, said alkyl groups comprising from 1 to 5 carbon atoms; ,
  • a cycloalkyl or -O-cycloalkyl group said cycloalkyl groups possibly containing from 3 to 5 carbon atoms,
  • R a and R b which may be identical or different, represent hydrogen atoms or an alkyl group comprising from 1 to 5 carbon atoms; or R a and R b , which may be identical or different, represent a cycloalkyl group which may contain from 3 to 5 carbon atoms, or else R a and R b together with the nitrogen atom to which it is attached form a pyrrolidinyl group or piperidinyl;
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group may comprise 1 to 5 carbon atoms or R 4 represents a cycloalkyl group which may contain from 3 to 5 carbon atoms,
  • B represents a group chosen from: c / s-1, 2-methylenecyclopentyl, frans-1,2-cyclohexyl, and / or s-1, 2-cyclohexyl, c / s-1, 2-methylenecyclohexyl, trans ⁇ , 4-cyclohexyl, c / s-1,4-cyclohexyl, cis / trans-1,4-cyclohexyl mixture, c / s / mixture 1,1-Cyclohexyl, cis / trans- ⁇ , 3-dimethylenecyclohexyl, cis-1,4-dimethylenecyclohexyl, 4,4'-methylene-bis-cyclohexane.
  • R, R ', B 1 , B 2 and R 4 are as defined for the compound of formula (IIa) and B, Z 1 , Z 2 , Ci, C j , R 1 , R 2 , R x , R y , R 5 , m and n are as defined for the compound of formula (I).
  • R x and R y together form a peroxide cyclic compound comprising 4 to 8 members and having 3 or 4 oxygen atoms, C 1 being one of the members of this cyclic peroxide, said cyclic peroxide being substituted with a group R 3 , R 3 representing from 1 to 8 identical groups or different from each other, occupying any positions on the carbon atoms of the peroxide ring.
  • peroxide rings may in particular consist of: trioxanes of formula (XI):
  • R 3 represents 1 to 4 groups, identical or different, as defined for the compound of formula (I) or - trioxepanes of formula (XII):
  • R 3 represents 1 to 6 groups, identical or different, as defined for the compound of formula (I), or
  • trioxecanes of formula (XIII):
  • the carbon Cj is as defined for the compounds of formula (I), that is to say that Cj corresponds to the carbon of junction between the cyclic peroxide and the a ring formed with the carbon Cj and the radicals Z 1 and Z 2 .
  • R 3 advantageously represents 1 to 4 groups chosen from hydrogen atoms and alkyl groups which may contain from 1 to 10 carbon atoms, or two groups R 3 carried by the same ring carbon atom. peroxidic together form a cycloalkyl group which may contain from 3 to 7 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic group may contain from 5 to 18 carbon atoms.
  • peroxidic together form a cycloalkyl group which may contain from 3 to 7 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic group may contain from 5 to 18 carbon atoms.
  • R, R ', B 1 , B 2 and R 4 are as defined for the compound of formula (IIa) and B, Z 1 , Z 2 , Ci, C j , R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , m and n are as defined for the compound of formula (I).
  • R, R ', B 1 , B 2 and R 4 are as defined in the compound of formula (Ma) and B, R 3 , R 5 , m and n are as defined for the compound of formula (I ).
  • B represents a group chosen from: c / s-1, 2-methylenecyclopentyl, trans- 1H-cyclohexyl, cs-1, 2-cyclohexyl, cs-1, 2-methylenecyclohexyl, trans, 4-cyclohexyl, cs-1,4-cyclohexyl, cis / trans-1 mixture, 4-cyclohexyl, cis / trans- ⁇ , 3-cyclohexyl mixture, cis / trans- ⁇ , 3-dimethylenecyclohexyl, c / s-1,4-dimethylenecyclohexyl, 4,4'-methylene-bis-cyclohexane mixture.
  • B represents a group chosen from: • a cycloalkyl group which may contain from 3 to 8 carbon atoms, optionally substituted with one or more groups chosen from: a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group which can comprise from 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group may contain from 3 to 6 carbon atoms, • or B represents 2 cycloalkyl groups may contain from 3 to 6 carbon atoms, said cycloalkyls being connected to each other by a single bond or an alkylene chain may have 1 or 2 carbon atoms;
  • M and n independently of one another are 0, 1 or 2;
  • Z 1 and Z 2 which may be identical or different, represent an alkylene radical which may contain from 1 to 4 saturated or unsaturated carbon atoms, the Z 1 + Z 2 + Ci + Cj group thus representing:
  • a cycloalkyl group which may contain from 3 to 10 carbon atoms,
  • Z 1 or Z 2 may represent a single bond between the carbon atoms Ci and Cj, it being understood that Z 1 and Z 2 can not represent a single link at the same time;
  • - R 1 and R 2 represent a hydrogen atom; - R x and R y together form a cyclic peroxide comprising from 4 to 8 ring members and comprising 1 or 2 additional oxygen atoms in the ring structure (either in total of 3 to 4 oxygen atoms in the ring), Cj being one of the peaks of this cyclic peroxide, said cyclic peroxide being substituted a group R 3 , R 3 representing 1 to 8 groups identical or different from each other, occupying any positions on the carbon atoms of the peroxide ring and being selected from the following atoms and groups:
  • the invention also relates to a process for preparing the compound of formula (I).
  • R 1 , R 2 , Z 1 , Z 2 , R x and R y are as defined in the compounds of formula (I).
  • the coupling between the ketone and the primary amine is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, at room temperature, and an alcoholic solvent such as methanol, isopropanol or a mixture of alcohol. .
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride
  • an alcoholic solvent such as methanol, isopropanol or a mixture of alcohol.
  • These compounds are, for example, used in a primary amine / ketone molar ratio of approximately 1.5, the reducing agent being used in a proportion of 0.7 equivalents / ketone.
  • Compounds of formula (II) may also be obtained by reaction of a triethylsilyldioxy alcohol or a suitable hydroperoxy alcohol with a diketone, such as 1,4-cyclohexadione of formula (XX) or cis-bicyclo [3.3. 0] octane-3,7-dione of formula (XXI):
  • trioxanes are obtained by reaction of a triethylsilyldioxy alcohol or a suitable hydroperoxy alcohol with a diketone, preferably 3 molar equivalents of diketone.
  • the reaction is carried out, for example, in the presence of para-toluenesulphonic acid, at room temperature for 30 minutes.
  • the functionalized trioxane is then purified. For example, column chromatography is used.
  • the coupling reaction of a compound of formula (III) with a compound of formula (II) is followed, if appropriate, by a reaction with a pharmaceutically acceptable acid, to obtain the coupling product in salt form.
  • a reaction with a pharmaceutically acceptable acid for this purpose, protonation of basic nitrogens is carried out by adding an organic or inorganic pharmaceutically acceptable acid.
  • the reaction can be carried out with 2 equivalents of acid.
  • the protonated product is then recovered and subjected to one or more purification steps if necessary.
  • the starting compounds and the reagents when their embodiment is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to methods described therein or which are known to humans. of career.
  • PA1019 (4.9 g, 18 mmol) is dissolved in 120 mL of MeOH and then 2.4 mL of 5.5M HCl in isopropanol is added under argon at room temperature. 2.4 g (12 mmol) of PA1004 ketone are then added and the mixture is left stirring for 1 hour. NaBH 3 CN (0.53 g, 8.4 mmol) previously dissolved in 25 mL of MeOH is then added to the mixture with stirring and under argon. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours. 200 ml of distilled water and then 200 ml of CH 2 Cl 2 are added to the reaction medium and the organic phase is extracted by adding 200 ml of CH 2 Cl 2 .
  • the two isomers of PA1103 are separated by supercritical HPLC chromatography: Berger Prep SFC Supercritical Chromatography System. (Chiral phase: CHIRALPAK AD-H ⁇ m, Mobile phase: CO2 / polar modifier ⁇ ethanol (60% / 40%) (% by volume)). About 605 mg of PA1103 were dissolved in the ultrasound in about 25 ml of ethanol and then purified by supercritical HPLC chromatography. 116 mg of the first isomer, PA1249 and 127 mg of the second PA1250 isomer are recovered.
  • corresponding salts of PA1103 are synthesized (1a, 1b and 1c).
  • PA1103 (388 mg, 0.84 mmol) is dissolved in 4 mL of THF at room temperature and then 1.1 mL of a solution of 200 mg of AcOH in 2 mL of THF is added. After stirring for 1 h at room temperature, the precipitate is filtered off, washed with 0.5 mL of THF and dried in air. 1 C. Synthesis of the di-sulfate salt of PA1103 (PA1280):
  • reaction medium is then directly purified by chromatography (SiO 2 60ACC 70-200 ⁇ m, eluent: CH 2 Cl 2 , ether (95/5, v / v)).
  • the PA1019 compound (0.8 g, 2.8 mmol) is dissolved in 20 ml of MeOH and then 0.4 ml of 5.5M HCl in isopropanol is added under argon at room temperature. 0.38 g (1.8 mmoles) of PA1226 ketone are then added and the mixture is left stirring for 1 h. NaBH 3 CN (83 mg, 1.3 mmol) is then added to the mixture with stirring and under argon. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The solvents are evaporated and the reaction medium is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 Cl 2 / Et 3 N, 80/20, v / v).
  • the mixture is then directly purified by flash-chromatography on a silica column (eluent: ethyl acetate / Et 3 N, gradient: 5 min, ethyl acetate / Et 3 N 98/2, v / v, 5 to 45 min: ethyl acetate / Et 3 N 98/2, v / v to ethyl acetate / Et 3 N 90/10, v / v, 45 to 65 min Ethyl acetate / Et 3 N 90/10 , v / v; 65 to 70 min: ethyl acetate / Et 3 N 90/10, v / v to ethyl acetate / Et 3 N 85/15, v / v, 70 to 95 min: Acetate d ethyl / Et 3 N 85/15, v / v).
  • 0.23 g (0.76 mmol) of 18 and 0.15 g (0.76 mmol) of PA1004 are mixed in 19 ml of CH 2 Cl 2 .
  • the mixture is stirred under argon for 24 h.
  • 0.23 g (1.1 mmol) of NaBH (OAc) 3 and 44 ⁇ L (0.76 mmol) of acetic acid are then added, and the mixture is stirred at ambient temperature for 12 hours.
  • 19 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 are then added .
  • the organic phase is recovered, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvents are evaporated.
  • Strains of P. falciparum are continuously cultured according to the method of Trager and Jensen (Science, 1976, 193, 673-675): parasites are maintained in human red blood cells (O ⁇ ), diluted to 2% parasitaemia in RPMI 1640 medium supplemented with 25 mM Hepes + 24 mM NaHCO 3 + 2 mM L-glutamine and supplemented with 5% human serum from all groups. The parasites are incubated at 37 ° C., in a humid atmosphere and at 5% CO 2 .
  • the FcB1-Columbia and FcM29-Cameroon strains are respectively moderately (Cl 50 : 66nM) and very strongly (Cl 50 : 258nM) chloroquine-resistant.
  • the Cl 50 of artemisinin on these 2 strains are respectively 11 nM and 5 nM.
  • the antimalarial activity tests are carried out according to the radioactive micromethod of Desjardins et al. (Antimicrob Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Each molecule is tested in triplicate. The tests are carried out in 96-well microplates. Strains of P. falciparum are cultured in RPMI 1640 solutions supplemented with 5% human serum with 2% hematocrit and 1.5% parasitaemia. For each test, the parasites are incubated with decreasing concentrations of test compounds for 48 h at 37 ° C, in a humid atmosphere and at 5% CO 2 . Artemisinin and chloroquine di-phosphate are used as reference molecules.
  • the first dilution of the test compounds is carried out at 1 mg / ml in dimethylsulfoxide.
  • the dilution range of the successive daughter solutions is also carried out in dimethylsulfoxide.
  • Each daughter dilution is then diluted 1/50 in RPMI 1640 supplemented with 5% of human serum, all the dilutions being carried out at 37 ° C.
  • These dilutions are then added to the parasites in culture in the microplates.
  • the parasites are cultured in RPMI 1640 at 5% human serum and 1% dimethylsulfoxide.
  • the growth of the parasites is measured by the incorporation of tritiated hypoxanthine (added 24 hours after the beginning of the exposure to the test compound) and compared with the incorporation in the absence of the test compound (taken as 100%). .
  • Cl 50 values concentration required to inhibit parasite growth by 50% are determined by plotting the percent inhibition against the logarithm of the dose using GraphPad Prism 4 ® processing software (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA).
  • Cl 50 of the compounds of formula (I) according to the invention are less than 1 ⁇ M. Of the strains used, these Cl 50 are, for most compounds of formula (I) tested, comparable to those of artemisinin, or better.
  • the IC50s of the compounds according to Example 1 on the FcM29-Cameroon strain are respectively equal to 6 nM for PA1103 and 4 nM for PA1188.
  • the aim of the invention is to take advantage of the properties of the compounds of the invention for their use as a medicament and for the preparation of pharmaceutical compositions with antimalarial properties.
  • the compounds according to the invention have been tested for their metabolic stability on human liver microsomes, in comparison with compounds of the state of the art.
  • the supernatant is analyzed by the high performance liquid chromatography method coupled to mass spectrometry (LC-MS / MS) and the degradation of each of the compounds tested is calculated as a percentage (%) with respect to T 0 .
  • microsomal fractions are prepared from human liver tissue from at least 12 different donors and frozen at -80 ° C.
  • the tissue is thawed and then dried, weighed and cut into thin strips before homogenization.
  • the homogenization of the fabric is carried out using a Potter-type homogenizer.
  • Tissue homogenates are then centrifuged at 10,000 g for 30 minutes at +4 ° C.
  • the supernatant is centrifuged at 105,000 g for 1 hour at + 4 ° C.
  • the pellet is finally resuspended in a final volume of KH 2 PO 4 / K 2 HPO 4 buffer containing 20% (v / v) glycerol (1 mL per 2 grams of tissue).
  • the hepatic microsomal fractions thus obtained are aliquoted (500 ⁇ l), rapidly frozen in liquid nitrogen and stored frozen at -80 ° C. until they are used.
  • the reaction is initiated by addition of 1 mM NADPH and incubated for 20 minutes at 37 ° C with shaking. The reaction is stopped by adding 1 volume of cold acetonitrile.
  • the compound according to Example 1 of the invention is about 3 times less degraded than chloroquine and about 10 times less degraded than the compounds of the state of the art.
  • the compound according to Example 1 of the invention is much more stable in human liver microsomes than the other compounds tested.
  • the compounds of the invention in addition to their good antimalarial activity, advantageously have a very good metabolic stability, making the compounds of the invention particularly interesting for their use in therapy.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound of formula (I) according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, for the prevention or treatment of malaria.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral administration forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • Preferred routes of administration are the oral, rectal and injectable routes.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treating or preventing malaria which comprises administering to a patient an effective dose of a compound of formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates thereof.
  • the invention also relates to biological reagents whose active ingredients are constituted by the compounds according to the invention. These reagents can be used as references or standards in studies of possible antimalarial activities.

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Abstract

L'invention concerne des molécules duales répondant à la formule (I) : dans laquelle : - A représente un résidu de molécule à activité antipaludique de formules (IIa) ou (llla) ou un résidu facilitant la biodisponibilité; - B représente un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant être éventuellement substitué, ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène; - m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2; - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou C1-3-alkylène- cycloalkyle; - Z1 et Z2, représentent un radical alkylène, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant une structure mono- ou polycyclique, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple; - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité; - Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comportant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges. Procédé de préparation et application en tant que médicaments à activité antipaludique.

Description

Molécules duales contenant un dérivé peroxydique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques
L'invention a pour objet des molécules hybrides contenant un dérivé peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques. Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont :
- les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-1,1 ,1- bis(p-chlorophényl)-2,2-éthane) ;
- l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement,
- la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine.
La découverte de l'artémisinine, puissant antipaludique extrait de Artemisia annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme l'artémisinine, une fonction endoperoxyde. L'artémisinine et certains de ses dérivés hémi-synthétiques, tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les souches résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés d'origine naturelle et les aléas d'approvisionnement en limitent l'utilisation. On mesurera donc l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à bas prix. De plus, de telles molécules sont généralement fortement métabolisées, rendant ainsi leur utilisation en tant que substance thérapeutique moins aisée. Les demandes internationales publiées sous les numéros WO 01/77105 et
WO2005/04619 décrivent des molécules hybrides constituées d'un composé doté de propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique. Ces produits de couplage, bien qu'efficaces, sont cependant fortement métabolisés.
Il apparaît donc nécessaire de rechercher de nouveaux composés ayant une activité antipaludique efficace, tout en présentant des propriétés pharmacologiques améliorées, notamment des propriétés ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination), les rendant particulièrement aptes à leur utilisation en tant que médicament.
A cet effet, les inventeurs ont développé une nouvelle famille de molécules hybrides, ayant une activité antipaludique efficace et qui présentent de plus des propriétés ADME améliorées. Cette nouvelle famille de molécules, correspondant aux composés de formule (I) décrits ci-après, présente notamment une stabilité métabolique améliorée, sur microsomes hépatiques humains, confirmant ainsi l'intérêt des composés selon l'invention pour leur usage en tant que médicament.
L'invention porte donc sur des composés de formule (I), leur synthèse et leurs applications biologiques, notamment pour traiter les maladies parasitaires telles que le paludisme.
L'invention a pour objet des composés de formule (I) :
A— (CH2)m B (CH2)n
Figure imgf000004_0001
(I) dans laquelle : — A représente : « un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi :
• une aminoquinoléine de formule (lia) :
Figure imgf000004_0002
(lia) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
. -NO2 Ou -N(R31Rb), où R3 et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B1 représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B1 représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
. un groupe de formule (Wa):
R6-CHOH- (UIa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9- phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 5) groupes R tels que définis pour le composé de formule (lia) ;
• ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ;
— B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone,
• ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone,
• ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
— m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ;
— R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone,
• ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)- cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1-3-alkylène-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ; — Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Zi + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi :
• soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone, • soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z-i et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ; — R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
— Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants : . hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O- aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (par exemple 1 à 8) choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone,
. un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone,
. un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ;
. ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus,
. ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique).
De manière avantageuse, le résidu A draine à l'intérieur du parasite le composé de formule (I) selon l'invention, qui exerce alors un effet alkylant sur Thème et/ou les protéines parasitaires.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
L'invention vise les mélanges en toutes proportions de diastéréoisomères, ainsi que les diastéréoisomères purs de formule (I). L'invention vise également les mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs des molécules de formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères optiquement purs. L'invention vise également les molécules achirales.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit, sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- atome d'halogène : un atome de fluor, chlore, brome ou iode ;
- groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle ;
- radical ou chaîne alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (- CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ;
- groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- une structure bicyclique : une structure comportant 2 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant être :
. fusionnés, c'est-à-dire qu'ils possèdent entre eux une liaison en commun. A titre d'exemple, on peut citer le groupe perhydronaphtyle :
Figure imgf000008_0001
. ou bien pontés, c'est-à-dire qu'au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par un une liaison simple ou une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone. peut citer :
Figure imgf000008_0002
bicyclo[3.2.1]octyle
. ou encore en jonction spiro, c'est-à-dire qu'ils sont reliés par un atome de carbone commun. A titre d'exemple, on peut citer le groupe cyclopentane-spiro-cyclobutyle :
Figure imgf000008_0003
- une structure tricyclique : une structure comportant 3 groupes aliphatiques cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes pouvant être fusionnés (tel que défini précédemment) ou pontés (tel que défini précédemment). A titre d'exemple de structure tricyclique fusionnée, on peut citer le groupe le perhydroanthracène :
Figure imgf000008_0004
A titre d'exemple de structure tricyclique pontée, on peut citer le groupe adamantyle qui est une structure tricyclique comprenant 10 atomes de carbone :
Figure imgf000009_0001
- une structure polycyclique : une structure bi- ou tricyclique telle que définie précédemment ;
- un groupe peroxyde cyclique : un groupe alkyle cyclique comportant 2 atomes d'oxygène adjacents ;
- un groupe aryle : un système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 14 atomes de carbone et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle ;
- un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 18 chaînons, de préférence de 5 à 14 chaînons et de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phthalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H- indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle ;
- résidu facilitant la biodisponibilité : . un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 6 à 8 atomes de carbone saturé ou insaturé, ledit groupe cycloalkyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S,
. un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturé ou insaturé, lesdits groupes bi- ou tricycliques comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S,
. une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire éventuellement substituée, ladite chaîne comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
A titre d'exemples de résidus facilitant la biodisponibilité, on peut citer les résidus guanidinium, morpholino, peptidiques ou de polyamines ;
- groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule duale : un groupe avantageusement choisi parmi -COOH, -OH ou -N(R31Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule (I) dans laquelle A, B, m, n, Z1, Z2, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj, Ri> R2, Rx, Ry sont tels que définis précédemment et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O- alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle ou un groupe -C(O)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule (I) dans laquelle : — A représente une aminoquinoléine de formule (lia) :
Figure imgf000010_0001
(lia) dans laquelle : - R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
. -NO2 Ou -N(R31Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
- B1 représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien Bi représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (I) dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (Nb) ou (Ile) qui suivent :
Figure imgf000011_0001
(iib) (Ile) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ma).
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : c/s-1 ,2-méthylènecyclopentyle, frans-1,2-cyclohexyle, c/s-1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 ,2- méthylènecyclohexyle, transΛ ,4-cyclohexyle, c/s-1, 4-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1 ,4-cyclohexyle, mélange c/s/ïrans-1 ,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ ,3- diméthylènecyclohexyle, c/s-1 ,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de composés de formule (I) dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (lia) et qui répondent à la formule (1.1) qui :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, Z1, Z2, Ci, Cj, R1, R2, Rx, Ry, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Dans les composés de formule (I), Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 3 ou 4 atomes d'oxygène, Cj étant l'un des chaînons de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique. De tels cycles peroxydiques peuvent notamment consister en : - des trioxanes de formule (Xl) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R3 représente 1 à 4 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I) ou - des trioxepanes de formule (XII) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R3 représente 1 à 6 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I), ou
- des trioxecanes de formule (XIII) :
Figure imgf000012_0003
(XIII) dans laquelle R3 représente 1 ou 8 groupes, identiques ou différents, tels que définis pour le composé de formule (I).
Dans les formules (Xl), (XII) et (XIII) le carbone Cj est tel que défini pour les composés de formule (I), c'est-à-dire que Cj correspond au carbone de jonction entre le peroxyde cyclique et le cycle formé avec le carbone Cj et les radicaux Z1 et Z2.
Dans la formule (Xl), R3 représente avantageusement 1 à 4 groupes choisis parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyles pouvant comporter de 1 à 10 atomes de carbone, ou deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique forment ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 5 à 18 atomes de carbone. Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un sixième
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, Z1, Z2, Ci, Cj, R1, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un septième
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (Ma) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Parmi les composé de l'invention, on peut citer notamment les composés de formules (1.1), (I.2) et (1.3) dans lesquelles B représente un groupe choisi parmi : c/s-1 ,2-méthylènecyclopentyle, trans-~\ ,2-cyclohexyle, c/s-1, 2-cyclohexyle, c/s-1 ,2- méthylènecyclohexyle, transΛ ,4-cyclohexyle, c/s-1 , 4-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ, 3-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ ,3- diméthylènecyclohexyle, c/s-1 ,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un huitième groupe de composés de formule (I) dans laquelle : — A représente une aminoquinoléine de formules (Hb) ou (Ile) qui suivent :
Figure imgf000014_0001
(Hb) (Ile) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) ;
— B représente un groupe choisi parmi : • un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, • ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
— m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ;
— R5 représente un atome d'hydrogène ; — Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi :
• soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone,
• soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
— R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ; — Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique (soit au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O- aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
. ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle peroxydique).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un neuvième groupe de composés choisis parmi : PA1103, PA1265, PA1251 , PA1252, PA1253, PA1255, PA1271 , PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261 , PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
Enfin, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer un dixième groupe de composés choisis parmi :
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331 , PA1332, PA1336.
Les références indiquées ci-dessus réfèrent aux composés exemplifiés ci-après.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I).
Conformément à l'invention, pour préparer le composé de formules (I), on fait réagir un composé de formule (III) qui suit :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle B, R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule (II) qui suit :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R1, R2, Z1, Z2, Rx et Ry sont tels que définis dans les composés de formule (I).
Le couplage entre la cétone et l'aminé primaire est réalisé en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, à température ambiante, et d'un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'isopropanol ou un mélange d'alcool.
Ces composés sont, par exemple, mis en oeuvre dans un rapport molaire amine/cétone primaire d'environ 1,5, l'agent réducteur étant utilisé à raison de 0,7 équivalent/cétone.
On obtient les composés de formule (III) en faisant réagir, par exemple, un composé de formule (V) qui suit :
Figure imgf000016_0001
(V) dans laquelle B1, B2, R et R' sont tels que définis dans le composé de formule
(Ma), étant entendu qu'au moins l'un de R ou de R' représente un atome d'halogène, avec une diamine de formule (IV) qui suit :
/(CH2)m— B— (CH2)n N H2
Figure imgf000016_0002
(IV)
La synthèse des dérivés peroxydiques de formule (II) comportant les résidus Rx et Ry, peut, de façon générale être effectuée par analogie avec les techniques présentées dans l'ouvrage de S. Pataï : "The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983.
Des composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, telle que la 1 ,4-cyclohexadione de formule (XX) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de formule (XXI) :
Figure imgf000017_0001
(XX) (XXI) pour conduire à des dérivés de trioxanes, de formule générale (llbis) :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle Z1, Z2, Ri, R2 Q, Cj et R3 sont tels que définis pour le composé de formule (I).
Ces trioxanes sont obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, à raison de préférence de 3 équivalents molaires de dicétone. La réaction est par exemple réalisée en présence d'acide paratoluènesulfonique, à température ambiante pendant 30 minutes. Le trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié. On a recours par exemple à une chromatographie sur colonne.
La réaction de couplage d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (II) est suivie, le cas échéant, d'une réaction avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel. Dans ce but, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant un acide pharmaceutiquement acceptable organique ou minéral. La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide. Le produit protoné est ensuite récupéré et soumis à une ou plusieurs étapes de purification si nécessaire.
Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de réalisation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans ce qui suit : Me = méthyle, Et = éthyle,
CLHP = Chromatographie Liquide Haute Pression, min = minute(s)
1 - Synthèse du PA 1103. (Figure 1)
Λ/-(7-chloro-quinolin-4-yl)-Λ/I-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)- cyclohexane-trans-1 ,4-diamine
1-1 : Synthèse du 3-méthyl-3-r(triéthylsilyl)dioxyl-butanol 1
On procède selon la méthode décrite par P. M. O'Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001 , 4569-4571)
1-2 : Synthèse de la 3,3-diméthyl-1 ,2,5-trioxa-spiror5.51undecan-9-one :
PA1004
On solubilise 7,84 g (35 mmoles) de 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]-butanol 1 et 11 ,96 g (106 mmoles) de 1 ,4-cyclohexanedione dans 200 mL de chloroforme. On ajoute 4,66 g (24 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiO2 60ACC 70-200μm, éluant : CH2CI2, éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PA1004 sont évaporés et on obtient 2,13 g (Rdt = 30%) du composé sous forme d'un solide blanc. Point de Fusion : 710C.
1-3 : Synthèse de la Λ/-(7-chloro-quinolin-4-vD-cyclohexane-trans-1 ,4-diamine : PA1019
On chauffe 58 g (0,29 mole) de 4,7-dichloroquinoléine et 100 g (0,87 mole) de trans- 1 ,4-diaminocyclohexane à 135°C pendant 1h45 puis le mélange est porté à 1900C sur 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante. On ajoute 300 mL de NaOH 1 M au milieu réactionnel et un précipité se forme. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 1 L d'eau distillée. Le précipité est séché et engagé sans autre purification dans l'étape suivante : 73 g (Rdt = 91%). L'obtention de PA1019 suit le protocole de purification décrit ci-dessous : on solubilise 3 g de brut dans 10 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous à chaud dans un minimum d'acétate d'éthyle puis versé sur 5 fois le volume de n- hexane et filtré. On obtient PA1019 sous forme d'une poudre beige (Rdt = 37%). Point de Fusion : 174°C.
1-4 : Synthèse de PA1103
Figure imgf000019_0001
On met PA1019 (4,9 g ; 18 mmoles) en solution dans 120 mL de MeOH puis on ajoute 2,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 2,4 g (12 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1h. Le NaBH3CN (0,53 g ; 8,4 mmoles) préalablement dissous dans 25 mL de MeOH est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 200 mL d'eau distillée puis 200 mL de CH2CI2 au milieu réactionnel et la phase organique est extraite en rajoutant 200 mL de CH2CI2. Cette phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut ainsi obtenu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, gradiant : 10 min : CH2CI2/Et3N 98/2, v/v ; 10 à 60 min : de CH2CI2/Et3N 98/2, v/v à CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v ; 60 à 90 min CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1103 sont réunies, évaporées et le brut est redissous à chaud dans 400 mL d'acétate d'éthyle et 400 mL d'eau distillée. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 3,2 g (Rdt = 58%) du composé PA1103 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 176°C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HCZ), 7,93 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz 1 H, HC6'), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1 ,18 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7.8), 1 ,09 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
1-5 : Séparation des deux isomères de PA1103
Les deux isomères de PA1103 sont séparés par chromatographie CLHP supercritique : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC. (Phase chirale: CHIRALPAK AD-H δμm, Phase mobile : CO2 / Modifiant polaire≈ éthanol (60 % / 40 %) (% en volume)). Environ 605 mg de PA1103 ont été mis en solution aux ultrasons dans environ 25 ml_ d'éthanol puis purifié par chromatographie CLHP super-critique. 116 mg du premier isomère, PA1249 et 127 mg du second isomère PA1250 sont récupérés.
PA1249 :
Point de Fusion : 176°C (déc).
RMN 1H (400MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz, 1 H, NH), 3,77-3,49 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1 H + 1H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,29-1 ,25 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7.8), 1 ,15 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
PA1250 :
Point de Fusion : 175°C (déc).
RMN 1H (400MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,84-3,47 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,94-2,70 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,28-1 ,23 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1 ,11 (s large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
A titre d'exemple, on synthétise (1a., 1b. et 1c.) des sels correspondants du PA1103.
1a. - Synthèse du sel di-phosphate de PA1103 (PA1278) :
On met en solution le composé PA1103 précédemment obtenu (403 mg ; 0,88 mmole) dans 5 mL de EtOH à 300C puis on additionne 1 ,2 mL d'une solution de 405 mg d'acide phosphorique (H3PO4) à 85% dans 2 mL de EtOH. Après 30 min d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré, lavé par 1 ,5 mL de EtOH puis séché sous vide à 45°C.
1b. - Synthèse du sel di-acétate de PA1103 (PA1279) :
On met en solution le composé PA1103 (388 mg ; 0,84 mmole) dans 4 mL de THF à température ambiante puis on additionne 1 ,1 mL d'une solution de 200 mg de AcOH dans 2 mL de THF. Après 1h15 d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré, lavé par 0,5 mL de THF et séché à l'air. 1c. - Synthèse du sel di-sulfate de PA1103 (PA1280) :
On met en solution le composé PA1103 (360 mg ; 0,78 mmole) dans 4,5 ml_ de EtOH puis on additionne lentement 1 ml_ d'une solution de 310 mg de H2SO4 dans 2 mL de EtOH. Après 3h d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré puis séché sous vide à 450C.
2 - Synthèse du PA 1265, (Figure 2)
W-(7-chloro-quinolin-4-yl)-Λr-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9- yl)-cyclohexane-cis-1 ,4-diamine
2-1 : Synthèse de l'ester fe/f-butylique de l'acide (Cis-4-fe/f- butoxycamonylamino-cvclohexyl)-carbarnique 2
On dissout 5 g (43 mmoles) d'un mélange commercial de cis/trans-1 ,4-cyclohexane diamine dans 50 mL de CH2CI2. On ajoute goutte à goutte 18,8 g (86 mmoles) de di- tert-butyl dicarbonate prélablement dissous dans 50 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. 500 mL d'eau distillée et 200 mL de CH2CI2 sont ajoutés et la phase organique est extraite puis séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à une poudre blanche : 11 ,3 g (Rdt = 83%). Ces 11 ,3 g du mélange cis/trans-(4-fert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)- carbamic acid fert-butyl ester sont dissous dans 100 mL d'acétonitrile. Le mélange est porté à reflux 20 min puis filtré. Le filtrat est refroidit dans un bain de glace pendant 1h et un précipité apparaît. Le mélange est alors filtré. On obtient 4,8 g (Rdt =36%) de cis-(4-te/t-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid terf-butyl ester 2 sous forme d1 une poudre banche.
Point de Fusion : 144°C (déc).
2-3 : Synthèse de la cis-1 ,4-cyclohexane diamine 3 On dissout 4,8 g (15 mmoles) de cis-(4-fe/t-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)- carbamic acid ferf-butyl ester 2 dans 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'HCI 3M dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le pH est alors basculé par addition de 15 g de NaOH et la phase aqueuse est extraite avec 300 mL de CH2CI2. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés. On obtient 1 ,7 g (quant.) du composé sous forme d'une huile incolore.
2-4 : Synthèse de la Λ/-(7-chloro-quinolin-4-yl)-cis-1 ,4-cvclohexane-diamine 4 On chauffe 0,81 g (4,1 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 1 ,4 g (12 mmoles) de cis- 1 ,4-diaminocyclohexane à 135°C pendant 1 h45 puis le mélange est porté à 1900C en 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et le mélange est laissé revenir à température ambiante .On ajoute 10 ml_ de NaOH 1M. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation toute la nuit. La phase aqueuse est retirée et le brut est dissous dans 5 mL de méthanol puis on additionne 50 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré, redissous dans 1 mL de CH2CI2 puis on ajoute 100 mL de n-hexane. On obtient après filtration 0,5 g (Rdt = 44%) du composé 4 sous forme d'une poudre beige.
2-5 :
Figure imgf000022_0001
On met en solution le composé 4 (0,5 g ; 1 ,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,24 g (1 ,2 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (53 mg ; 0,8 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2ZEt3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1265 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une huile. Cette huile est précipité par addition de 1 mL de CHCI3 et 50 mL de n-hexane conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1265 : 10 mg (Rdt = 2%). Point de Fusion : 1400C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1 H, HCQ'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1 H1 NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,87-2,21 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,25-1 ,18 (m, 15H + 3H, HCcyclohexyle + HC7.8), 1.09 (s large, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%). 3 - Synthèse du PA 1251, (Figure 3) yV-(2,8-bis-trifluorométhyI-quinolin-4-yl)-Λr-(3,3-dîméthyl-1,2,5-trioxa- spiro[5.5]undec-9-yl)-cycIohexane-trans-1,4-diamine
3-1 : Synthèse de la trans-N-(2,8-bis-trifluoronnéthyl-αuinolin-4-yl)-cvclohexane
1 ,4-diamine 5
On chauffe 2 g (6,6 mmoles) de 4-chloro-2,8-bis(trifluorométhyl)quinoléine et 2,3 g (20 mmoles) de trans-1 ,4-diaminocyclohexane à 155°C pendant 2h. Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 13 ml_ de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 2 x 20 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 30 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous dans 100 mL de CH2CI2, la phase organique lavée avec 100 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 1 ,9 g (Rdt = 76%) du composé 5 sous forme d'une poudre. PF : 1730C.
3-2 :
Figure imgf000023_0001
Le composé 5 (0,56 g, 1 ,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg, 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1251 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. La poudre ainsi obtenue est broyée et 15 mL de n-hexane sont ajoutés. Cette suspension est filtrée et 1 mL d'éther est ajouté, le mélange évaporé sous vide. On obtient 0,21 g (Rdt = 37%) du composé PA1251 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 168°C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, HC7'), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, HC51), 7,53 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,9 Hz, 1 H, HC61), 6,77 (s, 1 H, HC3'),
5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H + 1 H, HC5 + HC11 ' + HC11),
2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HCcyclohexyle), 2,27-1 ,20 (m, 14H + 1 H + 3H,
HCcyclohexyle + NH + HC7.8), 1 ,10 (s large, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 562 (MH+, 100%).
4- Synthèse du PA 1252. (Figure 4) yV-(3,3-diméthyI-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-Λr-(7-trifluorométhyl- quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
4-1 : Synthèse de la trans-N-(7-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-cvclohexane-1 ,4- diamine 6
On chauffe 10 g (43 mmoles) de 4-chloro-7-trifluorométhylquinoléine et 14,8 g (129 mmoles) de trans-1 ,4-diaminocyclohexane à 1300C pendant 1h puis le mélange est porté à 19O0C sur 1 h, le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante. 85 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité lavé avec 250 mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 100 mL de CH2CI2 puis 900 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré, le précipité obtenu est alors à nouveau solubilisé dans 500 mL de CH2CI2, le mélange est filtré, la phase organique récupérée et lavée avec 750 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 100 mL. 900 mL de n- hexane sont versés sur ce brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient 4,8 g (Rdt = 36%) du composé 6 sous forme d'une poudre. PF : 186,5°C.
4-2 :
Figure imgf000024_0001
Le composé 6 (0,46 g, 1 ,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1252 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,29 g (Rdt = 59%) du composé PA1252 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 166,5 0C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 8,24 (s, 1 H, HC8'), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1 ,7 Hz, 1 H, HC6'), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27- 1 ,20 (m, 15H + 1 H + 3H1 HCcyclohexyle + NH + HC7.8), 1 ,10 (s large, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 494 (MH+, 100%).
5- Synthèse du PA 1253. (Figure 5)
W-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undθc-9-yl)-Λr-(6-diméthylamino- quinoIin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
5-1 : Synthèse de la trans-N-(6-Λ/, Λ/-diméthyl-quinolin-4-yl)-cvclohexane-1 ,4- diamine 7 On chauffe 1 ,5 g (7,3 mmoles) de 4-chloro-6-diméthylaminoquinoléine (préparé selon la méthode décrite par Riegel et al., J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 1264) et 2,5 g (22 mmoles) de trans-1 ,4-diaminocyclohexane à 130°C pendant 2h puis à 1900C pendant 9h. Le mélange est laissé ensuite revenir à température ambiante et 15 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à une huile. L'huile est lavée avec 10 mL d'eau distillée et 20 mL de CH2CI2 sont ajoutés. La phase organique est décantée, lavée avec 3 x 20 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 2 mL. 100 mL de n-hexane sont alors versés sur le brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient 0,5 g (Rdt = 24%) du composé 7 sous forme d'une poudre.
5-2 :
Figure imgf000025_0001
Le composé 7 (0,43 g, 1 ,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis on ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante.
0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation et sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2ZEt3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1253 sont réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,25 g (Rdt = 53%) du composé PA1253 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 193°C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1 H1 HC2'), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC8'), 7,30 (dd, J = 9,3 Hz1 J = '2,6 Hz, 1 H, HCT), 6,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz, 1 H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11 '), 3,06 (s, 6H, HC15' + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1 ,20 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1 ,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 469 (MH+, 33%).
6 - Synthèse du PA 1255, (Figure 6)
W-(7-chloro-quinolin-4-yl)-Λr-(3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spîro[5.5]undec-9- yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
6-1 : Synthèse du 3-hvdroperoxy-butan-2-ol 8
On mélange dans un erlenmeyer à O0C 150 mL d'éther et 8,3 mL (147 mmoles) de H2O2 à 50% en solution dans l'eau. A ce mélange est ajouté par petites fractions 10 g (83 mmoles) de MgSO4 anhydre. Le mélange est laissé sous agitation 20 min puis filtré sur fritte. Le filtrat est alors versé dans un ballon de 500 mL contenant un mélange de 10 mL d'éther, 0,23 g (0,7 mmole) de MoO2(acac)2 et 1 g (14 mmoles) de cis-2,3-epoxybutane. Le mélange est laissé à température ambiante sous agitation 24h. 100 mL d'eau distillée et 100 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est extraite. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée en NaCI puis séchée sur MgSO4 et filtrée. Les solvants sont ensuite évaporés. On obtient 0,5 g (Rdt = 34%) du composé 8 sous forme d'une huile incolore.
6-2: Synthèse de la 3,4-diméthyl-1 ,2,5-trioxa-spiror5.51undecan-9-one : PA1226 On solubilise 0,5 g (4,8 mmoles) de 3-Hydroperoxy-butan-2-ol 8 et 1 ,61 g (14 mmoles) de 1 ,4-cyclohexanedione dans 50 mL de chloroforme. 0,6 g (3,3 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique sont ajoutés à température ambiante sous argon, et le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors directement purifié par chromatographie (SiO2 60ACC 70-200μm, éluant : CH2CI2, éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PA1226 sont évaporés. On obtient 0,38 g (Rdt = 39%) du composé PA1226 sous forme d'une huile incolore.
Figure imgf000027_0001
On met en solution le composé PA1019 (0,8 g ; 2,8 mmoles) dans 20 ml_ de MeOH puis on ajoute 0,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,38 g (1 ,8 mmoles) de cétone PA1226 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (83 mg ; 1 ,3 mmoles) est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés et le milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1255 sont réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 200 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,58 g (Rdt = 67%) du composé PA1255 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 166°C (déc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1 H, HC6'), 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,93 (s, 1 H, NH), 4,01-3,71 (m, 1 H + 1 H, HC5 + HC6), 3,48 (m, 1 H, HC11 '), 2,90-2,66 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle), 2,24-1 ,20 (m, 15H + 1 H, HCcyclohexyle + NH), 1 ,14-1 ,06 (m, 6H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
7 - Synthèse du PA 1305. (Figure 7)
W-(6-trifluorométhoxy-quinoIin-4-yl)-Λ/I-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undéc- 9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
7-1 : Synthèse de la 4-chloro-6-trifluorométhoxy-quinoline 9
On solubilise 1g (4,4 mmoles) de 6-trifluorométhoxy-quinolin-4-ol dans 4,1 mL (44 mmoles) de POCI3. Le mélange est chauffé à 115°C pendant 3 h. Après retour à température ambiante le POCI3 est évaporé sous vide. Au résidu obtenu sont ajoutés 25 mL d'eau distillée puis quelques gouttes de NH4OH afin de ramener le pH de la solution autour du pH 8-9. Le composé est alors extrait en ajoutant 60 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés conduisant à un 0,9 g (Rdt = 92%) d'un liquide marron identifié comme étant 9.
7-2 : Synthèse de la N-(6-trïfluorométhoxy-quinolin-4-yl)-cvclohexane-1 ,4- diamine 10
On solubilise 0,5 g (2 mmoles) de 4-chloro-6-trifluorométhoxy-quinoline 9 dans 2 mL de N-méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,7 g (6 mmoles) de trans-1 ,4- diaminocyclohexane et 280 μL (2 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 1900C pendant 6 h 30. Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 17 mL de NaOH 1 M puis 30 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est chauffé à 500C et la phase organique est récupérée. L'extraction est répétée en rajoutant 40 mL d'eau distillée à la phase aqueuse précédemment obtenue et 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, séchées avec Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés conduisant à 0,4 g (Rdt = 61%) de 10.
7-3 : Synthèse de PA1305
Figure imgf000028_0001
On met 10 (0,35 g, 12 mmoles) en solution dans 10 mL de MeOH sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite à ce mélange 158 μL (0,8 mmole) de HCI 5,5 M dans l'isopropanol et 0,16 g (0,8 mmole) de cétone PA1004. Le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (0,035 g, 0,5 mmole) préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est ensuite directement purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min ; Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v ; 5 à 45 min : de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v ; 45 à 65 min Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v ; 65 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 85/15, v/v ; de 70 à 95 min : Acétate d'éthyle/Et3N 85/15, v/v). Les phases contenant PA1305 sont réunies. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,19 g (Rdt = 31 %) du composé PA1305 sous forme d'une poudre. Point de Fusion : 165°C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,99 (d, J = 9,5 Hz, 1 H, HC81), 7,49-7,47 (m, 1 H, HC7' + HCS'), 6,46 (d, J = 2,3 Hz 1 H, HCZ'), 4,68 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H, HC11 + NH), 2,23-1 ,15 (m, 17H + 3H, HCcyclohexyle + HC7.8), 1 ,09 (s large, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 510 (MH+, 37%).
8 - Synthèse du PA 1308. (Figure 8) N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-Λ/'-(3,3-diméthyI-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9- yl)-W-méthyI-cyclohexane-cis-1,4-diamine
8-1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide [4-(7-chioro-quinolin-4-ylamino)- cyclohexyll-carbamique 11
On prépare une suspension de 2,2 g (7,9 mmoles) de PA1019 dans 400 ml_ d'eau distillée. On ajoute goutte à goutte 1 ,45 ml_ (11 ,9 mmoles) d'éthylchloroformate à température ambiante. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le pH du mélange est alors ramené à pH 8 par addition de NaHCO3. Le milieu est ensuite extrait avec 1200 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à un brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant ΛΛ_ sont lavées par 500 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant le composé H : 1 ,04 g (Rdt = 38%).
Point de Fusion : 2410C (déc).
8-2 : Synthèse de la N-(7-chloro-quinolin-4-vO-N'-méthyl-cvclohexane-1 ,4- diamine : PA1307 On dissout 1 g (2,9 mmoles) IJ- dans 50 mL de THF sec. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 11 ,5 mL (11 ,5 mmoles) de LiAIH4 1 M dans l'éther. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 30 min. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse et 250 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique récupérée est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à un brut qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/Me0H/Et3N, gradient : 5 min CH2CI2/Me0H/Et3N 90/9/1 , v/v/v ; de 10 à 40 min : CH2CI2/Me0H/Et3N 90/9/1 , v/v/v ; à CH2CI2/Me0H/Et3N 80/18/2, v/v/v ; 45 à 65 min : CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v). Les phases contenant PA1307 sont réunies, évaporées et le brut est dissous dans 500 mL d'acétate d'éthyle et 250 ml_ d'une solution de NaHCO3 à pH 9. Cette phase organique est récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1307 : 0,59 g (Rdt = 71%). Point de Fusion : 185°C (déc).
Figure imgf000030_0001
On met en solution 0,46 g (1 ,6 mmoles) de PA1307 dans 25 mL de MeOH puis 210 μL (1 ,15 mmoles) de HCI 5,5 M dans l'isopropanol sont ajoutés sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,21 g (1 ,0 mmole) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (46 mg, 0,7 mmole) est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v). Les phases contenant PA1308 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1308 : 0,136 g (Rdt = 27%).
Point de Fusion : 179°C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, DMSOd6) : δ, ppm : 8,37-8,31 (m, 1 H + 1 H, HC2' + HC5'), 7,75 (d, J = 0,6 Hz, 1 H, HCQ'), 7,42 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz 1 H, HC6'), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, NH), 6,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 3,90-3,40 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,57 (m, 1 H + 1 H, HCcyclohexyle + HC11 ), 2,17 (s, 3H, H3CN), 2,05-1 ,20 (m, 16H + 3H, HCcyclohexyle + HC7.8), 1 ,05 (s large, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 474 (MH+, 100%).
9 - Synthèse du PA 1329, (Figure 9) W-(7-chloro-quinoIin-4-yl)-Λr-(3,3-diméthyl-1 ,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9- yl)-W-éthyI-cycIohexane-cis-1,4-diamine 9-1 : Synthèse de PA1329
Figure imgf000031_0001
On met en solution 0,2 g (0,4 mmole) de PA1103 dans 11 mL de CH2CI2 puis on ajoute 73 μl_ (1 ,3 mmoles) d'acétaldéhyde sous argon à température ambiante. On ajoute ensuite 0,55 g (2,6 mmoles) de NaBH(OAc)3. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 h. On ajoute à nouveau 36 μl_ (0,6 mmole) d'acétaldéhyde et 0,27 g (1 ,3 mmoles) de NaBH(OAc)3 puis le mélange est laissé sous agitation 2 h. Le mélange est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1329 sont réunies et lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. La poudre ainsi obtenue est identifiée comme étant le composé PA1329 : 0,13 g (Rdt = 63%). Point de Fusion : 1650C (déc). RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,61 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,38-7,31 (m, 1 H, HC6'), 6,42 et 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, HN), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,68-2,54 (m, 1H + 2H + 2H, HC11 + HCcyclohexyle + H2CN), 2,27 (m, 2H, HCcyclohexyle), 1 ,86-1 ,22 (m, 13H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1 ,10 (s large, 3H, HC7,8), 1,02 et 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H, H3CH2N). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 448,5 (MH+, 100%).
10- Synthèse du PA 1333, (Figure 10)
(7-chloro-quinoIin-4-yl)-{3-[(3,3-diméthyI-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9- ylamino)-méthyl]-adamantane-1 -ylméthyl}-amine
10-1 : Synthèse du di-ester éthyliαue du di-acide adamantane-1 ,3-carboxylique
11
On chauffe à reflux 2,4 g (10 mmoles) d'acide adamantane-1 ,3-dicarboxylique et 4 mL d'acide sulfurique concentré dans 100 mL d'éthanol 95% pendant 9 h. Le mélange est ensuite laissé revenir à température ambiante. 50 mL de NH4OH sont ajoutés au milieu réactionnel puis les solvants sont évaporés. Le résidu sec est repris dans 100 mL d'eau saturée en NaCI puis extrait avec 200 mL de CH2CI2. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée conduisant à une huile identifiée comme étant 12 : 2,6 g (Rdt = 93%)
10-2: synthèse du (3-hvdroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 13 On dissout 2,1 g (7,6 mmoles) de Λ2 dans 10 mL de THF sec. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 30 mL (30 mmoles) de LiAIH4 1 M dans l'éther. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 1 h 30. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse et 400 mL d'éther sont ajoutés. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée conduisant une poudre identifiée comme étant 13 : 0,63 g (Rdt = 42%).
10-3 : synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 14 On prépare une solution contenant 0,62 g (3,2 mmoles) de 13 et 1,3 mL (6,7 mmoles) de diisopropyl azodicarboxylate dans 50 mL de THF sec sous argon. A cette solution, sont ajoutés 1 ,79 g (6,7 mmoles) de PPh3 et 0,99 g (6,7 mmoles) de phthalimide. Le mélange est laissé sous agitation 24 h sous argon à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés et le résidu est dissous dans 50 mL de méthanol. A cette solution, sont ajoutés 1 ,2 mL (13 mmoles) d'hydrazine en solution aqueuse à 35%. La solution est alors portée à reflux 15 h. Après retour à température ambiante, les solvants sont évaporés et le solide blanc obtenu est dissous dans 50 mL d'une solution aqueuse d'acide acétique à pH 4. La suspension obtenue est filtrée et le pH du filtrat est amené à pH 14 par addition de pastilles de KOH. Cette phase aqueuse est extraite avec 200 mL de CH2CI2, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Me0H/NH3aq, 80/20/1 , v/v/v). Les phases contenant 14 sont réunies, évaporées conduisant à un solide identifié comme étant 14 : 0,37 g (Rdt = 59%).
10-4 : synthèse de PA1328 On chauffe 0,3 g (1 ,6 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 0,37 g (1 ,9 mmoles) à 1900C dans 5 mL de Λ/-méthylpyrrolidinone pendant 3 h. Le mélange est laissé ensuite revenir à température ambiante puis 25 mL d'eau et 0,15 g (3,7 mmoles) de NaOH sont ajoutés. Un résidu huileux est alors récupéré. Ce brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1328 sont réunies, évaporées et le résidu liquide obtenu est versé sur 50 mL d'eau. Un précipité alors apparaît et le filtrat est éliminé. Après séchage sous vide, ce précipité est dissous à nouveau dans 1 mL de CH2CI2 et 20 mL de n-hexane sont ajoutés. Le précipité formé est filtré et séché sous vide conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1328 : 0,46 g (Rdt=80%). Point de Fusion : 17O0C (déc).
10-5 : synthèse du 3-K7-chloro-quinolin-4-ylarnino)-méthvπ-adamantane-1 - carboxaldehyde 15
On dissout 0,45 g (1,3 mmoles) de PA1328 dans 10 mL de CH2CI2 sec. A cette solution sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 5,3 mL d'une solution de Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) dans le CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation 1 h 30 puis 5,3 mL d'une solution dans le CH2CI2 de Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) sont à nouveau ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation 30 min puis directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant 15 sont réunies. La phase organique est lavée avec 200 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant ^15 : 0,13 g (Rdt = 28%).
10-6 : synthèse de la 3,3-diméthyl-1 ,2,5-trioxa-spirof5.5lundec-9-ylamine 16 Dans un ballon de 50 mL sont mélangés à 5 mL de méthanol sec sous argon, 0,52 g (2,6 mmoles) de PA1004, 2g (26 mmoles) d'acétate d'ammonium et 1 mL de tamis 4Â préalablement séché. A ce mélange est ajouté 0,16 g (2,6 mmoles) de NaBH3CN en poudre. Le mélange est laissé sous agitation 24 h. 10 mL d'eau distillée sont alors ajoutés et le pH est amené à pH 2 par addition d'une solution de HCI 6 M. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, le pH est remonté à pH 8 par addition d'une solution de KOH. Le mélange est extrait avec 100 mL de dichlorométhane, la phase organique recueillie est séchée avec du Na2SO4, filtrée puis évaporée conduisant à une huile identifiée comme étant 16 : 0,28 g, (Rdt = 54%).
10-7 : synthèse de PA1333
Figure imgf000033_0001
On mélange 0,13 g (0,36 mmole) de 15 et 0,10 g (0,43 mmole) de 16 dans 5 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 30 min. On additionne ensuite 0,15 g (0,71 mmole) de NaBH(OAc)3 et le mélange est laissé sous agitation 10 min. 20 μl_ (0,35 mmole) d'acide acétique sont alors ajoutés au mélange qui est laissé sous agitation à température ambiante 12 h. Le mélange est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 98/2, v/v). Les phases contenant PA1333 sont réunies. La phase organique est lavée avec 200 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Au brut obtenu est rajouté 1 mL d'un mélange n-hexane/Et2O, 50/50, v/v, puis les solvants sont évaporés conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1333 : 0,14 g (Rdt = 71 %). Point de Fusion : 95°C. RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,92 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, HCδ'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H, HC6'), 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,23 (m, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H, HC5), 3,00 (d, J = 2,9 Hz, 2H, HC11'), 2,57 (m, 1 H, HC11), 2,32-1 ,16 (m, 2H + 14H + 8H + 3H + 1 H, HC12' + HCadamantane + HCcyclohexyle + HC7,8 + NH), 1 ,10 (s, 3H, WC7.8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 540,5 (MH+, 100%).
11- Synthèse du PA 1335. (Figure 11)
(7-chloro-quinolin-4-yl)-Λ/'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)- octahydro-pentalene-2,5-diamine
11-1 : Synthèse du tétrahvdro-pentalene-2,5-dione bis-(O-méthyl-oxime) 16 On met en solution 2 g (14,4 mmoles) de cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione dans 21 mL d'éthanol 95% puis on ajoute 3,63 g (43,4 mmoles) de méthoxylamine hydrochloride et 21 mL de pyridine. Le mélange est chauffé à reflux 18 h. On ajoute ensuite 42 mL d'eau distillée et le mélange est extrait avec 126 mL d'éther. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés conduisant au composé 16 : 1 ,96 g (Rdt = quantitatif).
11-2 : Synthèse de roctahvdro-pentalene-2,5-diamine 17 Dans un ballon de 250 mL sous argon, on introduit à température ambiante 25 mL de THF et 1 ,93 g (51 mmoles) de NaBH4 en poudre. A ce mélange, on ajoute lentement 3,8 mL (51 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Lorsque l'effervescence est terminée, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,1 mmoles) de t6 dissous dans 14 mL de THF sec. Quand l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 14 h. Le milieu réactionnel est alors versé sur 65 mL d'eau distillée puis des pastilles de KOH sont ajoutés au mélange pour atteindre pH 14. Le milieu est extrait avec 260 mL de CH2CI2, la phase organique séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants évaporés conduisant au composé 17 : 0,7 g (Rdt = quantitatif). 11-3 : Synthèse de la Λ/2-(7-chloro-quinolin-4-v0-octahydro-pentalene-2,5- diamine 18
On solubilise 0,26 g (1 ,3 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine dans 2 mL de N- méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,74 g (5,3 mmoles) 17 et 741 μl_ (5,3 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 1900C pendant 3 h 20.
Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 10 mL de NaOH 1 M puis 60 mL d'eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est laissé sous agitation 2 h. Un résidu pâteux apparaît. Ce résidu est récupéré, dissous dans un volume minimum de CH2CI2 et précipité par addition de n-hexane. Le précipité est filtré puis séché sous vide conduisant à un composé identifié comme étant IJî : 0,25 g (Rdt
= 63%).
11-4 : Synthèse de PA1335
Figure imgf000035_0001
On mélange 0,23 g (0,76 mmole) de 18 et 0,15 g (0,76 mmole) de PA1004 dans 19 mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 24 h. On ajoute ensuite 0,23 g (1 ,1 mmoles) de NaBH(OAc)3 et 44 μL (0,76 mmole) d'acide acétique puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 12 h. On ajoute ensuite 19 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut obtenu est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/EtsN, gradient : 5 min : Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v ; 5 à 30 min : de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v ; 30 à 40 min : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v ; 40 à 60 min : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v ; de 60 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v). Les phases contenant PA1335 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1335 : 0,04 g (Rdt = 11 %). Point de Fusion : 11O0C.
RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3) : δ, ppm : 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H, HC6'), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 5,12 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, NH), 4,10-3,25 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,49 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC11 + HC15' + NH), 2,28-1 ,11 (m, 1OH + 8H + 6H, HCoctahydro-pentalene + HCcyclohexyle + HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 486 (MH+, 100%).
Outre les composés dont les protocoles d'obtention ont été détaillés dans ce qui précède, d'autres composés de formule (I) selon l'invention sont rassemblés dans le tableau 2 qui suit ; ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Tableau 1
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
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Figure imgf000041_0001
-i
Figure imgf000042_0001
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7,61 et
et
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
L'étude des propriétés pharmacologiques des produits de couplage de formule (I) selon l'invention a montré qu'ils présentent une activité antipaludique.
L'obtention d'un tel effet est d'autant plus avantageux que les phénomènes de résistance de souches de Plasmodium falciparum, l'espèce mortelle, vis-à-vis des médicaments antimalariques usuels se développent et que, de plus, la protection vaccinale, pour laquelle d'importantes recherches sont effectuées, ne pourra être réalisée avant plusieurs années.
A. Etude de l'activité antipaludique des molécules duales selon l'invention sur P. falciparum
Sont rapportés ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum cultivé dans des hématies humaines.
1. Culture de P. falciparum
Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de Trager et Jensen (Science, 1976, 193, 673-675) : les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (O±), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-glutamine et complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont incubés à 370C, en atmosphère humide et à 5 % de CO2. Les souches FcB1-Columbia et FcM29-Cameroon sont respectivement moyennement (Cl50 : 66 nM) et très fortement (Cl50 : 258 nM) chloroquino-résistantes. Les Cl50 de l'artémisinine sur ces 2 souches sont respectivement de 11 nM et 5 nM.
2. Test de chimiosensibilité
Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode radioactive de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans des microplaques de 96 puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture dans des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1 ,5 %. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes des composés à tester pendant 48 h à 37°C, en atmosphère humide et à 5 % de CO2. L'artémisinine et la chloroquine di-phosphate sont utilisées comme molécules de référence. La première dilution des composés à tester est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme de dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du diméthylsulfoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant réalisé à 370C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les microplaques. Après ajout du composé à tester, les parasites sont mis en culture dans du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1 % de diméthylsulfoxyde. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée 24 h après le début de l'exposition au composé à tester) et comparée à l'incorporation en l'absence du composé à tester (prise comme 100 %). Les valeurs de Cl50 (concentrations nécessaires pour inhiber de 50% la croissance du parasite) sont déterminées en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme de la dose à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4® (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121 , USA).
3. Résultats
Les Cl50 des composés de formule (I) selon l'invention sont inférieures à 1 μM. Sur les souches utilisées, ces Cl50 sont, pour la plupart des composés de formule (I) testés, comparables à celles de l'artémisinine, voire meilleures.
On ne mesure pas de différence notable entre les Cl50 des composés testés sur l'une ou l'autre des souches, à savoir sur la souche FcB1-Colombia (souche moyennement résistante à la chloroquine) et sur la souche FcM29-Cameroon (souche fortement résistante à la chloroquine).
A titre d'exemples, les CI50 des composés selon l'exemple 1 sur la souche FcM29-Cameroon sont respectivement égales à 6 nM pour PA1103 et 4 nM pour PA1188.
L'invention vise la mise à profit des propriétés des composés de l'invention pour leur utilisation en tant que médicament et pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques à propriétés antipaludiques.
B. Etude de la stabilité métabolique
Les composés selon l'invention ont été testés pour leur stabilité métabolique sur microsomes hépatiques humains, par comparaison à des composés de l'état de la technique.
Ces expériences ont été effectuées sur des microsomes hépatiques humains, en présence de cofacteur NADPH nécessaire à l'activité des principales enzymes que sont les Cytochromes P-450 (CYP) et les Mono-Oxygénases à Flavine (FMO). En présence de NADPH, les substrats testés subissent des réactions de biotransformations oxydatives. Au bout de 20 minutes, la réaction est stoppée par addition d'1 volume d'acétonitrile. Le surnageant est ensuite prélevé après centrifugation (vitesse 3000 g pendant 10 minutes à +4°C).
Le surnageant est analysé par la méthode de chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) et la dégradation de chacun des composés testés est calculée en pourcentage (%) par rapport au T0.
1. Préparation des fractions microsomales hépatiques humaines
Les fractions microsomales sont préparées à partir de tissu hépatique humain provenant d'au moins 12 donneurs différents et congelé à -800C.
Le tissu est décongelé puis séché, pesé et coupé en fines lamelles avant homogénéisation.
L'homogénéisation du tissu est effectuée à l'aide d'un homogénéiseur de type Potter-
Elvejheim à +4°C. Les homogénats de tissu sont ensuite centrifugés à 10000 g pendant 30 minutes à +40C. Le surnageant est centrifugé, à 105 000 g pendant 1 heure à +4°C. Le culot est finalement remis en suspension dans un volume final de tampon KH2PO4 / K2HPO4 contenant 20 % (v/v) de glycerol (1 mL pour 2 grammes de tissus). Les fractions microsomales hépatiques ainsi obtenues sont aliquotées (500 μL), rapidement congelées dans l'azote liquide et conservées congelées à -800C jusqu'à leur utilisation.
2. Incubation des microsomes Conditions d'incubation : concentration de protéines microsomales : 1 mg/mL - concentration de BSA (Bovine Sérum albumine (BSA) : 1 mg/mL concentration du substrat (composé testé) : 5 μM
- Co-facteurs des CYP et FMO : 1 mM NADPH
- Tampon phosphate (pH 7,4) 10 mM
La réaction est initiée par addition de 1 mM de NADPH et incubé pendant 20 minutes à 37°C avec agitation. La réaction est arrêtée par addition de 1 volume d'acétonitrile froid.
Vol total d'incubation = 300 μL
3. Résultats Les résultats sont consignés dans le tableau 2 suivant :
Figure imgf000051_0001
D'après les résultats du tableau 2, le composé selon l'exemple 1 de l'invention est environ 3 fois moins dégradé que la chloroquine et environ 10 fois moins dégradé que les composés de l'état de la technique.
Le composé selon l'exemple 1 de l'invention est beaucoup plus stable dans les microsomes hépatiques humains que les autres composés testés.
Ainsi, les composés de l'invention, outre leur bonne activité antipaludique présentent, de façon avantageuse une très bonne stabilité métabolique, rendant les composés de l'invention particulièrement intéressants pour leur usage en thérapeutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans la prévention et le traitement du paludisme.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme de l'art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, pour la prévention ou le traitement du paludisme.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Des voies d'administration préférées sont les voies orale, rectale et injectable.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement ou de prévention du paludisme qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les composés selon l'invention. Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1. Composé répondant à la formule (I) qui suit :
Figure imgf000054_0001
(I) dans laquelle :
— A représente :
• un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi : m une aminoquinoléine de formule (Ma) :
Figure imgf000054_0002
(lia) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
. -NO2 ou -N(Ra,Rb), où R3 et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou bien R3 et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, - B1 représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B1 représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote,
. un groupe de formule (Wa):
R6-CHOH- (NIa) dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9- phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-quinoléinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R tels que définis pour le composé de formule (Ma) ;
• ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une molécule mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée ou insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino, peptidique ou de polyamine ; — B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone,
• ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone,
• ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
— m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ;
— R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone,
• ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)- cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1-3-alkylène-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
— Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi :
• soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone,
• soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone
Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ; — R-i et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
— Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O- aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à
10 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, . un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone,
. un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à
8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone ; . ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même être substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus,
. ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
2. Composé de formule (1) selon la revendication 1 , dans laquelle A, B1 m, n, Z1, Z2, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj, R1, R2, Rx, Ry sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone, ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle ou un groupe -C(O)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle :
— A représente une aminoquinoléine de formule (lia) :
Figure imgf000057_0001
(lia) dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs substituants occupant des positions distinctes sur les cycles auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle, -O-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
. -NO2 ou -N(Ra,Rb), où R3 et Rb, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
- B1 représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=, ou bien B1 représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 3, dans laquelle A représente une aminoquinoléine de formules (Hb) ou (Ile) qui suivent :
Figure imgf000058_0001
(Nb) (Hc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : c/s-1 ,2-méthylènecyclopentyle, trans-î ,2-cyclohexyle, cis- 1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 ,2- méthylènecyclohexyle, trans-î ,4-cyclohexyle, c/s-1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-
1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ , 3-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ ,3- diméthylènecyclohexyle, c/s-1 ,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de type aminoquinoléine de formule (lia) et répondant à la formule (1.1) qui suit :
Figure imgf000059_0001
) dans laquelle
R, R', B-i, B2, et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, Ci, Cj, R1, R2, Z1, Z2, Rx, Ry, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
7. Composé de formule (1.1) selon la revendication 6 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : c/s-1 ,2-méthylènecyclopentyle, frans-1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 , 2- méthylènecyclohexyle, trans-î ,4-cyclohexyle, c/s-1 , 4-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ ,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-î ,3- diméthylènecyclohexyle, c/s-1 ,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule
(1.2) qui suit :
Figure imgf000059_0002
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, Z1, Z2, Ci, Cj1 R1, R2, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
9. Composé de formule (1.2) selon la revendication 8 dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : c/s-1 ,2-méthylènecyclopentyle, trans-1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 ,2- méthylènecyclohexyle, trans-î , 4-cyclohexyle, c/s-1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-λ ,3-cyclohexyle, mélange cis/transΛ ,3- diméthylènecyclohexyle, c/s-1 ,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule (1.3) qui suit :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de formule (lia) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
11. Composé de formule (I.3) selon la revendication 10, dans laquelle B représente un groupe choisi parmi : c/s-1 ,2-méthylènecyclopentyle, frans-1 ,2-cyclohexyle, c/s-1 , 2-cyclohexyle, c/s-1 ,2- méthylènecyclohexyle, transi ,4-cyclohexyle, c/s-1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1 ,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-î ,3-cyclohexyle, mélange cis/trans- 1 ,3- diméthylènecyclohexyle, c/s-1 ,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis- cyclohexane ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle : — A représente une aminoquinoléine de formules (Hb) ou (Ile) qui suivent :
Figure imgf000061_0001
(Hb) (Hc) dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (Ma) ;
— B représente un groupe choisi parmi :
• un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone,
• ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison simple ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
— m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2 ;
— R5 représente un atome d'hydrogène ;
— Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z1 + Z2 + Ci + Cj représentant ainsi :
• soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone,
• soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone, l'un de Z1 ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de carbone Ci et Cj, étant entendu que Z1 et Z2 ne peuvent pas représenter une liaison simple en même temps ;
— R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ;
— Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O- aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
. ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de carbone ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'état d'hydrate ou de solvat, sous forme racémique, isomères et leurs mélanges, ainsi que leurs diastéréoisomères et leurs mélanges.
13. Composés selon la revendication 1 choisis parmi :
PA1103, PA1265, PA1251 , PA1252, PA1253, PA1255, PA1271 , PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261 , PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
14. Composés selon la revendication 1 choisis parmi :
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331 , PA1332, PA1336.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) qui suit :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle B, R, R', B1, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I), avec un composé de formule
Figure imgf000062_0002
dans laquelle R1, R2, Z1, Z2, Rx et Ry sont tels que définis dans les composés de formule (I).
16. Composé de formule (III) qui suit :
Figure imgf000063_0001
dans laquelle B, R, R', Bi, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de formule (lia) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule (I).
17. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du paludisme.
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