TW200817376A

TW200817376A - Dual molecules containing a peroxide derivative, synthesis thereof and therapeutic applications thereof

Info

Publication number: TW200817376A
Application number: TW096121347A
Authority: TW
Inventors: Fedreric Cosledan; Bernard Meunier; Alain Pellet
Original assignee: Centre Nat Rech Scient; Palumed; Sanofi Aventis
Priority date: 2006-06-13
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2008-04-16
Also published as: EP2032561A2; AP2008004711A0; UY30413A1; WO2007144487A2; AR061347A1; US20120122923A1; IL195394A0; BRPI0713739A2; KR20090029208A; MX2008015980A; CA2665940A1; JP2009539946A; TNSN08462A1; WO2007144487A3; AU2007259116A8; FR2902100A1; MA30577B1; PE20080335A1; AU2007259116A1; EA200970002A1

Description

200817376 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於尤其具有抗瘧疾活性之含過氧化物衍生物之雜交分子、其合成及其治療應用。【先前技術】瘧疾為世界上致命的主要感染性原因之一，每年侵襲1 至2億人。近年來觀察到之該疾病的顯著增長歸因於許多因素，包括：、 •載體，即按蚊（Anophele)，其變得對習知且便宜的殺蟲劑（諸如DDT(為1，1，1-三氯-2,2-雙（對氯苯基）-乙烷的縮寫）) 有抗性； -處於危險中之地域中的人口增長；及最重要地， -許多惡性癔原蟲（户菌株，造成該疾病之致命形式的原因之寄生蟲對諸如氯啥（chloroquine) 及甲氟啥（mefloquine)之習知藥用產品的抗性。青蒿素（artemisinin)(—種自黃花蒿（jriemb/a 提取之有效抗瘧疾藥）之發現引起對具有類似青蒿素之内過氧化物官能基之分子的注意。已證明青蒿素及其諸如蒿甲醚（artemether)及青蒿號酯（artesunate)之某些半合成衍生物對於抵抗惡性癔原蟲菌株極具活性。然而，天然起源之彼等化合物的高成本及不確定供給限制其使用。因此，關注便宜且易達成之合成抗瘧疾化合物。此外，該等分子之代謝通常較為強烈，使得其更難以用作治療物質。以WO 01/77105及WO 2005/04619號公開之國際申請案描 121464.doc 200817376 述由具有抗癔疾性質之化合物及過氧化物型衍生物構成的雜父分子。然而，彼等偶合產物雖然有效，但代謝較為強烈。 ’、因此，似乎必需研究具有有效抗癔疾活性同時具有改良之藥理學性質，尤其ADME(吸收、分配、代謝、消除性質）的新穎化合物，使得其特別適合用作藥用產品。為此’本發明者研發出具有有效抗癔疾活性且亦具有改良之ADME性質之新穎雜種分子家族。該新穎分子家族（對應於具有如下所述式（I)之化合物）在人類肝微粒體上具有改良之代謝穩定性，因此證實本發明之化合物用作藥用產品之重要性。【發明内容】因此’本發明係關於式（I)之化合物、其合成及其尤其用於治療諸如瘧疾之寄生蟲疾病之生物學應用。本發明係關於式（I)之化合物：

A_(CH2)m 一B一 (CH2)n (I) 其中： -A表示： •選自以下各基團之具有抗瘧疾活性之分子的殘基 .式（Ila)之胺基喹啉： & 121464.doc 200817376

其中： -R及R’，其可相同或不同，各自表示一或多個（例如 1至5個）在其所連接之環上佔據不同位置之取代基，該等取代基係選自： f ； •氫或 _ 素原子、·ΟΗ、-CF3、_OCF3、芳基、-0 芳基、雜芳基、烷基或-〇-烷基，該等烷基含有1至5個碳原子； •環烷基或-0-環烷基，該等環烷基可能含有3至5 個碳原子； • -Ν02或_N(Ra，Rb)，其中Ra及Rb，其可相同或不同’各自獨立地表示氫原子或含有1至5個碳原子之烧基；或Ra及Rb ’其可相同或不同，表示可含有3至5個碳原子 ( 之環烷基；或Ra及Rb連同其所連接之氮原子形成ϋ比略啶基或旅咬基； -R4表示氫原子或可含有1至5個碳原子之燒基或者汉表示可含有3至5個碳原子之環烷基； -Bi表示氮原子且β2表示-CH=連接子，或心表示-CH=連接子且B2表示氮原子； •式（Ilia)之基團·· 121464.doc -10- 200817376 R6-CHOH- (Ilia) 其中R0表示芳基，較佳9_菲基；或含氮雜環殘基，較佳視情況經一或多個（例如1至5個）如對於式（IIa)化合物所定義之基團R取代的4-喹啉基； •或A表示促進生物可用性之殘基，該殘基在可含有6至 18個碳原子之可飽和或不飽和的單環分子或多環分子中或在可含有1至18個直鏈碳原子之視情況經取代之鏈中具有一或多個選自N、Ο及S之雜原子，諸如胍鑌、嗎啉基、肽或多胺殘基； -B表示可含有3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：_素原子、羥基、可含有1至6個碳原子之烷基或可含有3至6個碳原子之環烷基； •或B表示可含有4至18個碳原子之雙環或三環基團，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：_素原子、•基、可含有1至6個碳原子之烧基或可含有3至6個碳原子之環烧基； •或B表示2個可含有3至6個碳原子之環烷基，該等環烧基經由一單鍵或一可含有丨或2個碳原子之伸烷基連接在一起； -m及n獨立地表示〇、1或2 ; -I表示氫原子或烷基、烷基或-C_(〇)〇_烷基，該等烧基可能含有1至5個碳原子； •或I表示環烷基、-C(O)-環烷基、_C(0)0_環烷基或 Ci·3-伸烧基-環烧基，該等環烷基可能含有3至6個碳原 121464.doc -11 - 200817376 子； -21及4’其可相同或不同，表示可含有1至4個飽和咬不飽和碳原子之伸烷基，因此Zi+Z2 + Ci + Cj總體表示： •可含有3至1〇個碳原子之環烷基； •或可含有4至18個碳原子之多環結構； Ζι或Z2可能表示碳原子^與^之間的一單鍵，應理解4與 Z2不可同時表示一單鍵； _ Ri及R2,其可相同或不同，表示氫原子或能夠提高水溶性之官能基； / _ R X與R y —起形成含有4至8個連接子的環狀過氧化物且在環狀結構中含有1或2個補充氧原子（亦即，在環中總共3或 4個氧原子），Cj為该壞狀過氧化物的頂點之一；該環狀過氧化物係經基團心取^，R3表#⑴個在該過氧化物環之碳原子上佔據任何位置且選自下列原子及基團之可相同或不同的基團·· —·氫、鹵素、-OH、-CF3、-N〇2、_〇CF3、芳基、办方基、雜芳基、烧基或烧基，該等烧基含有個碳原子；可能含有3至7個碳原子且可能進一步含有丨至3個選氧氮及&之雜原子之環烷基，其視情況經一或多個 (例如1至8個）選自以下客基團之基團取代··齒素原子、羥基、可含有1至8個碳原子之烷基或可含有3至8個碳原子之環烷基； •可含有3至7個碳原子之_〇_環烷基，· 121464.doc 12 200817376 卜可3有4至18個碳原子且亦可含有1至ό個選自氧、氮及硫之雜原子的雙環或三環基團，其視情況經-或多個選自以下各基團之基團取代：-素原+、羥基、可含有! 至8個石厌原子之燒基或可含有3至8個礙原子之環烧基；口或由過氧化物環上之相鄰碳原子攜帶之兩個基團r3 可一起形成含有5或6個碳原子之飽和或不飽和環烷基，該基團Rs本身可能經1至6個如上定義之取代基R3取代；或由過氧化物環之同一碳原子攜帶之兩個基團&可 Y起形成可含有3至7個碳原子之環烷基或可含有4至18個石反原子之雙％或三環基團（因此其將位於過氧化物環上之螺位）。有利地，殘基A將根據本發明之式⑴化合物牵引至寄生蟲體内中，其隨後對血紅素及/或寄生蛋白質發揮烷基化作用。式（I)之化合物可以鹼或與酸形成之加成鹽形式存在。該等加成鹽亦成為本發明之一部分。該等鹽有利地由醫藥學上可接X之酸來製備，而用於純化或分離式⑴化合物之其他有用酸之鹽亦成為本發明之一部分。本發明之化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式（即以與一或多個水分子或溶劑締合或組合之形式）存在。該等水合物及溶劑合物亦成為本發明之一部分。本發明涵蓋式（I)之各種比例之非對映異構體的混合物以及純非對映異構體。本發明亦涵蓋式⑴分子之外消旋混合物以及光學純異構體，此外該等光學純異構體之各種比例 121464.doc -13- 200817376 之混合物。本發明亦涵蓋非對掌性分子。除非本文另作說明，否則在上文及下文對式⑴化合物之定義中，預期以下含義： -鹵素原子··氟、氯、溴或蛾原子； -烷基：飽和、直鏈或支鏈單價脂族基。可列舉之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊基； -伸烷基或伸烷基鏈··飽和、直鏈或支鏈二價脂族基。表示含有1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價碳鏈之Ci 3伸烷基的實例為亞甲基（-CH2·)、伸乙基（-CHAH2·)、1 _甲基伸乙基（_CH(CH3)CH2_)及伸丙基（-(：Η2(：Η2(：Η2-); -環烷基：飽和環狀脂族基。可列舉之實例為環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基及環己基； -雙環結構：包含2個含有4至18個碳原子之飽和環狀脂族基的結構，該等基團可能為： •稠合基團，亦即其共用一鍵。可列舉之實例為全氫萘基：

或橋接基團，亦即該雙環結構之至少兩個原子經由一單鍵或一可含有1至4個碳原子之含碳鏈連接。可列舉之實例為： 121464.doc •14· 200817376

H2~h'^^ch2 雙環[3·2·1]辛基· J 或螺接合，亦即其經由一共用碳原子連接。可列舉之實例為環戊烷-螺_環丁基：

Do ^ 一％結構：包含3個含有4至18個碳原子之飽和環狀脂矢基的、、、"構，該等基團可能為稠合基團（如上定義）或橋接基團（如上定義）。 "】牛之稠合二環結構的實例為全氫化蒽基團·· U入：到舉之橋接三環結構的實例為金剛烷基，金剛烷基為含有1〇個碳原子之三環結構：多環結構：如上定義之雙環或三環結構；基； -广狀過氧化物基圏：含有2個相鄰氧原子之環狀烧芳基··含有6至 18個碳原子、較佳6至14個碳原子且更 121464.doc 200817376 佳6至10個碳原子之當該系統為多可列舉之實例環系統時，該等…展芳族系統為苯基、蔡基、四氯蔡基以4…

.^ ^ 8個連接子、較佳5至14個連接+ B 更佳5至10個連接子且包含㈣連接子且之雜原子的單環或多環芳乳次、原子時，”… 體糸。當該系統為多環系統、 ^者為方族環。該等氮原子可呈队氧化物形式。可列舉之n # / 早衣雜方基之實例為噻唑基、噻二唑基、σ塞吩基、咪唑基、三唑也健一主基、四唑基、吡啶基、呋喃基ϋ基、異W基、红録、料基"比嗤基、嘴啶基及噠秦基。可列舉之雙環雜芳基之實例為吲哚基、苯幷吱喃基"克烯_2鲁基、苯幷咪録、苯㈣吩基、苯幷二唑基、苯幷噻唑基、苯幷噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吲嗪基、喹唑啉基、呔嗪基、喹喏啉基、喑咬基、2,3·二氫-1Η-吲哚基、2,3-二氫-苯幷呋喃基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基； -促進生物可用性之殘基·· •可含有6至8個碳原子之飽和或不飽和環烷基，該環烷基包含一或多個選自Ν、Ο及S之雜原子； •可含有6至18個碳原子之飽和或不飽和雙環或三環基團，該等雙環或三環基團包含一或多個選自Ν、0及S之雜原子； •可含有1至18個碳原子之直鏈、視情況經取代之含碳鍵’該鍵包含一或多個選自Ν、Ο及S之雜原子。 121464.doc -16- 200817376 可列舉之促進生物可用性之殘基的實例為胍鑌、嗎啉基、肽或多胺殘基； -能夠提高雙重分子之水溶性之官能基··有利地選自-c〇〇H、-OH或_N(Ra，Rb)之基團，其中R^Rb，其可相同或不同，表示氫原子、可含有⑴個碳原子之烷基或可含有3至5個碳原子之環烷基。可列舉之根據本發明之化合物包括第一群之式⑴化合物，其中 A、B、m、n、Zl、z2、Zl+Z2+Ci+Cj總體、^、 R2、RX、Ry係如上定義且R5表示氫原子或烷基、_c(0)_烷基或-C(0)0-烷基，該等烷基可能含有1至5個碳原子；或汉5表示％烧基、-C(O)-環院基或-(%(〇)〇-環烧基，該等環烧基可能含有3至6個碳原子。可列舉之根據本發明之化合物包括第二群之式⑴化合物，其中： -A表示式（Ila)之胺基喹啉：

其中： -R及R’，其可相同或不同，各自表示一或多個（例如i 至5個）在其所連接之環上佔據不同位置之取代基，該等取代基係選自： •氫或鹵素原子、-OH、-CF3、-〇CF3、芳基、-〇_芳 121464.doc -17· 200817376 基、雜芳基、烷基或-〇-烷基，該等烷基含有1至5個碳原子； •環烷基或-0-環烷基，該等環烷基可能含有3至5個碳原子； • -Ν〇2或-N(Ra，Rb) ’其中Ra及Rb，其可相同或不同，表示氫原子或含有1至5個碳原子之烧基；或Ra及Rb，其可相同或不同，表示可含有3至5個碳原子之環烷基；或Ra及Rb連同其所連接之氮原子形成0比略σ定基或旅咬基； -R4表示氫原子、可含有1至5個碳原子之烷基或者以表示可含有3至5個碳原子之環烷基； -Β!表示氮原子且β2表示-CH=連接子，或心表示-CH=連接子且b2表示氮原子。可列舉之根據本發明之化合物包括第三群之式⑴化合物，其中A表示下式（IIb)或（IIc)之胺基喹啉：

其中R、R

及R4係如對於式（IIa)化合物所定義。可列舉之根據本發明之化合物包括第四群物，其中B表示選自以下各基團之基團：順-1，2·亞甲基環戊基、反環己基四群之式（I)化合順·1，2-環己基、 121464.doc -18 - 200817376 順-1，2·亞甲基環己基、反_1，4-環己基、順_1，4-環己基、順 /反-1，4-環己基混合物、順/反-1，3 -環己基混合物、順/ 反_1，3-二亞甲基環己基混合物、順_ι，4-二亞甲基環己基及 4,4匕亞甲基_雙_環己烷。可列舉之根據本發明之化合物包括第五群之式⑴化合 • 物’其中A表示式（IIa)之胺基喹啉型含氮雜環且其符合下式（1.1):

其中R、R、Bi、B2及R4係如對於式（na)化合物所定義，且B、Z!、Z2、Ci、Cj、Rl、r2、Rx、、&、錢打係如對於式（I)化合物所定義。在式⑴化合物中，1與1一起形成包含4至8個連接子且包含3或4個氧原子之環狀過氧化物，Cj為該環狀過氧化物之-個連接子，該環狀過氧化物係、經基_取代，&表示 1至8個在過氧化物環之碳肩早卜 ’、于上佔據任何位置之彼此可相同或不同之基團。該等過氧化铷心乳1匕物％尤其可由以下各物組成： -式（XI)之三噁烷： 121464.doc -19· (XI) 200817376

其中R3表示1至4個如對於式（I)化合物所定義之可相同或不同之基團；或 -式（XII)之三氧雜環庚烷：〈0—y R3 Cj (XII) 其中R3表示1至6個如對於式⑴化合物所定義之可相同戍不同之基團，或 -式（XIII)之三氧雜環辛烷：

R 其中R3表示1至8個如對於式⑴化合物所定義之可相同或不同之基團。在式（XI)、（XII)及（ΧΙΠ)中，碳Cj係如對於式⑴化合物所定義，亦即，Cj相當於環狀過氧化物與由碳Cj及心及Z2 基團形成之環之間的接合碳。 2 在式（xi)_，R3有利地表示！至4個選自氣原子及可含有 1至10個碳原子之烷基的基團’或由過氧化物環之同—石户原子攜帶之兩個基團R3—起形成可含有3至7個碳原子之^ 烷基或可含有5至18個碳原子之雙環或三環基團。 121464.doc -20- 200817376 下式 (二合舉物之根據本發明之化合物包括第六群具有

(CH2)m— B— (CH2)n_ N一cZ \。(〇 0y

R2 (1.2) 其中 R、R，、Β，、 B2及R4係如對於式（IIa)化合且B、zmCj、Rl、R2、R3、R5、斤心義’ 式⑴化合物所定義瓜及η係如對於亦可歹J舉之根據本發明之化合物包括第七群且 (1.3)之化合物： $ 下式

FT

R4w(CH2)m—B—(CH2)n —N

•R (1.3) 其中R、R’、、B2AR4係如對於式(IIa)化合物所定義， 3反5、m及η係如對於式⑴化合物所定義。可列舉之根據本發明之化合物包括式（1.1)、（L2)及（1 3) 之化合物’其中B表示選自以下各基團之基團：順1,2_亞甲基環戊基、反-1，2-環己基、順-丨，2_環己基、甲基裱己基、反-1,4-環己基、順_Μ·環己基、順/ 反]，4-環己基混合物、順/反-丨，3_環己基混合反 _1 3- - ηΆ 1 ，一亞甲基環己基混合物、順-1，4-二亞甲基環己基及 121464.doc • 21 - 200817376 4,4’-亞甲基-雙-環己烷。可列舉之根據本發明之化合物包括第八群具有式⑴之化合物，其中： -A表示下式（nb)或（lie)之胺基喹啉：

(llb) (lie) 其中R、R’及&係如對於式（11&)化合物所定義； -B表示選自以下各基團之基團： •可含有3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：_素原子、羥基、可含有1 至6個奴原子之烧基或可含有3至6個碳原子之環烧基； •或B表示2個可含有3至6個碳原子之環烷基，該等環烷基I由一單鍵或一可含有丨或2個碳原子之伸烷基鏈連接在一起； -m及η獨立地表示〇、1或2 ; -R5表示氫原子； -Zjz2’其可㈣或不@，表示可含有⑴個飽和或不飽和碳原子之伸烷基，因此Z1+Z2+Ci+Cj總體表示· •可含有3至10個碳原子之環烷基； •或可含有4至1 8個碳原子之多環結構； Z^tZ2可能表示碳原子Ci與Cj之間的—單鍵，應理解A與 z2不可同時表示一單鍵； ” 121464.doc -22- 200817376 -心及化2表示氫原子； -Rx與Ry —起形成含有4至8彳 ^人個連接子的環狀過氧化物且在展狀、，、°構中包S 1或2個補充氧原子（亦即，在環中總共3或 4個乳原子），Cj為該環狀過氧化物的頂點之一；該環狀過氧化物係經基團&取代化物環之碳原子上佔據任何位置相同或不同之基團： ’ R3表示1至8個在該過氧且選自下列原子及基團的 r \

•氫、_ 素、-OH、-CF3、_N〇2、_0CF3、芳基、_〇· 芳基、雜芳基、烷基或-〇_烷基，該等烷基含有個碳原子； .或由過氧化物環之同一碳原子攜帶之兩個基團可一起形成一可含有3或7個碳原子之環烷基或可含有4至 18個碳原子之雙環或三環基團（因此其將位於過氧化物環上之螺位）。可列舉之根據本發明之式⑴化合物包括第九群選自以下各物之化合物·· PA1103、PA1265、PA1251、PA1252、PA1253、PA1255、 PA1271、PA1269、PA1259、PA1258、PA1256、PA1268、 PA1260、PA1188、PA1261、PA1207、PA1262、PA1263 及 PA1264 ° 最後’可列舉之根據本發明之式⑴化合物包括第十群選自以下各物之化合物： PA1305、PA1308、PA1329、PA1333、PA1335、PA1278、 PA1279、PA1280、PA1286、PA1330、PA1331、PA1332及 121464.doc -23- 200817376 PA1336。以上所示之提及内容參看以下實例中之化合物。本發明亦係關於製備式（I)化合物之方法。根據本發明，為製備式⑴化合物，使如下式（ΙΠ)化合物：

(CH2)n-NH2 (III) (其中B、R、R·、Bl、BjR4係如對於式（na)化合物所定義，且B、〇1及11係如對於式⑴化合物所定義）與下式（π)化合物：

八1 R2 Zl 、Rx及Ry係如式⑴化合物中所定義）反應。、異

在周圍溫度下在諸如硼氰化鈉之還原劑及諸如甲醇丙醇或醇混合物之醇性溶劑存在下使闕與第一胺偶合該等化合物例如係以約1-5之第一胺/綱莫耳比使用原劑係以0.7當量/鲷之量使用。式(III)化合物例如藉由使如下式(v)化合物： 121464.doc -24- (V) 200817376

(其中Βι、B2、R及R%如式（Ila)化合物中所定義，應理解至少R或R’表示鹵素原子；）與下式（IV)二胺反應： R4w(CH2)m —B—(CH2)n NH2 Η

(IV) 〇一般而言，包含殘基Rx及Ry之式（Π)過氧化物衍生物可藉由與 S· Patai·之者作：’’The Chemistry of Peroxides，，，John Wiley and Sons Ltd，1983中所提出之技術類似的技術來合成。式（II)化合物亦可藉由以下方式獲得：使三乙基矽烷基二氧基醇或合適氫過氧基醇與諸如式（χχ)之i，4-環己二酮或式（XXI)之順-雙環[3.3 ·〇]辛烷二酮之二酮反應：

〇=〇=〇 (XX) 以產生通式（Ilbis)之三噁烷衍生物： 121464.doc -25 - 200817376 °=<>c?

I R2 (_ 其中Zl、Z2、Rl、R2、Ci、Cj及R3係如式（I)化合物中所定義。該等三噁烷係藉由使三乙基矽烷基二氧基醇或合適氫過氧基醇與二酮（較佳以3莫耳當量二酮之量）反應來獲得。該反應例如在對甲苯磺酸存在下在周圍温度下進行30分鐘。 Ik後將官能化三噁烷純化。例如，可使用管柱層析法。隨後使式（III)化合物與式（π)化合物偶合，視情況藉由與醫藥學上可接受之酸反應以獲得呈鹽形式之偶合產物。為此，藉由添加醫藥學上可接受之有機或無機酸來使鹼性氮質子化。該反應可以2當量之酸進行。隨後回收質子化產物且必要時使其經歷一或多個純化步驟。原料化合物及試劑在其實施未加以描述時為市售的或描述於文獻中，或可使用已描述於文獻中或熟習此項技術者已知之方法來製備。【實施方式】下列實例描述根據本發明之某些化合物的製備。該等實例並非限制性的且純粹為了說明本發明而給出。在下文中：

Me=甲基；

Et=乙基； 121464.doc •26- 200817376 HPLC=高效液相層析法； min=分鐘 1-PA 1103之合成（圖υ Ν-(7-氣-喹啉-4-基）_λγ，_(3,3·二甲基-1，2,5-三氧雜-螺[5.5】十一烷-9-基）-環己烷-反-ΐ，4-二胺 1-1 : 3-甲基-3-[(三乙基矽烷基）二氧基卜丁醇i之合成所遵循之方法由 P.M. 0，Neill 等人（Tetrahedron Letters， 42, 2001，4569-4571)描述。 f 卜2 : 3,3-二甲基-1，2,5-三氧雜螺[5·5]十一烷-9_酮： PA1004之合成將7.84 g(35毫莫耳）3-甲基-3-[(三乙基矽烷基）二氧基]_ 丁醇1及11.96 g(l〇6毫莫耳）1，4-環己烷二酮溶解於200 ml 氣仿中。在氬下在周圍溫度下添加4·66 g(24毫莫耳）對甲苯磺酸，且攪拌混合物30分鐘。隨後反應介質直接藉由層析法（Si02 60ACC 70-200 μιη，溶離劑：CH2C12、乙鱗 , (95/5，v/v))純化。將含有PA1004之相的溶劑蒸發且獲得 2·13 g(產率=3〇%)呈白色固體形式之化合物。熔點：71°C。 1-3 : #-(7-氣_ 啥啉 _4_ 基）-環己烷-反-i，4-二胺：pa1019 之合成將58 g(0.29莫耳）4,7-二氯喹琳及1〇〇 g(〇』7莫耳）反_1，4-二胺基環己烷加熱至1 3 5 °C歷時1小時45分鐘，隨後將混合物加熱至190 °C歷時45分鐘。當反應介質固化時，停止加熱且使混合物回到周圍溫度。將3〇〇 ml 1 μ NaOH添加至 121464.doc -27- 200817376 反應介質中且形成沈澱物。過濾介質且用1公升蒸餘水洗滌沈澱物。將沈澱物乾燥且在不進一步純化的情況下用於下一步驟：73 g(產率=91❹/〇)。PA10 19之產生遵循如下所述之純化方案：將3 g不純產物溶解於1〇 ml ci^Cl2中，隨後添加5 0 ml正己烧且過濾混合物。在加熱下將所獲得之、、尤殿物溶解於少量乙酸乙酯中，隨後傾入5倍體積之正己烧中且過濾。獲得呈米色粉末形式之PA1019(產率=37%)。熔點：174°C。 1-4 : PA1103之合成

將PA1019(4.9 g ; 18毫莫耳）溶解於120 ml MeOH中，隨後在鼠下在周圍溫度下添加2.4 ml於異丙醇中之55 Μ HC卜添加2·4 g(12毫莫耳）_ΡΑ1004且攪拌混合物1 h。隨後在攪拌下且在氬下將溶解於25 ml MeOH中之 NaBH3CN(0.53 g ; 8.4毫莫耳）添加至混合物中。在周圍溫度下將混合物授拌24小時。將200 ml蒸餾水、隨後2〇〇 CHWl2添加至反應介質中，且另外添加2〇〇 ml (3112(：12萃取有機相。將該有機相經NaaSO4乾燥，過濾且將溶劑蒸發。所獲得之不純產物藉由二氧化矽管柱急驟層析法（溶離劑：CH2Cl2/Et3N，梯度：1〇 min : CH2Cl2/Et3N 98/2， 121464.doc -28- 200817376 v/v ; 10 至 60 min : CH2Cl2/Et3N 98/2，v/v 至 CH2Cl2/Et3N 90/10，v/v ; 60至 90 min CH2Cl2/Et3N 90/10，v/v)純化。將含有PA1103之相組合，蒸發且在加熱下將不純產物再溶解於400 ml乙酸乙酯及400 ml蒸餾水中。將該有機相用200 ml蒸餾水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。獲得3.2 §(產率=5 8%)呈粉末形式之化合物？人1103。熔點：176°C (度）。 lR NMR (250 MHz5 298 K? CDC13)： δ5 ppm: 8.49 (d3 J=5A Hz，1H，i/C2，），7.93 (d，J=1.9 Hz，1H，i/C8’），7.62 (d，J=9.0 Hz，1H，//C5，），7.32 (dd，J=9.0 Hz，《7=2.2 Hz 1H，丑C6，）， 6.40 (d，/=5.5 Hz，1H，i/C3’），4.87 (d，J=7.2 Hz，1H，NH)， 3.90-3.20 (m， 2H+1H， HC5+HCIV), 2.90-2.50 (m， 1H+1H+1H，孖C14，+i7Cll+//C 環己基），2.25-1.18 (m， 15H+1H+3H, //C 環己基 +NH+i7C7.8)，1.09 (寬 s，3H，

ZfC7-8)。MS (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH+，100%)。 1-5:兩種PA1103異構體之分離兩種PA1103異構體係藉由超臨界HPLC層析法分離： Berger Prep SFC超臨界層析系統（對掌性相：CHIRALPAK AD-H 5 μιη。移動相：C02/極性調節劑=乙醇 (60%/40%)(體積％)。用超音波將約605 mg PA1103溶解於約25 ml乙醇中，隨後藉由超臨界HPLC層析法純化。回收 116 mg第一異構體PA1249及127 mg第二異構體PA1250。 PA1249 ：熔點：176°C (度）。 121464.doc -29- 200817376

1H NMR (400 MHz，298 K，CDC13): δ，ppm: 8.54 (d，J=5.2 Hz，1H，//C21)，7.97 (d，Hz，1H，7fC8，），7.64 (d，J=8.8 Hz，1H，FC5，），7.37 (dd，J=8.8 Hz，J=2 Hz，1H，FC6，），6.45 (d, J=5.2 Hz, 1H5 HC3}), 4.82 (d? /=6.8 Hz5 1H, NH)5 3.77-3.49 (m? 2H+1H5 HC5+HCW), 2.90-2.69 (m5 1H+1H+1H, //C14，+//C11+//C環己基），2.29-1.25 (m，15H+1H+3H，ZfC環己基 +NH+//C7.8)， 1.15 (寬 s， 3H，7/C7.8)。LCMS (MeOH>0) m/z (%): 460.2 (MH+，100%) 〇 PA1250 ：熔點：175°C (度）。

lR NMR (400 MHz, 298 K? CDC13)： δ5 ppm: 8.53 (d5 J=5A Hz，1H，丑C2，），7·97 (d，Hz，1H，//C8，），7.64 (d，J=8.8 Hz，1H，//C51)，7.37 (dd，J=8.8 Hz，J=2 Hz，1H，7/C6，），6·45 (d，J=5.2Hz，lH，//C3，），4.82(d，J=7.2Hz，lH，NH)，3.84-3.47 (m? 2H+1H, HC5+HCW), 2.94-2.70 (m5 1H+1H+1H, 丑(：14，+丑(：11+//(：環己基），2.2 8_1.23(111，1511+111+311，//〇環己基 +NH+丑C7.8)， 1.11 (寬 s， 3H， //C7.8)。LCMS (MeOH>0) m/z (%): 460.2 (MH+，100%)。例如，合成PA1103之相應鹽（la·、lb.及lc·)。 la.PA1103之二磷酸鹽（PA1278)之合成：在30°C下將以上獲得之化合物PA1103(403 mg ; 0.88毫莫耳）溶解於5 ml EtOH中，隨後添加1.2 ml之405 mg 85% 磷酸（H3P〇4)於2 ml EtOH中之溶液。在周圍溫度下攪拌30 分鐘後，將沈澱物瀝乾（drain)，用1.5 ml EtOH洗滌，隨後 121464.doc -30- 200817376 在45°C下真空乾燥。 11>·_ΡΑ1103之—乙酸鹽（PA 1279)之合成：在周圍溫度下將化合物PAll〇3(388 mg ; 0.84毫莫耳）溶解於4 ml THF中’隨後添加I」ml之200 mg AcOH於2 ml THF中之溶液。在周圍温度下攪拌1小時15分鐘後，將沈澱物瀝乾，用0.5 ml THF洗滌且於空氣中乾燥。 1C.-PA1103之二硫酸鹽（PA1280)之合成：

將化合物PA1103(360 mg ; 〇·78毫莫耳）溶解於4.5 ml EtOH中’隨後緩慢添加 1 mg h2S04於2 ml EtOH 中之溶液。在周圍溫度下攪拌3匕後，將沈澱物瀝乾，隨後在45°C下真空乾燥。 2-PA 1265之合成（圖2) #-(7_氣_喹啉-4_基）-ΛΓ，_(3,3_二甲基山；^·三氧雜螺 [5 · 5]十一燒-9-基）-環己烧-順-1，4·二胺 2-1 :(順-4-第三丁氧基羰基胺基_環己基）_胺基甲酸第三丁酯2之合成將5 g(43毫莫耳）商業順/反環己二胺混合物溶解於 50 ml CH2C12中。逐滴添加已溶解於50 ml CH2C12中之18.8 g(86毫莫耳）二碳酸二第三丁酯。在周圍溫度下隔夜攪拌混合物。添加500 ml蒸餾水及200 ml CHAh且將有機相萃取，隨後經NajO4乾燥且過濾。蒸發溶劑，產生白色粉末：11.3 g(產率=83%)。將該ΐι·3 g混合之順/反-(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基）-胺基曱酸第三丁酯溶解於10〇如乙腈中。使混合物回流20 min，隨後過濾之。將濾液於冰浴 121464.doc -31 - 200817376 中冷卻1 h且出現沈澱物。隨後，過濾混合物。獲得4.8 g(產率=36%)呈白色粉末形式之順-(4-第三丁氧基羰基胺基·"壞己基）·胺基甲酸第三丁醋2。熔點：144°C (度）。 2-3 :順-1，4-環己二胺3之合成將4.8 g(15毫莫耳）順-(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基）_ 胺基甲酸第三丁酯2溶解於5 0 ml乙酸乙酯中且將2 5 ml於乙酸乙酯之3 M HC1添加至混合物中。在周辱溫度下隔夜攪拌混合物。隨後藉由添加15 g NaOH使pH值變動且將水相用3 00 ml CHaCh萃取。將有機相經NhSCU乾燥且過濾。蒸發溶劑。獲得1 · 7 g(定量）呈無色油狀物形式之化合物。 2-4 : 7V-(7-氣-喹啉-4_基）-順-i，4-環己二胺4之合成將0.81 g(4.1毫莫耳）4,7-二氯喹啉及〗·4 g(i2毫莫耳）順-1，4-二胺基環己烷加熱至135。〇，歷時1小時45分鐘，隨後以45 min將混合物加熱至i9(rc。當反應介質固化時，

停止加熱且使混合物回到周圍溫度。添加1〇 ml 1 M

NaOH。隔夜攪拌反應介質。取出水相且將不純產物溶解於5 ml甲酉予中，隨後添加5〇 ml乙醚。將所形成之沈澱物過濾，再溶解於i ml C^C!2中，隨後添加1〇〇 ml正己烷。過濾後，獲得0.5 g(產率=44%)呈米色粉末形式之化合物4。 2-5 : PA1265之合成

121464.doc -32- 200817376 /將=合物4(〇·5 g，以毫莫耳）溶解於2〇 ^ Me〇H中，隨後在氬中在周圍溫度下添加〇·2 ml於異丙醇中之5·5 M HC1。添加〇·24 g(12毫莫耳）酮pA1〇〇4且攪拌混合物上h。 2攪拌下且在氬下將ΝαΒΗ/Ν(53 mg; 〇·8毫莫耳）添加至此合物中。在周圍溫度下將反應介質攪拌24小時。真空蒸 =/容劑且將不純反應產物藉由二氧化矽管柱層析法（溶離 W CH2Cl2/Et3N，90/10，v/v)純化。將含有 pai265之相組合’蒸發且將不純產物再溶解於1 00 ml乙酸乙酯中。將該有機相用200 ml蒸餾水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發以產生油狀物。藉由添加i ml CHC13及50 ml正己烷使該油狀物沈澱以產生鑑別為pA1265之粉末：1〇 mg(產率 =2%) 〇熔點·· 140°C (度）。 'H NMR (250 MHz, 298 K5 CDC13)： δ? ppm: 8.48 (d, J=5A Hz，1H，丑C2’），7.92 (d，J=1.9 Hz，1H，//C8，），7·71 (d，戶8.9 Hz，1H，7/C5，），7.32 (dd，/=8.9 Hz，/=2.1 Hz 1H，//C6，）， 6.39 (d, J=5.5 Hz, 1H? HC3}), 5.16 (t? J=6.2 Hz? 1H? NH), 3.90-3.20 (m， 2H+1H， HC5+HCIV), 2.87-2.21 (m， 1H+1H+1H，HC14’+HC11+HC 環己基），2.25-1.18 (m， 15H+3H，HC環己基+HC7.8)，1·09 (寬 s，3H，HC7.8)。MS (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH+，100%)。 3-PA 1251之合成（圖3) iV-(2,8-雙-三氟曱基-喹啉-4-基）_iVf-(3,3·二曱基_1，2,5-三氧雜-螺[5.5】十一烷-9-基）-環己烷·反-1，4_二胺 121464.doc -33 - 200817376 3-1 :反-N-(2,8-雙-三氟甲基·喹啉-4_基卜環己烷4，仁二胺5之合成將2 g(6.6毫莫耳）4-氯-2,8-雙（三氟甲基）喹啉及2.3 g(20 *莫耳）反-1，4-二胺基環己烷加熱至i55〇c歷時2 h。使混合物回到周圍溫度且將13 ml 1 M NaOH添加至反應介質中以產生沈澱物。過濾介質且用2x2〇 mi蒸餾水洗滌沈澱物。將不純產物/谷解於30 ml CH2C12中，隨後添加50 ml正己烧且過渡混合物。將所獲得之沈澱物溶解於1〇〇 ml CH2C12 中，將有機相用100 ml蒸餾水洗滌且·Να2ΐ5〇4乾燥，過濾且療發。獲得1.9 g(產率=76%)呈粉末形式之化合物5。 MP: 173〇C。 3-2 : PA1251 之合成

將化合物5(0·56 g，1.5毫莫耳）溶解於12 ml MeOH中，隨後在氬下在周圍溫度下添加〇·2 ml於異丙醇中之5·5 M HC1。隨後添加〇·2〇 g(1毫莫耳）酮pA1〇〇4且攪拌混合物1 h在攪拌下且在氬下將已溶解於2 ml MeOH中之 mg ’ 〇·8毫莫耳）添加至混合物中。在周圍溫度下將反應介質攪拌24小時。真空蒸發溶劑且將不純反應產物藉由二氧化矽管柱層析法（溶離劑：CH2Cl2/Et3N 95/5，Wv)純化。將含有pA1251之相組合，蒸發且將不純 121464.doc -34- 200817376 產物再溶解於100 ml乙酸乙酯中。將該有機相用2〇〇…蒸餾水洗條，經NazSCU乾燥，過濾且蒸發。研磨所獲得之粉末且添加15 ml正己烷。過濾該懸浮液且添加1 ml乙醚，隨後真空蒸發混合物。獲得0.21 g(產率=37%)呈粉末形式之化合物PA1251。熔點：168°C (度）。 'H NMR (250 MHz, 298 K, CDC13): δ? ppm: 8.04 (d5 J=7.2 Hz, 1H, HCly), 7.91 (d3 J=8.4 Hz, 1H, HC5'), 7.53 (dd? J=7.8 Hz，J=7.9 Hz，1H，i/C6’），6.77 (s，1H，i/C3，），5.09 (d， J=7_3 Hz， 1H， NH)， 3.90-3.30 (m5 2H+1H+1H, T/CS+^Cir+i/Cll), 2.90-2.50 (m? 1H+1H+1H, HC14'+HC 環己基），2_27_1·20 (m， 14H+1H+3H，丑C 環己基 +NH+HC7.8)，1.10 (寬 s，3H，7/C7.8)。MS (DCI/NH3>0): m/z (%): 562 (MH+，100%)。 4-PA 1252之合成（圖4) #-(3,3-二甲基-1，2,5-三氧雜_螺[5.5]·]--烧-9·基）-#，-(7- 三氟甲基-啥琳-4-基）-環己烧·反-1，4-二胺 4-1 :反_Ν-(7-三氟甲基-喹啉-4-基）-環己烷-ΐ，4-二胺6之合成將10 g(43^莫耳）4 -氣-7·三氟甲基喹琳及14.8 g(129毫莫耳）反-1，4-二胺基環己烧加熱至130°C歷時1 h，隨後將混合物加熱至190°C歷時1 h，使混合物回到周圍溫度。將85 ml 1 M NaOH添加至反應介質中以產生沈澱物。過濾介質且用25 0 ml蒸館水洗務沈澱物。將不純產物溶解於1〇〇 121464.doc -35- 200817376 CH2C12中’隨後添加900 mli己烷且過濾混合物；將所獲得之沈殿物再溶解於500 ml CH2C12中，過濾混合物，將有機相回收且用750 ml蒸餾水洗滌，隨後經Na2S04乾燥，過滤且農縮至100 ml之體積。將900 ml正己烷傾至該不純產物上且出現沈澱物。將沈澱物過濾且乾燥。獲得4.8以產率-36%)呈粉末形式之化合物6。mp: 186.5°C。 4-2 : PA1252之合成

將化合物6(0.46 g，1.5毫莫耳）溶解於12 ml MeOH中，隨後在氬下在周圍溫度下添加〇·2 mi於異丙醇中之5 5 M HC卜添加〇·2〇 g(l毫莫耳）酮PA1004且攪拌混合物1 h。隨後在攪拌下且在氬下將已溶解於2 ml MeOH中之 NaBH3CN(44 mg ; 0_8毫莫耳）添加至混合物中。在周圍溫度下將反應介質攪拌24小時。真空蒸發溶劑且將不純反應產物藉由二氧化石夕管柱層析法（溶離劑：CH2Cl2/Et3N 95/5，v/v)純化。將含有Pai252之相組合，蒸發且將不純產物再溶解於100 ml乙酸乙酯中。將該有機相用2〇〇…蒸館水洗滌’經Na2S〇4乾燥，過濾、且蒸發。獲得〇·29 g(產率 =59%)呈粉末形式之化合物pAl252。熔點：166.5 °C (度）。 NMR lR (250 MHz, 298 K? CDC13)： δ? ppm: 8.60 (d5 J=5.4 121464.doc -36- 200817376

Hz3 1H5 HCT), 8.24 (s5 1H? 7.79 (d? J=8.7 Hz, 1H5 /^5»)，7.56 (dd，J=8.9 Hz，>1·7 Hz，1H，77C6，），6.51 (d， J=5.4 Hz, 1H，/7C3，），4.87 (d，戶7·2 Hz，1H，NH)，3.90-3.30 (m，2H+1H，FC5+//C11’），2.90-2.50 (m， 1H+1H+1H，

//Cl4，+//C 11+7/C環己基），2.27-1.20 (m，15H+1H+3H，7/C環己基 +NH+//C7.8)， 1.10 (寬 s， 3H， ZiC7.8) 。 MS (DCI/NH3>0): m/z (%): 494 (MH+，100%) 0 5-PA 1253之合成（圖5) TV_(3,3·二甲基 _1，2,5_三氧雜螺[5.5]十一烷 _9·基）-iV’-(6-二甲基胺基-喹啉-4-基）-環己烷-反-1，4-二胺 5 -1 ·反- N-(6-7V，7V-二甲基-喧琳_4-基）-環己烧-1，4 -二胺7 之合成將1.5 g(7.3毫莫耳）4-氣-6-二甲基胺基喹啉（使用Riegel 等人，J· Am· Chem. Soc·，1946，68，1264描述之方法製備）及2.5 g(22毫莫耳）反-i，4-二胺基環己烷加熱至i3〇°C歷時2 h ’隨後加熱至190°C歷時9 h。使混合物回到周圍溫度且將 15 ml 1 M NaOH添加至反應介質中以產生油狀物。用1〇 ml蒸餾水洗滌該油狀物且添加2〇 cHAh。將有機相傾析，用3x20 ml蒸餾水洗滌，隨後經Na2S04乾燥，過濾且濃縮至2 ml之體積。隨後將10〇…正己烷傾至該不純產物上且出現沈澱物。將該沈澱物過濾且乾燥。獲得〇·5 8(產率=24%)呈粉末形式之化合物7。 5-2 : PA1253之合成 121464.doc -37- 200817376 15'

將化合物7(0.43 g，1_5毫莫耳）溶解於12 ml Me〇H中，隨後在氬下在周圍溫度下添加〇·2 ml於異丙醇中之5·5 M HC1。隨後添加〇·20 g(l毫莫耳）酮pA1〇〇4且攪拌混合物1 h。隨後將已溶解於2 ml MeOH中之NaBH3CN(44 mg ; 0.8 毫莫耳）添加至混合物中。在氬下在周圍溫度下將反應介質擾拌且保持24小時。真空蒸發溶劑且將不純產物藉由二氧化矽管柱層析法（溶離劑：CH2Cl2/Et3N 95/5，v/v)純化。將含有PA 12 5 3之相組合’蒸發且將不純產物溶解於 100 ml乙酸乙酯中。將該有機相用2〇〇 ml蒸餾水洗滌，經 NaJO4乾燥，過濾且蒸發。獲得〇·25 g(產率=53%)呈粉末形式之化合物PA1253。 PA1253 熔點：193°C(度）。 H NMR (250 MHz, 298 K5 CDC13): δ5 ppm: 8.35 (d, J=5.2 Hz，1H，77C2’），7.86 (d，J=9.3 Hz，1H，ZiC8，），7.30 (dd， J=9.3 Hz, J=2.6 Hz，1H，//C71)，6.53 (d，J=2.6 Hz，1H， 6.38 (d，J=Hz，1H，//C3，），4.56 (d，J=7.1 Hz，1H， NH), 3.90-3.30 (m? 2H+1H? HC5+HCIV), 3.06 (s, 6H, /7C15’+//C16’），2.90-2.50 (m，1H+1H+1H，孖C14，+7/Cll+//C 環己基），2.27-1.20 (m， 15H+1H+3H， /7C 環己基 +A^+/7C7.8)，1.10 (寬 s，3H，ifC7.8)。MS (DCI/NH3>0): m/z (%): 469 (MH+，33%)。 121464.doc -38- 200817376 6-PA 1255之合成（圖6) #-(7-氣-喹啉-4-基）_7V’-(3,4_二甲基_i，2,5-三氧雜_螺 [5.5]十一烷-9-基）-環己烷-反-1，4-二胺 6-1 : 3_氫過氧基·丁 ·2_醇8之合成將150 ml乙醚及8·3 ml(147毫莫耳）50〇/〇 η2〇2於水中之溶液於錐形瓶中混合。以少量添加1〇 g(83毫莫耳）無水 MgSCU。將混合物攪拌20 min，隨後經玻璃料過滤。將遽液注入含有10 ml乙醚、0.23 g(0.7毫莫耳）Mo〇2(acac)2及1 g(14宅莫耳）順-2·3_環氧丁烧之混合物之5〇〇 mi燒瓶中。在周圍>jhl度下將混合物搜掉2 4 h。添加1 〇〇 πι 1蒸餘水及1 〇〇 ml乙酸乙酯且萃取有機相。將有機相用1〇〇 ml飽和NaC^g 液洗滌，隨後經MgSCU乾燥且過濾。蒸發溶劑。獲得ο」 g(產率=34%)呈無色油狀物形式之化合物§。 6-2 : 3,4-二甲基-l，2,5_三氧雜-螺[5.5】十一烷-9-酮： PA1226之合成將0.5 8(4.8¾莫耳）3 -鼠過氧基-丁-2-酵8及1.61 g(14毫莫耳）1，4-環己烷二酮溶解於50 mi氯仿中。在氬下在周圍溫度下添加0.6 g(3.3毫莫耳）對甲苯磺酸，且攪拌混合物3〇分鐘。隨後反應介質直接藉由層析法（Si〇2 60ACC 70-200 μιη，溶離劑：CH2C12、乙醚（95/5，v/v))純化。將含有 PA1226之相的溶劑蒸發。獲得0.38 g(產率=39%)呈無色油狀物形式之化合物PA1226。 6·3 : PA1255之合成 121464.doc -39 - 7 7200817376

將化合物ΡΑ1019(0·8 g; 2.8毫莫耳）溶解於20 ml MeOH 中，隨後在氬下在周圍溫度下添加0.4 ml於異丙醇中之5.5 M HC1。添加0·38 g(1.8毫莫耳）酮PA1226且攪拌混合物1 h。在攪拌下且在氬下將NaBH3CN(83 mg ; 1·3毫莫耳）添加至混合物中。在周圍溫度下將混合物攪拌24小時。蒸發溶劑且將反應介質藉由二氧化矽管柱層析法（溶離劑： CH2Cl2/Et3N 80/20，ν/ν)純化。將含有 ΡΑ1255之相組合，蒸發且將不純產物溶解於200 ml乙酸乙酯中。將該有機相用200 ml蒸餾水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。獲得 0.5 8 g(產率=67%)呈粉末形式之化合物PA1255。熔點：166°C(度）。 lH NMR (250 MHz, 298 K? CDC13)： δ5 ppm: 8.50 (d, J=5A Hz，1H，//C2，），7.94 (d，/=2.1 Hz，1H，i/C8’），7.65 (d，J=9.1 Hz，1H，7/C51)，7.34 (dd，J二8.9 Hz，/=2.1 Hz 1H，//C6，）， 6.46 (d，J=5.5 Hz，1H，//C3，），4.93 (s，1H，NH)，4.01-3.71 (m5 1H+1H, HC5+HC6), 3.48 (m? 1H, HCIV), 2.90-2.66 (m5 1H+1H+1H，//C14，+77C11+孖C 環己基），2.24-1.20 (m， 15H+1H，7/C環己基+NH)，1·14-1·06 (m，6H，J?C7.8)°MS (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH+，100%)。 7-PA 1305之合成（圖7) 121464.doc -40- 200817376 iV-(6-二氟甲氧基-喹啉_4_基）-^_(3,3-二甲基β1，2,5_三氧雜-螺[5.5】Η 燒-9-基）-環己燒-反-1，4-二胺 7-1 : 4•氣-6-三氟甲氧基-喹啉9之合成將1 g(4.4毫莫耳）6_三氟甲氧基-喹啉醇溶解於4 ι ml(44*莫耳）POCI3中。將混合物加熱至115。〇歷時3 h。回到周圍溫度後，真空蒸發POCh。將25 ml蒸餾水，隨後幾滴ΝΗβΗ添加至所獲得之殘餘物中以使溶液之pH值至pH 值為約8-9。藉由添加60 ml CH2C12來萃取化合物。將有機相經NazSO4乾燥，過濾，隨後將溶劑蒸發以產生〇·9 g(產率-9 2 % )鑑別為9之褐色液體。 7-2 : Ν·(6·三氟曱氧基-喹啉_4_基）_環己烷β1，4_二胺扨之合成將0·5 g(2毫莫耳）4-氯-6-三氟甲氧基-喹啉9溶解於2 ml N-甲基吡咯啶酮中。將〇,7 g(6毫莫耳）反」，4_二胺基環己烷及280 pL(2毫莫耳）三乙胺添加至該溶液中；隨後將混合物加熱至190 C歷時6小時30分鐘。使混合物回到周圍溫度且將17 ml 1 M NaOH，隨後30瓜丨乙酸乙酯添加至反應介質中。將該混合物加熱至5〇°C且將有機相回收。在添加40 ml蒸餾水至所獲得之水相及mi乙酸乙酯的情況下，重複進行萃取。隨後將有機相組合，經Na2S04乾燥，過滤且將溶劑蒸發以產生0.4 g(產率= 61%)之1〇。 7-3 : PA1305之合成 121464.doc -41 - 200817376

PA1305 將10(0.35 g，12毫莫耳）於10 ml MeOH中之溶液置放於氬下周圍溫度下。將158 μ1(0·8毫莫耳）於異丙醇中之5 ·5 Μ HC1及0·16 g(0.8毫莫耳）酮ΡΑ1004添加至該混合物中。將混合物攪拌1 h。隨後在攪拌下且在氬下將已溶解於2 ml MeOH中之NaBH3CN(0.035 g ; 0.5毫莫耳）添加至混合物中。在周圍溫度下將介質攪拌24 h。隨後將混合物直接藉由二氧化石夕管柱急驛層析法（溶離劑：乙酸乙酯/Et3N，梯度· 5 min ·乙酸乙酉旨/Et3N 98/2 ’ v/v ; 5至45 min :乙酸乙酯 /Et3N 98/2，v/v至乙酸乙酯 /Et3N 90/10，v/v ; 45 至 65 min :乙酸乙酯/Et3N 90/10，v/v ; 65至70 min :乙酸乙酯 /Et3N 90/10，v/v 至乙酸乙酯 /Et3N 85/15，v/v ; 70 至 95 min :乙酸乙酯/Et3N 85/15，v/v)純化。將含有PA1305之相組合。將該有機相用200 ml蒸餾水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。獲得〇·19 g(產率=31%)呈粉末形式之化合物 PA1305。熔點：165°C (度）。 !H NMR (250 MHz, 298 K? CDC13): δ5 ppm: 8.54 (d, J=5.4 Hz，1H，7/C2’），7.99 (d，/=9·5 Hz，1H，^C8f)，7.49-7.47 (m， 1H5 HCl}+HCy), 6.46 (d? /=2.3 Hz 1H? HCV), 4.68 (d, J=7.1 Hz，1H，NH)，3.90-3.20 (m5 2H+1H，//C5+77C11，）， 121464.doc •42· 200817376 2.90-2.50 (m，1H+1H，//C11+丽），2.23-1.15 (m，l7H+3H， ZiC 環己基 +7/C7.8)，1·〇9 (寬 s，3H，丑C7.8)。Ms (DCI/NH3>0) m/z (%): 510 (MH+，37〇/〇)。 8_PA 1308之合成（囷8) #-(7-氯喹啉-4_基）-iV，_(3,3_二曱基-1，2,5-三氧雜·螺 [5·5]十一烷-9-基）曱基-環己烷-順“，‘二胺 8-1 : [4-(7-氣-喹啉-4-基胺基）_環己基卜胺基甲酸乙酯工工之合成於400 ml蒸館水中製備2·2 g(7.9毫莫耳）pA1〇19之懸浮液。在周圍溫度下逐滴添加145 ml(lle9毫莫耳）氯曱酸乙酉旨。在周圍溫度下隔夜攪拌混合物。隨後藉由添加 NaHC〇3使混合物之ΡΗ值至ρΗ值為8。隨後用1200 ml CHWh萃取介質。將有機相經Ν&8〇4乾燥且過濾。蒸發溶劑以產生不純產物，該產物藉由二氧化石夕柱層析法（溶離劑·乙酸乙酯/Et3N，95/5，v/v)純化。將含有11之相用5〇〇 ml蒸餾水洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且蒸發以產生鑑別為化合物11之粉末：l.〇4g(產率=38%)。熔點：241°C (度）。 8·2 : N-(7_氣-喹啉基）_N，甲基·環己烷^，‘二胺： PA1307之合成將1 g(2.9*莫耳）11溶解於50 ml無水THF中。在氬下經i 小時將該溶液逐滴添加至25 ml無水丁1117及11.5 ml(115毫莫耳）1 MUAIH4於乙醚中之於冰浴中冷卻的溶液中。當添加完成時，使混合物回流3〇 min。隨後，使反應介質水解 121464.doc -43- 200817376 且添加250 ml乙酸乙酯。將回收之有機相經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以產生不純產物’該產物藉由二氧化矽管柱急驟層析法（溶離劑：CH2Cl2/MeOH/Et3N，梯度：5 min : CH2Cl2/MeOH/Et3N 90/9/1 ，v/v/v ; 10 至 40 min :

CH2Cl2/MeOH/Et3N 90/9/1，v/v/v ;至 CH2Cl2/MeOH/Et3N 80/18/2 ，ν/ν/ν ; 45 至 65 min ： CH2Cl2/MeOH/Et3N 80/18/2，v/v/v)純化。將含有PA1307之相組合，蒸發且將不純產物溶解於500 ml乙酸乙酯及250 ml pH值為9之 NaHC03溶液中。將有機相回收，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以產生鑑別為PA1307之粉末：〇·59 g(產率=71%)。熔點：185°C (度）。 8-3 : PA1308之合成

將0.46 g(1.6毫莫耳）PA1307溶解於25 ml MeOH中，隨後在氬下在周圍溫度下添加21〇 μ1( 1.15毫莫耳）於異丙醇中之 5.5 M HC1。添加0.21 g(l_〇毫莫耳）酮ΡΑ1004且攪拌混合物 1 h。隨後在攪拌下且在氬下將NaBH3CN(46 mg ; 0.7毫莫耳）添加至混合物中。在周圍溫度下將反應介質攪拌24 h。真空蒸發溶劑且將不純反應產物藉由二氧化矽管柱急驟層析法（溶離劑·乙酸乙醋95/5，v/v)純化。將含有 PA1308之相組合，用20Ό ml蒸餾水洗滌，經Na2s〇4乾燥， PA1308 121464.doc -44 - 200817376 過濾且蒸發以產生鑑別為PA1308之粉末：0.136 g(產率 =27%) 〇熔點：179°C (度）。 !H NMR (250 MHz, 298 K3 DMSOd6)： δ5 ppm: 8.37-8.31 (m5 1H+1H, HCT+HCS^), 7.75 (d5 J=0.6 Hz5 1H, //C8f), 7.42 (dd，J=8.9 Hz，J=2.2 Hz 1H，丑C6，），6.92 (d，J=7.6 Hz，1H， 7V7/)，6.51 (d，J=5.6 Hz，1H，FC3，），3.90-3.40 (m，2H+1H， //C5+孖Cll，），2.57 (m，1H+1H，i/C環己基 +丑Cll)，2.17 (s， 3H，/i3CN)，2.05-1.20 (m，16H+3H，7/C環己基+7/C7.8)， 1.05 (寬 s，3H，7/C7.8)。MS (DCI/NH3>0) m/z (%): 474 (MH+，100%)。 9-PA 1329之合成（圖9) iV-(7-氣-啥琳-4·基）-7V，-(3,3-二甲基-1，2,5·三氧雜·螺 [5.5]十一烷-9_基乙基-環己烷-順-1，4-二胺 9-1 : ΡΑ1329之合成

將0.2 g(0.4毫莫耳）ΡΑ1103溶解於11 ml CH2C12中，隨後在氬下在周圍溫度下添加73 μ1(1.3毫莫耳）乙醛。隨後添加 0.5 5 g(2.6毫莫耳）NaBH(OAc)3。在周圍溫度下將反應介質攪拌2 h。另外添加36 μ1(0·6毫莫耳）乙醛及0.27 g(1.3毫莫耳）NaBH(OAc)3且將混合物攪拌2 h。將混合物藉由二氧化 121464.doc -45- 200817376 矽管柱層析法（溶離劑··乙酸乙酯/Et3N , 80/20，v/v)純化。將含有PA1329之相組合且用200 ml蒸餾水洗滌，經 NaJO4乾燥’過渡且蒸發。所獲得之粉末得以鑑別為 PA1329 : 0.13 g(產率=63%)。熔點：165°C (度）。 lR NMR (200 MHz5 298 K5 CDC13)： δ5 ppm: 8.50 (d5 /=5.4 Hz, 1H5 HCT), 7.94 (d5 J=2.0 Hz, 1H? 7.61 (dd, J=9.1 Hz，《7=2.7 Hz，1H，//C5’），7.38-7.31 (m，1H，//C6，）， 6.42&6.41(d，J=5.5Hz，lH，FC3，），4.78(d，J=7.6Hz，lH，厕），3·90·3·30 (m，2H+1H，丑C5+iiCir)，2.68-2.54 (m， 1H+2H+2H，TfCll+i/C環己基+/f2CN)，2.27 (m，2H，//C環己基），1·86-1·22 (m，13H+3H，//C環己基+/fC7.8)，1.10 (寬 s， 3H，77C7.8)，1.02及 1·01 (t，/=6.9 Hz，3H，i^CH2N)。MS (DCI/NH3>0): m/z (%): 448.5 (MH+，100%)。 10-PA 1333之合成（圖 10) (7_氣-喹淋_4-基）-{3-[(3,3-二甲基-1，2,5_三氧雜-螺[5.5] | v Η —烧_9_基胺基）-甲基]-金剛烷-1_基甲基卜胺 10-1 :金剛烷-1,3-二甲酸二乙酯12 ' 在回流下將2.4 g(10毫莫耳）金剛烷-i，3-二甲酸及4 ml濃硫酸於100 ml 95%乙醇中加熱9 h。使混合物回到周圍溫度。將50 ml NH4〇H添加至反應介質中，隨後蒸發溶劑。將乾燥殘餘物溶解於1〇〇 ml用NaCl飽和之水中，隨後用 200 ml CHeh萃取。將有機相經NaJO4乾燥，過淚且濃縮以產生鑑別為12之油狀物：2.6 g(產率=93%)。 121464.doc -46- 200817376 10-2: (3-羥基甲基·金剛烷基）_甲醇13之合成將2.1 g(7.6^莫耳）12溶解於1〇 mi無水thf中。在氬下經1小時將該溶液逐滴添加至25 ml無水THF及30 ml(30毫莫耳）1 M Li AIH4於乙醚中之於冰浴中冷卻的溶液中。當添加完成時，使混合物回流1小時30分鐘。使反應介質水解且添加400 ml乙醚。將回收之有機相經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發以產生鑑別為13之粉末：〇·63 g(產率=42%)。 10-3 : (3-經基甲基·金剛燒_1_基）_甲醇14之合成在氬下在50 ml無水THF中製備含有〇·62 g(3.2毫莫耳）13 及1.3 ml(6.7耄莫耳）氮雜二曱酸二異丙酯之溶液。將1 ·79 g(6.7毫莫耳）PPh3及0.99 g(6.7毫莫耳）鄰苯二甲醯亞胺添加至該溶液中。在氬下在周圍溫度下將混合物攪拌24 h。隨後將溶劑蒸發且將殘餘物溶解於50 ml甲醇中。將於35%水溶液中之1 ·2 ml(13宅莫耳）肼添加至該溶液中。在回流下將溶液加熱1 5 h。回到周圍溫度後，將溶劑蒸發且將所獲得之白色固體溶解於50 ml pH值為4之乙酸水溶液中。將所獲得之懸浮液過濾且藉由添加KOH片使濾液之PH值至 pH值為14。將該水相用200 ml CH2C12萃取，將有機相經 NaeCU乾燥，過濾且蒸發。隨後，將所獲得之不純產物藉由二氧化矽管柱層析法（溶離劑：CH2Cl2/MeOH/NH3aq 80/20/1，v/v/v)純化。將含有14之相組合，蒸發以產生鑑別為14之固體· 〇·37 g(產率=59%)。 10-4 : PA1328之合成將0.3 g(1.6毫莫耳）4,7-二氣喹啉及0.37 g(1.9毫莫耳）於5 121464.doc -47- 200817376 ml N-甲基吡咯啶酮中加熱至190°C歷時3 h。使混合物回到周圍溫度且添加25 ml水及0.15 g(3.7毫莫耳）NaOH。回收油狀殘餘物。該不純產物藉由二氧化矽管柱層析法（溶離劑：CH2Cl2/Et3N 80/20，v/v)純化。將含有 PA1328之相組合，蒸發且將所獲得之液體殘餘物傾至50 ml水中。出現沈澱物且除去濾液。真空乾燥後，將該沈澱物再溶解於i ml CHWh中且添加20 ml正己烷。將形成之沈澱物過濾且真空乾燥以產生鑑別為PA1328之粉末：0.46 g(產率 = 80%)。熔點：170°C (度）。 10-5 : 3-[(7-氣·喹啉-4-基胺基）-甲基】·金剛烷-i甲醛15 之合成將〇·45 g(1.3毫莫耳）PA1328溶解於10 ml無水CH2Clj。在周圍溫度下且在氬下將5.3 ml之Dess-Martin過峨烧（檢定至約〇·5 M)於CHWl2中之溶液添加至彼溶液中。將混合物攪拌1小時30分鐘，隨後再次將5·3 mliDess-Martin過碘烷 (檢定至約0·5 Μ)於CHKh中之溶液添加至彼溶液中。將混合物攪拌30 min，隨後直接藉由二氧化矽管柱層析法（溶離劑··乙酸乙醋/Ε_，90/10，v/v)純化。將含有15之相組合。將有機相用200 ml蒸餾水洗滌，隨後經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以產生鑑別為15之粉末· 〇13 g(產率=28%)。 10-6 · 3,3-—甲基·三氧雜螺[5 5】十—燒|基胺w 之合成在氬下將5 ml無水甲醇、〇52 g(26毫莫耳）pAi〇〇4、2 121464.doc -48- 200817376 g(26毫莫耳）乙酸銨及1 ml經乾燥之4 A篩於50 ml燒瓶中混合。添加0.16 g(2.6毫莫耳）粉末狀NaBH3CN。將混合物攪拌24 h。隨後添加10 ml蒸餾水且藉由添加6 M HC1溶液使 pH值達到pH 2。當氣體停止釋放時，藉由添加ΚΟΗ溶液使 pH值升高至8。將混合物用1〇〇 ml二氣甲烷萃取，將有機相回收且經Na2S04乾燥，過濾，隨後蒸發以產生鑑別為16 之油狀物：0.28 g(產率=54%)。 10-7 : PA1333之合成

PA1333 將 0.13 g(0.36 毫莫耳）15 及 0.10 g(〇.43 毫莫耳）16 於 5 ml CH2C12中混合。在氬下將混合物授拌30 min。隨後，添加〇·15 g(0.71毫莫耳）NaBH(OAc)3且將混合物攪拌1〇 min。隨後將20 μ1(0·35毫莫耳）乙酸添加至該混合物中，在周圍溫度下將其擾拌12 h。將混合物藉由二氧化石夕管柱層析法 (溶離劑：乙酸乙酯/EtsN，98/2，v/v)純化。將含有 PA1333之相組合。將該有機相用2〇〇 mi蒸餾水洗滌，隨後經NaJCU乾燥，過濾且蒸發。釋1 ml正己烷/Et2〇， 50/50，v/v混合物添加至所獲得之不純產物中，隨後將溶劑条發以產生鑑別為PA1333之粉末：〇· 14 g(產率=71%)。熔點：95°C。 121464.doc -49- 200817376 lU NMR (200 MHz, 298 K5 CDC13)： δ? ppm: 8.47 (d, J=5.4 Hz，1H，//C2，），7.92 (d，/=1.0 Hz，1H，//C8’），7·83 (d，《7=9.2 Hz，1H，丑C5*)，7.34 (dd，/=8·9 Hz，/=2·0 Hz，1H，7/C6，）， 6.41 (d，/=5.5 Hz，1H，ifC3，），5.23 (m，1H，NH)，3.90-3.30 (m，2H，eC5)，3.00 (d，J=2.9 Hz，2H，//Cir)，2.57 (m，1H， /iCll)，2.32-1.16 (m5 2H+14H+8H+3H+1H，丑C12，+7/C金剛烷 +HC 環己基 +//C7.8+NH)，1.10 (s，3H，7/C7.8)。MS (DCI/NH3>0): m/z (%): 540·5 (MH+，100%)。 11-PA 1335之合成（圖 11) (7-氣_喹啉_4-基）-A^_(3,3_二曱基_1，2,5-三氧雜_螺[5.5】十一烧-9-基）-八氫-幷環戊二稀-2,5-二胺 11-1 :四氫-幷環戊二烯_2,5_二酮雙-(〇-甲基-肟）16之合成將2 8(14.4毫莫耳）順-雙環[3.3.〇]辛烷_3,7-二酮溶解於21 111195%乙醇中，隨後添加3.63§(43.4毫莫耳）甲氧基胺鹽酸鹽及21 ml吡啶。在回流下將混合物加熱18 h。隨後，添加 42 ml蒸餾水且將混合物用丨26 mi乙醚萃取。將有機相經 NaJCU乾燥，過濾且將溶劑蒸發以產生化合物i6 : I.% g(產率=定量）。 11-2:八氩·幷環戊二烯_2,5-二胺17之合成

121464.doc ml THF及1.93 g(51毫莫耳）粉 L中。緩慢添加3.8 ml(51毫莫，逐滴添加1 g(5.l毫莫耳）16 當添加完成時，在回流下 -50- 200817376 將混合物加熱14 h 將KOH片添加至混。隨後將反應介質傾至65 ml蒸餾水中且合物中以產生14之pH值。將介質用260 ml CH2Cl2萃取，將有機相經NaJCU乾燥，過濾且將溶劑瘵發以產生化合物17 : 〇 7 g(產率=定量）。 11 3 W 氣-啥琳-4-基）-八氫-幷環戊二稀_2,5_二胺18 之合成將〇_26以1·3毫莫耳）4,7-二氯喹啉溶解於2 ml N-曱基吡咯啶酮中。將0·74 g(5.3毫莫耳）17及741 μ1(5·3毫莫耳）三乙胺添加至該溶液中，隨後將混合物加熱至l9〇c>c歷時3小時20分鐘。使混合物回到周圍溫度且將1〇 1 μ NaOH，繼之以60 ml蒸餾水添加至反應介質中。將混合物攪拌2 h。出現糊狀殘餘物。將該殘餘物回收，溶解於最小體積之CH^Cl2中且藉由添加正己烧來使其沈殿。將沈澱物過濾，隨後真空乾燥以產生鑑別為18之化合物：〇_25 g(產率 = 63%)。 11-4 : PA1335之合成

將 0.23 g(0.76 毫莫耳）18 及 0.15 g(0.76 毫莫耳）PA1004 於 19 ml CHWh中混合。在氬中將混合物攪拌24 h。隨後，添加0.23 g(l.l毫莫耳）NaBH(OAc)3及44 μ1(〇·76毫莫耳）乙酸且在周圍溫度下將混合物攪拌12 h。隨後，添加19 ml飽 121464.doc -51 - 200817376 和NaHC03水溶液。將有機相回收，經Na2S04乾燥，過濾且將溶劑蒸發。將所獲得之不純產物藉由二氧化矽管柱急驟層析法（溶離劑：乙酸乙酯/Et3N，梯度：5 min :乙酸乙酯/Et3N 98/2，v/v ; 5至 30 min :乙酸乙酯/Et3N 98/2，v/v 至乙酸乙酉旨/Et3N 95/5，v/v ; 30至40 min ··乙酸乙醋/Et3N 95/5，v/v ; 40至 60 min :乙酸乙醋 /Et3N 95/5，v/v至乙酸乙酯 /Et3N 90/10，v/v ; 60 至 70 min ：乙酸乙酯 /Et3N 90/10，v/v)純化。將含有PA1335之相組合，用200 ml蒸餾水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以產生鑑別為 PA1335之粉末：0_04 g(產率= 11%)。熔點：110°C。 lU NMR (200 MHz, 298 K5 CDC13)： δ5 ppm: 8.49 (d, J=5A Hz，1H，7fC2，），7.92 (d，Hz，1H，//C8，），7.63 (d，/=9.0 Hz，1H，i/C5，），7·34 (dd，/=9.0 Hz，J=2.2 Hz，1H，77C6，）， 6.43 (d，/=5.4 Hz，1H，//C3，），5_12 (d，J=6.7 Hz，1H，NH)， 4.10-3.25 (m，2H+1H，//C5+//C11’），2.49 (m，1H+1H+1H， /7Cll+i/C15，+iV//)，2.28-1.11 (m，10H+8H+6H，7/C八氫-幷環戊二烯環己基+//C7.8)。MS (DCI/NH3>0): m/z (%): 486 (MH+，100%) 〇除上文對其產生方案已加以詳細描述之化合物之外，根據本發明之其他式（I)化合物展示於下表1中；該等實例並非限制性的且僅用以說明本發明。 121464.doc -52- 200817376

Pi ο S i we ά 旦爹A 碱 g'二 h| Sffiffi 孕结 s S启 4 , a ^ ^ T\ ^ 心 s ^<N ^ J. ' W VO K it i i^S 4f ^ Η n a ^ Tt ^ od wc^ |f ^ I 甴 ΛΚ7-氣-喹啉-4_基)-7V-(3,3-二甲基_1，2,5_三氧雜_螺 [5·5]十一烧-9-基)-環己烧-1,4-二胺 250MHz, 298Κ，CDC13: 8·55及8.51 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.97-7.94 (m，1H)，7·69 及7·62 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.39-7.32 (m，1H)，6.48及 6.42 (d，J=5.5 Hz，1H)，5.06及4·83 (d，J=6.0 Hz，1H)， 3.90-3.43 (m，2H+1H)，2.87-2.21 (m，1H+1H+1H)， 2.25-U8 (m，15H+3H+1H)，1·03 (寬s，3H) s r-H o m r-H 化合物 HN人^ cX0 τχ>' PA1271 I ^ H 0-0 PA1269 τ-Η (N 121464.doc -53- 200817376 ,ί |ε 1 & a在 ΛΚ7_氣-喹啉冬基)_ΑΜ6,7，14-三氧雜-二螺[4.2.5.2] 十五烷-11•基)-環己烷-反-1，4-二胺 250 MHz，298 K5 CDC13: 8.52 (d，J=5.4 Hz，1H)，7·95 (d，J=2.0 Hz, 1H)，7·63 (d， J=9.0 Hz，1H)，7.35 (dd，/=8.9 Hz，J=2.1 Hz，1H)，6·4 (d，J=5.5 Hz，1H)，4.8 (m，1H)，4.10-3.40 (m，3H)， 2.80-1.25 (m5 27H) ΛΚ7·氣-喹啉-4_ 基)_7V_(7,8，15·三氧雜 _ 二螺[5.2.5.2] 十六烧-12-基)-環己烧-反-1，4-二胺 250 MHz? 298 K, CDC13: 8.48 (d，J=5.5 Hz，1H)，7.95 (s5 1H)，7.74 (m，1H)， 7·35 (d，J=7.3 Hz，1H)，6.44 (d，/=5.5 Hz，1H)，5.2 (m， 1H)，3-80-3.40 (m，3H)，3.05-1.15 (m，29H) 熔點 (°C) r-H r-H 化合物 ft v° Γ \ o P? v° ί ! \ 〇 cn 寸 121464.doc -54- 200817376 1 ε i a AK7-氣-喹啉_4-基)^_(9,9_二甲基_7,8，12_三氧雜·螺 [5.6]十二烷-3-基)-環己烷-反-1，4·二胺 250 ΜΗζ，298 Κ，CDC13: 8·48 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.93 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.64 (d， J二9.2 Hz，1H)，7·33 (dd，/=9.1 Hz, /=2.2 Hz，1H)，6·42 (d，/=5.5 Hz，1H)，4.92 (d，J=5.5 Hz，1H)，3.97-3.82 (m，1H)，3.72-3.62 (m，1H)，3·47 (m, 1H)，2·74_1·20 (m， 24H)，1.12 及 1.13(s，3H) A47_氣喹啉_4-基)-7V-(9,9-二甲基-7,8，13-三氧雜螺 [5·7]十三烧-3-基)-環己烧-反-1，4-二胺 250 MHz，298 K, CDC13: 8.49 (d，J=5.4 Hz，1H), 7·94 (d，J=1.9 Hz，1H)，7·67 (d5 J=8.7 Hz，1H)，7.34 (dd，/=8.9 Hz，J=2.0 Hz，1H)，6.43 (d5 /=5.5 Hz，1H)，5.00 (寬s，1H)，3.90-3.83 (m，1H)， 3.65-3.49 (m，1H+1H)，2.77 (s，2H)，2·42 (m，2H)， 2.27-1.30 (m，19H)，1·30及 1.29 (s，3H), 1.11 及 1.08 (s， 3H) 錄G 紱e r-H 卜 r-H H 化合物 r, ZIE CM Γ o 。，功 H PA1268 121464.doc -55- 200817376 ΧΗΝΜΚ (δ，ppm) 界(7-氣_喹啉-4-基HV-(3,3-二曱基_1，2,5-三氧雜-螺 [5.5】十一烧-9-基)-環己炫-順-1，2-二胺 250 MHz，298 K，CDC13: 8.45 (d，J=5.5 Hz，1H)，7·93 (s，1H)，7·69及7.66 (d， J=9.2 Hz，1H)，7.39及7·35 (dd，J=8.9 Hz，J=2.1 Hz， 1H)，6.41 (d5 /=5.8 Hz，1H)，6.35及6·34 (d，/=5.2 Hz， 1H)，3·90-3·30 (m，4H)，3.03-1.20 (m，21H)，1.13 (s， 3H) ΛΚ7-氣-喹啉·4-基)_Λ^(3,3·二甲基_1，2,5_三氧雜-螺 [5·5]十一烷-9-基)-環己烷-反-1，2-二胺 250 MHz，298 K，CDC13: 8.46 (d，J=5.5 Hz，1H)，7.92 (d，/=1.8 Hz，1H)，7.76及 7.72 (d，J=9.6 Hz，1H), 7.38及7.35 (dd，J=7.1 Hz， /=2.1 Hz，1H)，6.47及6.46 (d，J=5.5 Hz，1H)，5.80 (m， 1H)，3.90-3.40 (m，2H)，3.18 (m，1H)，2.77 (m，2H)， 2.40-1.17 (m5 23H) 熔點 (°〇 vn 00 (N r-H 化合物 HN^Y^ PA1260 0 1 ^ αχόΗ)〇ο< PA 1188 卜 00 121464.doc -56- 200817376 ^NMR (δ，ppm) ^/V-(7_ 氣-喧蛛-4-基)-順 _2_[(3,3-二甲基-1，2,5_ 二氧雜 _ 螺[5.5】十一烷-9_基胺基)_甲基】-環己胺 250 MHz，298 K，CDC13: 9.50 (m，1H)，8.30及8.28 (d，J=6.0 Hz，1H), 8·12及8·09 (s5 1H)，7.85及7·83 (d5 /=8.5 Hz，1H)，7·45及7.31 (d， /=9·6 Ηζ，1Η)，6·31 及6.29 (d，J二6·1 Ηζ，1Η)，3·79 (m， 2Η)，3·65_3·43 (m，2Η)，3.31 (t，J=11.7 Ηζ，1Η)，2.83 (d，J=12 Hz，2H)，2.64 (m，2H)，2·23 (m，2H)，2.00-U7 (m，16H)，1.11 (s，3H) AK7_氣-喹啉-4-基HV_(3,3_二甲基-1，2,5-三氧雜_螺 [5·5]十一烧-9-基)-環己娱rl，3-二胺 250 MHz，298 K，CDC13: 8.52及8·47 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.70及7.62 (d，/=8.8 Hz，1H)，7·36-7·31 (m，1H)，7·04及4.89 (m及 d，J=7.2 Hz，1H)，6.45&6.34(d，J=5.4Hz，lH)，4.24-3.43 (m，3H)，3.08 (m，1H)，2.89-2.63 (m, 2H)，2.08-1.13(m，22H) 熔點 (°C) CN cn r-H 化合物 i 1 HN PA1261 PA 1207 o 121464.doc -57- 200817376 NMR (δ，ppm) (7_氣-喹啉_4_基)-{3-[(3,3-二甲基-1，2,5-三氧雜-螺 [5·5]十一烧-9-基胺基)-曱基]-環己基甲基}-胺 250 MHz，298 K, CDC13: 8·52 (d，J=5.3 Hz，1H)，7·94 (d，J=2.1 Hz 1H)，7·67 (d， J=8.9 Hz，1H)，7.36 (dd，J=1.7 Hz，J=8.9 Hz，1H)，6.39 (d5 /=5.3 Hz? 1H)? 5.07 (s5 1H)5 3.90-3.30 (m? 3H)5 3.16 (t，/=5.9 Hz，1H)，2.90-2.40 (m，4H)，1.90-U0 (m， 24H) (7-氣-喹啉-4-基)-{4_[(3,3_二甲基-1，2,5_三氧雜螺 [5·5]十一烧-9-基胺基)-甲基]-環己基甲基}-胺 250 MHz，298 K，CDC13: 8·52 (d，J=5.3 Hz，1H)，7.96 (d，/=2.2 Hz 1H)，7·67 (d， J=9.0 Hz，1H)，7.37 (dd，J=2.2 Hz，/=8.9 Hz，1H)，6.42 (d，/=5.3 Hz, 1H)，5·04 (s，1H)，3.90-3.30 (m，3H)，3.25 (t，J=6.7 Hz，2H)，2.59 (d，J=6.7 Hz，2H)，1.94-1.18 (m， 22H)，1.16(s，3H) 熔點 (°C) 150 00 r-H r-H 化合物 JWCXX PA1262 0 工Z % 〇 121464.doc -58- 200817376 I §： (7-氯喹啉-4_基)-{4-[4-(3,3-二甲基_1，2,5_三氧雜-螺 [5.5]十一烷-9-基胺基)-環己基甲基】-環己基卜胺 250 MHz，298 K，CDC13: 8.51-8.48 (m, 1H)，7.95-7.93 (m，1H)，7.67-7.60 (m, 1H)，7.38-7.31 (m，1H)，6.43-6.40 (m，1H)，5.05及4.83 (d，J=6.7 Hz，1H)，3.79-3.38 (m，3H)，2.80-2.40 (m， 3H)? 2.22-0.88 (m? 34H) ΛΚ7-氣-喹啉-4-基HV-(3,3-二曱基-1，2,5·三氧雜-螺 [5.5]十一烷-9_基)-環己烷-反-1，4_二胺，二磷酸鹽 400 MHz，300 K，DMS0d6: 8.41 及8.39 (d，lH)，8.37及8.34 (d，lH)，7.78 (d，lH)， 7.46-7.43 (m，lH)，7-00-6.98 (m，lH) 6.58及6.57(d，lH) 3.90-3.40 (m，2H+1H)，3.14 (m，lH)，3 .01 (m，lH)， 2.20-1.00 (m5 22H) o CN (N o H CN 化合物 c,OC> PA1264 Λ 〇Y〇 z工 S K \ 1 % o rn 2 121464.doc -59- 200817376

XH NMR (δ，ppm) 勝 ^ i 龋 $ ά :; 会·1 3^憂 I? 1 卜 v〇 W VO μ 5 - ti ^ 3i^i P 1 2|^ i ψψ 1 1 (S| ▼"H r—H Μ·Η i"H i± 1 <；：1L 寸〇〇t>〇^^H \\ ® κ w ”1 哼 ^ q ιΛ '1 ^ t> % * _r 〇砩 l| ffi «> £ ®- 4 ^ ^ CN U ^ 2, ffi ^ 4 A ^ ^ 旦 s ?J§ Q 计呤^ Ϊ、K #S § Sffd' 2i s a !㈤溶點 (°C) SS 1—H r-H 化合物 Λ T! R ^zx ° ? \ O rrS H 0-0 2H2s〇4 PA1280 ir> VO 121464.doc -60- 200817376 ln NMR (δ，ppm) AL(7-氣-喹啉-4_ 基HV+5-螺-(3,3_ 二甲基_1，2,5_ 三噁烧-6-基)-八風-順-幷環戍二稀-2-基】-環己烧-反-1，4-二胺 250 MHz，298 K，CDC13: 8.50 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.94 (d，/=2.1 Hz，1H)，7·62 (d， J=8-9 Hz，1H)，7·35 (d，J=1.9 Hz，J=8.8 Hz，1H)， 6.43(d，J=5.5Hz，lH)，4.82(d，J=7.0Hz，lH)，3.70· 3.40(m，3H)，3.11(m，lH)，2.65-2.50 (m，2H)，2.24-1.25 (m，21H)，0.87 (s，3H) #_(7_氣-喧琳-4-基)-7Vf_環丙基甲基_7Vf-(3,3-二甲基_ 1，2,5-三氧雜-螺[5.5】十一烷-9-基)-環己烷_1，4_二胺 200 MHz，298 K，CDC13: 8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.93 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·61 及 7.59 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.37-7.31 (m，1H)，6·41 及6·40 (d，J=5.5 Hz，1H)，4·77 (d，《7=7.1 Hz，1H)，4·90-3·30 (m, 3H)? 2.78 (m5 2H), 2.44 (d5 /=6.1 Hz? 2H)? 2.26-2·21 (m，2H)，1.80-1.20 (m，17HX 1.09 (s，3H), 0·76 (m， 1H)，0.52-0.41 (m，2H)，0.11-0.03 (m，2H) 熔點 (°C) r-H VO r-H 化合物〇,Xv h PA1286 Γ 1 政 H。、。士’ PA1330 00 121464.doc -61 - 200817376 ^ NMR (δ，ppm) 界(7_氣喹啉-4-基二甲基-1，2,5-三氧雜螺 [5.5]十一烷-9-基)-Μ-異丙基環己烧-1，4-二胺 200 MHz，298 K，CDC13: 8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.93 (d，/=2.2 Hz5 1H)，7.61 及 7.59 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.37-7.31 (m，1H)，6.42及6.39 (d，J=5.5 Hz，1H)，4.77 (d5 J=7.6 Hz，1H), 4.90-3.30 (m，3H)，2.59 (m，2H)，2.26 (d，J=7.3 Hz，2H)，1.75-0.81 (m? 29H) ΛΚ7-氣-喹啉·4·基HVf-(3,3·二甲基-1，2,5-三氧雜-螺 [5·5]十一烷-9-基HVf-戊基-環己烷-1,4-二胺 200 MHz，298 K，CDC13: 8.49 (d，戶5·3 Hz，1H)，7.93 (d，戶2.1 Hz，1H)，7.62及 7.61 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.37-7.32 (m，1H)，6.42及6.41 (d，J=5.4 Hz，1H)，4.80 (d，J=7.2 Hz，1H)，4.90-3.30 (m，3H)，2.65 (m5 2H)，2.48 (t，/=6.7 Hz，2H)，2.25 (m， 2H)，1.79 (m，3H)，1.59-UO (m，23H)，0.88 (t，《7=5.0 Hz，3H) 熔點 (°C) cn t-H 化合物 Λ 力。士. ΡΑ1331 c,j〇i H a" PA1332 On 121464.doc -62- 200817376

Pi ο il as V_(7-氣-喹啉_4_基)-7VM(3,3-二甲基-1，2,5_三氧雜螺 [5.5]十一烧-9-基)-雙環己基-4,4’-二胺 200 MHz，298 K，CDC13: 8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.93 (d, J=2.0 Hz，1H)，7·65 (d5 J=9.0 Hz，1H)，7.35 (dd，/=8.8 Hz及J=2.0 Hz，1H)， 6.42 (d，/=5.4 Hz，1H)，4.48 (m5 1H)，3.90-3.20 (m， 3H)，2.86-2.50 (m，3H)，2.20-1.04 (m，32H) 7V-(3,3_ 二甲基·1，2,5-三氧雜螺[5.5]十一烷-9_ 基)-N’_ (6·甲氧基-唾琳-8-基)-環己烧-1，4-二胺 200MHz，298K，CDC13: 8.53-8.49 (m，1H), 7.91 (td，J=8.3 Hz，J=2.0 Hz，1H)， 7.32-7.27 fm, 1H)，6.33-6.26及6.02 (m，2H+1H)，3.87 (s，3H)，3.66-3.31 (m，3H)，2.72 (m，2H)，2.29 (m，2H)， 2.03-1.16 (m?21H) Ιε v-H 化合物 PA1336 00L。/ PA1338 3 121464.doc •63- 200817376 本發明之式（i)偶合產物之藥理學性質的研究展示其呈現抗瘧疾活性。獲得該效應格外有利，因為惡性瘧原蟲（致命性物種）之菌株對於抗瘧疾藥用產品之抗性正在發展，且另外疫苗保護（對其正進行大量研究）可能幾年才會供給。 A·本發明之雙重分子對於惡性瘧原蟲之抗瘧疾活性的研究吾人以下報導對於在人類紅血球中培養之惡性瘧原蟲所獲得之活體外結果。 1. 惡性瘧原蟲之培養惡性癔原蟲菌株係使用Trager及Jensen、方法（Sc/Mce， 1976，193，673-675)連續培養：使寄生蟲維持在人類紅血球（〇土）中，將其於補充有 25 mM Hepes+24 mM NaHC03+2 mM L-麩胺醯胺且補充有5%來自所有群組之人類血清的 RPMI 1640培養基中稀釋至血液寄生蟲含量為2%。在37°C 下在潮濕氣氛及5% C02中培育寄生蟲。FcBl-Columbia及 FcM29-Cameroon菌株分別具有適度氯喧抗性（IC5〇 : 66 nM)及極強氯喹抗性（IC5〇 : 258 nM)。青蒿素對於該等兩種菌株之IC50分別為11 nM及5 nM。 2. 化學敏感性測試抗癔疾活性測試係使用Desjardins等人之放射性微量法 1979，16，710-718)來進行。各分子測試三次。該等測試係在96孔微量培養板中進行。將惡性癔原蟲菌株在補充有5%人類血清之RPMI 1640 121464.doc -64- 200817376 溶液中培養，其中血球比 ,rft/ 与2 /且血液寄生蟲含量為 1.5/。。對於各測試而言， …、 L下在潮濕氧氖及5% C02令將寄，蟲與漸減濃度之測試化合物一起培育48 h。將青萬素及氯喧二填酸鹽用作參考分子。測試化合物之第一次= 釋係於二甲基亞砜中以！ mg/ml進行。連續子系溶液之稀釋糸列亦於二甲基㈣中製備。隨後將各子㈣釋物於補充有5。/。人類血清之RPMI 164〇中稀釋至i/5〇th，所有該等稀釋均在37 C下進行。隨後將該等稀釋物添加至於微量培養板中培養之寄生蟲中。添加測試化合物之後，將寄生^ 於具有5%人類▲清及1%二甲亞硬之RpMi 164〇中培養。寄生蟲生長係藉由氚化次黃嘌呤之合併（開始暴露於該測試化合物之後2 4 h添加）來量測且與不存在測試化合物之情況下的合併（視為100%)相比較。冗^值（抑制寄生蟲生長5〇% 所需之濃度）係藉由使用GraphPad pHsm 4®處理軟體 (GraphPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # n〇, San

Diego, CA 92121，USA)繪製抑制百分比與劑量之對數的函數來測定。 3·結果本發明之式（I)化合物之IC5〇低於1 μΜ。對於所用菌株而言，大多數式（I)之測試化合物之10：5〇可與青蒿素之IC5〇相當或甚至更佳。未里測到測試化合物對於該等菌株中之一者或另一者 (即對於FcBl-Colombia菌株（對氯喹具有適度抗性之菌株）及對於FCM29-Camer〇〇n菌株（對氣喹具有高度抗性之菌 121464.doc -65 - 200817376 株））之ic5G之間的顯著差異。例如’實例1之化合物對於FcM29-Cameroon菌株之ic5q 值分別等於 6 πΜ(ΡΑ11〇3)及 4 nM(PA1188)。本發明預計利用本發明化合物之性質使其用作藥用產品及用於產生具有抗瘧疾性質之醫藥組合物。 B·代謝穩定性研究與先前技術之化合物相比，測試本發明化合物在人類肝微粒體上之代謝穩定性。 ί 該等實驗係在人類肝微粒體上在主要酶之活性必需之 NADPH輔因子（即細胞色素p_450(CYP)及黃素單加氧酶 (FMO))存在下進行。在NADPH存在下，測試受質經受氧化生物轉化反應。20分鐘後，藉由添加丨體積乙腈停止反應。隨後在離心（在4°C下速度為3000 g歷時1〇分鐘）後移除上清液。上 >月液猎由與質谱儀偶聯之局效液相層析（LC-MS/MS) I，來分析且以相對於Το之百分比（％)來計算各測試化合物之降解。 1·製備人類肝微粒體部分微粒體部分係由源自至少12種不同供體且在-80下冷凍之人類肝組織製備。將組織解束，隨後乾燥，稱重且切割成薄片，隨後使其均質化。使用Potter-Elvejheim型均質器在+4°C下使組織均質化。 121464.doc •66· 200817376 隨後在+4°C下以10000 g歷時30分鐘將組織勻漿離心。在 +4°C下以105 000 g歷時1小時將上清液離心。最後將殘餘物處理成於最終體積之含有20%(v/v)甘油之 KH2P04/K2HP04緩衝液（2公克組織1 ml)中之懸浮液。將所獲得之肝微粒體部分分成等分試樣（500 μΐ)，將其在液氮中快速冷凍且在-80°C下冷凍直至使用。 2. 培育微粒體培育條件： -微粒體蛋白質之濃度：1 mg/ml ; -BSA(牛血清白蛋白（BSA))之濃度：1 mg/ml ; -受質（測試化合物）之濃度：5 μΜ ; -CYP及 FMO輔因子：1 mM NADPH ; -磷酸鹽缓衝液（ρΗ7·4): 10mM。藉由在攪拌下添加1 mM NADPH且在371下培育20分鐘啟始反應。藉由添加1體積冷乙腈停止反應。總培育體積=300 μΐ 3. 結果結果展示於下表2中：表2 化合物結構代謝百分比本發明：實例1 ΗΝ^ 〇-〇 Me 11% 121464.doc -67- 200817376 WO 01/77105 ：實例 6(DU1302) 。於 95-100% WO 2005/049619 ： PA1110 ΗΝ-7 PA1110 98% 青蒿琥酯 H ch3 GH3 H 0^\^C00H 0 100% 氯喧 29% 根據表2所示之結果，本發明之實例1之化合物比氣喹降解程度低約3倍且比先前技術之化合物降解程度低約10 倍。 · 本發明之實例1之化合物在人類肝微粒體中比其他測試化合物更加穩定。因此，本發明化合物除具有良好抗瘧疾活性之外有利地具有極良好之代謝穩定性，使得本發明化合物特別有利地用於治療用途。 121464.doc -68- 200817376 式（I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸之加成鹽，或該式 (I)化合物之水合物或溶劑合物。該等藥用產品具有預防癌疾及治療瘧疾之治療用途。在另一態樣中，本發明係關於包含作為有效成分之本發明之化合物的醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明之式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。該等賦形劑係根據醫藥形式及所要之投藥方2 自熟習此項技術者已知之常見賦形劑選擇。在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部 ⑽ical)、局部（local)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥之本發明之醫藥組合物中，以上式⑴之有效成分或其可選鹽、溶劑合物或任何水合物可以與習知醫藥賦形劑混合之單一投藥形式投與以預防或治療癔疾。合適之單-投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬膠囊劑（gelule)、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液；舌下、頰、氣管内、眼内或鼻内投藥形式；適於吸入之形式；局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内形式；直腸投藥形式及植入物。對於局部施用而言，可使用乳膏、凝膠:、軟膏或洗液形式之本發明之化合物。較佳地，投藥係經口、經直腸或藉由注射進行。例如，呈錠劑形式之本發明化合物之單—投藥形式含下列組分： 50.0 mg 本發明之化合物 121464.doc •69- 200817376 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 甘露糖醇内交聯羧甲基纖維素鈉 (Sodium croscaramellose) 玉米澱粉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂可能有較高或較低劑量均適合之特別情況；料劑量均屬於本發明之料。通常，適於各患者之劑量係由醫師根據投藥方式及患者之體重及反應而確定。在另一態樣中，本發明亦係關於一種治療或預防瘧疾之方法，其包含對患者投與有效劑量之根據本發明之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中之一者。本發明亦係關於生物試劑，其有效成分係由本發明之化合物組成。該等試劑可用作任何抗瘧疾活性研究中之參考物或標準物。 121464.doc

Claims

200817376 十、申請專利範圍： 1. 一種下式⑴之化合物，

A —(CH2)m -B-(CH2), 其中： A表示 : 選自以下各基團之具有抗瘧疾活性之分孑的殘基： •式（Ila)之胺基喹啉：

其中： -R及R’，其可相同或不同，各自表示一或多個在其所連接之環上佔據不同位置之取代基，該等取代基係選自： •氫或鹵素原子、-OH、_CF3、-OCF3、芳基、_〇-芳基、雜芳基、烷基或-Ο-烷基，該等烷基含有1 至5個碳原子； •環烷基或-0-環烷基，該等環烷基可能含有3至 5個碳原子； • -Ν〇2或-N(Ra，Rb)，其中Ra及Rb，其可相同或不 121464.doc 200817376 同，各自獨立地表示氫原子或含有丨至5個碳原子之烷基；或Ra及Rb，其可相同或不同，表示可含有3至5個碳原子之環烷基；或Ra及Rb連同其所連接之氮原子形成吼咯啶基或哌啶基； _ R4表示氫原子或可含有1至5個碳原子之烷基或者 R4表示可含有3至5個碳原子之環烷基， -Βι表示氮原子且B2表示-CH=連接子，或1表示-CH=連接子且匕表示氮原子； •式（Ilia)之基團： R6-CHOH- (nia) 其中R6表不芳基，較佳9_菲基；或含氮雜環殘基，較佳視情況經一或多個如對於該式（IIa)化合物所定義之基團 R取代的4-喹啉基； •或A表示促進生物可用性之殘基，該殘基在可含有6 至18個碳原子之可為飽和或不飽和的單環分子或多環分子中，或在可含有1至18個直鏈碳原子之視情況經取代之鏈中具有一或多個選自N、〇及8之雜原子，諸如胍鑌、嗎啉基、肽或多胺殘基； -B表示可含有3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代··鹵素原子、羥基、可含有1至6個碳原子之烷基或可含有3至6個碳原子之環烷基； < 121464.doc 200817376 •或B表示可含有4至18個碳原子的雙環或三環基團，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵素原子、羥基、可含有1至6個碳原子之烷基或可含有3至6 個碳原子之環烷基； •或B表示2個可含有3至6個碳原子之環烷基，該等環烧基係經由一單鍵或一可含有1或2個碳原子之伸烷基鏈連接在一起； -m及n獨立地表示〇、1或2 ; -I表示氫原子或烷基、-C(O)-烷基或-C-(0)0-烷基，該等烷基可能含有1至5個碳原子； •或R5表示環烷基、-C(〇)-環烷基、<·(〇)〇_環烷基或伸烷基_環烷基，該等環烷基可能含有3至6個碳原子； -Z1&Z2,其可相同或不同，表示可含有1至4個飽和或不飽和碳原子之伸烷基，因此Zl+Z2+Ci+Cj總體表示： •可含有3至1〇個碳原子之環烷基； •或可含有4至18個碳原子之多環結構；可能表示該等碳原子^與以之間的一單鍵，應理解Zl與Z2不可同時皆表示一單鍵； -RjR2,其可相同或不同，表示氫原子或能夠提高水溶性之官能基； -I與Ry—起形成含有4至8個連接子的環狀過氧化物且㈣環狀結構中含有1或2個補充氧原子’ Cj為該環狀過氧化物的頂點之一； 121464.doc 200817376 該環狀過氧化物係經基團I取代，I表示1至8個在該過氧化物環之碳原子上佔據任何位置且係選自下列原子及基團之可相同或不同的基團·· •氳、鹵素、-OH、-CF3、_N〇2、-〇CF3、芳基、-ο-芳基、雜芳基、烷基或烷基，該等烷基含有i 至10個碳原子；可忐含有3至7個碳原子且可能進一步含有丨至3個選自氧、氮及硫之雜原子之環烷基，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：鹵素原子、羥基、可含有1至8個;e厌原子之烧基或可含有3至8個碳原子之環炫基； .可含有3至7個碳原子之_〇_環烷基；了 3有4至18個碳原子且亦可含有1至6個選自氧、氮及硫之雜原子的雙環或三環基團，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代··鹵素原子、羥基、了 έ有1至8個叙原子之烧基或可含有3至8個碳原子之環烷基； •或由該過氧化物環上之相鄰碳原子攜帶之兩個基團R3可一起形成一含有5或6個碳原子之飽和或不飽和環烷基，該基團汉3本身可能經1至6個如上定義之取代基r3 取代； •或由該過氧化物環之同一碳原子攜帶之兩個基團 R3可一起形成可含有3至7個碳原子之環烷基或可含有4 至18個碳原子之雙環或三環基團； 121464.doc 200817376 該化合物呈驗或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 2·如请求項1之式（I)化合物，其中A、B、m、η、Zi、Z2、 Zi+Z2+Ci+Cj總體、l、r2.、rx、係如請求項i中所定義且R5表示氫原子或烷基、_c(〇>烷基或_c(〇)〇_烷基，該等烷基可能含有1至5個碳原子；或1表示環烷基、-C(O)-環烷基或<_(0)〇_環烷基，該等環烧基可能含有3至6個碳原子；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其中： -A表示式（Ila)之胺基啥琳：

其中： -R及R’，其可相同或不同，各自表示一或多個在其所連接之環上佔據不同位置之取代基，係選自·· •氫或自素原子、-OH、-CF3、-〇CF3、芳基、-〇- 芳基、雜芳基、烷基或-〇-烷基，該等烷基含有1至5個碳原子； 121464.doc 200817376 •環烷基或環烷基，該等環烷基可能含有3至5 個碳原子； • -Ν02或-N(Ra，Rb)，其中Ra及Rb，其可相同或不同’表示氫原子或含有1至5個碳原子之烷基；或Ra及Rb，其可相同或不同，表示可含有3至5個碳原子之環烧基；或Ra及Rb連同其所連接之氮原子形成η比咯啶基或哌啶基； • R4表示氫原子、可含有1至5個碳原子之烷基或者R4 表示可含有3至5個碳原子之環烷基； -表示氮原子且b2表示連接子，或B!表示- CH=連接子且B2表示氮原子；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 4·如請求項3之式⑴化合物，其中A表示下式（lib)或（lie)之胺基喹琳：

其中R、1^及R4係如對於該式（Ila)化合物所定義；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非 121464.doc 200817376 對映異樽體及混合物。 5·如明求項1或2之式（I)化合物，其中B表示選自以下各基團之基團：順亞甲基環戊基、反-12-環己基、順-1，2-環己基、川員_1，2-亞甲基環己基、反-；ι，4-環己基、順-1，4-環己基、順/反-1，4-環己基混合物、順/反-i，3_環己基混合物、順/反-1，3-二亞甲基環己基混合物、順-丨，仁二亞甲基環己基、4,4，_亞甲基-雙-環己烷； "亥化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或心劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。月求項1或2之化合物，其中a表示式（na)之胺基啥淋型含氮雜環且其符合下式（H) ·· Ri

八中R、R、Β!、B2及I係如對於該式化合物所且8、。、Cj、Rl、r2、&、Z2、&、〜、Rs、錢如對於該式（I)化合物所定義； ’、該化合物呈驗或與酸形成之加成鹽形式，呈水溶劑合物形式，呈外、、奋# 田氣外沩碇、異構及混合形式，以及复對映異構體及混合物。〃 # 121464.doc 200817376 7·如請求項6之式（Ι·1)化合物，其中B表示選自以下各之基團：囷順_1，2-亞甲基環戊基、反4,2-環己基、順已土、順-1，2-亞曱基環己基、反-；1，4_環己基、順枣已基、順/反-1，4-環己基混合物、順/反_l53-環已基混人物、順/反-1，3-二亞甲基環己基混合物、順-154_二亞壤己基、4,4，-亞甲基-雙-環己烷；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其^ 對映異構體及混合物。 / 8·如請求項1或2之化合物，其具有下式（12): Ri

其中R、R’、Β!、B2及&係如對於該式（Ila)化合物所〜且 B、Z!、Z2、Ci、Cj、R!、R2、R3、R5、m及 n係如對於該式⑴化合物所定義；該化合物呈驗或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物戍溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 9.如請求項8之式（1.2)化合物，其中B表示選自以下各基團之基團： 121464.doc 200817376 順-1，2-亞甲基環戊基、反-1，2-環己基、順-1，2-環己基、順-1，2-亞曱基環己基、反-1，4-環己基、順-1，4-環己基、順/反-1，4-環己基混合物、順/反-1，3-環己基混合物、順/反-1，3-二亞曱基環己基混合物、順-1，4-二亞甲基環己基、4,4，-亞甲基-雙-環己烷；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 10·如請求項1或2之化合物，其具有下式（1.3):

其中R、R’、、B2及R4係如對於該式（Ila)化合物所定義且B、I、R5、111及n係如對於該式⑴化合物所定義；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物成溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其# 對映異構體及混合物。 11·如請求項1〇之式（Ι·3)化合物，其中Β表示選自以下各基團之基團：順-1，2_亞甲基環戊基、反-1，2-環己基、順-1，2-環已基、順-1，2·亞甲基環己基、反-1，4-環己基、順·1，4-環已基、順/反-1，4-環己基混合物、順/反-ΐ，3-環己基潞合物、順/反-1，3-二亞甲基環己基混合物、順-ΐ，4-二亞f基 121464.doc 200817376 環己基、4,4’-亞甲基-雙-環己烷；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 12.如請求項1或2之式（I)化合物，其中： -A表示下式（nb)或（lie)之胺基喧淋：

(丨丨b) (lie) 其中R、R/及R4係如對於該式（Ila)化合物所定義； -B表示選自以下各基團之基團： •可含有3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或多個選自以下各基團之基團取代：_素原子、經基、可含有1至6個碳原子之烷基或可含有3至6個碳原子之環烷基； •或B表示2個可含有3至6個碳原子之環烷基，該等環烷基係經由一單鍵或一可含有1或2個碳原子之伸烷基鏈連接在一起； -m及η獨立地表示〇、1或2 ; -R5表示氫原子； -心及义】，其可相同或不同，表示可含有1至4個飽和或不飽和碳原子之伸烷基，因此ZdZ^Ci+Cj總體表示： •可含有3至10個碳原子之環烷基； 121464.doc -10 - 200817376 •或可含有4至18個碳原子之多環結構；心或22可能表㈣等碳原子Ci與狀間的―單鍵，應理解Zl與Z2不可同時皆表示一單鍵； -Ri及R2表示氫原子； -1與1一起形成包含4至8個連接子的環狀過氧化物且在該環狀結構中包含1或2個補充氧原子，Cj為該環狀過氧化物的頂點之一；該環狀過氧化物係經基團I取代’ I表示丨至8個在該過氧化物環之碳原子上佔據任何位置且係選自下列原子及基團之相同或不同的基團： •氫、自素、-OH、-CF3、-N02、-OCF3、芳基、一 0-芳基、雜芳基、烧基或烧基，該等烧基含有1至1〇個碳原子； •或由該過氧化物環之同一碳原子攜帶之兩個基團 R3可一起形成可含有3至7個碳原子之環烷基或可含有4 至18個碳原子之雙環或三環基團；該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈水合物或溶劑合物形式，呈外消旋、異構及混合形式，以及其非對映異構體及混合物。 13 ·如請求項1之化合物，其係選自： PA1103、PA1265、PA1251、PA1252、PA1253、 PA1255、PA1271、PA1269、PA1259、PA1258、 PA1256、PA1268、PA1260、PA1188、PA1261、 PA1207、PA1262、PA1263、PA1264。 121464.doc -11- 200817376 14_如請求項1之化合物，其係選自： PA1305、PA1308、PA1329、PA1333、PA1335、 PA1278、PA1279、PA1280、PA1286、PA1330、 PA1331、PA1332、PA1336。 15· —種製備式⑴化合物之方法，其特徵在於使如下式（m) 化合物： R4 w(CH2)m— Β— (CH2)n — NH2

其中B、R、R’、Β!、B2及R4係如對於該式（Ha)化合物所定義，且Β、m及n係如對於該式（I)化合物所定義，與下式（Π)化合物反應： Ri

其中Ri、R2、Zi、Z2、1及1^係如式⑴化合物中所定義。 16· —種如下式（ΠΙ)之化合物：

R4 w(CH2)m— B— (CH2)n 一 NH2 121464.doc -12- (III) 200817376 其中B、R、R，、B!、&及&係如對於該式（IIa)化合物所定義且B、m及n係如對於該式⑴化合物所定義。 17. —種藥用產品’其特徵在於其包含如請求項丨_14中任一項之式（I)化合物。 18. —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項卜14中任一項之式（I)化合物。 19. 一種如請求項丨_14中任一項之式⑴化合物的用途，其係用於製備旨在治療及預防瘧疾之藥用產品。 121464.doc -13-