TWI399367B - 具有Ｉ型１１β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之雜環化合物 - Google Patents

具有Ｉ型１１β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之雜環化合物 Download PDF

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TWI399367B
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Mikayo Hayashi
Tomoyuki Ogawa
Koji Masuda
Eiichi Kojima
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Description

具有I型11 β羥基類固醇脫氫酶抑制活性之雜環化合物
本發明為有關具有I型11β 羥基類固醇脫氫酶(11β hydroxysteroid dehydrogenase type 1)(以下簡稱11β －HSD－1)抑制活性而作為醫藥有用之化合物。
11β －HSD－1為令不活性型類固醇之11β －脫氫類固醇變換為活性型類固醇之酵素，於活體之基礎代謝具有重要意義(非專利文獻1)。又於此11β －HSD－1基因剔除小白鼠對隨伴肥滿或壓力之高血糖有抵抗性(非專利文獻2)。更於人也呈現與投與11β －HSD－1抑制藥carbenoxolone同樣現象(非專利文獻3)。
這些知見暗示此酵素之選擇性抑制劑可作為胰島素非依存性糖尿病或肥滿之治療藥(非專利文獻4)。
於專利文獻1記載吡唑衍生物可作為除草劑。於專利文獻2記載吡唑衍生物可作為農藥。於專利文獻3記載吡唑衍生物可作為除草劑。於專利文獻4記載吡唑衍生物可作為殺蟲劑。於專利文獻5記載吡唑衍生物可作為殺蟲劑。於專利文獻6記載吡唑衍生物可作為農藥。於專利文獻7記載吡唑衍生物可作為除草劑。記載於這些專利文獻之化合物皆於4位具有以由被取代芳基、被取代芳烷基、被取代雜芳基及烷基而成之群選擇之任何取代基取代之胺甲醯基，而與本發明化合物不同。
於專利文獻8記載對統合失調症有用之吡唑化合物，但5位為直鏈狀之烷氧基，與本發明之化合物不同。
更於專利文獻9記載如下吡唑衍生物對類大麻苷受體具有激動作用，但無記載之化合物具有11β －HSD－1抑制活性。
【非專利文獻1】Clin.Endocrinol，1996年，第44卷，493頁【非專利文獻2】Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1997年，第94卷，14924頁【非專利文獻3】J.Clin.Endocrinol.Metab.，1995年，第80卷，3155頁【非專利文獻4】Lancet，1997年，第349卷，1210頁
【專利文獻1】國際公開第WO05/070889號小冊【專利文獻2】國際公開第WO02/096882號小冊【專利文獻3】國際公開第WO93/25535號小冊【專利文獻4】特開平06－025199【專利文獻5】特開平03－223256【專利文獻6】特開平01－207289【專利文獻7】特開昭60－214785【專利文獻8】US4226877【專利文獻9】國際公開第WO98/41519號小冊
本發明之目的為提供優異I型11β 羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
本發明為有關(1)如下式(I)化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物， (式中R1 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環，R2 及R4 之任一方為式：－Y－R5 (式中Y為－O－或S－，R5 為被取代直鏈狀之烷基(取代基為可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環)、可有取代之分枝狀之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環)所示之基，R2 及R4 之叧一為氫或可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環，R3 為式：－C(＝O)－Z－R6 (式中Z為－NR7 －或NR7 －W－所示之基，R6 為可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、或可有取代之雜環，R7 為氫或可有取代之烷基，或R6 與R7 可一起形成可有取代之環，W為可有取代之伸烷基)所示之基，X為＝N－或＝CR8 －，R8 為氫或可有取代之烷基，但R2 為2－(N－嗎啉基)乙氧基，R3 為N－(1－金剛烷基)胺甲醯基，且R1 為苄基之情形除外)。
(2)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R1 為被取代烷基(取代基為可有取代之胺基或可有取代之雜環)。
(3)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R1 為被取代乙基(取代基為可有取代之胺基或可有取代之雜環)。
(4)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R1 為非取代烷基。
(5)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R2 為式：-Y-R5 (式中Y及R5 與(1)項同義)。
(6)如(5)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中Y為-O-。
(7)如(5)或(6)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R5 為被取代直鏈狀之烷基(取代基為可有取代之環烷基)。
(8)如(7)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R5 為被取代之甲基(取代基為可有取代之環烷基)。
(9)如(7)或(8)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中前述可有取代之環烷基為、可有取代之環己基。
(10)如(5)或(6)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R5 為分枝狀之烷基。
(11)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中Z為-NR7 -(式中R7 與(1)項同義)。
(12)如(11)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R7 為氫。
(13)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R6 為可有取代之環烷基。
(14)如(13)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R6 為金剛烷基。
(15)如(13)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R3 為式(II)：
(16)如(1)~(15)項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中X為＝N－。
(17)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R1 為式：－CH＝CH－C(R9 R1 0 )－R1 1 －R1 2 ，R9 及R1 0 各自獨立為氫、可有取代之烷基或鹵素、或可R9 及R1 0 與鄰接之碳原子共形成可有取代之環，R1 1 為－(CH2 )n－(在此n為0~3之整數)，R1 2 為氫、羥基、羧基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之烷氧羰基、可有取代之芳基烷羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之胺磺醯基、可有取代之胺基、可有取代之胺甲醯氧基、可有取代之烷氧基或可有取代之烷硫基)所示之基，式：－C(＝O)－NR1 3 R1 4 (在此R1 3 及R1 4 各自獨立為氫、可有取代之胺基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之雜芳基磺醯基、可有取代之雜環磺醯基，或也可R1 3 及R1 4 與鄰接之氮原子共形成可有取代之環)所示之基，或式：－NR1 5 R1 6 (在此R1 5 及R1 6 各自獨立為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之胺磺醯基，或可R1 5 及R1 6 與鄰接之氮原子共形成可有取代之環)所示之基。
(18)如(1)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R1 為式：－CH2 －CH2 －C(R9 R1 0 )－R1 1 －R1 2 (式中R9 、R1 0 、R1 1 及R1 2 與(17)項同義)所示之基。
(19)如(17)或(18)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R9 及R1 0 各自獨立為可有取代之烷基，或也可R9 及R1 0 與鄰接之碳原子共形成可有取代之環。
(20)如(17)~(19)項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R1 1 為－(CH2 )n－(在此n為0~1之整數)。
(21)如(17)~(20)項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R12 為羧基、氰基或雜環。
(22)如(17)~(20)項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R12 為式：-C(=O)-NR13 R14 (在此R13 及R14 各自獨立為氫、可有取代之烷基、可有取代之芳基、可有取代之環烷基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之雜芳基磺醯基、可有取代之雜環磺醯基或可有取代之雜環，或也可R13 及R14 與鄰接之氮原子共形成可有取代之環)所示之基。
(23)如(17)~(20)項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R12 為式：-NR15 R16 (式中R15 及R16 與(17)項同義)所示之基。
(24)如(23)項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物，其中R15 為式：-C(=O)R’(式中R’為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之胺基或可有取代之烷氧基)所示之基。
(25)一種醫藥組成物，內含如(1)~(24)項中任一項之化合物、其製藥容許鹽或這些之溶劑合物。
(26)如(25)項之醫藥組成物，其為糖尿病之治療藥及/或預防藥。
本發明化合物之特徵如下：1)具有含氮5員雜環，2)上述5員雜環具有取代基(-Y-R5 )，3)R5 為被取代直鏈狀之烷基(取代基可為被取代環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環)、可有取代之分枝狀之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環，4)於上述5員雜環具有取代基(－C(＝O)－Z－R6 )，5)R6 為可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、或可有取代之雜環，或也可與R7 共形成可有取代之環，6)上述5員雜環之氮原子上具有可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環。
因本發明化合物具有I型11β 羥基類固醇脫氫酶抑制作用，故含有本發明化合物之醫藥組成物作為醫藥品，尤其高脂血症、糖尿病、肥滿、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血糖及/或症候群X之治療及/或預防之醫藥非常有用。本發明化合物令I型11β 羥基類固醇脫氫酶選擇性抑制，代謝安定性佳，藥物代謝酵素之誘導也少，且代謝其他藥劑之藥物代謝酵素之抑制也小，經口吸收性高之化合物，尤其作為醫藥有用。更因清除率小，更包含呈現藥效之半減期充分長之化合物。
【實施發明之最佳形態】
以下說明本說明書中用語。各用語單獨或與其他用語一起為如下意義。
「烷基」乃指碳數1~10個之直鏈狀或分枝狀之烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。宜碳數1~6或1~4個之烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基。
「直鏈狀之烷基」乃指碳數1~10個之直鏈狀之烷基、例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基。宜碳數1~6或1~4個之直鏈狀之烷基。
「分枝狀之烷基」乃指碳數3~10個之分枝狀之烷基、例如異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基等。宜碳數3~6之分枝狀之烷基。
「伸烷基」乃指由上述「烷基」衍生之2價基、碳數1~10個之直鏈狀或分枝狀之伸烷基。特宜亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基、四亞甲基、乙基伸乙基、五亞甲基、六亞甲基等。
「烯基」乃指在上述「烷基」有1個或其以上(例如1~3個)雙鍵鍵之碳數2~8個之直鏈狀或分枝狀烯基、例如乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、3－丁烯基、1,3－丁二烯基、3－甲基－2－丁烯基等。
「炔基」乃指在上述「烷基」有1個或其以上(例如1~3個)三鍵之碳數2~8個之直鏈狀或分枝狀炔基，例如乙炔基等。炔基可更有1~3個雙鍵。
「環烷基」乃指碳數3~15之環狀飽和烴基(也包括交聯環式烴基)，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、及交聯環式烴基(如下例示)。
「環烯基」乃指碳數3~7個之環狀之不飽和脂肪族烴基(也包括交聯環式烴基)，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基，宜環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。又包括在上述例示之交聯環式烴基之環內有不飽和鍵之基。
「芳基」乃指單環芳香族烴基(例：苯基)及多環芳香族烴基(例：1－萘基、2－萘基、1－蒽基、2－蒽基、9－蒽基、1－菲基、2－菲基、3－菲基、4－菲基、9－菲基等)。宜苯基或萘基(1－萘基、2－萘基)。
「雜芳基」乃指單環芳香族雜環基及稠合芳香族雜環基。
單環芳香族雜環基乃指環內可含1~4個氧原子、硫原子及/或氮原子之5~8員芳香環所衍生，而在取代可能之任意位置可有鍵結鍵之基。
稠合芳香族雜環基乃指環內可含1~4個氧原子、硫原子及/或氮原子之5~8員之芳香環與1~4個5~8員芳香族碳環或其他5~8員芳香族雜環稠合，而在取代可能之任意位置可有鍵結鍵之基。
「雜芳基」可為例如呋喃基(例：2－呋喃基、3－呋喃基)、噻吩基(例：2－噻吩基、3－噻吩基)、吡咯基(例：1－吡咯基、2－吡咯基、3－吡咯基)、咪唑基(例：1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基)、吡唑基(例：1－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基)、三唑基(例：1,2,4－三唑－1－基、1,2,4－三唑－3－基、1,2,4－三唑－4－基)、四唑基(例：1－四唑基、2－四唑基、5－四唑基)、唑基(例：2－唑基、4－唑基、5－唑基)、異唑基(例：3－異唑基、4－異唑基、5－異唑基)、噻唑基(例：2－噻唑基、4－噻唑基、5－噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例：3－異噻唑基、4－異噻唑基、5－異噻唑基)、吡啶基(例：2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基)、嗒基(例：3－嗒基、4－嗒基)、嘧啶基(例：2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基)、呋吖基(例：3－呋吖基)、吡基(例：2－吡基)、二唑基(例：1,3,4－二唑－2－基)、苯并呋喃基(例：2－苯并[b]呋喃基、3－苯并[b]呋喃基、4－苯并[b]呋喃基、5－苯并[b]呋喃基、6－苯并[b]呋喃基、7－苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例：2－苯并[b]噻吩基、3－苯并[b]噻吩基、4－苯并[b]噻吩基、5－苯并[b]噻吩基、6－苯并[b]噻吩基、7－苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例：1－苯并咪唑基、2－苯并咪唑基、4－苯并咪唑基、5－苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喏啉基(例：2－喹喏啉基、5－喹喏啉基、6－喹喏啉基)、啉基(例：3－啉基、4－啉基、5－啉基、6－啉基、7－啉基、8－啉基)、喹唑啉基(例：2－喹唑啉基、4－喹唑啉基、5－喹唑啉基、6－喹唑啉基、7－喹唑啉基、8－喹唑啉基)、喹啉基(例：2－喹啉基、3－喹啉基、4－喹啉基、5－喹啉基、6－喹啉基、7－喹啉基、8－喹啉基)、呔基(例：1－呔基、5－呔基、6－呔基)、異喹啉基(例：1－異喹啉基、3－異喹啉基、4－異喹啉基、5－異喹啉基、6－異喹啉基、7－異喹啉基、8－異喹啉基)、嘌呤基、喋啶基(例：2－喋啶基、4－喋啶基、6－喋啶基、7－喋啶基)、咔唑基、啡啶基、吖啶基(例：1－吖啶基、2－吖啶基、3－吖啶基、4－吖啶基、9－吖啶基)、吲哚基(例：1－吲哚基、2－吲哚基、3－吲哚基、4－吲哚基、5－吲哚基、6－吲哚基、7－吲哚基)、異吲哚基、啡基(例：1－啡基、2－啡基)或啡噻基(例：1－啡噻基、2－啡噻基、3－啡噻基、4－啡噻基)等。
「雜環」乃指環內可含1~4個氧原子、硫原子及/或氮原子、而在取代可能之任意位置可有鍵結鍵之5~8員之非芳香族雜環基。又如此非芳香族雜環基可更以碳數1~5之伸烷基鏈或碳數2~5之伸烯基鏈取代、也可形成稠合環(包含雙環)、螺環、也可有環烷(5~6員較適宜)或苯環稠合。非芳香族可飽和也可不飽和。宜5~8員環。例如1－吡咯啉基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、1－吡咯啶基、2－吡咯啶基、3－吡咯啶基、1－咪唑啉基、2－咪唑啉基、4－咪唑啉基、1－咪唑啶基、2－咪唑啶基、4－咪唑啶基、1－吡唑啉基、3－吡唑啉基、4－吡唑啉基、1－吡唑啶基、3－吡唑啶基、4－吡唑啶基、N－哌啶基、2－哌啶基、3－哌啶基、4－哌啶基、1－哌基、2－哌基、2－嗎啉基、3－嗎啉基、N－嗎啉基、四氫吡喃基、及如下基例示。各環可有取代。
R6 及R7 一起形成之可有取代之環乃指環內含R7 結合之氮原子之5~8員環。該環仲介由R7 結合之氮原子伸出之鍵結，結合在鄰接碳基之碳原子。環之構成原子除上述氮原子以外，可有碳原子、氧原子、硫原子等。環內可含1~4個氧原子、硫原子及/或氮原子。又如此環更有碳數1~5之伸烷基鏈或碳數2~5之伸烯基鏈取代，也可形成稠合環(包含雙環)、螺環、也可有環烷(5~6員較適宜)或苯環稠合。環可飽和也可不飽和。宜5~8員環。例如1－吡咯啉基、1－吡咯啶基、1－咪唑啉基、1－咪唑啶基、1－吡唑啉基、1－吡唑啶基、N－哌啶基、1－哌基、N－嗎啉基、及如下基例示。各環可有取代。
R9 及R1 0 鄰接之碳原子共形成形成之環乃指3~15員飽和或不飽和之烴環、及該烴環內含1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之3~15員之飽和或不飽和雜環。以非芳香環較佳，如此環可為例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、及在這些在該烴環內含1~4個氧原子、硫原子及/或氮原子之飽和或不飽和之雜環例示。
例如式：－C(R9 R1 0 )－(式中R9 及R1 0 與鄰接與碳原子共形成環)可為如下基。各環可有取代。
R1 3 及R1 4 與鄰接之氮原子共形成之環，R1 5 及R1 6 與鄰接之氮原子共形成之環乃指環內可含氮原子以外，可有1~4個氧原子、硫原子及/或氮原子之3~15員非芳香族雜環。又如此非芳香族雜環可更以碳數1~4之烷基鏈交聯，也可形成稠合環(包含雙環)、螺環，也可有環烷(5~6員較適宜)或苯環稠合。非芳香族可飽和也可不飽和。宜5~8員環。例如式：－NR1 3 R1 4 (式中R1 3 及R1 4 與鄰接之氮原子共形成環)之基、式：－NR1 5 R1 6 (式中R1 5 及R1 6 與鄰接之氮原子共形成環)之基可為1－吡咯啉基、1－吡咯啶基、1－咪唑啉基、1－咪唑啶基、1－吡唑啉基、1－吡唑啶基、N－哌啶基、N－嗎啉基、及如下基例示。各環可有取代。
「可有取代之環烷基」、「可有取代之環烯基」、「可有取代之芳基」、「可有取代之雜芳基」、「可有取代之雜環」、「可有取代之烷基」、「可有取代之伸烷基」、「可有取代之烯基」、「可有取代之炔基」、「被取代直鏈狀之烷基」、「可有取代之分枝狀之烷基」、「R6 及R7 一起形成之可有取代之環」、「可有取代之亞胺基」「R9 及R1 0 與鄰接之碳原子共形成可有取代之環」、「R1 3 及R1 4 與鄰接之氮原子共形成之可有取代之環」、「R1 5 及R1 6 與鄰接之氮原子共形成之可有取代之環」、「可有取代之亞甲基」中取代基可為例如：羥基、羧基、鹵素(例：F、Cl、Br、I)、可有取代之烷基(例：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵化烷基(例：CF3 、CH2 CF3 、CH2 CCl3 ))、可有取代之烷硫基(例：甲硫基)、可有取代之烷基磺醯基(例：甲磺醯基、乙磺醯基)、可有取代之胺甲醯基(例：可有取代之烷胺甲醯基(例：甲胺甲醯基、乙胺甲醯基、二甲胺甲醯基)、可有取代之烷基磺醯胺甲醯基)、可有取代之烯基(例：乙烯基)、可有取代之烯氧基(例：乙烯氧基、烯丙氧基)、炔基(例：乙炔基)、可有取代之環烷基(例：環丙基)、可有取代之環烯基(例：環丙烯基)、可有取代之烷氧基(例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羧甲氧基)、可有取代之烷氧羰基(例：甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基)、硝基、亞硝基、可有取代之胺基(例：烷胺基(例：甲胺基、乙胺基、二甲胺基)、醯胺基(例：可有取代之烷基羰胺基、可有取代之芳基羰胺基、可有取代之雜芳基羰胺基、可有取代之雜環羰胺基)、可有取代之芳基烷胺基(例：苄胺基、三苯甲胺基)、羥胺基、可有取代之烷氧基羰胺基、可有取代之烷基磺醯胺基、可有取代之胺甲醯胺基、可有取代之芳基磺醯胺基、可有取代之芳胺基)、疊氮基、可有取代之芳基(例：苯基)、可有取代之芳烷基(例：苄基)、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、氰基、異氰基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、氫硫基、可有取代之胺磺醯基、醯基(例：甲醯基、可有取代之烷羰基、可有取代之烯羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基)、甲醯氧基、鹵甲醯基、草醯基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、可有取代之硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、氧基、伸烷基、伸烷基二氧基(－O－CH2 －O－、－O－CH2 －CH2 －O－、－O－CH2 －CH2 －CH2 －O－等)、可有取代之雜環羰基、磷酸酯基(例如P(＝O)(OEt)2 )、可有取代之環烷硫基、可有取代之芳硫基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之芳氧基、可有取代之雜環氧基、可有取代之亞胺基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之烷羰氧基、可有取代之芳羰氧基、可有取代之雜芳羰氧基、可有取代之雜環羰氧基、可有取代之烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之芳氧羰基、可有取代之雜芳氧羰基、可有取代之雜環氧羰基、可有取代之亞甲基等而成之群選擇之1~4個該取代基取代。
「可有取代之烷基磺醯基」、「可有取代之烷亞磺醯基」、「可有取代之烷氧基」、「可有取代之烷基磺醯胺基」、「可有取代之烷羰氧基」、「可有取代之烷羰基」、「可有取代之烷氧羰基」、「可有取代之烷氧基羰胺基」、「可有取代之烷硫基」、「可有取代之烷胺甲醯基」、「可有取代之烷基磺醯胺甲醯基」之烷基部分與上述「烷基」同意義、可有與上述「可有取代之烷基」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之烯羰基」、「可有取代之烯氧基」之烯基部分與上述「烯基」同意義、可有與上述「可有取代之烯基」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之環烷硫基」之環烷基部分與上述「環烷基」同意義、可有與上述「可有取代之環烷基」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之芳基磺醯基」、「可有取代之芳亞磺醯基」、「可有取代之芳基磺醯胺基」、「可有取代之芳羰氧基」、「可有取代之芳氧羰基」、「可有取代之芳羰基」、「可有取代之芳胺基」、「可有取代之芳硫基」、「可有取代之芳氧基」之芳基部分與上述「芳基」同意義、可有與上述「可有取代之芳基」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之雜芳羰氧基」、「可有取代之雜芳羰基」、「可有取代之雜芳氧羰基」、「可有取代之雜芳硫基」、「可有取代之雜芳氧基」之雜芳基部分與上述「雜芳基」同意義、可有與上述「可有取代之雜芳基」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之雜環羰氧基」、「可有取代之雜環氧羰基」、「可有取代之雜環羰基」、「可有取代之雜環氧基」之雜環部分與上述「雜環」同意義、可有與上述「可有取代之雜環」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之芳基烷胺基」之芳基部分與上述「芳基」同意義、烷基部分與上述「烷基」同意義、芳基部分可有與上述「可有取代之芳基」之取代基同樣之基取代、烷基部分可有與上述「可有取代之烷基」之取代基同樣之基取代。
「可有取代之胺基」、「可有取代之胺甲醯胺基」、「可有取代之胺甲醯基」、「可有取代之硫胺甲醯基」、「可有取代之胺磺醯基」、「可有取代之亞胺基」之取代基為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、醯基、羥基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之烷亞磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之芳亞磺醯基、可有取代之胺基等。
「可有取代之烷基磺醯基」、「可有取代之烷亞磺醯基」、「可有取代之芳基磺醯基」、「可有取代之芳亞磺醯基」之取代基為與可有取代之烷基及可有取代之芳基之取代基同樣取代基。
醯基可為甲醯基、可有取代之烷羰基、可有取代之烯羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜環羰基。
「可有取代之烷羰基」、「可有取代之烯羰基」、「可有取代之芳羰基」、「可有取代之雜芳羰基」、「可有取代之雜環羰基」之取代基可為與可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環之取代基同樣取代基。
芳烷基乃指1~3個上述芳基取代之上述烷基。
R1 為可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環、宜被取代烷基(取代基為可有取代之胺基或可有取代之雜環)、非取代烷基、式：－CH＝CH－C(R9 R1 0 )－R1 1 －R1 2 之基、或式：－CH2 －CH2 －C(R9 R1 0 )－R1 1 －R1 2 之基(在此、R9 及R1 0 各自獨立為氫、可有取代之烷基或鹵素、或R9 及R1 0 可與鄰接之碳原子共形成可有取代之環、R1 1 為－(CH2 )n－(在此n為0~3之整數)、R1 2 為氫、羥基、羧基、氰基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之烷氧羰基、可有取代之芳基烷羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之胺磺醯基、可有取代之胺基、可有取代之胺甲醯氧基、可有取代之烷氧基或可有取代之烷硫基)之基、式：－C(＝O)－NR1 3 R1 4 (在此R1 3 及R1 4 各自獨立為氫、可有取代之胺基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之雜芳基磺醯基、可有取代之雜環磺醯基或R1 3 及R1 4 可與鄰接之氮原子共形成可有取代之環)之基、或式：－NR1 5 R1 6 (在此R1 5 及R1 6 各自獨立為氫、羧基、羥基、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之硫胺甲醯基、可有取代之烷基磺醯基、可有取代之芳基磺醯基、可有取代之烷氧羰基、可有取代之胺磺醯基、或R1 5 及R1 6 可與鄰接之氮原子共形成可有取代之環)之基)。
R2 及R4 之任一方為式：－Y－R5 (式中Y為－O－或S－、R5 為被取代直鏈狀之烷基(取代基為可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環)、可有取代之分枝狀之烷基、可有取代之烯基或可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環)之基、R2 及R4 之叧一為氫、可有取代之烷基、可有取代之烯基、可有取代之炔基、可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基或可有取代之雜環。
宜R2 為、式：－Y－R5 (式中R5 與前述(1)同義)、更宜Y為－O、R5 為被取代直鏈狀之烷基(取代基為可有取代之環烷基)。此時該烷基宜甲基、乙基、丙基(尤其甲基)，該環烷基宜環戊基、環己基、環庚基、環辛基(尤其環己基)。
R3 為式：－C(＝O)－Z－R6 (式中Z為－NR7 －或NR7 －W－之基，R6 為可有取代之環烷基、可有取代之環烯基、或可有取代之雜環，R7 為氫或可有取代之烷基，或R6 及R7 可一起形成可有取代之環，W為可有取代之伸烷基)之基。
此時Z宜－NR7 －(式中R7 與前述(1)同義)，更宜－NH－。R6 宜可有取代之環烷基，更宜金剛烷基(尤其2－金剛烷基)。
X為＝N－或＝CR8 －(R8 為氫或可有取代之烷基)，宜＝N－。
R1 也宜如下之基： (上述構造式中R各自獨立為可有取代之烷基，Tet為四唑基)
(上述構造式中n為1~3之任何整數值)
(上述構造式中R為可有取代之烷基、可有取代之芳基)
式：－V－R5 之基宜如下基。
R5 之被取代烷基之取代基以A)可有取代之環烷基(例如環戊基、環己基、環庚基、環辛基)、B)可有取代之環烯基(例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、C)可有取代之芳基(苯基、萘基)、D)雜芳基(例如吡啶基、咪唑基)、E)可有取代之雜環(例如4－哌啶基、2－吡咯啶基、N－嗎啉基、2－嗎啉基、N－哌啶基、3,5－二甲基N－嗎啉基、哌基、N－第三丁氧羰基－3－哌啶基、1－吡咯啶基、四氫吡喃基)等較適宜。
R6 之可有取代之環烷基以如下基較適宜。
本發明化合物之製藥容許鹽可為如下鹽。
鹼性鹽可為例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因鹽、N－甲基葡萄糖胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂肪族胺鹽；N,N－二苄基乙二胺、苄乙胺鹽等芳烷胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三幸基銨鹽、四丁基銨鹽等第4級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。
酸性鹽可為例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸等。
溶劑合物乃指本發明化合物或其製藥容許鹽之溶劑合物，例如醇(例：乙醇)合物與水合物等。水合物可為1水合物、2水合物等。
本發明化合物之一般製法如下。各記號與上述(1)記載之基同義。萃取、精製等可施行通常有機化學實驗施行之處理。
(式中R1 、R5 及R6 與前述同意義，R1 0 為保護基(烷基等)，R1 1 為保護基(苄基等)，X為脫離基(鹵素等))
第一工程式(II－l)化合物與R1 NH2 NH2 反應，得式(II－2)化合物之工程。
反應溶劑可用R1 0 OH。本工程可於室溫或加熱回流下施行。
第二工程式(II－2)化合物與R1 1 X反應，得式(II－3)化合物之工程。
R1 1 X可用苄基鹵等。
本工程於鹼之存在下施行較佳，可於室溫或加熱回流下施行。反應溶劑可用丙酮、二甲基甲醯胺等。
第三工程令式(II－3)化合物加水分解，得式(II－4)化合物之工程。
本工程可於含水溶劑下施行，於鹼之存在下施行。含水溶劑可用含水醇、含水四氫呋喃等，也可用這些之混合溶劑。鹼可用氫氧化鈉、氫氧化鋰等。本工程可於室溫或加熱回流下施行。宜室溫。
第四工程式(II－4)化合物與R6 NHR7 反應，得式(II－5)化合物之工程。
本工程可用羧酸與胺之縮合反應習知之反應條件施行。可例如以1,3－二環己基碳化二亞胺(DCCD)、或1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺(WSCI)等為縮合劑使用。又可作為添加劑使用1－羥基苯并三唑(HOBt)、或3,4－二氫－羥基－4－氧－1,2,3－苯并三(HOOBt)等。
反應溶劑可用二甲基甲醯胺等。本工程.可於室溫施行。
也可令R6 NH2 反應而醯胺化後，以R7 X為鹼之存在下反應來導入R7 基。又R6 NHR7 可代之以R6 WNHR7 。
第五工程令式(II－5)化合物之保護基脫保護，得式(II－6)化合物之工程。
若R11為苄基時，可由接觸還原來脫保護。
溶劑可用醇。本工程可於氫氣流下，觸媒採用鈀碳(5~10%)來施行。
第六工程式(II－6)化合物與R5 X反應，得式(I－1)化合物之工程。
本工程可於鹼存在下施行，鹼可用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰等。
本工程可於室溫或過熱回流下施行。溶劑可用二甲基甲醯胺等。
本發明化合物之X為＝CR8 －之化合物可用上述(II－2)化合物之吡唑環作成吡咯環之化合物，其後仿上述工程而合成。
本發明化合物之各種取代基可參考(1)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry(2)Alan R.Katriszly et al.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(3)RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等來導入。
本發明化合物具有優異I型11β 羥基類固醇脫氫酶抑制活性。故可用於I型11β 羥基類固醇脫氫酶参與之疾病,尤其高脂血症、糖尿病、肥滿、動脈硬化、粥樣性動脈硬化、高血糖及/或症候群X等疾病之治療或預防。尤其於糖尿病之治療或預防有用。
本發明使用之化合物可經口或非經口投與。經口投與時、本發明使用之化合物可作成通常之製劑,例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑等固形劑；水劑；油性懸浮劑；或糖漿劑或酏劑等液劑之任一劑形來使用。非經口投與時,本發明使用之化合物可以水性或油性懸浮注射劑、點鼻液使用。其調製時,可任意使用慣用之賦形劑、結合劑、滑澤劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存劑、安定劑等。尤其作為經口劑使用。
本發明使用之化合物之製劑可令治療有效量之本發明使用之化合物與製藥上容許之載體或稀釋劑組合(例：混合)來製造。本發明使用之化合物之製劑可用周知之容易取得之成分依既知之方法製造。
本發明使用之化合物之投與量依投與方法、患者之年齡、體重、狀態及疾病之種類而異，通常經口投與時，成人1日約0.05mg~3000mg，宜約0.1mg~1000mg，必要時可分割投與。非經口投與時，成人1日投與約0.01mg~1000mg，宜約0.05mg~500mg。投與時也可與其他治療劑併用。
以下以實施例更詳細說明本發明，但這些不限定本發明。
【實施例1】
於化合物1(50.0g)之乙醇(150ml)溶液，冰冷滴下甲肼(13.5ml)，於室溫1小時之攪拌後，4小時之加熱回流。減壓蒸除溶劑，所得固體以己烷洗淨，得化合物2(34.2g)。
於化合物2(20.0g)之二甲基甲醯胺(200ml)溶液加碳酸鉀(48.7g)及苄基溴(15.4ml)，於室溫4小時之攪拌後，濾除不溶物，濾液注入乙酸乙酯－0.1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以0.1N鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水順次洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物3(24.0g)。
於冰冷下，化合物3(24.0g)之甲醇(l50ml)－四氫呋喃(30ml)－水(130ml)溶液加4N氫氧化鋰水溶液(100ml)，於室溫30分、60℃3小時之攪拌後，反應液於冰冷下以2N鹽酸水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而得化合物4(18.9g)之結晶。
於化合物4(2.32g)、2－胺基金剛烷鹽酸鹽(2.25g)和1－羥基苯并三唑(405mg)之二甲基甲醯胺(25ml)溶液，順次加三乙胺(3.35ml)和1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.30g)，於室溫攪拌一夜。反應液注入0.1N鹽酸水溶液－乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物A－4(3.12g)。
【實施例2】
於化合物A－4(1.00g)之乙醇(10ml)溶液加5%鈀－碳(174mg)，於1氣壓氫下4小時之攪拌後，不溶物以矽藻土濾除，令濾液減壓濃縮而得化合物5(711mg)之固體。
於化合物5(110mg)之二甲基甲醯胺(1.5ml)溶液加碳酸鉀(165mg)及溴環己烷(59 μ l)，於微波照射下，於150℃加熱攪拌1小時半。反應液注入0.1N鹽酸水溶液－乙酸乙酯，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物A－6(16mg)。
【實施例3】
化合物2與氧氯化磷反應，得化合物6。化合物6於碳酸銫之存在下與苯硫酚反應，得化合物A－2。
【實施例4】
實施例3之苯硫酚代之以苯酚，得化合物A－3。
【實施例5】
仿實施例1之方法合成3及其位置異構物3’。
用化合物3’，合成化合物A－5。
【實施例6】
令化合物A－4接觸還原，得化合物5。所得化合物於碳酸鉀存在下與環己基溴反應，得化合物A－6。
【實施例7】
實施例6所得化合物5與苯乙烯基溴反應，得化合物A－7。又除實施例6及7之鹵化物以外，與各種鹵化物反應，可合成本發明化合物。同樣合成C－36~38、41。
【實施例8】
以化合物1為出發原料，實施例1之MeNHNH2 代之以HOCH2 CH2 NHNH2，合成化合物8及8’。所得化合物8與2－金剛烷胺反應，得化合物A－8。
【實施例9】
依上述流程，合成化合物A－33。又金剛烷胺可代之以羥基金剛烷胺而合成C－70。
【實施例10】
所得化合物A－33於三乙胺存在下與甲磺醯氯反應，得化合物B－1。化合物B－1與各種胺反應，得化合物A－40、A－41、A－42、A－44、A－45、A－46。又由A－33同樣得C－1、2、12~28、51~53、84、101、102、108~110。更由A－44合成C－3~6、11。
【實施例11】
用光延反應，化合物6與各種苄醇反應，合成化合物A－21、A－22、A－23、A－24。
【實施例12】
化合物6於碳酸銫之存在下，與各種苄基溴反應，得化合物A－26、A－27、A－28。
【實施例13】
令化合物A－26予以鹼加水分解，得化合物A－29。
【實施例14】
化合物4與1－胺基哌啶反應，得化合物A－25。同樣，合成化合物A－13、A－14、A－9、A－20、A－29、A－34、A－35。
【實施例15】
以化合物6為出發原料，用光延反應或烷基化反應，得化合物A－7、A－13、A－14、A－19、A－20、A－22、A－23、A24、A－26、A－27、A－28、A－29、A－34、A－35、A－51、A－52、A－59~65。
【實施例16】
化合物11與氫氧化鈉反應，得化合物12。
化合物12與各種胺於HOBt、WSC存在下縮合，得化合物A－36。同樣，合成化合物A－37、A－38、A－47~50、A－53、A－55、A－57、A－58、A－66、A－67、C－7~10、45、54~58。
【實施例17】
令化合物A－50與甲基碘、碘化鈉反應，得化合物A－54、55。仿上述方法，合成化合物A－47~49、57、58、66、67。
【實施例18】
化合物A－8於三乙胺之存在下，與甲磺醯氯反應，得化合物B－2。化合物B－2與酞醯亞胺基鉀反應，得化合物B－9。
【實施例19】
化合物B－2與疊氮化鈉反應，得化合物14。化合物14與環己基甲基溴反應，得化合物B－3及化合物15。
【實施例20】
令化合物B－3予以接觸還原，用鹽酸得化合物A－30(鹽酸鹽)。令此更予以醯胺化而得C－61及62。
【實施例21】
【實施例22】
仿上述流程，以化合物A－33為出發原料，得化合物B－6及B－7。
【實施例23】
仿上述流程，合成化合物C－39、40、42、72、73、74、75、76。同樣合成C－79、81、151~153。
【實施例24】
仿上述流程，合成化合物C－46、47、59、60。
【實施例25】
仿上述流程，合成化合物C－30。
【實施例26】
仿上述流程，合成化合物C－48、49、50。同樣合成化合物C－126~128。
【實施例27】
仿上述流程，合成化合物C－43、66、77、78、133。
【實施例28】
仿上述流程，合成化合物C－67、68、69、92、93、94、95、96、97、98、99、100、132、E－33。
【實施例29】
於化合物17(5.7g)之乙酸乙酯溶液(160ml)加IBX(7.5g)，施行6小時之加熱回流。反應終了後，將不溶物過濾，蒸除溶劑，得化合物18(5.6g)。不須精製供下一反應。
於化合物18(5.6g)之四氫呋喃溶液(40ml)加鏻鹽(13.5g)，以20分滴下三乙胺(3.4g)。於室溫3小時之攪拌而反應終了後，加水(40ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物19(5.2g)。
令二異丙胺(1.3ml)之四氫呋喃溶液(60ml)冷却為－78℃，滴下正丁基鋰(3.25ml，2.8M己烷溶液)。於同溫度30分之攪拌後，加化合物19(2.8g)之四氫呋喃溶液(40ml)，更攪拌30分。次加碘甲烷(1.4ml)，徐徐昇溫至0℃。3小時後，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物20(2.42g)。
於化合物20(173mg)之四氫呋喃(4ml)－甲醇(2ml)混合液加4N氫氧化鋰水溶液(0.9ml)，於室溫24小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得化合物21(181mg)。無須精製供下一反應。
於化合物21(181mg)之二甲基甲醯胺溶液加羥基金剛烷胺(94mg)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(118mg)、1－羥基苯并三唑(21mg)、三乙胺(121 μ l)，於室溫24小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鎂乾燥。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物22(176mg)。
於化合物22(176mg)之二氯甲烷溶液(3ml)加4N鹽酸/二烷溶液(2ml)，於室溫26小時之攪拌而反應終了後，以二異丙醚稀釋，濾集析出結晶。以二異丙醚洗淨，乾燥而得化合物C－182(120mg)。
於化合物C－182(55mg)之二甲基甲醯胺溶液(1ml)加1,1’－羰基二咪唑(30mg)，於室溫攪拌45分。次加28%氨水溶液(0.2ml)，更攪拌1小時30分。反應終了後，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以0.1N鹽酸水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，所得結晶以二異丙醚洗淨，得C－144(35mg)。
於化合物C－144(118mg)之四氫呋喃(4.4ml)－甲醇(0.4ml)混合液加10%鈀碳(40mg)，於氫氣流下，3.5小時之攪拌而反應終了後，令鈀碳過濾，蒸除溶劑，得C－181(117mg)。
同樣，合成化合物C－147、160、163、187、195。
【實施例30】
於化合物23(19.4g)之二氯甲烷溶液(100ml)加三氟乙酸(50ml)，於室溫3小時之攪拌而反應終了後，蒸除溶劑，以水(100ml)稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得化合物24(16.6g)。
於化合物24(16.6g)之甲苯溶液(70ml)加三乙胺(5.67g)、二苯磷醯疊氮(14.7g)，於100℃ 3小時之攪拌而反應終了後，以甲苯(70ml)稀釋，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。無須精製供下一反應。
所得化合物25溶解於甲苯(30ml)，加4－甲氧基苄醇(10.6g)，於50℃ 24小時之攪拌而反應終了後，蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物26(19.2g)。
於化合物26(19.2g)之二氯甲烷溶液(100ml)加甲氧苯(13.6g)、三氟乙酸(20ml)，於室溫2小時之攪拌而反應終了後，蒸除溶劑，以1N鹽酸水溶液(50ml)、水(60ml)稀釋。水層以己烷洗淨後，加2N氫氧化鈉水溶液(30ml)作成鹼性。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得化合物27(9.6g)。
於化合物27(9.6g)之二氯甲烷溶液(50ml)加吡啶(3.9g)、乙酐(4.0g)，於室溫2小時之攪拌而反應終了後，以氯仿稀釋，有機層以2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨。以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物28(7.1g)。
於化合物28(7.1g)之四氫呋喃(20ml)－甲醇(20ml)混合液加2N氫氧化鋰水溶液(21ml)，於室溫16小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得化合物29(6.3g)。
於化合物29(102mg)之二氯甲烷溶液(2ml)加羥基金剛烷胺(81mg)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(82mg)、1－羥基苯并三唑(14mg)、三乙胺(115 μ l)，於室溫13小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液作成酸性，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鈉乾燥。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物C－202(123mg)。
同樣，合成化合物C－194、204。
【實施例31】
於化合物30(400mg)之甲苯溶液(8ml)加三乙胺(180 μ l)、二苯磷醯疊氮(279 μ l)，於100℃ 2小時之攪拌後，於0℃冷却，加28%氨水溶液(2ml)，於室溫80分之攪拌而反應終了後，加水而以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物31(303mg)。
於化合物31(303mg)之四氫呋喃(3ml)－甲醇(1.5ml)混合液加2N氫氧化鋰水溶液(0.68ml)，於室溫19小時之攪拌而反應終了後，以水稀釋，水層以乙醚洗淨。次加2N鹽酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯和四氫呋喃之混合液萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得結晶以乙酸乙酯－己烷混合液洗淨，得化合物32(193mg)。
於化合物32(193mg)之二甲基甲醯胺溶液(4ml)加羥基金剛烷胺(152mg)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(155mg)、1－羥基苯并三唑(26mg)、三乙胺(217 μ l)、於室溫18小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液作成酸性，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鈉乾燥。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物C－186(36mg)。
於化合物C－186(25mg)之四氫呋喃(1ml)－甲醇(0.1ml)混合液加10%鈀碳(12mg)，於氫氣流下，24小時之攪拌而反應終了後，令鈀碳過濾，蒸除溶劑，得C－184(25mg)。
同樣，合成C－183、185、198、199。
【實施例32】
於由化合物24依實施例29之方法合成之化合物33(149mg)之二氯甲烷溶液(3ml)加吡啶(74 μ l)、三氟乙酐(98 μ l)，於室溫45分之攪拌而反應終了後，加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物34(141mg)。
以下依先前記載之方法，合成化合物C－192。
【實施例33】
於化合物35(200mg)之二氯甲烷溶液(4ml)加1,1’－羰基二咪唑(200mg)，於室溫2小時之攪拌後，反應液於0℃冷却，加乙醯肼(69mg)之二氯甲烷溶液(2ml)，於室溫2小時之攪拌而反應終了後，加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得結晶以己烷洗淨，得化合物36(190mg)。
於化合物36(140mg)之四氫呋喃溶液(2.8ml)加Burgess Reagent(259mg)，於微波照射下，120℃施行15分反應。反應終了後，蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物37(126mg)。
以下依先前記載之方法，合成化合物C－190、191。
【實施例34】
於化合物38(198mg)之甲苯溶液(2ml)加2－氯乙醇(103 μ l)、三乙胺(2滴)，於室溫24小時之反應而反應終了後，蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物39(215mg)。
於化合物39(211mg)之四氫呋喃(4ml)－二甲基甲醯胺(4ml)混合液，於0℃加氫化鈉(32mg，60%油懸液)，於室溫140分之攪拌而反應終了後，加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物40(191mg)。
以下依先前記載之方法，合成化合物C－201、203。
【實施例35】
於化合物41(237mg)之四氫呋喃溶液(3ml)，於0℃加三乙胺(152 μ l)、氯碳酸乙酯(84 μ l)，於室溫1小時之攪拌後，於0℃加氫化硼鈉(69mg)、水(1ml)，20分之攪拌而反應終了後，加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物42(185mg)。
令化合物42(185mg)之二氯甲烷溶液(5ml)冷却為－78℃，加DAST(102 μ l)，於同溫度30分之攪拌而反應終了後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物43(62mg)。
以下依先前記載之方法，合成化合物C－179。
【實施例36】
用化合物C－182，依先前記載之方法施行羧酸之還原來合成化合物C－193。
同樣，合成化合物C－162。又依實施例29，用化合物C－162合成化合物C－164。
【實施例37】
仿上述流程，合成化合物C－159。
【實施例38】
仿上述流程，合成化合物C－196。
【實施例39】
仿上述流程，合成化合物C－197。各試藥量、反應溫度、反應時間、反應溶劑等與通常同樣之反應時同樣反應條件施行。
【實施例40】
仿上述流程、合成化合物C－205。各試藥量、反應溫度、反應時間、反應溶劑等與通常同樣之反應時同樣反應條件施行。
【實施例41】
仿上述流程，合成化合物C－207。各試藥量、反應溫度、反應時間、反應溶劑等與通常同樣反應時同樣反應條件施行。
【實施例42】
仿上述流程，由化合物C－208合成化合物C－209。試藥量、反應溫度、反應時間、反應溶劑等與通常同樣反應時同樣反應條件施行。
【實施例43】
仿上述流程，合成化合物C－130、131、200、206。各試藥量、反應溫度、反應時間、反應溶劑等與通常同樣反應時同樣反應條件施行。
【實施例44】
令乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(21.6g)之乙醇溶液(80ml)冷却為－4℃，以約30分滴下肼乙醇(8g)之乙醇溶液(20ml)。於40℃ 1小時之攪拌後，蒸除溶劑，溶解於氯仿。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑。殘渣溶解於乙醇(80ml)，18小時之過熱回流而反應終了後，蒸除溶劑，得化合物45(18.5g)。
於化合物45(6.3g)之二甲基甲醯胺溶液(30ml)加碳酸銫(15.4g)、異丁基溴(5.6g)，於70℃ 3小時之攪拌而反應終了後，加水(60ml)，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得化合物46(5.7g)。
於化合物46(8.0g)之甲醇溶液(70ml)加2N氫氧化鈉水溶液(60ml)，於室溫24小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液(65ml)作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，所得結晶以二異丙醚洗淨，得化合物47(6,0g)。
於化合物47(5.0g)之二甲基甲醯胺溶液(50ml)加2－金剛烷胺鹽酸鹽(5.35g)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.04g)、1－羥基苯并三唑(3.55g)、三乙胺(7.6ml)，於室溫24小時之攪拌而反應終了後，以2N鹽酸水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物48(4.0g)。
於化合物48(4.0g)之乙酸乙酯溶液(80ml)加IBX(6.2g)、6小時之加熱回流而反應終了後，濾除不溶物，蒸除溶劑，得化合物49(4.0g)。無須精製供下一反應。
於化合物49(4.0g)之四氫呋喃溶液(50ml)加(乙氧羰亞乙基)三苯磷烷(5.27g)，於室溫4小時之攪拌而反應終了後，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物50(3.9g)。
令二異丙胺(2.72ml)之四氫呋喃溶液(40ml)冷却為－78℃，滴下正丁基鋰(12.2ml，1.59M己烷溶液)。於同溫度45分之攪拌後，加化合物50(3.9g)之四氫呋喃溶液(40ml)，更1小時之攪拌後，加碘甲烷(0.6ml)，1小時30分之攪拌而反應終了後，以2N鹽酸水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物51(2.4g)。
於化合物51(280mg)之四氫呋喃(2.5ml)－甲醇(2.5ml)混合液加2N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)，於室溫1小時之攪拌而反應終了後，加2N鹽酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物C－137(259mg)。
於化合物C－137(141mg)之二甲基甲醯胺溶液(3ml)加N－(2－胺基乙基)胺甲酸第三丁酯(68mg)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(76mg)、1－羥基苯并三唑(53mg)，於室溫24小時之攪拌而反應終了後，以2N鹽酸水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物52(146mg)。
於化合物52(146mg)之二烷溶液(1.5ml)加4N鹽酸/二烷溶液(1.5ml)，於室溫3小時之攪拌而反應終了後，以二異丙醚稀釋，濾集析出結晶。以二異丙醚洗淨，乾燥後，得化合物C－134(94mg)。
依同樣之方法，合成化合物C－129、化合物D－13~35。
【實施例45】
於化合物C－137(118mg)之乙醇溶液(3ml)加10%鈀碳(12mg)，於氫氣流下，5小時之攪拌而反應終了後，令鈀碳過濾，蒸除溶劑，得C－138(116mg)。以下依常法，合成化合物C－135。
又依同樣之方法，合成化合物C－139、D1~12。
【實施例46】
依與化合物C－137同樣之合成，合成化合物C－142，次依常法作成化合物C－149、150、154~156、175。
【實施例47】
依與化合物C－137同樣之合成，合成化合物C－143，次依常法作成化合物C－147、148、157。
【實施例48】
以化合物C－137為出發原料，參考化合物C－184(實施例31)之合成，合成上述化合物。
【實施例49】
仿上述流程，合成化合物C－177、178。
【實施例50】
依與化合物C－193同樣之合成(實施例36)，以化合物C－137為出發原料，合成化合物C－168。又依前述方法，作成化合物C－172。
【實施例51】
依化合物C－191之合成(實施例33)，由化合物C－137合成化合物C－180。
【實施例52】
令化合物C－119予以加水分解，得化合物C－88。更令化合物C－88接觸還原，得化合物C－89。
【實施例53】
依上述流程，以化合物C－88為出發原料，合成化合物C－91。
與上述同樣，合成以下化合物。
【實施例54】
仿上述流程，得化合物53、54。以化合物53為出發原料，得化合物C－120。
【實施例55】
令上述出發原料以鹼來加水分解，得化合物55、56。化合物55與胺縮合，保護基以鹽酸來脫保護，得化合物C－125。化合物56與胺縮合，保護基以鹽酸脫保護，得化合物C－124。
【實施例56】
仿上述流程，得化合物C－121。
【實施例57】
仿上述流程，得化合物C－123、122。
【實施例58】
仿上述流程，得化合物C－136。
【實施例59】
仿上述流程，得化合物C－210、211。
【實施例60】
仿上述流程，得化合物C－29、31。同樣，合成化合物C－104。
【實施例61】
仿上述流程，合成化合物C－32，而與1，1’－羰基二咪唑反應，得化合物C－33。
【實施例62】
化合物C－32於吡啶存在下與亞磺醯氯反應，來合成化合物C－34。
【實施例63】
依上述流程，合成化合物C－35。
【實施例64】
依上述流程，合成化合物C－65。
【實施例65】
依上述流程，合成化合物C－105。
【實施例66】
依上述流程，合成化合物C－106。
【實施例67】
依上述流程，合成化合物C－107。
【實施例68】
令化合物C－185(300mg)之二氯甲烷溶液(20ml)冷却為－78℃，加DAST(168 μ l)。於同溫度1小時之攪拌而反應終了後，於飽和碳酸氫鈉水溶液中注入反應液。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物C－220(270mg)。
同樣，以化合物C－144為出發原料，合成化合物C－219。
【實施例69】
令化合物C－185(250mg)之四氫呋喃溶液(2.5ml)冷却為－45℃，加異氰酸氯磺醯酯(69 μ)，於－25℃攪拌3小時。次加碳酸氫鈉(221mg)、水(50 μ l)，於室溫1小時之攪拌後，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物C－214(220mg)。
同樣，以化合物C－202為出發原料，以化合物C－231或化合物C－216為出發原料，合成化合物C－236。
依上述實施例合成之化合物如下表(表中之ClH與HCl同義)。列示就各化合物測定NMR、質量分析、熔點之結果。
試驗例1 11 β-HSD1抑制劑之評價法(對人11 β-HSD1之化合物之評價)
基質使用可的松(5μM)，於由50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.6)、牛血清白蛋白(1mg/ml)、NADPH(0.42mg/ml)、葡萄糖-6-磷酸(1.26 mg/ml)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、抑制劑、基質、酵素所構成之反應溶液中施行反應(全量為10μl)。於37℃反應2小時後，添加XL-665標識皮質醇溶液(5μl)、Cryptate標識抗皮質醇抗體溶液(5μl)，於室溫反應2小時後，測定螢光強度(HTRF法)。由每次實驗以濃度既知之皮質醇作成之標準曲線算出皮質醇濃度。
以不含抑制劑時生成之皮質醇濃度為對照值，由令對於抑制劑之各濃度之對照值之抑制率訂座標之抑制曲線算出抑制劑之對11 β-HSD1之50%抑制濃度(IC50 值)。
試驗例2 11 β-HSD1抑制劑之評價法(對小白鼠11 β-HSD1之化合物之評價)
基質使用11-脫氫皮質酮(2μM)，於由50mM磷酸鈉緩衝液(pH7.6)、牛血清白蛋白(1mg/ml)、NADPH(0.42mg/ml)、葡萄糖-6-磷酸(1.26 mg/ml)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、抑制劑、基質、酵素所構成之反應溶液中施行反應(全量為10μl)。於37℃反應2小時後，添加XL-665標識皮質醇溶液(5μl)、Cryptate標識抗皮質醇抗體溶液(5μl)，於室溫 反應2小時後，測定螢光強度(HTRF法)。由每次實驗以濃度既知之皮質酮作成之標準曲線算出皮質酮濃度。
以不含抑制劑時生成之皮質酮濃度為對照值，由令對於抑制劑之各濃度之對照值之抑制率訂座標之抑制曲線算出抑制劑之對11 β-HSD1之50%抑制濃度(IC50 值)。
試驗例1及2之結果如下表。
試驗例3 對糖尿病之11 β-HSD1抑制劑之經口吸收性之檢討實驗材料和方法
(1)使用動物：6週齡之雄性C57BL/6J Jcl小白鼠由日本Clea公司購入，1週之預備飼育後，於7週齡供實驗使用。
(2)飼育條件：小白鼠設定飼育環境為溫度23±2℃，濕度55±10%，照明設定為點灯於8：00~20：00、消灯於 20：00~8：00之循環。預備飼育中，實驗期間中自由攝取固形飼料(CE-2，日本Clea公司)及滅菌自來水。
(3)個體及籠之識別：於小白鼠之尾以油性油墨記下個體編號來識別。於籠附上記載試驗責任者姓名、購入日、系統、性別、供給來源之標籤，預備飼育中以20隻/籠來飼育。實驗開始後以3隻/籠來飼育。
(4)投與量、分組之設定：依經口投與、靜脈內投與之投與量、設定為如下之組：經口投與 20mg/kg(n=3)
靜脈內投與 5mg/kg(n=3)
(5)投與液之調製：調製法如下，經口投與媒體使用0.5%甲基纖維素(1500cP)調製懸浮液。靜脈內投與媒體使用N,N-二甲基乙醯胺/聚乙二醇400(=1/2)調製可溶化溶液。
(6)投與方法：經口投與按10mL/kg之比例以經口導管強制向胃內投與。靜脈內投與按2.5mL/kg之比例以注射筒由尾靜脈投與。
(7)評價項目：採血由心臓時採血，血漿中藥物濃度用HPLC或LC/MS/MS來測定。
(8)統計解析：血漿中濃度推移，採用非線型最小程序WinNonlin(註冊商標)算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，由經口投與組和靜脈內投與組之AUC算出生物藥效率。
如下製劑例1~7僅為例示，對發明之範圍無任何限定意圖。「活性成分」乃指本發明化合物、其互變異性體、這些之前藥、這些之製藥容許鹽、或這些之水合物。
(製劑例1)
用如下成分製造硬質明膠膠嚢：
(製劑例2)
用如下成分製造錠劑：
混合成分，壓縮成各重量665mg之錠劑。
(製劑例3)
製造含有活性成分60mg之錠劑：
令活性成分、澱粉、及纖維素篩經No.45篩孔U.S.，而充分混合。所得粉末混合含有聚乙烯吡咯啶酮之水溶液，令此混合物於No.14篩孔U.S.篩過。所得顆粒於50℃乾燥而於No.18篩孔U.S.篩過。於此顆粒加預先於No.60篩孔U.S.篩過之羧甲基纖維素澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石，混合後，以打錠機壓縮，得各重量150mg之錠劑。
(製劑例4)
製造含有活性成分80mg之膠嚢劑：
混合活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂，於No.45篩孔U.S.篩過而於硬質明膠膠嚢各充填200mg。
(製劑例5)
製造含有活性成分225mg之坐劑：
活性成分於No.60篩孔U.S.篩過，懸浮於預先必要最小限加熱融解之飽和脂肪酸甘油酯。令此混合物注入2g之模中而冷却。
(製劑例6)
製造含有活性成分50mg之懸浮劑：活性成分 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香料 q.v.色素 q.v.加精製水成合計 5ml
活性成分於No.45篩孔U.S.篩過，與羧甲基纖維素澱粉鈉及糖漿混合成滑糊劑。令苯甲酸溶液及香料以水之一部分稀釋而攪拌。次加充分量水而作成必要之體積。
(製劑例7)
製造靜脈用製劑：活性成分 100mg飽和脂肪酸甘油酯 1000ml
上述成分之溶液通常以1分1ml之速度於患者靜脈內投與。

Claims (25)

  1. 一種如下式(I)化合物或其製藥容許鹽， (式中R1 為可經下列取代基α取代之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C2~8炔基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基、可經取代基α取代之C6~10芳基、可經取代基α取代之雜芳基(其係由環內可含有1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之5~8員芳香環衍生之單環芳香族雜環式基；或環內可含有1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之5~8芳香環與1~4個之5~8員芳香族碳環或其他5~8員芳香族雜環稠合的稠合芳香族雜環式基；以下之雜芳基定義相同)或可經取代基α取代之雜環(其係由環內可含有1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之5~8員非芳香族雜環式基；或非芳香族雜環式基進一步可形成經碳數1~5之伸烷基鏈或碳數2~5之伸烯基鏈取代而成的稠合環(包含雙環)或螺環，亦可與5~6員之環烷或苯稠合；以下之雜環基定 義相同)，R2 為式：-Y-R5 (式中Y為-O-或-S-，R5 為被取代直鏈狀C1~10之烷基(取代基為可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基)、可經取代基α取代之分枝狀之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C2~8炔基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基、可經取代基α取代之C6~14芳基、可經取代基α取代之雜芳基或可經取代基α取代之雜環基)所示之基，R4 為氫或可經取代基α取代之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C2~8炔基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基或可經取代基α取代之雜環基，R3 為式：-C(=O)-Z-R6 (式中Z為-NR7 -或NR7 -W-所示之基，R6 為可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基、或可經取代基α取代之雜環基、R7 為氫或可經取代基α取代之C1~10烷基，W為可經取代基α取代之C2~8伸烷基)所示之基，X為=N-或=CR8 -，R8 為氫或可經取代基α取代之C1~10烷基，取代基α為選自下列組成之群組之1至4個取代基：羥基、 羧基、鹵素、可經取代之C1~14烷基(取代基為鹵素、羥基、羧基、胺甲醯氧基、胺基)、烷硫基、烷基磺醯基、可經取代之胺甲醯基(取代基為胺甲醯基或可經羧基取代之C1~10烷基、雜環基、雜環基C1~10烷基、雜芳基C1~10烷基、可經羥基取代之C3~8環烷基、可經羧基或胺甲醯基取代之雜芳基、C1~10烷基磺醯基、胺基、-C(H)(CH3 )-COOH、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 COOH、-CH2 C(CH3 )2 CH2 N(CH3 )2 -、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 CH2 COOH、-CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 、-(COOH)(CH2 OC(CH3 )3 )、C2~8烯基、C2~8烯氧基、C2~15炔基、C3~15環烷基、C3~7環烯基、可經取代之C1~10烷氧基(取代基為鹵素)、C1~10烷氧基羰基、硝基、亞硝基、 可經取代之胺基(取代基為可經雜環基取代之C1~10烷基、C1~10烷基羰基、C2~8烯基羰基、芳基羰基、可經羥基取代之雜芳基羰基、雜環基羰基、C6~10芳基烷基、羥基、C1~10烷氧基羰基、C1~10烷基磺醯基、胺甲醯基、羧基、C1~10烷基或可經-O-CH2 COOH取代之芳基磺醯基、可經鹵素或羧基取代之C6~14芳基、可經羧基或-O-CH2 COOH取代之C3~15環烷基、可經C1~10烷基或C1~10烷氧基羰基取代之雜環基、雜環基C1~10烷基、可經羧基取代之雜芳基、胺磺醯基、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 OCH3 、-COCH2 CH2 CH2 NH2 、-CON(CH3 )2 、-CONHCH3 、-CH2 COOH)、疊氮基、芳基、芳基C1~10烷基、可經取代之雜芳基(取代基為C1~10烷基)、可經取代之雜環基(取代基為羥基、鹵素、羧基、C1~10烷基、雜芳基、C1~10烷氧基羰基C1~10烷基磺醯基胺基、醯基胺基、C1~10烷基胺基、可經C1~10烷基取代之胺甲醯基、C1~10烷基磺醯基、可經三氟甲基取代之芳基磺醯基、C1~10烷基羰基、-NHCOCH2 OH、-CH2 NH2 、-COCH2 CH2 COOH、-NHCONH2 、-COCH2 COOH、-NHCONHC(CH3 )3 、-N(SO2 CH3 )(CH2 COOH)、=CCOOH)， 氰基、異氰基、異氰酸基、硫氰基、硫異氰酸基、氫硫基、胺磺醯基、甲醯基、C1~10烷基羰基、C2~8烯基羰基、C6~14芳基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、可經取代之雜環基羰基(取代基為羧基、可經羧基或胺基取代之C1~10烷基、胺基)、甲醯氧基、鹵甲醯基、草醯基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、 磺基、磺基胺基、肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、側氧基、伸烷二氧基、磷酸酯基、環烷硫基、可經取代之芳硫基(取代基為鹵素、可經羧基取代之C1~10烷基、-OCH2 COOH)、可經取代之雜芳硫基(取代基為可經羧基取代之C1~10烷基、-CH2 CH2 N(CH3 )2 )、-CH2 CH2 NHCOCH3 )，雜芳氧基、可經取代之芳氧基(取代基為羧基)、雜環氧基、亞胺基、芳基磺醯基、C1~10烷基亞磺醯基、C6~14芳基亞磺醯基、 C6~14芳基羰氧基、雜芳基羰氧基、可經取代之雜環基羰氧基(取代基為C1~10烷氧基羰基)C6~14芳氧基羰基雜芳氧基羰基雜環氧基羰基C1~10烷基磺醯氧基、可經取代之胺甲醯氧基(取代基為C1~10烷基)、雜環硫基、胺磺醯氧基、及-O-N=C(CH3 )2 )。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R1 為被取代C1~10烷基(取代基為可經下列取代基β取代之胺基或可經取代基α(與申請專利範圍第1項同義)取代之雜環基)取代基β：C1~10烷基、C2~8烯基、C6~14芳基、雜芳基、醯基、羥基、 C1~10烷基磺醯基、C1~10烷基亞磺醯基、C6~14芳基磺醯基、C6~14芳基亞磺醯基、及/或胺基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R1 為被取代乙基(取代基為可經取代基β(與申請專利範圍第2項同義)取代之胺基或可經取代基α取代之雜環基)。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R1 為非取代C1~10烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中Y為-O-。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R5 為被取代直鏈狀之C1~10烷基(取代基為可經取代基α取代之C3~15環烷基)。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其製藥容許鹽，其中R5 為被取代直鏈狀之甲基(取代基為可經取代基α取代之C3~15環烷基)。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物或其製藥容許鹽，其中前述可經取代基α取代之C3~15環烷基為可經取代基α取代之環己基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中 R5 為分枝狀之C3~10烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中Z為-NR7 -(式中R7 與申請專利範圍第1項同義)。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其製藥容許鹽，其中R7 為氫。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R6 為可經取代基α取代之C3~15環烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物或其製藥容許鹽，其中R6 為金剛烷基。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物或其製藥容許鹽，其中R3 為式(II)：
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其製藥容許鹽，其中X為=N-。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R1 為式：-CH=CH-C(R9 R10 )-R11 -R12 ，R9 及R10 各自獨立為氫、可經取代基α取代之C1~10烷基或鹵素，或R9 及R10 可與鄰接之碳原子共形成可經取代基α取代之環，R11 為-(CH2 )n-(在此n為0至3之整數)，R12 為氫、羥基、羧基、氰基、可經取代基α取代 之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C2~8炔基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基、可經取代基α取代之C6~14芳基、可經取代基α取代之雜芳基、可經取代基α取代之雜環、可經取代基α取代之C1~10烷氧羰基、可經取代基α取代之C6~14芳基烷羰基、可經取代基β(與申請專利範圍第2項同義)取代之胺甲醯基、可經取代基β取代之硫胺甲醯基、可經取代基α取代之C1~10烷基磺醯基、可經取代基α取代之C6~14芳基磺醯基、可經取代基β取代之胺磺醯基、可經取代基β取代之胺基、可經取代基β取代之胺甲醯氧基、可經取代基α取代之C1~10烷氧基或可經取代基α取代之C1~10烷硫基)所示之基，式：-C(=O)-NR13 R14 (在此R13 及R14 各自獨立為氫、可經取代基β取代之胺基、可經取代基α取代之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C2~8炔基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基、可經取代基α取代之C6~14芳基、可經取代基α取代之雜芳基、可經取代基α取代之雜環基、可經取代基α取代之C1~10烷基磺醯基、可經取代基α取代之C6~14芳基磺醯基、可經取代基α取代之雜芳基磺醯基、可經取代基α取代之雜環磺醯基，或也可R13 及R14 與鄰接之氮原 子共形成可經取代基α取代之環)所示之基，或式：-NR15 R16 (在此R15 及R16 各自獨立為氫、羧基、羥基、可經取代基α取代之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C2~8炔基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C3~7環烯基、可經取代基α取代之C6~14芳基、可經取代基α取代之雜芳基、可經取代基α取代之雜環基、可經取代基α取代之醯基、可經取代基β取代之胺甲醯基、可經取代基β取代之硫胺甲醯基、可經取代基α取代之C1~10烷基磺醯基、可經取代基α取代之C6~14芳基磺醯基、可經取代基α取代之C1~10烷氧羰基、可經取代基β取代之胺磺醯基，或可R15 及R16 與鄰接之氮原子共形成可經取代基α取代之環)所示之基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，其中R1 為式：-CH2 -CH2 -C(R9 R10 )-R11 -R12 (式中R9 、R10 、R11 及R12 與如申請專利範圍第16項同義)所示之基。
  18. 如申請專利範圍第16項之化合物或其製藥容許鹽，其中R9 及R10 各自獨立為可經取代基α取代之C1~10烷基，或也可R9 及R10 與鄰接之碳原子共形成可經取代基α取代之環。
  19. 如申請專利範圍第16項之化合物或其製藥容許鹽，其中R11 為-(CH2 )n-(在此n為0至1之整數)。
  20. 如申請專利範圍第16項之化合物或其製藥容許鹽，其 中R12 為羧基、氰基或雜環基。
  21. 如申請專利範圍第16項之化合物或其製藥容許鹽，其中R12 為式：-C(=O)-NR13 R14 (在此R13 及R14 各自獨立為氫、可經取代基α取代之C1~10烷基、可經取代基α取代之C6~14芳基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之C1~10烷基磺醯基、可經取代基α取代之C6~14芳基磺醯基、可經取代基α取代之雜芳基磺醯基、可經取代基α取代之雜環磺醯基或可經取代基α取代之雜環基，或也可R13 及R14 與鄰接之氮原子共形成可經取代基α取代之環)所示之基。
  22. 如申請專利範圍第16至19項中任一項之化合物或其製藥容許鹽，其中R12 為式：-NR15 R16 (式中R15 及R16 與申請專利範圍第16項同義)所示之基。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物或其製藥容許鹽，其中R15 為式：-C(=O)R’(式中R’為可經取代基α取代之C1~10烷基、可經取代基α取代之C2~8烯基、可經取代基α取代之C3~15環烷基、可經取代基α取代之芳基、可經取代基β(與申請專利範圍第2項同義)取代之胺基或可經取代基α取代之烷氧基)所示之基。
  24. 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物或其製藥容許鹽。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其為糖尿病之治療藥及/或預防藥。
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