JP5686413B2 - アダマンタンアミン誘導体 - Google Patents
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Description
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、11βHSD−1阻害活性を有し、該化合物を含有する医薬組成物はII型糖尿病治療剤として有用であることが知られている(特許文献1、特許文献2)。
特許文献1には、上記化合物の製造方法として、実施例69に以下の記載がある。
特許文献2には、上記化合物の製造方法として、実施例1に以下の記載がある。
特許文献2の実施例84には、以下の製造方法が記載されている。
また、特許文献3には、式:
で示される化合物が記載されている。
しかし、これらの特許文献には、本発明の中間体、それを用いた式(III)で示される化合物の製造方法は記載されていない。
で示される化合物が、式(III)で示される化合物の合成中間体として有用であることを見出した。本中間体を用いることにより、効率的に式(III)で示される化合物を製造することができる。
先行技術記載の方法は、式(V):
で示される化合物を製造した後に、アダマンタン骨格上の水酸基の修飾を行うものである。このルートは、多段階を経て製造された式(V)で示される化合物を原料としてさらに反応を行う必要があるので、その後の修飾反応の収率や最終目的物までのステップ数によっては、経済的ではない。
本発明のように先に所望の基を有するアダマンタンアミン誘導体を合成し、その後、式(I):
で示される化合物と反応させることにより、式(III)で示される化合物を効率よく製造することができることを見出した。
(1)
式(II):
(式中、R10は、式:−(CR13R14)m−NR12−R11(式中、R11は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、R13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、mは0〜3の整数である。)で示される基、または
式:−(CR13R14)m−O−C(O)−NR15−R16(式中、R15およびR16はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、R13、R14およびmは前記と同意義である。)で示される基である。)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(2)
mが0である、上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(3)
R10が式:−(CR13R14)m−O−C(O)−NR15−R16で示される基である上記(1)または(2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(4)
R10が式:−(CR13R14)m−NR12−R11で示される基である上記(1)または(2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
(5)
式(I):
(式中、R1は式:−Y−R5(式中、Yは単結合、−O−または−S−であり、R5は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。)で示される基であり、
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、またはR2およびR3は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
R4は式:−C(=O)−NR6R7(ここでR6およびR7はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルであるか、またはR6とR7は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。)で示される基、または
式:−NR8R9(ここでR8およびR9はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであるか、またはR8とR9は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。)で示される基であり、
Xはヒドロキシまたは脱離基である。)で示される化合物を
式(II):
(式中、R10は上記(1)と同意義である。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式(III):
(式中、各記号は前記と同意義である。)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。
(6)
Xがヒドロキシであり、縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、上記(5)記載の製造方法。
(7)
縮合剤が、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩から選択される1以上のものである、上記(6)記載の製造方法。
(8)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−ヒドロキシスクシンイミドから選択される1以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、上記(6)または(7)記載の製造方法。
(9)
式(IV):
(式中、各記号は上記(5)と同意義である。)で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式(I):
(式中、Xはハロゲンであり、R1〜R4は上記(5)と同意義である。)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得る工程を含むものである、上記(5)記載の製造方法。
(10)
ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、上記(9)記載の製造方法。
(11)
式(I)で示される化合物と式(II)で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、上記(5)〜(10)のいずれか1項に記載の製造方法。
なお、本明細書中、化合物を化合物と反応させることには、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と反応させることを包含する。
(式中、R10は、式:−(CR13R14)m−NR12−R11(式中、R11は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、R13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、mは0〜3の整数である。)で示される基または、
式:−(CR13R14)m−O−C(O)−NR15−R16(式中、R15およびR16はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、R13、R14およびmは前記と同意義である。)で示される基である。)で示される化合物は、以下のように製造することができる。
(上記式中、式(II−X)で示される化合物、式(II−Y)で示される化合物は、式(II)で示される化合物を具体的に表したものである。)
化合物1は、国際公開第2007/114125号パンフレット記載の化合物である。
化合物1を原料として、ヒドロキシ基を修飾し、当該修飾をした後に、アミノ保護基(フタルイミド基)をはずすことにより、式(II−X)で示される化合物や式(II−Y)で示される化合物を製造することができる。
たとえば、化合物1に、濃硫酸の存在下でニトリル類を反応させることにより、R11が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである式(II)で示される化合物を製造することができる。
化合物1にカルボニルジイミダゾールの存在下で、アミンを反応させることにより、R15およびR16がそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである式(II)で示される化合物を製造することができる。
また、化合物1に各種イソシアネートを反応させることによって、R15およびR16がそれぞれ独立して水素、またはR15およびR16のいずれかが水素でもう一方が置換もしくは非置換のアルキルである式(II)で示される化合物を製造することができる。
また、実施例3記載の方法に従って、化合物1から化合物5:
を合成し、遊離のアミノ基を修飾することにより、各種アミノ修飾体を合成し、その後フタルイミド基を脱保護して、式(II)で示される化合物を製造してもよい。
たとえば、化合物5に各種アシルハライドを反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、R11が置換もしくは非置換のアシルである式(II)で示される化合物を製造することができる。
化合物5に各種スルホニルハライド(たとえば、アルキルスルホニルハライド)を反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、R11が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである式(II)で示される化合物を製造することができる。
化合物5にアルキルオキシカルボニルハライド(たとえば、クロロ炭酸メチルなど)を反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、R11が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである式(II)で示される化合物を製造することができる。
上記は例示であり、その他の式(II)で示される化合物も、化合物1を原料として有機化学分野で知られている化学反応を行うことにより、製造することができる。
フタルイミド基の脱保護には、ヒドラジンやメチルヒドラジン等を用いることができる。溶媒としては、アルコールを用いることができる。本脱保護工程は、加熱還流下で行うことができる。
m=1の場合は、以下のように製造することができる。化合物1に30%発煙硫酸及びギ酸を反応させ、ヒドロキシ基をカルボキシル基に変換し、メタノール中でアセチルクロライド等を反応させ、メチルエステル体に変換する。その後、エステルをリチウムボロハイドライド等で還元し、ヒドロキシメチル体を得る。当該ヒドロキシメチル体に各種の修飾を施し、m=0の場合と同様に化学反応を行い、m=1である式(II)で示される化合物を製造することができる。
たとえば、上記ヒドロキシメチル体にクロロスルホニルイソシアナートを反応させ、その後フタルイミド基を脱保護することにより、カルバモイルオキシメチル体を得ることができる。
m=2の場合は、以下のように製造することができる。上記ヒドロキシメチル体のヒドロキシメチル基を−CH2X (X=ハロゲン、Ms, Ts等の脱離基)とした後に、KCNまたはNaCNで処理することで−CH2CNへと変換し、その後、加水分解して−CH2CO2Hとして、還元して−CH2CH2OHとする。その後、m=0の場合と同様に化学反応を行い、m=2である式(II)で示される化合物を製造することができる。
m=3の場合は、以下のように製造することができる。上記−CH2CH2OH体を用いて、さらに上記と同様に処理し、−CH2 CH2CH2OH体を製造し、その後、m=0の場合と同様に化学反応を行い、m=3である式(II)で示される化合物を製造することができる。
(式中、R1は式:−Y−R5(式中、Yは単結合、−O−または−S−であり、R5は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。)で示される基であり、
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、またはR2およびR3は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
R4は式:−C(=O)−NR6R7(ここでR6およびR7はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルであるか、またはR6とR7は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。)で示される基、または
式:−NR8R9(ここでR8およびR9はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであるか、またはR8とR9は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。)で示される基であり、
Xはヒドロキシまたは脱離基であり、
R10は、式:−(CR13R14)m−NR12−R11(式中、R11は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、R12は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、R13およびR14はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、mは0〜3の整数である。)で示される基、または
式:−(CR13R14)m−O−C(O)−N(R15R16)(式中、R15およびR16はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、R13、R14およびmは前記と同意義である。)で示される基である。)
Xがヒドロキシの場合、本工程を縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、カルボキシル基とアミノ基の縮合に使用されるアミド縮合剤を用いることができる。たとえば、カルボジイミド類(例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩など)、ジフェニルリン酸アジド、BOP試薬(たとえば、BOP、PyBop、TBTUなど)、DMT-MM、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール、2−クロロ1,3−ジメチルイミダゾリウムクロリド、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド等があげられる。好ましくは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩であり、特に好ましくは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である。
本工程は添加剤の存在下で行うことができる。
添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。特に好ましくは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
本工程は塩基の存在下で行うことができる。当該塩基は、脱離基の種類や反応溶媒の種類により、適宜選択することができる。
本工程に用いることのできる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類をあげることができる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等であり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
本工程は、−20〜200℃で行うことができる。好ましくは、0〜100℃で行うことができる。
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類、アセトニトリル等を用いることができる。特に好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドである。
なお、式(I)で示される化合物、式(II)で示される化合物は、塩や溶媒和物の形態で使用してもよい。
(式中、Xはハロゲンであり、その他の記号は前記と同意義である。)
本工程は、式(IV)で示される化合物とハロゲン化剤を反応させ、式(I)で示される化合物を製造する工程である。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロライド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等があげられる。好ましくは、塩化チオニル、臭化ブロマイド、オキザリルクロライド、オキシ塩化リンであり、特に好ましくは塩化チオニルである。
本工程は、0〜100℃で行うことができる。好ましくは、20〜60℃で行うことができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。特に好ましくはテトラヒドロフランである。
本工程終了後、式(I)で示される化合物を単離または非単離の状態で、式(II)で示される化合物と反応させ、式(III)で示される化合物を製造することができる。
なお、式(IV)で示される化合物は、塩や溶媒和物の形態で使用してもよい。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよい5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に1〜4個含んでいてもよい5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「シクロアルケニル」は、炭素数3〜15個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
「隣接する炭素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の環」は、3〜8員の環を意味し、好ましくは、4〜6員の環を意味する。該環は、炭素原子のみならず、ヘテロ原子(酸素原子、硫黄原子、窒素原子)を含んでいてもよい。
「隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の環」は、3〜8員の環を意味し、好ましくは、4〜6員の環を意味する。該環は、窒素原子のみならず、炭素原子やさらにヘテロ原子(酸素原子、硫黄原子、窒素原子)を含んでいてもよい。
「脱離基」は、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン等が挙げられる。特に、ハロゲンが好ましい。
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2COOCH3、CH2NH2、CH2CN、ベンジル)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:エチニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、OCF3)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル(例:ジエチルアミノメチル)、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル。例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ(例:ビニルオキシ、アリルオキシ)、
アリールアルキルオキシ(例:ベンジルオキシ)、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ(例:メチルチオ)、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
例えば、式(II)の化合物は、式(II)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(II)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(II)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(II)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(II)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(II)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩;ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
R11としては、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。好ましくは、、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。
R12としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。好ましくは、水素である。
R13およびR14としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンが挙げられる。好ましくは、水素である。
R15およびR16としては、それぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
mは0〜3の整数である。好ましくは、0または1である。特に好ましくは、0である。
Yは単結合、−O−または−S−である。好ましくは−O−である。
R5は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
R2およびR3は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンである。また、R2およびR3は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。R2およびR3として好ましいのは、置換もしくは非置換のアルキルである。
R4としては、式:−C(=O)−NR6R7または式:−NR8R9で示される基が挙げられる。好ましくは、式:−NR8R9で示される基である。
R6およびR7としては、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルが挙げられる。また、R6とR7は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
R6およびR7として好ましいのは、水素である。
R8およびR9はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。また、R8とR9は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
R8およびR9として好ましいのは、水素、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアシルである。
Xはヒドロキシまたは脱離基である。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明を実施例に限定するものではない。
なお、各化合物については、NMRまたはlog k’の測定結果を示した。
ここで、log k’とは親油性の程度を表す値であり、以下の式により算出される。
log k’=log(tR−t0)/t0
tR:グラジエント条件下における化合物の保持時間
t0:カラムに保持されない標準物質の保持時間
測定にはXTerra MS C18 5μm、2.1×100mmのカラム(Waters製)を使用し、流速0.25mL/分でアセトニトリル/pH6.8buffer(5:95〜95:5/20分)の直線勾配をかけて測定した。
化合物1は、国際公開第2007/114125号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物1(1.6g)をジクロロメタン(6ml)、アセトニトリル(3ml)にけん濁し0℃に冷却した。濃硫酸(1.1g)を滴下し0℃で20分撹拌後、室温で14時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(1.55g,85.1%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.50-1.53 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 5H), 2.12-2.18 (m, 4H), 2.68 (br s, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.82 (s, 4H).
化合物2(1.55g)のエタノール懸濁液(16ml)にメチルヒドラジン(0.61ml)を加え、28時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に2N塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。5N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンII−1を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.24-1.28 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 14H), 2.86 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)
化合物1(1.5g)をジクロロメタン(6ml)、プロピオニトリル(3ml)にけん濁し0℃に冷却した。濃硫酸(990mg)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3(1.17g,65.8%)を得た。
化合物3(1.17g)のエタノール縣濁液(12ml)にメチルヒドラジン(442μl)を加え、24時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に2N塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンII−2(660mg,89.4%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.28 (m, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.87-2.02 (m, 11H), 2.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H)
化合物1(2.0g)をジクロロメタン(7ml)、クロロアセトニトリル(3.5ml)にけん濁し0℃に冷却した。濃硫酸(990mg)を滴下し、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4(2.37g,94.5%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.52-1.55 (m, 2H), 1.96-2.19 (m, 9H), 2.71 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
化合物4(2.37g)のエタノール溶液(13ml)に酢酸(2.6ml)、チオウレア(581mg)を加え、14時間加熱還流を行った。反応終了後、水を加え、生じた不溶物をろ過した。ろ液に5N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物5(1.33g)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物5(1.33g)のジクロロメタン溶液(15ml)にトリエチルアミン(1.26ml)を加え、0℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(418μl)を加えた。室温にて1.5時間撹拌し、反応終了後、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6(907mg,53.7%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.49-1.52 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 9H), 2.72 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
化合物6(907mg)のエタノール懸濁液(20ml)にメチルヒドラジン(322μl)を加え、一晩加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に2N塩酸水溶液、酢酸エチルとヘキサンの1:1混合液を加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層をエーテルで洗浄した。5N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンII−3(321mg,54.2%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.23-1.26 (m, 2H), 1.71-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 6.76 (br s, 1H)
化合物5(700mg)のジクロロメタン溶液(14ml)にトリエチルアミン(0.99ml)を加え、0℃に冷却した後、クロロギ酸メチル(272μl)を加えた。室温にて4時間撹拌し、反応終了後、0.5N塩酸水溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7(266mg,31.8%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.49-1.52 (m, 2H), 1.89-2.16 (m, 9H), 2.68 (br s, 2H), 3.49 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)
化合物7(259mg)のエタノール懸濁液(3ml)にメチルヒドラジン(97μl)を加え、24時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に2N塩酸水溶液を加え、不溶物をろ過した。水層を酢酸エチルで洗浄し、5N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミンII−4(135mg,82.4%)を得た。
NMR(d6-DMSO); δ(ppm)1.23-1.26 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 6.76 (s, 1H)
化合物1(5.0g)のジクロロメタン溶液(50ml)に1,1−カルボニルジイミダゾール(3.27g)、4−ジメチルアミノピリジン(411mg)を加え、室温にて14時間撹拌した。原料の消失を確認した後に、ジメチルアミン(25.2ml,2Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、更に室温で10時間撹拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物8(2.73g,44.1%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.48-1.57(m,2H),2.060-2.29(m,9H),2.72-2.86(m,8H),4.18-4.22(br,1H), 7.82(s,4H)
化合物1(2.0g)のトルエン溶液(20ml)にエチルイソシアネート(2.7ml)を加え、8.5時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥し、化合物9(2.15g,86.7%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.47-1.57(m,2H),2.04-2.32(m,9H),2.76-2.84(br,2H),2.88-3.00(m,2H),4.17-4.22(br,1H),6.84-6.91(m,1H),7.83(s,4H)
化合物9(1.0g)のエタノール溶液(10ml)にメチルヒドラジン(361μl)を加え、25時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に2N塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後にアミンII−6(475mg,73.4%)を得た。
NMR(CDCl3);δ(ppm)1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.51(m,2H),1.87-2.18(m,11H),3.03-3.21(m,3H),4.42-4.59(br,1H)
化合物1(2.5g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を−30℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート(1.5ml)を加え、−30℃で1時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム(3.5g)、水(1ml)を加え、室温にて16時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物10(2.73g,95.5%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.46-1.58(m,2H),2.02-2.30(m,9H),2.76-2.84(br,2H),4.16-4.22(br,1H),6.10-6.35(m,1H),7.82(s,4H)
化合物IV−1は、国際公開第2007/058346号パンフレットの実施例32の化合物33をアルカリ条件で加水分解して製造した。
化合物IV−1(300mg)のジメチルホルムアミド溶液(6.0ml)にアミンII−1(254mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSCD HCl)(254mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(41mg)、トリエチルアミン(212μl)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−1 (244mg,49.5%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.98(d,J=6.8Hz,6H),1.27(s,6H),1.42(d,J=12.4Hz,2H),1.75(s,3H),1.93-2.03(m,12H),3.93(brs,1H),4.10(d,J=6.4Hz,2H),6.37(d,J=14.4Hz,1H),6.81(d,J=14.0Hz,1H),6.92(brs,1H),7.14(brs,1H),7.35(s,1H),7.41(d,J=6.4Hz,1H),7.98(s,1H)
化合物IV−2は、国際公開第2007/058346号パンフレットの実施例29記載の化合物20のCO2tBu基を酸性条件下で加水分解し、カルボン酸を得、当該カルボン酸をDPPA/Et3Nで処理して、イソシアネート体に変換し、ついでメタノールを反応させ、その後にCO2Et基をアルカリ条件下で加水分解して、製造した。(DPPAは、ジフェニルホスフォリルアジド)
化合物IV−2(100mg)のジメチルホルムアミド溶液(2.0ml)にアミンII−2(82mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(88mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg)、トリエチルアミン(86μl)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、0.5N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−2 (145mg,89.0%)を得た。
logk’=0.909
化合物IV−2(200mg)のジメチルホルムアミド溶液(4.0ml)にアミンII−3(151mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(153mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg)、トリエチルアミン(128μl)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−3 (310mg,91.4%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.97(d,J=6.4Hz,6H),1.38-1.42(m,8H),1.89-2.05(m,12H),2.92(s,3H),3.49(s,3H),3.91(brs,1H),4.08(d,J=6.4Hz,2H),6.30(d,J=14.4Hz,1H),6.79(d,J=14.0Hz,1H),6.87(s,1H),7.25(s,1H),7.44(d,J=6.0Hz,1H),7.96(s,1H)
化合物IV−3(80mg)のジクロロメタン溶液(2.0ml)にアミンII−4(64mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(65mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg)、トリエチルアミン(54μl)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、0.5N塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−4 (100mg,75.0%)を得た。
logk’=0.886
化合物IV−4は、国際公開第2008/142986号パンフレットの実施例84の化合物II−18を用いた。
化合物IV−4(100mg)のジメチルホルムアミド溶液(2.0ml)にアミンII−5(89mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(78mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.6mg)、トリエチルアミン(108μl)を加え、室温にて23時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−6 (155mg,91.7%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.40(s,8H),1.88-2.14(m,11H),2.77(s,6H),3.49(s,3H),3.93-4.00(m,1H),6.57(d,J=13.8Hz,1H),6.88(d,J=13.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.96(s,1H),8.34(d,J=7.2Hz,1H)
化合物IV−4(100mg)のジメチルホルムアミド溶液(2.0ml)にアミンII−6(89mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(78mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.6mg)、トリエチルアミン(108μl)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−7 (122mg,72.2%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)0.98(t,J=6.9Hz,3H),1.40(s,8H),1.88-2.13(m,11H),2.88-2.97(m,2H),3.49(s,3H),3.93-3.99(m,1H),6.57(d,J=13.8Hz,1H),6.81-6.92(m,2H),7.34(s,1H),7.96(s,1H),8.33(d,J=6.6Hz,1H)
化合物IV−4(100mg)のジメチルホルムアミド溶液(2.0ml)にアミンII−7(79mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(78mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.6mg)、トリエチルアミン(108μl)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物III−8 (137mg,85.6%)を得た。
NMR(d6-DMSO);δ(ppm)1.40(s,8H),1.88-2.13(m,11H),3.50(s,3H),3.94-3.99(m,1H),6.05-6.35(s,2H),6.58(d,J=13.6Hz,1H),6.88(d,J=13.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.96(s,1H),8.33(d,J=6.8Hz,1H)
Claims (9)
- mが0である、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I):
(式中、R1は式:−Y−R5(式中、Yは単結合、−O−または−S−であり、R5は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。)で示される基であり、
R2およびR3はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、またはR2およびR3は隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
R4は式:−C(=O)−NR6R7(ここでR6およびR7はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルであるか、またはR6とR7は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。)で示される基、または
式:−NR8R9(ここでR8およびR9はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであるか、またはR8とR9は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。)で示される基であり、
Xはヒドロキシまたは脱離基である。)で示される化合物を
式(II):
(式中、R10は請求項1と同意義である。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式(III):
(式中、各記号は前記と同意義である。)で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造方法。 - Xがヒドロキシであり、縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項3記載の製造方法。
- 縮合剤が、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩から選択される1以上のものである、請求項4記載の製造方法。
- 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびN−ヒドロキシスクシンイミドから選択される1以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項4または5記載の製造方法。
- ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルから選択されるものである、請求項7記載の製造方法。
- 式(I)で示される化合物と式(II)で示される化合物を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項3〜8のいずれか1項に記載の製造方法。
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