JP6372891B2 - Ampk活性化作用を有する5−オキシベンズイミダゾールおよび5−オキシアザベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
AMPKは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、AMPK活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている(非特許文献1)。
本発明は、以下に関する。
(1)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2)
R1が水素である、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3)
R3が水素またはハロゲンである、前記(1)または(2)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4)
R3がハロゲンである、前記(3)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6)
Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(5)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(6)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R14およびR16はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、R13、R15およびR17はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mはそれぞれ独立して、0〜4の整数である。)である、前記(7)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R13はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mは0〜4の整数である。)である、前記(8)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10)
Zが−N=である、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11)
Zが−CR5=である、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12)
R5が水素である、前記(11)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13)
R4が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1)〜(12)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14)
R4が水素である、前記(13)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)
R2が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、前記(15)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17)
R2が置換アルキルであり、該置換アルキルが
(ここで、R18はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R19は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R20は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R21は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R22はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)である、前記(16)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18)
式(II):
(式中、
Xは単結合、−O−、−S−、−NR6−、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−NR8C(=O)−、−NR9−SO2−、−SO2−NR10−または−C(=O)−O−であり、
R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
(19)
前記(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(20)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(19)記載の医薬組成物。
(21)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(18)〜(20)のいずれかに記載の医薬組成物。
(22)
前記(1)〜(18)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(23)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1)〜(18)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(24)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(25)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記(24)記載の医薬組成物。
(26)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(25)記載の医薬組成物。
(27)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(28)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(27)記載の医薬組成物。
(29)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(27)または(28)記載の医薬組成物。
(30)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(31)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(32)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP−1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
(1A)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2A)
R1が水素である、前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3A)
R3が水素またはハロゲンである、前記(1A)または(2A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4A)
R3がハロゲンである、前記(3A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5A)
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)〜(4A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6A)
Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(5A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7A)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(6A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8A)
Zが−N=である、前記(1A)〜(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9A)
Zが−CR5=である、前記(1A)〜(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10A)
R5が水素である、前記(9A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11A)
R4が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1A)〜(10A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12A)
R4が水素である、前記(11A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13A)
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記(1A)〜(12A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14A)
R2が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、前記(13A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15A)
式(II):
(式中、
Xは単結合、−O−、−S−、−NR6−、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−NR8C(=O)−、−NR9−SO2−、−SO2−NR10−または−C(=O)−O−であり、
R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
(16A)
前記(1A)〜(14A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(17A)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(16A)記載の医薬組成物。
(18A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(15A)〜(17A)のいずれかに記載の医薬組成物。
(19A)
前記(1A)〜(15A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(20A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1A)〜(15A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(1B)
式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2B)
R1が水素である、前記(1B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3B)
R3が水素またはハロゲンである、前記(1B)または(2B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4B)
R3がハロゲンである、前記(3B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5B)
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1B)〜(4B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6B)
Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(5B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7B)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(6B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8B)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R14およびR16はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、R13、R15およびR17はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mはそれぞれ独立して、0〜4の整数である。)である、前記(7B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9B)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R13はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mは0〜4の整数である。)である、前記(8B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10B)
Zが−N=である、前記(1B)〜(9B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11B)
Zが−CR5=である、前記(1B)〜(9B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12B)
R5が水素である、前記(11B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13B)
R4が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記(1B)〜(12B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14B)
R4が水素である、前記(13B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15B)
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記(1B)〜(14B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16B)
R2が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、前記(15B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17B)
R2が置換アルキルであり、該置換アルキルが
(ここで、R18はハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、R19は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、R20は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、R21は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノであり、R22はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである。)である、前記(16B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18B)
式(II):
(式中、
Xは単結合、−O−、−S−、−NR6−、−C(=O)−、−C(=O)NR7−、−NR8C(=O)−、−NR9−SO2−、−SO2−NR10−または−C(=O)−O−であり、
R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
(19B)
前記(1B)〜(17B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(20B)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(19B)記載の医薬組成物。
(21B)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(18B)〜(20B)のいずれかに記載の医薬組成物。
(22B)
前記(1B)〜(18B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(23B)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1B)〜(18B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5〜8員の芳香環が、1〜4個の5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の5〜8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、カルボキシ、アルキルオキシ。)、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アシル、アルキルスルホニル。)、カルバモイル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:エチニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ヒドロキシ)、アルキルオキシ、アシル、ジメチルアミノ、カルバモイル、−CONHCH3、−CON(CH3)2。)、置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、カルボキシ、カルバモイル、−CON(CH3)2。)、アリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)、置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ。)、ヘテロサイクリル、アミノ。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)。)、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル。)。)、アリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ヒドロキシ。)、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)、アルキルオキシ。)、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ヒドロキシ。)。)、置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、アルキル。)、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、−CH2OH。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ヒドロキシ、−CH2OH。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)。)、置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、アルキル。)、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルキルオキシ。)、シクロアルキルオキシ、−CH2CH2OH、−CH2COOH、−CH2CH2OCH3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2N(CH3)2。)。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ。)。)、ヘテロサイクリル、オキソ、アルキルオキシ、−NHC(=O)NHCH3、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル、−CH2CH2OCH3。)。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、オキソ、置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。)、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル。)、アルキルスルホニル。例:モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニルオキシ、アリルオキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ベンジル)、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)。)、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニルアミノ。例:アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
好ましくは、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルとして、好ましくは、
が挙げられる。
特に好ましくは、
が挙げられる。
好ましくは、R11およびR12の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、R11およびR12の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、R11およびR12の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。
好ましくは、置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである。
さらに好ましくは、置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)である。
R2が置換アルキルである場合、該置換アルキルとして好ましくは、
が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、ハロゲンである。
好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素またはハロゲンである。
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、さらに好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、特に好ましくは水素である。
好ましくは、単結合、−O−または−S−である。
さらに好ましくは、−O−または−S−である。
特に好ましくは、−O−である。
1)R1が水素であり、
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
2)R1が水素であり、
Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
3)R1が水素であり、Yが非置換のヘテロサイクリルである化合物、
4)R1が水素であり、Zが−N=である化合物、
5)R1が水素であり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
6)R1が水素であり、R3が水素またはハロゲンである化合物、
7)R1が水素であり、R4が水素である化合物、
8)Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zが−N=である化合物、
9)Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zが−N=である化合物、
10)Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zが−N=である化合物、
11)Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
12)Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
13)Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
14)Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R3が水素またはハロゲンである化合物、
15)Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R3が水素またはハロゲンである化合物、
16)Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R3が水素またはハロゲンである化合物、
17)Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4が水素である化合物、
18)Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4が水素である化合物、
19)Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4が水素である化合物、
20)Zが−N=であり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルである化合物、
21)Zが−N=であり、R3が水素またはハロゲンである化合物、
22)Zが−N=であり、R4が水素である化合物、
23)R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
R3が水素またはハロゲンである化合物、
24)R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
R4が水素である化合物、
25)R3が水素またはハロゲンであり、R4が水素である化合物、
26)R1が水素であり、
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zが−N=であり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
R3が水素またはハロゲンであり、
R4が水素である化合物、
27)R1が水素であり、
Yが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zが−N=であり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
R3が水素またはハロゲンであり、
R4が水素である化合物、
28)R1が水素であり、
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zが−N=であり、
R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)または置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、
R3が水素またはハロゲンであり、
R4が水素である化合物。
例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C−標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩;ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)等が挙げられる。)
式(A−1)で示される化合物から、式(A−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
−78〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式:R2−O−Hで示される化合物としては、たとえば、ベンジルアルコールおよびフェノールなどが挙げられる。
式(A−2)で示される化合物を還元し、式(A−3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)または水等を用いればよい。
反応は、Fe、Pd/C、Sn等の存在下、室温〜120℃で0.5〜12時間反応させればよい。
酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
本工程は、水素添加反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Pd/Cの存在下で還元を行えばよい。
なお、ニトロ基の還元方法として知られている有機化学反応を用いて、本工程を行ってもよい。
本工程は、適宜、ピリジン環またはベンゼン環上の置換基R2−O−、R3−またはR4−を保護して行ってもよい。
式(A−3)で示される化合物と、カルボニルジイミダゾール(CDI)とを反応させ、式(A−4)で示される化合物を製造する工程である。
該反応はカルボニルジイミダゾール(CDI)の代わりにホスゲン、トリホスゲンなどを用いても良い。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
0℃〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−4)で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、式(A−5)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
0℃〜120℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−5)で示される化合物から、式(A−6)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。
塩基として好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)または有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)等が挙げられる。
0〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式(A−6)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−7)で示される化合物を製造する工程である。
式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
0〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
(Halが臭素またはヨウ素の場合)
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6−ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜100℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式(A−7)で示される化合物を脱保護し、式(I−1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等が挙げられる。
反応は、塩酸、TFA(トリフルオロ酢酸)またはTBAF(テトラブチルアンモニウムフルオライド)等の存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
(式中、各記号は前記と同意義である。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)等が挙げられる。)
式(A−6)で示される化合物と、式:H−X−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−8)で示される化合物を製造する工程である。
Xが−O−である場合、式:H−O−Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
Xが−S−である場合、式:H−S−Yで示される化合物としては、例えば、メタンチオールまたはエタンチオール等が挙げられる。
Xが−NR6−である場合、式:H−NR6−Yで示される化合物としては、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン等が挙げられる。
上記第6工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−8)で示される化合物を脱保護し、式(II−1)で示される化合物を製造する工程である。
上記第7工程と同様に反応を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)等が挙げられる。)
式(A−1)で示される化合物を還元し、式(A−9)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−9)で示される化合物と、式:(akO)3CHで示される化合物とを反応させ、式(A−10)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等が挙げられる。
酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、NH3SO3等が挙げられる。
室温〜150℃で0.5〜12時間反応させればよい。
式:(akO)3CHで示される化合物としては、たとえば、(MeO)3CH、(EtO)3CH等が挙げられる。
式(A−10)で示される化合物から、式(A−11)で示される化合物を製造する工程である。
上記第5工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−11)で示される化合物と、式:Pro−OHで示される化合物とを反応させ、式(A−12)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。
塩基として好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなど)等が挙げられる。
−78〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式:Pro−OHで示される化合物としては、たとえば、4−メトキシベンジルアルコールなどが挙げられる。
式(A−12)で示される化合物をハロゲン化し、式(A−13)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属アミド(例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)、アルキルリチウム(n−BuLi、sec−BuLi、tert−BuLi)等が挙げられる。
−78〜50℃で0.5〜24時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、I2、Br2、NIS(N−ヨードサクシンイミド)、NBS(N−ブロモサクシンイミド)またはNCS(N−クロロサクシンイミド)を用いればよい。
式(A−13)で示される化合物と、式:H−O−Yで示される化合物とを反応させ、式(A−14)で示される化合物を製造する工程である。
上記第6工程と同様に反応を行えばよい。
式(A−14)で示される化合物を脱保護し、式(I−15)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)またはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
−78〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式(A−15)で示される化合物と、式:R2−OHで示される化合物とを反応させ、式(A−7)で示される化合物を製造する工程である。
光延反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。
好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
−78〜100℃で0.5〜24時間反応させればよい。
式:R2−OHで示される化合物としては、たとえば、シクロペンタノールなどが挙げられる。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A−16)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲンを意味する。)
式(A−16)で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素(CS2)とを反応させ、式(A−17)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)または水等が挙げられる。
二硫化炭素(CS2)を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)等が挙げられる。
室温〜150℃で0.5〜12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜1時間反応させればよい。
式(A−17)で示される化合物と、式:Hal−Yで示される化合物とを反応させ、式(II−2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t−ブタノールなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)等が挙げられる。
0〜150℃で0.5〜12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80〜200℃で5分〜1時間反応させればよい。
本発明化合物およびその中間体のNMRスペクトルデータを示した。各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、重クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(d6−DMSO)を用いて測定した。
(Method A)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method B)
カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method C)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
CDI:カルボニルジイミダゾール
POCl3:オキシ塩化リン
SEMCl:トリメチルシリルエトキシメチルクロライド
THF: テトラヒドロフラン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
tBuOK:ターシャリーブトキシカリウム
KHSO4:硫酸水素カリウム
BINAP:2,2‘ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ビナフチル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
NaOt−Bu:ターシャリーブトキシナトリウム
TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
NCS:N-クロロスクシンイミド
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラザン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
mCPBA:m−クロロ過安息香酸
TFAA:無水トリフルオロ酢酸
化合物1(8.00 g, 38.6 mmol)のDMF(50 mL)溶液に、ベンジルアルコール(20.09ml, 193 mmol)、炭酸セシウム(25.2g, 77mmol)を室温にて加え、100℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物2(3.3g, 11.8 mmol, 31%)を白色固体として得た。
化合物2;1H-NMR (DMSO-D6) δ:5.20 (s,2H), 6.73 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H), 7.61 (s, 2H), 8.02 (s, 1H)
化合物(I−1−1);1H-NMR (DMSO-D6) δ:2.53 (s, 3H), 5.20 (s,2H), 7.14-7.48 (m, 9H), 7.75 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H), 13.06 (bs, 1H)
フェノール(0.75g, 7.97 mmol)、tBuOK(0.766g, 7.97mmol)をDMF(15 mL)溶液に加え100℃にて1時間攪拌した。その溶液に化合物1(1.5 g, 7.25 mmol)を加え、さらに100℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物10(1.29g, 4.88 mmol, 67%)を白色固体として得た。
化合物10;1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.36 (s, 1H), 7.21(dd, J=1.0, 8.6Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)
化合物(I−1−2);1H-NMR (DMSO-D6) δ:2.54 (s, 3H), 6,87(dd, J=1.4,8.6Hz, 2H), 7.06 (t, 8.6Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.31-7.36 8(m, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78(d, J=2.5Hz, 1H)
化合物17は、国際公開第WO2012/033149号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物17(10.0 g, 31.4 mmol)および化合物18(5.85 mL, 47.1 mmol)のトルエン (300 mL)溶液に、BINAP(3.91 g, 6.28 mmol)、Pd2(dba)3(2.88 g, 3.14 mmol)およびNaOt-Bu(6.04 g, 62.8 mmol)を室温下順次加え、100℃にて1時間攪拌した。不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物19(8.94 g, 21.3 mmol, 68%)を赤色液体として得た。
化合物19; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
化合物20; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
化合物22; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.12-0.14 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 11H), 3.63-3.67 (m, 3H), 3.82-3.84 (m, 4H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39-5.46 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H).
化合物23; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (s, 9H), 0.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 11H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.13-4.14 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H).
化合物(I−1−3); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.59-1.61 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 4H), 1.93-1.94 (m, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37-5.38 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)
化合物25は国際公開第2011/071565号パンフレットに従って合成した。
化合物25(8.20 g, 40.3 mmol)と化合物23(15.0 g, 26.9 mmol)のTHF(150mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(10.6 g, 40.3 mmol)とDIAD(7.84 mL, 40.3 mmol)を加えて室温で15.5時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物26(22.5g)を淡黄色固体として得た。
化合物26;
Method C
LC/MS retention time =3.56 min
Mass(M+H):784.4
化合物(I−3−1);1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.35-4.37 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.39-5.45 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78-7.91 (m, 1H).
化合物(I−3−2);1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
化合物23(100 mg, 0.179 mmol)、3-シアノフェニルボロン酸 27(52.6 mg, 0.358 mmol)およびリン酸水素二カリウム (62.4 mg, 0.358 mmol)のDMSO (1 mL)溶液を50℃に昇温した後、Cu(OTf)2 (32.4 mg, 0.090 mmol)、DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol)およびトリエチルアミン (49.7 μL, 0.358 mmol)を順次添加し、50℃で2時間攪拌した。2時間後に、Cu(OTf)2 (32.4 mg, 0.090 mmol)、DABCO (10.05 mg, 0.090 mmol)およびトリエチルアミン (49.7 μL, 0.358 mmol)を追加する操作を2回繰り返し、反応をほぼ完結させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物28(40.7 mg, 0.062 mmol, 35%)を無色液体として得た。
化合物28; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.09 (9H, s), 0.12 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.84 (2H, t, J= 8.0 Hz), 0.92 (9H, s), 3.53 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (1H, dd, J= 8.2, 6.4 Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.30 (2H, dd, J= 15.2, 11.4 Hz), 5.50 (1H, q, J = 5.8 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.87 (1H, s).
化合物(I−3−3); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.40 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.76 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.86 (1H, t, J= 7.8 Hz), 4.03-4.18 (2H, m), 4.33 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, d, J= 6.8 Hz), 5.34-5.45 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, br s).
化合物29(1.00 g, 3.84 mmol)のジクロロメタン (40 mL)溶液に、ピリジン (0.62 mL, 7.68 mmol)およびTf2Oのジクロロメタン溶液 (1M solution, 7.68 mL, 7.68 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水でクエンチ後、希塩酸および飽和重層水で洗浄し、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物30(1.51 g, 3.85 mmol, quant.)を無色液体として得た。
化合物30; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10-0.12 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.60 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.63-4.63 (m, 2H), 5.29-5.30 (m, 1H).
化合物33; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.36-3.39 (m, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H).
化合物17(10.0 g, 31.4 mmol)および2,6-ジフルオロベンジルアルコール 34(6.79 g, 47.1 mmol)のトルエン (300 mL)溶液に、BINAP (3.91 g, 6.28 mmol)、Pd2(dba)3 (2.88 g, 3.14 mmol)およびNaOt-Bu (6.04 g, 62.8 mmol)を室温下順次加え、100℃にて5時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物35(11.9 g, 28.0 mmol, 89%)を赤色液体として得た。
化合物35; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02-0.01 (m, 9H), 0.96-0.98 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 5.61-5.63 (m, 4H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
化合物36; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (s, 9H), 0.95-1.00 (m, 2H), 3.71 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.61-5.66 (m, 4H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
化合物37;
Method C
LC/MS retention time =2.59 min
Mass(M+H):469.20
化合物(I−3−4); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.87 (s, 3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.45-4.46 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 5.43-5.46 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
化合物38(1.00 g, 2.17 mmol)および化合物39(1.00 g, 4.34 mmol)のDMF(10 ml)溶液に、水素化ナトリウム(0.348 mg, 8.69 mmol)を氷冷下加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物40(1.27 g, 1.95 mmol, 84%)を無色液体として得た。
化合物40;
Method B
LC/MS retention time =2.81 min
Mass(M+H):655.15
化合物41;
Method B
LC/MS retention time =3.09 min
Mass(M+H):669.35
化合物42;
Method C
LC/MS retention time =2.10 min
Mass(M+H):569.20
化合物(I−3−5); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-1.99 (m, 3H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.46-4.73 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
化合物(I−3−6); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.07 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.51-5.55 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H).
化合物21(2.00 g, 7.68 mmol)のジクロロメタン (20 mL)溶液に、トリエチルアミン (2.13 mL, 15.4 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (0.778 mL, 9.98 mmol)を氷冷下加え、そのまま1時間攪拌した。反応液を水でクエンチ後、クロロホルムにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物43(2.30 g, 6.79 mmol, 89%)を無色液体として得た。
化合物43; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.79 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H).
化合物44; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01-0.00 (m, 6H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H).
化合物45; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.01 (m, 6H), 0.80 (t, J = 1.3 Hz, 9H), 1.63-1.65 (m, 1H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.42-4.43 (m, 1H).
化合物46(1.50 g, 3.93 mmol)および化合物21(1.29 g, 4.97 mmol)のTHF(15 ml)溶液に、KOt-Bu(0.558 g, 4.97 mmol)を氷冷下加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物47(2.26 g, 3.74 mmol, 95%)を黄色固体として得た。
化合物47;
Method C
LC/MS retention time =3.23 min
Mass(M+H):604.15,
化合物48; 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.16-0.17 (m, 6H), 0.92-0.95 (m, 12H), 3.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.49-5.49 (m, 2H), 5.56-5.57 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H).
化合物49;
Method C
LC/MS retention time =2.77 min
Mass(M+H):542.30
化合物(I−4−1);
Method A
LC/MS retention time =1.37 min
Mass(M+H):484
化合物56; 1H-NMR (CDCl3) δ:2.85 (s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
化合物57; 1H-NMR (CDCl3) δ:3.83 (s, 3H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
化合物60; 1H-NMR (DMSO-D6) δ:3.82 (s, 3H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
化合物61(3.0 g, 19.59 mmol)のDMF(0.5 ml)溶液を0℃に冷却し、(2-ブロモエトキシ)tert-ブチルジメチルシラン(5.0 ml, 23.51 mmol)、水素化ナトリウム(0.705 g, 29.4 mmol)を添加し、0℃で1時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、ジエチルエーテルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物62(3.2 g, 10.27 mmol, 52%)を無色液体として得た。
化合物62; 1H-NMR (CDCl3) δ:-0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
化合物63; 1H-NMR (CDCl3) δ:-0.15 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
化合物64; 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.15 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ここで、Xとしては、−O−が挙げられる。
ここで、Yとしては、以下の置換基が挙げられる。
ここで、Zとしては、−CH=または−N=が挙げられる。
ここで、R1としては、Hが挙げられる。
ここで、R2としては、以下の置換基が挙げられる。
ここで、R3としては、H、FまたはClが挙げられる。
ここで、R4としては、Hが挙げられる。
(試験例1)
50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素(カルナバイオサイエンス社製)を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2(5'末端に6xHisタグ付加)発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム(GE)、RESOUECE Qカラム(GE)に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム(GE)に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
(試験例2)
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
化合物(I−1−1):EC150=3400nM、Emax=217%
化合物(I−1−6):EC150=31nM、Emax=621%
化合物(I−1−7):EC150=41nM、Emax=564%
化合物(I−1−11):EC150=200nM、Emax=522%
化合物(I−1−12):EC150=1500nM、Emax=362%
化合物(I−1−24):EC150=4200nM、Emax=350%
化合物(I−1−49):EC150=2700nM、Emax=357%
化合物(I−1−51):EC150=2400nM、Emax=302%
化合物(I−1−52):EC150=5.2nM、Emax=717%
化合物(I−1−64):EC150=470nM、Emax=390%
化合物(I−2−3):EC150=8.6nM、Emax=612%
化合物(I−2−8):EC150=9.7nM、Emax=545%
化合物(I−2−9):EC150=17nM、Emax=572%
化合物(I−2−20):EC150=61nM、Emax=360%
化合物(I−2−21):EC150=10nM、Emax=482%
化合物(I−2−22):EC150=3.0nM、Emax=495%
化合物(I−3−21):EC150=11nM、Emax=509%
化合物(I−3−23):EC150=1.5nM、Emax=532%
化合物(I−3−27):EC150=18nM、Emax=462%
化合物(I−3−32):EC150=160nM、Emax=321%
化合物(I−3−65):EC150=51nM、Emax=358%
化合物(I−3−70):EC150=6.1nM、Emax=707%
化合物(I−3−91):EC150=4.9nM、Emax=553%
化合物(I−3−101):EC150=3.5nM、Emax=590%
化合物(I−3−109):EC150=19nM、Emax=605%
化合物(I−3−114):EC150=2.3nM、Emax=684%
化合物(I−3−117):EC150=40nM、Emax=718%
化合物(I−3−118):EC150=7nM、Emax=925%
化合物(I−3−125):EC150=2.3nM、Emax=874%
化合物(I−3−132):EC150=3.2nM、Emax=1020%
化合物(I−3−134):EC150=210nM、Emax=831%
化合物(I−3−164):EC150=0.86nM、Emax=992%
化合物(I−3−169):EC150=2.9nM、Emax=946%
化合物(I−3−203):EC150=46nM、Emax=348%
化合物(I−3−204):EC150=0.49nM、Emax=856%
化合物(I−3−216):EC150=0.64nM、Emax=906%
化合物(I−3−220):EC150=20nM、Emax=861%
化合物(I−3−224):EC150=41nM、Emax=781%
化合物(I−3−227):EC150=0.49nM、Emax=855%
化合物(I−3−234):EC150=0.46nM、Emax=854%
化合物(I−3−242):EC150=0.92nM、Emax=917%
化合物(I−3−245):EC150=0.92nM、Emax=749%
化合物(I−3−263):EC150=1.9nM、Emax=695%
化合物(I−3−287):EC150=4.5nM、Emax=701%
化合物(I−3−292):EC150=1.1nM、Emax=827%
化合物(I−3−327):EC150=0.95nM、Emax=828%
化合物(I−3−359):EC150=0.66nM、Emax=928%
化合物(I−3−363):EC150=16nM、Emax=693%
化合物(I−3−366):EC150=0.38nM、Emax=871%
化合物(I−3−367):EC150=0.75nM、Emax=870%
化合物(I−4−1):EC150=19nM、Emax=985%
化合物(I−4−6):EC150=0.59nM、Emax=951%
化合物(I−4−9):EC150=14nM、Emax=735%
化合物(I−4−11):EC150=1.00nM、Emax=954%
化合物(I−4−21):EC150=5.0nM、Emax=936%
化合物(I−4−23):EC150=0.83nM、Emax=869%
化合物(I−4−36):EC150=3.4nM、Emax=760%
CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした) 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
製剤例1 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (15)
- 式(I):
(式中、
Yは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルは、
(ここで、R 11 およびR 12 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R 14 およびR 16 はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルであり、
R 13 、R 15 およびR 17 はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mはそれぞれ独立して、0〜4の整数である。)であり、
Zは−CR5=または−N=であり、
R1は水素であり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたはトリフルオロメチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 - R3が水素またはハロゲンである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R3がハロゲンである、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R11およびR12はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R13はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
mは0〜4の整数である。)である、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Zが−N=である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Zが−CR5=である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R5が水素である、請求項6記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R4が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R4が水素である、請求項8記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R2が置換アルキル(該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R2が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、請求項10記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R2が置換アルキルであり、該置換アルキルが
(ここで、R18はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R19は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R20は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R21は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R22はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)である、請求項11記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項13記載の医薬組成物。
- 糖尿病の治療および/または予防のための、請求項13または14記載の医薬組成物。
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