WO2016068099A1 - Ampk活性化作用を有する複素環誘導体 - Google Patents
Ampk活性化作用を有する複素環誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2016068099A1 WO2016068099A1 PCT/JP2015/080162 JP2015080162W WO2016068099A1 WO 2016068099 A1 WO2016068099 A1 WO 2016068099A1 JP 2015080162 W JP2015080162 W JP 2015080162W WO 2016068099 A1 WO2016068099 A1 WO 2016068099A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- heterocyclyl
- compound
- Prior art date
Links
- 0 CC1C2OCC(*)(*)C2OC1 Chemical compound CC1C2OCC(*)(*)C2OC1 0.000 description 2
- XMWPRTAUJOQPAK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(N(C)c1ccc2[nH]c(Oc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2c1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)S(N(C)c1ccc2[nH]c(Oc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2c1)(=O)=O XMWPRTAUJOQPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGODITUWXKQTGM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(Nc(cc1)cc2c1[n](COCC[Si+](C)(C)C)c(Oc1cc(OC(F)(F)F)ccc1)n2)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)S(Nc(cc1)cc2c1[n](COCC[Si+](C)(C)C)c(Oc1cc(OC(F)(F)F)ccc1)n2)(=O)=O IGODITUWXKQTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRIHMHOENZNBN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(Nc1ccc2[nH]c(Oc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2c1)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)S(Nc1ccc2[nH]c(Oc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2c1)(=O)=O APRIHMHOENZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYJADCYKDCQRM-UHFFFAOYSA-N CC(C)=[O]1(CCOCC1)=O Chemical compound CC(C)=[O]1(CCOCC1)=O WSYJADCYKDCQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCPAUXURNUBBO-UHFFFAOYSA-N CN(c(cc1)ccc1C(NO)=O)S(c(cc1)cc2c1[n](C)c(OC)n2)(=O)=O Chemical compound CN(c(cc1)ccc1C(NO)=O)S(c(cc1)cc2c1[n](C)c(OC)n2)(=O)=O QSCPAUXURNUBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGXWTLZCGLCPG-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(OC)nc2c1ccc(S(Nc(cc1)ccc1C(NO)=O)(=O)=O)c2 Chemical compound C[n]1c(OC)nc2c1ccc(S(Nc(cc1)ccc1C(NO)=O)(=O)=O)c2 BAGXWTLZCGLCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
Definitions
- the present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
- AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
- AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Each subunit has multiple isoforms ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3).
- AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
- Patent Documents 1 to 15 and 26 disclose various compounds having an AMPK activating action, but none of the heterocyclic derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
- Patent Document 7 discloses the following compounds.
- Patent Documents 16 and 17 describe the following compounds as useful compounds for diabetes, but do not describe the AMPK activation action.
- Patent Document 18 describes the following compounds as compounds useful for obesity, but does not describe the AMPK activation action.
- Patent Documents 18 and 19 describe compounds in which 5-position of benzimidazole is unsubstituted ethylsulfonyl as compounds useful for obesity, such as the following compounds, but the AMPK activation action is described.
- Patent Document 20 describes the following compounds as compounds useful for cancer, but does not describe the AMPK activation action.
- Patent Document 21 describes the following compounds as compounds useful as herbicides, but does not describe the AMPK activation action.
- An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
- the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent compound having an AMPK activation action.
- the present invention relates to the following.
- Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl according to (1) above A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (3) The compound according to (1) above, wherein Y is substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
- Y is substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 9 And R 10 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino,
- R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- R 3 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl
- R 3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a substituted or unsubstituted cycloalkenyl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- R 1 The compound according to any one of the above (1) to (13), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
- R 5 The compound according to any one of the above (1) to (14), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
- R 4 The compound according to any one of the above (1) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl.
- R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a halogen.
- X is —O—
- Y is substituted or unsubstituted aryl
- L is NR 2 R 3 And R 2 Or R 3
- a pharmaceutically acceptable salt thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (17) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a method for preventing or treating diabetes comprising administering the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes comprising administering the compound according to any one of (1) to (18) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- compositions for oral administration comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition comprising a combination of a peptidyl peptidase IV inhibitor, a GLP-1 receptor agonist, a type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitor, or a type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
- (2A) The description of (1A) above, wherein Y is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- (3A) The compound according to (1A) above, wherein Y is substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
- Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 9 And R 10 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsub
- R 2 The compound according to any one of (1A) to (9A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 3 Or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, or salt.
- R 3 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl
- R 3 The compound according to any one of the above (1A) to (11A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- R 1 The compound according to any one of (1A) to (13A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
- R 5 The compound according to any one of (1A) to (14A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
- R 4 The compound according to any one of (1A) to (15A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl.
- R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a halogen.
- X is —O—
- Y is substituted or unsubstituted aryl
- L is NR 2 R 3 And R 2 Or R 3
- a pharmaceutically acceptable salt thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
- (19A) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1A) to (17A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (20A) The pharmaceutical composition according to (19A) above, which has an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
- (29A) The pharmaceutical composition according to (28A), for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
- (30A) Injections, drops, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments, plasters, jellies, creams,
- the pharmaceutical composition according to the above (28A) or (29A) which is a patch, a poultice, a powder for external use or a suppository.
- a pharmaceutical composition for children or the elderly comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (32A) A compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an insulin secretagogue, a fast-acting insulin secretagogue, a glucose absorption inhibitor, an insulin resistance ameliorator, a thiazolidine derivative, an insulin preparation,
- a pharmaceutical composition comprising a combination of a peptidyl peptidase IV inhibitor, a GLP-1 receptor agonist, a type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitor, or a type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
- Y is substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and the substituted or unsubstituted heterocyclyl is (Where R 9 And R 10 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted
- R 2 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1B) to (9B), wherein is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 3 Or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein is a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, or salt.
- R 3 Is substituted alkyl and the substituent is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl and substituted or unsubstituted heterocyclyl
- R 3 The compound according to any one of (1B) to (11B) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- R 1 The compound according to any one of (1B) to (13B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
- R 5 The compound according to any one of (1B) to (14B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
- R 4 The compound according to any one of (1B) to (15B) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl.
- R 4 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is a halogen.
- X is —O—
- Y is substituted or unsubstituted aryl
- L is NR 2 R 3 And R 2 Or R 3
- a pharmaceutically acceptable salt thereof a pharmaceutical composition having an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1B) to (17B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (20B) The pharmaceutical composition according to the above (19B), which has an adenosine monophosphate-activated protein kinase activating action.
- (29B) The pharmaceutical composition according to (28B), for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
- (30B) Injections, drops, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments, plasters, jellies, creams,
- a pharmaceutical composition for children or the elderly comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (32B) A compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an insulin secretagogue, a fast-acting insulin secretagogue, a glucose absorption inhibitor, an insulin resistance ameliorator, a thiazolidine derivative, an insulin preparation,
- a pharmaceutical composition comprising a combination of a peptidyl peptidase IV inhibitor, a GLP-1 receptor agonist, a type 1 sodium-dependent glucose transporter inhibitor, or a type 2 sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
- the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
- Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
- alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
- Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
- Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
- Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Group and the like.
- cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
- “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
- the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
- “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
- Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
- Cycloalkenyl includes a cyclic group in which a cycloalkene or a benzene ring is condensed to the above cycloalkyl.
- the following groups are also included in cycloalkenyl.
- Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
- Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
- the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
- the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in the ring. And a group optionally having a bond at any substitutable position, which is condensed with the 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
- heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
- Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
- pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
- triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
- tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
- oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
- isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
- thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
- thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
- Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
- a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
- the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 10-membered ring is preferable.
- Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
- alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
- cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
- arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
- heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
- alkyl part of “alkyloxy”, “alkylthio” and “alkylsulfonyl” means the above “alkyl”.
- alkenyl part of “alkenylsulfonyl” means the above “alkenyl”.
- alkynyl part of “alkynylsulfonyl” means the above “alkynyl”.
- aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
- the heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
- the cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
- the cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
- the heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
- cyclopropyl Shikurobuchi
- Substituted or unsubstituted alkenyloxy substituted or unsubstituted alkenyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- cycloalkyloxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy
- substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy substituted halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted heteroaryloxy include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
- benzyl Substituted or unsubstituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino), arylamino, cycloalkylamino, cycloalkenylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, acylamino (eg, acetylamino) , Benzoylamino), arylalkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, alkyloxycarbonylamino, carbamoylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, cycloalkenylsulfonylamino, heteroarylsulfonyl Amino, heterocyclylsulfonylamino), Substituted or unsub
- Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl include hal
- Substituted or unsubstituted cycloalkenylthio include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted heteroarylthio substituted or unsubstituted include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted heterocyclylthio include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
- Substituted or unsubstituted arylsulfinyl substituted or unsubstituted arylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfinyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted heteroarylsulfinyl include hal
- Substituted or unsubstituted alkenyl substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- Phenyl, naphthyl Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- Substituted or unsubstituted heterocyclyl substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino ),
- Substituted or unsubstituted arylalkyl substituted or unsubstituted are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- Substituted or unsubstituted alkyloxy are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
- cycloalkyloxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy
- substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy substituted halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted heteroaryloxy include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
- Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
- Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino )
- Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alken
- alkylamino means the above “alkyl”.
- alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
- aryl part of “arylalkyl”, “arylamino”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “aryloxycarbonyl” and “arylsulfinyl” means the above “aryl”.
- the heteroaryl part of “heteroarylamino”, “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
- cycloalkyl part of “cycloalkylamino”, “cycloalkylsulfonylamino”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkylsulfinyl” means the above “cycloalkyl”.
- the cycloalkenyl part of “cycloalkenylamino”, “cycloalkenylsulfonylamino”, “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” means the above “cycloalkenyl”.
- heterocyclyl part of “heterocyclylamino”, “heterocyclylsulfonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
- the following compounds are preferable.
- L is NR 2 R 3 , SR 7 , SO 2 R 8 or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is NR 2 R 3 , SR 7 or SO 2 R 8 . More preferably, it is NR 2 R 3 .
- R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted Alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstitute
- R 3 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynyl Sulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsub
- R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
- Preferred is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl and unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or Unsubstituted amino. Preferred is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- Y is substituted or unsubstituted alkyl (unless it is unsubstituted methyl or unsubstituted ethyl), substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- R 9 and R 10 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
- one of R 9 and R 10 is hydroxy and the other is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino It is. More preferably, one of R 9 and R 10 is hydroxy and the other is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Particularly preferably, one of R 9 and R 10 is hydroxy and the other is hydrogen.
- Each R 11 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
- m is an integer of 0-6. Preferably, it is 0 or 1. More preferably, it is 0.
- -N is a group consisting of carbon, carbon, and hydrogen.
- R 1 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
- R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkyl
- R 4 is preferably hydrogen, halogen, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl. R 4 is more preferably halogen.
- R 5 is preferably hydrogen, halogen, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl. R 5 is more preferably hydrogen.
- R 6 is preferably hydrogen, halogen, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 6 is more preferably hydrogen or halogen. Particularly preferred is hydrogen
- a single bond, —O—, —S—, —NR 12 — or —SO 2 — is preferable. More preferred is —O—.
- R 12 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 13 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 14 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 15 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- R 16 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
- P 1 and P 2 are each independently a protecting group.
- benzyl protecting groups (benzyl group, paramethoxybenzyl group, etc.), acyl protecting groups (acetyl group, benzoyl group, etc.), alkyl protecting groups (SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), etc.)
- silyl protecting groups (TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl, etc.)) and the like.
- R S and R S ′ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl. is there.
- R S and R S ′ bonded to the same sulfur atom may form a substituted or unsubstituted ring together with the sulfur atom.
- each independently is substituted or unsubstituted alkyl.
- an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom may be contained in the ring.
- Non-aromatic rings are preferred, and such non-aromatic rings may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably 5 to 6 members) or a benzene ring may be condensed. .
- a cycloalkane preferably 5 to 6 members
- R 2f is substituted or unsubstituted alkylene.
- R N is independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Carbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted hetero Arylcarbonyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
- R N together with the adjacent nitrogen atom may form a substituted or unsubstituted ring.
- Preferred is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
- R 2 O is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
- Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 6).
- R 1 is hydrogen,
- One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I), formula (II), formula (IIIa) and (IIIb) of the present invention are substituted with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
- the compound of formula (I) encompasses all radiolabeled forms of the compound of formula (I).
- Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. .
- Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
- 18 F, and 36 Cl include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine.
- the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
- a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium.
- This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
- a suitable catalyst for example Pd / C
- Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
- the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
- Examples of the pharmaceutically acceptable salt and / or salt of the compound of the present invention include the following salts.
- Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and strontium salts; transition metal salts such as beryllium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt, etc.
- Aralkylamine salts include heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethyl Quaternary ammonium salts such as ammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt are included.
- heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts
- tetramethylammonium salts such as tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethyl Quaternary am
- the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
- inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate,
- Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
- sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
- solvates for example, hydrates, etc.
- cocrystals and / or crystal polymorphs The present invention also encompasses such various solvates, co-crystals and crystal polymorphs.
- the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I), for example.
- solvent molecules for example, water molecules
- the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
- the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
- “Co-crystal” means that the compound or salt represented by the formula (I) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
- the compounds represented by the formulas (I) and (II) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may form prodrugs, and the present invention includes such various prodrugs.
- a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
- a prodrug is hydrolyzed by a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I) or formula (II), gastric acid, etc.
- the compound etc. which are converted into the compound shown by Formula (I) or Formula (II) are included.
- the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
- prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or reacting with a condensing agent.
- activation means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
- pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
- the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
- the compound represented by the formula (I-1) can be synthesized as follows.
- each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
- “Hal” means halogen
- Pro means a protecting group, which includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert- Butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.)
- Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg,
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- metal hydrides eg, sodium hydride
- metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonates eg, sodium carbonate
- Calcium carbonate calcium carbonate
- the base include metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like).
- the reaction is carried out by using a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2, Pd 2 (dba) 3 ) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 , BINAP). , Ruphos, etc.).
- the reaction may be performed at 50 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
- Examples of the compound represented by the formula: R 2 R 3 NH include benzylamine and aniline.
- the second step is a step for producing a compound represented by the formula (I-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-2).
- the solvent described in the first step can be used.
- halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- alcohols eg, methanol
- PPTs pyridinium p-toluenesulfonic acid
- TFA trifluoroacetic acid
- TBAF tetrabutylammonium fluoride
- the compound in which R 1 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (I-1) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
- the compound represented by the formula (I-2) can be synthesized as follows.
- “Hal” means halogen
- Pro means protecting group
- LG means leaving group
- Pro includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran) ), TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.
- Examples of LG include paramethoxybenzylamine.
- Third step is a step of producing a compound represented by the formula (A-3) from a compound represented by the formula (A-1).
- the solvent described in the first step can be used.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- metal hydrides eg, sodium hydride
- metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonates eg, sodium carbonate
- Calcium carbonate calcium carbonate
- the base include metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like).
- the reaction is carried out by using a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2, Pd 2 (dba) 3 ) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 , BINAP). , Ruphos, etc.).
- the reaction may be performed at 50 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
- Examples of the compound represented by the formula: LG-NH 2 include paramethoxybenzylamine.
- the compound represented by the formula (A-3) is deprotected to produce the compound represented by the formula (A-4).
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- the reaction may be performed at 0-100 ° C. for 0.5-24 hours in the presence of hydrochloric acid, PPTs (pyridinium p-toluenesulfonic acid), TFA (trifluoroacetic acid), or the like.
- Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-5) from a compound represented by the formula (A-4).
- the solvent described in the first step can be used.
- N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- Esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- water etc.
- the base described in the first step can be used.
- metal hydride eg, sodium hydride
- metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonate eg, sodium carbonate, carbonate
- cesium carbonate etc.
- metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
- sodium hydrogen carbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- the reaction may be performed at 0 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- Examples of the compound represented by the formula: R 3 -Hal include benzyl bromide.
- Sixth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-2) by deprotecting the compound represented by the formula (A-5). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
- the compound represented by the formula (I-3) can be synthesized as follows.
- each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-6) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
- “Hal” means halogen
- Pro means a protecting group, which includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert- Butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.)
- Seventh step is a step of producing a compound represented by the formula (A-7) from a compound represented by the formula (A-6).
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
- N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- the base the base described in the first step can be used.
- the base include metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like).
- the reaction is carried out by using a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2, Pd 2 (dba) 3 ) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 , BINAP). , Ruphos, dppf, etc.).
- the reaction may be performed at 50 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
- the eighth step is the step of producing a compound represented by the formula (A-8) by halogenating a compound represented by the formula (A-7).
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- the base the base described in the first step can be used.
- Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal amides (eg, lithium hexamethyldisilazide), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- the reaction may be performed at ⁇ 78 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- halogenating agents include I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NCS (N-chlorosuccinimide) or CCl 3 -CCl 3 (hexachloroethane). Use it.
- the ninth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-9) by reacting a compound represented by the formula (A-8) with a compound represented by the formula: HO—Y.
- Examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
- the base described in the first step can be used.
- metal hydride eg, sodium hydride, etc.
- metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
- metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- a metal hydride eg, sodium hydride
- a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
- the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours. (When Hal is bromine or iodine) It can be performed using reaction conditions known as the Ullmann reaction.
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
- the base the base described in the first step can be used.
- metal hydride eg, sodium hydride
- metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
- metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
- a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
- copper iodide may be used as the catalyst.
- the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
- Tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-10) by deprotecting the compound represented by the formula (A-9).
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- Esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- water and mixed solvents thereof
- the base described in the first step can be used.
- metal hydride eg, sodium hydride
- metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonate eg, sodium carbonate, carbonate
- cesium carbonate etc.
- metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
- sodium hydrogen carbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi), hydroxylamine, and the like.
- the reaction may be performed at 0 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- Eleventh step is a step of producing a compound represented by formula (A-11) from a compound represented by formula (A-10). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 5th process.
- Twelfth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-3) by deprotecting the compound represented by the formula (A-11). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
- the compound represented by the formula (I-4) can be synthesized as follows.
- each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-6) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
- “Hal” means halogen
- Pro means a protecting group, which includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert- Butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.)
- Thirteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-12) from a compound represented by the formula (A-6).
- the solvent described in the first step can be used.
- N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- the base described in the first step can be used.
- metal hydride eg, sodium hydride
- metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
- metal carbonate eg, sodium carbonate, carbonate
- cesium carbonate etc.
- metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
- sodium hydrogen carbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.) or pyridine.
- the reaction may be performed at 0 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
- Examples of the compound represented by the formula: R 7 —SH include benzyl mercaptan.
- Fifteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-14) by reacting a compound represented by the formula (A-13) with a compound represented by the formula: H—O—Y. What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 9th process.
- Sixteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-4) by deprotecting the compound represented by the formula (A-14). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
- the compound represented by the formula (I-5) can be synthesized as follows.
- “Hal” means halogen
- Pro means a protecting group.
- benzyl group paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxy) Methyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl) and the like.
- Seventeenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-15) by oxidizing a compound represented by the formula (A-14).
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
- Esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
- nitriles eg, acetonitrile, etc.
- alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
- the oxidizing agent include hydrogen peroxide and mCPBA (metachloroperbenzoic acid). The reaction may be performed at 0 to 200 ° C
- the eighteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (I-5) by deprotecting the compound represented by the formula (A-15). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
- a nineteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-17) by reacting a compound represented by the formula (A-16) with a compound represented by the formula: H—XY.
- X is —O—
- examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
- X is —S—
- examples of the compound represented by the formula: HSY are methanethiol or ethanethiol.
- X is —NR 12 —
- examples of the compound represented by the formula: H—NR 12 —Y include methylamine and ethylamine. What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 9th process.
- 20th step is a step of producing a compound represented by the formula (II-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-17). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
- the compound represented by the formula (II-2) can be synthesized as follows. (Wherein each symbol is as defined above, and the compound represented by formula (A-18) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method) “Hal” means halogen.)
- Twenty-first step is a step of producing a compound represented by the formula (A-19) by reacting a compound represented by the formula (A-18) with thiocarbonyldiimidazole or carbon disulfide (CS 2 ).
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like), nitriles (eg, acetonitrile and the like), water and the like can be mentioned.
- carbon disulfide (CS 2 ) it is preferable to use a base.
- the base the base described in the first step can be used.
- Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) and metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
- the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
- the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
- Twenty-second step This is a step for producing a compound represented by the formula (II-2) by reacting a compound represented by the formula (A-19) with a compound represented by the formula: Hal-Y.
- the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
- the solvent described in the first step can be used.
- the base the base described in the first step can be used.
- metal hydride eg, sodium hydride, etc.
- metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
- metal carbonate eg, sodium carbonate
- the reaction may be performed at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
- the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
- the compound represented by the formula (IIIa-1) can be synthesized as follows.
- “Hal” means halogen
- Pro means a protecting group.
- benzyl group paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxy) Methyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl) and the like.
- Twenty-third step is a step of producing a compound represented by the formula (A-22) by reacting a compound represented by the formula (A-20) with a compound represented by the formula (A-21). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 9th process.
- 24th step is a step of producing a compound represented by the formula (IIIa-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-22). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 10th process.
- the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
- the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
- parenteral administration When administering the pharmaceutical composition of the present invention, it can be administered either orally or parenterally.
- parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
- Oral administration is in accordance with conventional methods, such as solid preparations for internal use (eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.), liquids for internal use (eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, Limonade agents, spirits, aromatic liquids, extracts, decoctions, tinctures, etc.) may be prepared and administered.
- the tablet may be a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric-coated tablet, a sustained-release tablet, a troche tablet, a sublingual tablet, a buccal tablet, a chewable tablet or an orally disintegrating tablet, and the powder and granules are dry syrup.
- the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
- Parenteral administration includes injections, drops, external preparations (eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments Any of the commonly used dosage forms such as plasters, jelly preparations, cream preparations, patches, poultices, external powders, suppositories, etc. can be suitably administered.
- the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type and the like.
- Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
- the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also
- the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years.
- the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
- the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
- the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day.
- parenteral administration although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
- the compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
- an insulin secretagogue for example, a sulfonylurea (SU) drug
- a fast-acting insulin secretagogue for example, a phenylalanine derivative
- the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
- the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
- the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
- Hexachloroethane (144 mg, 0.610 mmol) was added to a THF (2.5 mL) solution of compound 14 (249 mg, 0.530 mmol), cooled to ⁇ 45 ° C., and a 1 mol / L toluene solution of hexamethyldisilazide (0.530 mL, 0.530 mmol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 15 (188 mg, 70.4%) as a white powder.
- Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (168 mg, 0.184 mmol) and diphenylphosphinoferrocene (306 mg, 0.551 mmol) were added to degassed toluene (60 mL) under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Subsequently, sodium t-butoxide (1.41 g, 14.7 mmol), compound 13 (2.00 g, 7.35 mmol) and compound 19 (1.48 mL, 8.82 mmol) were sequentially added and stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Hexachloroethane (596 mg, 2.52 mmol) was added to a THF (10 mL) solution of compound 20 (1.00 mg, 2.40 mmol), cooled to ⁇ 50 ° C., and a 1 mol / L toluene solution of hexamethyldisilazide (2.64 mL, 2.64 mmol) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate.
- AMP-activated protein kinase (AMPK) activator 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether)
- EGTA N, N, N ', N'-tetraacetic acid
- EGTA 5
- HEPES-NaOH buffer 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added. After reacting at 25 ° C.
- the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
- the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
- the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
- the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
- the expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was recovered and applied to a Histrap FF column (GE) and a RESOUECE Q column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing three types of subunits from a 1.8 L culture solution.
- GE Histrap FF column
- AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 2 Since human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
- a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
- 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0) 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added.
- reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
- the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
- the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
- the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
- the compound of the present invention has an excellent activating effect on AMPK ⁇ 1 trimer and / or AMPK ⁇ 2 trimer.
- CYP3A4 Fluorescence MBI Test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) as a CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
- 7-BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
- E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
- HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
- reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
- NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
- the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
- the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ).
- CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
- Reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
- resorufin CYP1A2 metabolite
- CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
- the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
- the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
- TA98 strain culture solution was removed by a bacterial solution of 9mL centrifuged (2000 ⁇ g, 10 min), Micro F buffer 9mL (K 2 HPO 4: 3.5 g / L, KH 2 PO 4: 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L), 110 mL of Exposure Add to medium (biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, glucose: MicroF buffer containing 8 mg / mL), TA100 strain to 3.16 mL bacterial solution, add 120 mL of exposure medium to test medium Was prepared.
- Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
- Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
- test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
- the hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
- hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
- + current I Kr
- a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
- a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 I Kr evoked when mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded.
- the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated.
- Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added to the solution, and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (water was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added 200 ⁇ L at a time. When dissolved after adding the test solution, a bulk powder was added as appropriate. Sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour.
- Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
- Formulation examples are shown below.
- Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
- Formulation Example 3 Granules
- the compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
- Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed, granulated, and tableted to obtain an orally disintegrating tablet.
- Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to obtain an inhalant.
- Formulation Example 9 Ointment
- the compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
- Formulation Example 10 Patch A base such as the compound of the present invention and an adhesive plaster is mixed to obtain a patch.
- the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.
Abstract
Description
AMPKは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、AMPK活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている(非特許文献1)。
なお、特許文献7には、以下の化合物が開示されている。
特許文献16および17には、糖尿病に有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、AMPK活性化作用については記載されていない。
特許文献18には、肥満に有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、AMPK活性化作用については記載されていない。
特許文献18および19には、肥満に有用な化合物としてベンズイミダゾールの5位が非置換のエチルスルホニルである化合物、例えば、以下の化合物等が記載されているが、AMPK活性化作用については記載されていない。
特許文献20には、がんに有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、AMPK活性化作用については記載されていない。
特許文献21には、除草剤として有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、AMPK活性化作用については記載されていない。
SciFinder(オンライン検索データベース)で構造検索を行ったところ、以下の化合物がヒットしたが、文献情報はなく、AMPK活性化作用については不明である。
本発明は、以下に関する。
(1)
式(I):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Zが-CR6=であり、かつ、LがSO2R8である場合は、R1は水素であり、
但し、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Zが-CR6=であり、かつLが置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルである化合物
および以下に示される化合物:
除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2)
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3)
Yが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mは0~6の整数である。)である、前記(4)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6)
Zが-N=である、前記(1)~(5)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7)
Zが-CR6=である、前記(1)~(5)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8)
LがNR2R3、SR7またはSO2R8である、前記(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9)
LがNR2R3である、前記(1)~(8)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10)
R2が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11)
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(9)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12)
R3が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、前記(11)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13)
R3が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(11)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14)
R1が水素である、前記(1)~(13)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)
R5が水素である、前記(1)~(14)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)
R4が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1)~(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17)
R4がハロゲンである、前記(16)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18)
式(II):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Xは単結合、-O-、-S-、-NR12-、-C(=O)-、-C(=O)NR13-、-NR14C(=O)-、-NR15-SO2-、-SO2-NR16-または-C(=O)-O-であり、
R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Xが-O-であり、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
(19)
前記(1)~(17)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(20)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(19)記載の医薬組成物。
(21)
前記(1)~(18)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(22)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1)~(18)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(23)
化合物(I-1-1)、(I-1-4)、(I-1-6)、(I-1-8)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-13)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-52)、(I-1-80)、(I-1-109)、(I-1-116)、(I-1-119)、(I-1-126)、(I-2-1)、(I-2-19)、(I-2-22)、(I-2-62)、(I-2-75)、(I-2-91)、(I-2-93)、(I-2-119)、(I-2-147)、(I-2-153)、(I-2-185)、(I-2-188)、(I-2-192)、(I-2-209)、(I-2-217)、(I-2-220)、(I-2-222)、(I-2-223)、(I-2-228)、(I-2-233)、(I-2-238)、(I-2-239)、(I-2-244)から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(24)
式(IIIa)または(IIIb):
(式中、
Zは-CR6=または-N=であり、
P1およびP2はそれぞれ独立して、保護基であり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、またはその塩。
(25)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(18)~(20)のいずれかに記載の医薬組成物。
(26)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(27)
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記(26)記載の医薬組成物。
(28)
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(27)記載の医薬組成物。
(29)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(30)
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(29)記載の医薬組成物。
(31)
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(29)または(30)記載の医薬組成物。
(32)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(33)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(34)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
(1A)
式(I):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Zが-CR6=であり、かつ、LがSO2R8である場合は、R1は水素であり、
但し、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Zが-CR6=であり、かつLが置換もしくは非置換のアルキルである化合物
および以下に示される化合物:
除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2A)
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3A)
Yが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4A)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5A)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mは0~6の整数である。)である、前記(4A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6A)
Zが-N=である、前記(1A)~(5A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7A)
Zが-CR6=である、前記(1A)~(5A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8A)
LがNR2R3、SR7またはSO2R8である、前記(1A)~(7A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9A)
LがNR2R3である、前記(1A)~(8A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10A)
R2が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1A)~(9A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11A)
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)~(10A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12A)
R3が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、前記(11A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13A)
R3が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1A)~(11A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14A)
R1が水素である、前記(1A)~(13A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15A)
R5が水素である、前記(1A)~(14A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16A)
R4が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1A)~(15A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17A)
R4がハロゲンである、前記(16A)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18A)
式(II):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは単結合、-O-、-S-、-NR12-、-C(=O)-、-C(=O)NR13-、-NR14C(=O)-、-NR15-SO2-、-SO2-NR16-または-C(=O)-O-であり、
R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Xが-O-であり、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
(19A)
前記(1A)~(17A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(20A)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(19A)記載の医薬組成物。
(21A)
式(IIIa)または(IIIb):
(式中、
Zは-CR6=または-N=であり、
P1およびP2はそれぞれ独立して、保護基であり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(22A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(18A)~(20A)のいずれかに記載の医薬組成物。
(23A)
前記(1A)~(18A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(24A)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1A)~(18A)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(25A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(26A)
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記(25A)記載の医薬組成物。
(27A)
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(26A)記載の医薬組成物。
(28A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(29A)
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(28A)記載の医薬組成物。
(30A)
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(28A)または(29A)記載の医薬組成物。
(31A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(32A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(33A)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
(1B)
式(I):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Zが-CR6=であり、かつ、LがSO2R8である場合は、R1は水素であり、
但し、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Zが-CR6=であり、かつLが置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルである化合物
および以下に示される化合物:
除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(2B)
Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(3B)
Yが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(4B)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5B)
Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mは0~6の整数である。)である、前記(4B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(6B)
Zが-N=である、前記(1B)~(5B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(7B)
Zが-CR6=である、前記(1B)~(5B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(8B)
LがNR2R3、SR7またはSO2R8である、前記(1B)~(7B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(9B)
LがNR2R3である、前記(1B)~(8B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(10B)
R2が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1B)~(9B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(11B)
R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1B)~(10B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(12B)
R3が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、前記(11B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13B)
R3が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記(1B)~(11B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14B)
R1が水素である、前記(1B)~(13B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15B)
R5が水素である、前記(1B)~(14B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16B)
R4が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記(1B)~(15B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(17B)
R4がハロゲンである、前記(16B)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(18B)
式(II):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Xは単結合、-O-、-S-、-NR12-、-C(=O)-、-C(=O)NR13-、-NR14C(=O)-、-NR15-SO2-、-SO2-NR16-または-C(=O)-O-であり、
R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Xが-O-であり、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
(19B)
前記(1B)~(17B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(20B)
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記(19B)記載の医薬組成物。
(21B)
式(IIIa)または(IIIb):
(式中、
Zは-CR6=または-N=であり、
P1およびP2はそれぞれ独立して、保護基であり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(22B)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(18B)~(20B)のいずれかに記載の医薬組成物。
(23B)
前記(1B)~(18B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
(24B)
糖尿病の治療および/または予防のための、前記(1B)~(18B)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(25B)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(26B)
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記(25B)記載の医薬組成物。
(27B)
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記(26B)記載の医薬組成物。
(28B)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(29B)
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(28B)記載の医薬組成物。
(30B)
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記(28B)または(29B)記載の医薬組成物。
(31B)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(32B)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(33B)
前記式(I)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、1型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または2型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5~8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する5~8員の芳香環が、1~4個の5~8員の芳香族炭素環もしくは他の5~8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
「アルケニルスルホニル」の「アルケニル」部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アルキニルスルホニル」の「アルキニル」部分は、上記「アルキニル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキルスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル。)、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例:エチニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)。)、置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、カルボキシ。)、置換もしくは非置換のアルキニル(置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)、アルキルオキシ、カルボキシ。)、アリール、シクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン。)、置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、カルボキシ。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル、オキソ、ヘテロサイクリルアルキル。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、オキソ。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、アルキル)、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、アルキルオキシ、ハロゲン、CF3。)、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ。)、置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、アルキル。)、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルボキシ、シアノ。)、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、SF5、、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-ORO。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、SF5、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-ORO。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、SF5、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-ORO。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、アルキルオキシ。)、アリール、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ。)、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、SF5、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-ORO)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ(置換基としては、アルキル。)、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-ORO。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ビニルオキシ、アリールオキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニル。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ベンジル)、
置換もしくは非置換のアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アリールアルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ヘテロサイクリル)、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。)、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、SF5、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-ORO等からなる群から選択される基があげられる。1~4個の当該置換基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、CF3)、
置換もしくは非置換のアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:ビニル)、
置換もしくは非置換のアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニル、ナフチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:シクロプロピル、シクロブチル)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:シクロプロペニル)、
置換もしくは非置換のヘテロアリール(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアリールアルキル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシ、エトキシ)、
置換もしくは非置換のアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:フェニルオキシ)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアシル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。)、
置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。)、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、SF5、-N=S(=O)RSRS´、-R2f-N=S(=O)RSRS´、-C(=O)-N=S(=O)RSRS´、-S(=0)(RS)(=N-RN)、-R2f-S(=O)(RS)(=N-RN)、-N=S(=N-RN´)RSRS´、-S(RS)(=N-RN)2、-O-C(=O)-N(RN)RN´、-N(RN)-C(=O)-O-RO、-O-C(=O)-OROなどが挙げられる。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
好ましくは、NR2R3、SR7またはSO2R8である。
さらに好ましくは、NR2R3である。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、水素である。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、
である。
好ましくは、R9およびR10の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、R9およびR10の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、R9およびR10の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。
mは0~6の整数である。好ましくは、0または1である。さらに好ましくは、0である。
好ましくは、-N=である。
好ましくは、水素である。
R4としてさらに好ましくは、ハロゲンである。
R5としてさらに好ましくは、水素である。
R6としてさらに好ましくは、水素またはハロゲンである。
特に好ましくは、水素である
好ましくは、単結合、-O-、-S-、-NR12-または-SO2-である。
さらに好ましくは、-O-である。
好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
-S(RS)(=N-RN)2の場合、RNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
1)LがNR2R3であり、R2が水素であり、R3が置換もしくは非置換のアルキルであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zが-N=であり、R1が水素であり、R4がハロゲンであり、R5が水素である化合物、
2)LがNR2R3であり、R2が水素であり、R3が置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zが-N=であり、R1が水素であり、R4がハロゲンであり、R5が水素である化合物、
3)LがNR2R3であり、R2が水素であり、R3が置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zが-N=であり、R1が水素であり、R4がハロゲンであり、R5が水素である化合物、
4)LがNR2R3であり、R2が水素であり、R3が置換もしくは非置換のアシルであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zが-N=であり、R1が水素であり、R4がハロゲンであり、R5が水素である化合物、
5)LがSR7であり、R7が置換もしくは非置換のアルキルであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zが-N=であり、R1が水素であり、R4がハロゲンであり、R5が水素である化合物、
6)LがSO2R8であり、R8が置換もしくは非置換のアルキルであり、Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zが-N=であり、R1が水素であり、R4がハロゲンであり、R5が水素である化合物。
例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩;ベリリウム塩、マグネシウム塩;亜鉛塩などの遷移金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A-1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
式(A-1)で示される化合物から、式(A-2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセトン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N-ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos等)の存在下、行えばよい。
50~120℃で0.5~24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80~200℃で5分~3時間反応させればよい。
式:R2R3NHで示される化合物としては、たとえば、ベンジルアミン、アニリンなどが挙げられる。
式(A-2)で示される化合物を脱保護し、式(I-1)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、PPTs(ピリジニウムp-トルエンスルホン酸)、TFA(トリフルオロ酢酸)またはTBAF(テトラブチルアンモニウムフルオライド)等の存在下、0~100℃で0.5~24時間反応させればよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A-1)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基、LGは脱離基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。LGとしては、パラメトキシベンジルアミン等が挙げられる。)
式(A-1)で示される化合物から、式(A-3)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N-ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos等)の存在下、行えばよい。
50~120℃で0.5~24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80~200℃で5分~3時間反応させればよい。
式:LG-NH2で示される化合物としては、たとえば、パラメトキシベンジルアミンなどが挙げられる。
式(A-3)で示される化合物を脱保護し、式(A-4)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、PPTs(ピリジニウムp-トルエンスルホン酸)またはTFA(トリフルオロ酢酸)等の存在下、0~100℃で0.5~24時間反応させればよい。
式(A-4)で示される化合物から、式(A-5)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、または水等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
0~200℃で0.5~24時間反応させればよい。
式:R3-Halで示される化合物としては、例えば、ベンジルブロマイドなどが挙げられる。
式(A-5)で示される化合物を脱保護し、式(I-2)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A-6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
式(A-6)で示される化合物から、式(A-7)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど)、N,N-ジメチルホルムアミドまたはエーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)等を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)または金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒(例:Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)とホスフィン配位子(例:PPh3、BINAP、Ruphos、dppf等)の存在下、行えばよい。
50~120℃で0.5~24時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80~200℃で5分~3時間反応させればよい。
式(A-7)で示される化合物をハロゲン化し、式(A-8)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)を用いることができる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属アミド(例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)またはアルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
-78~50℃で0.5~24時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、I2、Br2、NIS(N-ヨードサクシンイミド)、NBS(N-ブロモサクシンイミド)、NCS(N-クロロサクシンイミド)またはCCl3-CCl3(ヘキサクロロエタン)等を用いればよい。
式(A-8)で示される化合物と、式:H-O-Yで示される化合物とを反応させ、式(A-9)で示される化合物を製造する工程である。
式:H-O-Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
0~100℃で0.5~12時間反応させればよい。
(Halが臭素またはヨウ素の場合)
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)またはニトリル類(例、アセトニトリルなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジンまたはアルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温~100℃で0.5~12時間反応させればよい。
式(A-9)で示される化合物を脱保護し、式(A-10)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)または水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)、ピリジン、アルキルリチウム(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)またはヒドロキシルアミン等が挙げられる。
0~200℃で0.5~24時間反応させればよい。
式(A-10)で示される化合物から、式(A-11)で示される化合物を製造する工程である。
上記第5工程と同様に反応を行えばよい。
式(A-11)で示される化合物を脱保護し、式(I-3)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A-6)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
式(A-6)で示される化合物から、式(A-12)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)またはエステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)等を用いればよい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジンなど)またはピリジン等が挙げられる。
0~200℃で0.5~24時間反応させればよい。
式:R7-SHで示される化合物としては、たとえば、ベンジルメルカプタンなどが挙げられる。
式(A-12)で示される化合物をハロゲン化し、式(A-13)で示される化合物を製造する工程である。
上記第8工程と同様に反応を行えばよい。
式(A-13)で示される化合物と、式:H-O-Yで示される化合物とを反応させ、式(A-14)で示される化合物を製造する工程である。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
式(A-14)で示される化合物を脱保護し、式(I-4)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
式(A-14)で示される化合物を酸化し、式(A-15)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)等を用いればよい。
酸化剤としては、例えば過酸化水素、mCPBA(メタクロロ過安息香酸)等が挙げられる。
0~200℃で0.5~24時間反応させればよい。
式(A-15)で示される化合物を脱保護し、式(I-5)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義である。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
式(A-16)で示される化合物と、式:H-X-Yで示される化合物とを反応させ、式(A-17)で示される化合物を製造する工程である。
Xが-O-である場合、式:H-O-Yで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
Xが-S-である場合、式:H-S-Yで示される化合物としては、例えば、メタンチオールまたはエタンチオール等が挙げられる。
Xが-NR12-である場合、式:H-NR12-Yで示される化合物としては、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン等が挙げられる。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
式(A-17)で示される化合物を脱保護し、式(II-1)で示される化合物を製造する工程である。
上記第2工程と同様に反応を行えばよい。
(式中、各記号は前記と同意義であり、式(A-18)で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Hal」はハロゲンを意味する。)
式(A-18)で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素(CS2)とを反応させ、式(A-19)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)または水等が挙げられる。
二硫化炭素(CS2)を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)または金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)等が挙げられる。
室温~150℃で0.5~12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80~200℃で5分~1時間反応させればよい。
式(A-19)で示される化合物と、式:Hal-Yで示される化合物とを反応させ、式(II-2)で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(例、アセトニトリルなど)またはアルコール類(例、メタノール、エタノール、t-ブタノールなど)等が挙げられる。
塩基としては、第1工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)または金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)等が挙げられる。
0~150℃で0.5~12時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、80~200℃で5分~1時間反応させればよい。
(式中、各記号は前記と同意義である。「Hal」はハロゲン、Proは保護基を意味する。Proとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、SEM(トリメチルシリルエトキシメチル)、THP(テトラヒドロピラン)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)等が挙げられる。)
式(A-20)で示される化合物と、式(A-21)で示される化合物とを反応させ、式(A-22)で示される化合物を製造する工程である。
上記第9工程と同様に反応を行えばよい。
式(A-22)で示される化合物を脱保護し、式(IIIa-1)で示される化合物を製造する工程である。
上記第10工程と同様に反応を行えばよい。
本発明化合物およびその中間体のNMRスペクトルデータを示した。各実施例で得られたNMR分析は400MHzで行い、重クロロホルム(CDCl3)またはジメチルスルホキシド(d6-DMSO)を用いて測定した。
(Method A)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method B)
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(Method C)
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
Ruphos:2-ジシクロへキシルホスフィノ‐2’,6’‐ジイソプロポキシビフェニル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
NaOt-Bu:tert-ブトキシナトリウム
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF:テトラヒドロフラン
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
BINAP:2,2‘ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’ビナフチル
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
CPBA:クロロ過安息香酸
PPTs:ピリジニウムp-トルエンスルホン酸
SEM:トリメチルシリルエトキシメチル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
THP:テトラヒドロピラン
LAH:水素化リチウムアルミニウム
化合物3;Retention time = 3.30 min, Mass(M+H) = 683.35, Method = C
化合物I-1-1; 1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.39-3.42 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.34 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32-5.34 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
化合物1 (500 mg, 0.867 mmol)および化合物4 (155 mg, 1.13 mmol)のトルエン (10 mL)溶液に、Ruphos (40.5 mg, 0.087 mmol)、Pd2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol)およびNaOt-Bu (167 mg, 1.73 mmol)を室温下順次加え、マイクロウェーブ照射下120℃にて10分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物5 (274 mg, 0.404 mmol, 47%)を黄色液体として得た。
化合物5;Retention time = 3.26 min, Mass(M+H) = 677.45, Method = C
化合物I-1-2; 1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.77-3.78 (m, 1H), 3.90-3.91 (m, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.01-5.02 (m, 1H), 5.44-5.46 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 3H), 10.51 (s, 1H).
化合物1 (50 mg, 0.087 mmol), Pd(OAc)2 (1.947 mg, 0.00867 mmol), BINAP (5.40 mg, 0.00867 mmol), K2CO3 (41.9 mg, 0.303 mmol), およびアニリン (9.50 μL, 0.104 mmol)の混合物にトルエン (1 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで化合物8 (36 mg, 0.057 mmol, 66%)を無色液体として得た。
化合物8 ; 1H-NMR (CDCl3)δ: -0.09 (9H, s), 0.13 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.89-0.96 (2H, m), 0.92 (9H, s), 3.61-3.72 (3H, m), 3.84 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 12.7, 7.4 Hz), 4.41 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.92 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.45-5.51 (1H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s).
Retention time = 3.40 min, Mass (M+H) = 633.15, Method = C.
化合物I-1-3 ; 1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.40-3.47 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.12 (2H, dd, J= 15.6, 8.8 Hz), 4.36 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J= 12.0, 6.8 Hz), 6.81-6.91 (1H, m), 7.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.68 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73-7.90 (1H, m).
Retention time = 1.70 min, Mass (M+H) = 389.10, Method = C.
化合物12;1H-NMR (CDCl3)δ: 1.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.69-3.74 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 4.0 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.8 Hz).
化合物14;1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70-1.87 (3H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.78-3.87 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.19-4.22 (1H, m), 4.46-4.57 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.49 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s).
化合物15;1H-NMR (CDCl3)δ: 1.63-1.96 (4H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.73-3.79 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.17-4.25 (1H, m), 4.44-4.58 (2H, m), 5.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.51 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, s).
化合物17;1H-NMR (CDCl3)δ: 0.07-0.15 (6H, m), 0.84-0.97 (11H, m), 1.43-1.92 (9H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.80-3.13 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.61-4.54 (16H, m), 4.90-4.94 (1H, m), 5.30 (3H, s), 5.47-5.53 (1H, m), 5.62-5.76 (1H, m), 6.45-6.52 (2H, m), 7.63 (1H, s).
化合物I-1-4;1H-NMR (CDCl3)δ: 3.30-3.46 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.72-3.85 (1H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.06-4.22 (4H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 4.41 (2H, t, J = 9.7 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 4.97-5.06 (1H, m), 5.46 (1H, tt, J = 10.4, 3.7 Hz), 6.79-6.87 (2H, m), 7.79-7.90 (1H, m), 12.59-13.06 (1H, m).
化合物17(88.1 mg, 0.121 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に70%mCPBA(60.5 mg, 0.242 mmol)を加え室温で20時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重層水、水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物18(80.4 mg, 87.4%)を白色粉末として得た。
化合物18;LC-MS:RT=2.82, M+H=760.20, Method C.
化合物I-1-5;1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.27 (3H, s), 3.36-3.48 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 4.08-4.18 (4H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.7 Hz), 4.78-4.89 (3H, m), 5.03 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.51 (1H, q, J = 5.6 Hz), 6.80 (2H, t, J = 10.5 Hz), 8.06-8.15 (1H, m), 13.41-13.56 (1H, m).
脱気したトルエン(60 mL)に窒素気流下にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (168 mg, 0.184 mmol)とジフェニルホスフィノフェロセン (306 mg, 0.551 mmol)を加え室温にて10分撹拌した。続いてナトリウムt-ブトキシド(1.41 g, 14.7 mmol), 化合物13(2.00 g, 7.35 mmol), 化合物19(1.48 mL, 8.82 mmol)を順次加え80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し水(30 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(10 mL)で晶析し化合物20(29.5 mg, 60.5%)を黄色結晶として得た。
化合物20;1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.61-1.66 (4H, m), 1.91 (1H, dd, J = 12.3, 0.8 Hz), 2.03-2.13 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.29 (3H, s), 7.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s).
化合物21;1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.46-1.67 (4H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.52-2.55 (6H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.16 (2H, s), 7.31 (3H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).
化合物23;1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.01 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.03 (3H, s), 0.81 (9H, d, J = 4.5 Hz), 0.99-1.85 (5H, m),2.26-2.49 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5.0 Hz),3.68-3.73 (1H, m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.71 (1H, q, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25 (1H, m), 5.31-5.34 (1H, m),7.08 (2H, dd, J = 2.5, 2.0 Hz), 7.25 (3H, d, J = 0.5 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, s).
化合物24;LC-MS:RT=2.63, M+H=511.15 Method C.
化合物24 (100 mg, 0.196 mmol)のDMF (1 mL)溶液に、2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-methylbenzene (51.6 mg, 0.254 mmol)、cesium carbonate (96 mg, 0.293 mmol)を加え、80℃にて6時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物25(68.1 mg, 0.108 mmol, 55%)を白色固体として得た。
化合物25;Retention time = 3.18 min, Mass(M+H) = 633.1, Method = C
化合物I-1-6;Retention time = 1.91 min, Mass(M+H) = 434.95, Method = C
化合物24 (100 mg, 0.196 mmol)のメタノール (2 mL)溶液に、2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde (32.9 mg, 0.254 mmol)、酢酸 (0.2 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。その後反応液に2-picoline-borane Complex(25.1mg, 0.235mmol)を加え2時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物26を含む粗生成物(135.9mg)を得、そのまま次の反応に用いた。
化合物26;Retention time = 2.96 min, Mass(M+H) = 635.3, Method = C
化合物I-2-1;Retention time = 1.59 min, Mass(M+H) = 437.15, Method = C
化合物28;Retention time = 1.48 min, Mass(M+H) = 226.9, Method = C
化合物29;Retention time = 1.87 min, Mass(M+H) = 256.25, Method = C
化合物30;Retention time = 0.85 min, Mass(M+H) = 210.95, Method = C
化合物32;Retention time = 1.32 min, Mass(M+H) = 173.0, Method = C
化合物33;Retention time = 0.63min, Mass(M+H) = 131.0, Method = C
化合物I-2-2;Retention time = 1.36 min, Mass(M+H) = 425.0, Method = C
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、NMRまたはLC/MSの測定結果を示した。
(試験例1)
50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素(カルナバイオサイエンス社製)を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2(5'末端に6xHisタグ付加)発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム(GE)、RESOUECE Qカラム(GE)に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム(GE)に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
(試験例2)
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 %の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1~1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 % DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液(pH 7.0)、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス(2アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7(キャリパーライフサイエンス社製)からなる基質溶液を等量加えた(全量で10μl)。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール(100 %)に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
化合物(I-1-1):EC150=29nM、Emax=484%
化合物(I-1-4):EC150=40nM、Emax=766%
化合物(I-1-6):EC150=21nM、Emax=496%
化合物(I-1-8):EC150=67nM、Emax=617%
化合物(I-1-10):EC150=740nM、Emax=406%
化合物(I-1-11):EC150=170nM、Emax=512%
化合物(I-1-13):EC150=17nM、Emax=838%
化合物(I-1-14):EC150=42nM、Emax=750%
化合物(I-1-15):EC150=5.8nM、Emax=894%
化合物(I-1-36):EC150=16nM、Emax=475%
化合物(I-1-38):EC150=1.2nM、Emax=568%
化合物(I-1-39):EC150=26nM、Emax=506%
化合物(I-1-52):EC150=100nM、Emax=407%
化合物(I-1-80):EC150=880nM、Emax=397%
化合物(I-1-109):EC150=48nM、Emax=499%
化合物(I-1-116):EC150=94nM、Emax=450%
化合物(I-1-119):EC150=84nM、Emax=432%
化合物(I-1-126):EC150=170nM、Emax=332%
化合物(I-2-1):EC150=30nM、Emax=588%
化合物(I-2-19):EC150=74nM、Emax=506%
化合物(I-2-22):EC150=130nM、Emax=480%
化合物(I-2-62):EC150=94nM、Emax=388%
化合物(I-2-75):EC150=26nM、Emax=542%
化合物(I-2-91):EC150=5.4nM、Emax=532%
化合物(I-2-93):EC150=9.9nM、Emax=602%
化合物(I-2-119):EC150=13nM、Emax=581%
化合物(I-2-147):EC150=4.5nM、Emax=532%
化合物(I-2-153):EC150=5.2nM、Emax=546%
化合物(I-2-185):EC150=6nM、Emax=569%
化合物(I-2-188):EC150=15nM、Emax=603%
化合物(I-2-192):EC150=7.6nM、Emax=568%
化合物(I-2-209):EC150=22nM、Emax=558%
化合物(I-2-217):EC150=47nM、Emax=637%
化合物(I-2-220):EC150=1.1nM、Emax=669%
化合物(I-2-222):EC150=16nM、Emax=532%
化合物(I-2-223):EC150=2.8nM、Emax=649%
化合物(I-2-228):EC150=8.5nM、Emax=528%
化合物(I-2-233):EC150=9.3nM、Emax=507%
化合物(I-2-238):EC150=4.1nM、Emax=553%
化合物(I-2-239):EC150=5.6nM、Emax=535%
化合物(I-2-244):EC150=92nM、Emax=517%
CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7-BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行った。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした) 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用した。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
製剤例1 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (24)
- 式(I):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Zが-CR6=であり、かつ、LがSO2R8である場合は、R1は水素であり、
但し、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Zが-CR6=であり、かつLが置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルである化合物
および以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Yが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Yが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
(ここで、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mは0~6の整数である。)である、請求項4記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。 - Zが-N=である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- Zが-CR6=である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- LがNR2R3、SR7またはSO2R8である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- LがNR2R3である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R2が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項9記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R3が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項9記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R3が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される1以上のものである、請求項11記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R3が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項11記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R1が水素である、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R5が水素である、請求項1~14のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R4が水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1~15のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- R4がハロゲンである、請求項16記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 式(II):
(式中、
LはNR2R3、SR7、SO2R8、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Xは単結合、-O-、-S-、-NR12-、-C(=O)-、-C(=O)NR13-、-NR14C(=O)-、-NR15-SO2-、-SO2-NR16-または-C(=O)-O-であり、
R12、R13、R14、R15およびR16はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキル(但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Zは-CR6=または-N=であり、
R1は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
R2は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R3は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル(ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く。)、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Xが-O-であり、Yが置換もしくは非置換のアリールであり、Zが-CR6=であり、LがNR2R3であり、かつ、R2またはR3が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物:
を除く。)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。 - 請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項19記載の医薬組成物。
- 請求項1~18のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
- 糖尿病の治療および/または予防のための、請求項1~18のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 化合物(I-1-1)、(I-1-4)、(I-1-6)、(I-1-8)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-13)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-52)、(I-1-80)、(I-1-109)、(I-1-116)、(I-1-119)、(I-1-126)、(I-2-1)、(I-2-19)、(I-2-22)、(I-2-62)、(I-2-75)、(I-2-91)、(I-2-93)、(I-2-119)、(I-2-147)、(I-2-153)、(I-2-185)、(I-2-188)、(I-2-192)、(I-2-209)、(I-2-217)、(I-2-220)、(I-2-222)、(I-2-223)、(I-2-228)、(I-2-233)、(I-2-238)、(I-2-239)、(I-2-244)から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
- 式(IIIa)または(IIIb):
(式中、
Zは-CR6=または-N=であり、
P1およびP2はそれぞれ独立して、保護基であり、
R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。)で示される化合物、またはその塩。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2015338042A AU2015338042A1 (en) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Heterocyclic derivative having AMPK activating effect |
CA2965781A CA2965781A1 (en) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Heterocyclic derivative having ampk activating effect |
RU2017118335A RU2700703C2 (ru) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Гетероциклическое производное, обладающее активирующей ampk активностью |
EP15855481.6A EP3214076A4 (en) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Heterocyclic derivative having ampk activating effect |
JP2016556567A JPWO2016068099A1 (ja) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Ampk活性化作用を有する複素環誘導体 |
US15/522,504 US10123994B2 (en) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Heterocyclic derivative having AMPK-activating activity |
MX2017005158A MX2017005158A (es) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk). |
KR1020177011169A KR20170077131A (ko) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Ampk 활성화 작용을 갖는 복소환 유도체 |
CN201580058988.XA CN107108521A (zh) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | 具有ampk活化作用的杂环衍生物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014218860 | 2014-10-28 | ||
JP2014-218860 | 2014-10-28 | ||
JP2015085522 | 2015-04-20 | ||
JP2015-085522 | 2015-04-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2016068099A1 true WO2016068099A1 (ja) | 2016-05-06 |
Family
ID=55857436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2015/080162 WO2016068099A1 (ja) | 2014-10-28 | 2015-10-27 | Ampk活性化作用を有する複素環誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10123994B2 (ja) |
EP (1) | EP3214076A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2016068099A1 (ja) |
KR (1) | KR20170077131A (ja) |
CN (1) | CN107108521A (ja) |
AU (1) | AU2015338042A1 (ja) |
CA (1) | CA2965781A1 (ja) |
MX (1) | MX2017005158A (ja) |
RU (1) | RU2700703C2 (ja) |
WO (1) | WO2016068099A1 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106083707A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-09 | 温州大学 | 一种非对称杂芳基硫醚的合成方法 |
WO2017188288A1 (ja) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
WO2017200068A1 (ja) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-置換ベンズイミダゾールおよび5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
JP2021523933A (ja) * | 2018-04-20 | 2021-09-09 | バージニア・テック・インテレクチュアル・プロパティーズ・インコーポレイテッドVirginia Tech Intellectual Properties, Inc. | ミトコンドリア脱共役剤として有用なイミダゾピリジン |
US11279702B2 (en) | 2020-05-19 | 2022-03-22 | Kallyope, Inc. | AMPK activators |
US11407768B2 (en) | 2020-06-26 | 2022-08-09 | Kallyope, Inc. | AMPK activators |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109071536A (zh) | 2016-02-26 | 2018-12-21 | 盐野义制药株式会社 | 具有ampk活化作用的5-苯基氮杂吲哚衍生物 |
TW202204350A (zh) | 2020-05-06 | 2022-02-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010036613A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010051176A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010124648A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Industrial Technology Research Institute | Azaazulene compounds |
WO2012040499A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Surface Logix, Inc. | Metabolic inhibitors |
EP2617722A1 (en) * | 2010-09-10 | 2013-07-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hetero ring-fused imidazole derivative having ampk activating effect |
WO2014199933A1 (ja) * | 2013-06-10 | 2014-12-18 | アステラス製薬株式会社 | 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8417194D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JPH05339224A (ja) | 1992-06-10 | 1993-12-21 | Tokuyama Soda Co Ltd | シアノケトン誘導体の製造方法 |
MY142589A (en) * | 2003-09-22 | 2010-12-15 | S Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivatives : preparation and pharmaceutical applications |
JPWO2005082905A1 (ja) | 2004-02-26 | 2007-08-02 | 協和醗酵工業株式会社 | 二環性複素環化合物 |
EP1789381A4 (en) | 2004-07-12 | 2009-11-11 | Merck & Co Inc | Histone deacetylase INHIBITORS |
US7429608B2 (en) * | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Amgen Inc. | Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
AU2007263807B2 (en) * | 2006-06-29 | 2011-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as FXR agonists and pharmaceutical preparations containing the same |
CA2677661A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
MX2010008376A (es) | 2008-02-04 | 2011-02-22 | Mercury Therapeutics Inc | Moduladores ampk. |
US8410284B2 (en) | 2008-10-22 | 2013-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
HUE025349T2 (en) * | 2009-01-23 | 2016-02-29 | Euro Celtique Sa | Hydroxamic acid derivatives |
US8545681B2 (en) * | 2009-12-23 | 2013-10-01 | General Electric Company | Waste heat driven desalination process |
EP2538784B1 (en) | 2010-02-25 | 2015-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
JP2012167027A (ja) | 2011-02-10 | 2012-09-06 | Shionogi & Co Ltd | Npyy5受容体拮抗作用を有する縮合ヘテロ環誘導体 |
EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2012147765A1 (ja) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | Npy y5受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体 |
AU2012284955A1 (en) | 2011-07-15 | 2014-02-27 | Shionogi And Co., Ltd. | Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity |
WO2014031468A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives |
JP2015526468A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 新規なアザベンズイミダゾールヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン誘導体 |
WO2014031445A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives |
EP2888007B1 (en) | 2012-08-22 | 2019-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators |
WO2014031517A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives |
EP2888006B1 (en) | 2012-08-22 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives useful as ampk activators |
WO2014069426A1 (ja) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体 |
WO2014133008A1 (ja) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体 |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2014175330A1 (ja) | 2013-04-24 | 2014-10-30 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-オキシベンズイミダゾールおよび5-オキシアザベンズイミダゾール誘導体 |
EA032195B1 (ru) | 2013-07-17 | 2019-04-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые производные азабензимидазола |
EP3063148B1 (en) | 2013-10-31 | 2020-04-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azabenzimidazole derivatives |
WO2016023789A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azabenzimidazole derivatives as amp protein kinase agonistes |
RU2017107543A (ru) | 2014-08-27 | 2018-10-02 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Производное азаиндола с аmpk-активирующим действием |
EP3245212B1 (en) | 2015-01-16 | 2019-03-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New azabenzimidazole derivatives |
JP6612880B2 (ja) | 2015-01-16 | 2019-11-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Amp活性化タンパク質キナーゼのアゴニストとしての新規アザベンゾイミダゾール誘導体 |
-
2015
- 2015-10-27 MX MX2017005158A patent/MX2017005158A/es unknown
- 2015-10-27 CA CA2965781A patent/CA2965781A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-27 AU AU2015338042A patent/AU2015338042A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-27 US US15/522,504 patent/US10123994B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-27 JP JP2016556567A patent/JPWO2016068099A1/ja active Pending
- 2015-10-27 WO PCT/JP2015/080162 patent/WO2016068099A1/ja active Application Filing
- 2015-10-27 EP EP15855481.6A patent/EP3214076A4/en not_active Withdrawn
- 2015-10-27 KR KR1020177011169A patent/KR20170077131A/ko unknown
- 2015-10-27 CN CN201580058988.XA patent/CN107108521A/zh active Pending
- 2015-10-27 RU RU2017118335A patent/RU2700703C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010036613A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010051176A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010124648A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Industrial Technology Research Institute | Azaazulene compounds |
EP2617722A1 (en) * | 2010-09-10 | 2013-07-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hetero ring-fused imidazole derivative having ampk activating effect |
WO2012040499A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Surface Logix, Inc. | Metabolic inhibitors |
WO2014199933A1 (ja) * | 2013-06-10 | 2014-12-18 | アステラス製薬株式会社 | 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CHARTON, J. ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as potent AMP-activated protein kinase activators", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 14, no. 13, 2006, pages 4490 - 4518, XP005445091, DOI: doi:10.1016/j.bmc.2006.02.028 * |
DATABASE FILE REGISTRY 9 November 2008 (2008-11-09), retrieved from STN Database accession no. RN 1071669-39-0 * |
See also references of EP3214076A4 * |
VAINER, G. W. ET AL.: "PF-4708671 Activates AMPK Independently of p70S6K1 Inhibition", PLOS ONE, vol. 9, no. 9, 2014, pages e107364/1 - 5, XP055439067 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017188288A1 (ja) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
CN109311912A (zh) * | 2016-04-26 | 2019-02-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有ampk活化作用的5-取代氮杂苯并咪唑衍生物 |
EP3450435A4 (en) * | 2016-04-26 | 2019-09-18 | Shionogi & Co., Ltd | SUBSTITUTED AZABENZIMIDAZOLE DERIVATIVE IN POSITION 5 HAVING AN AMPK ACTIVATION ACTION |
WO2017200068A1 (ja) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有する5-置換ベンズイミダゾールおよび5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 |
CN106083707A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-09 | 温州大学 | 一种非对称杂芳基硫醚的合成方法 |
JP2021523933A (ja) * | 2018-04-20 | 2021-09-09 | バージニア・テック・インテレクチュアル・プロパティーズ・インコーポレイテッドVirginia Tech Intellectual Properties, Inc. | ミトコンドリア脱共役剤として有用なイミダゾピリジン |
US11279702B2 (en) | 2020-05-19 | 2022-03-22 | Kallyope, Inc. | AMPK activators |
US11851429B2 (en) | 2020-05-19 | 2023-12-26 | Kallyope, Inc. | AMPK activators |
US11407768B2 (en) | 2020-06-26 | 2022-08-09 | Kallyope, Inc. | AMPK activators |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2017118335A3 (ja) | 2018-11-29 |
US10123994B2 (en) | 2018-11-13 |
JPWO2016068099A1 (ja) | 2017-08-10 |
US20170333398A1 (en) | 2017-11-23 |
RU2700703C2 (ru) | 2019-09-19 |
KR20170077131A (ko) | 2017-07-05 |
EP3214076A4 (en) | 2018-07-25 |
CA2965781A1 (en) | 2016-05-06 |
CN107108521A (zh) | 2017-08-29 |
RU2017118335A (ru) | 2018-11-29 |
MX2017005158A (es) | 2017-07-27 |
EP3214076A1 (en) | 2017-09-06 |
AU2015338042A1 (en) | 2017-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6292692B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 | |
JP6037572B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体 | |
JP6372891B2 (ja) | Ampk活性化作用を有する5−オキシベンズイミダゾールおよび5−オキシアザベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2016068099A1 (ja) | Ampk活性化作用を有する複素環誘導体 | |
JP6278472B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体 | |
JP6579550B2 (ja) | Ampk活性化作用を有するアザインドール誘導体 | |
US10478425B2 (en) | 5-phenylazaindole derivative having AMPK-activating activity | |
WO2014069426A1 (ja) | Ampk活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2017188288A1 (ja) | Ampk活性化作用を有する5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2017200068A1 (ja) | Ampk活性化作用を有する5-置換ベンズイミダゾールおよび5-置換アザベンズイミダゾール誘導体 | |
WO2012081563A1 (ja) | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するベンゾチアゾールおよびアザベンゾチアゾール誘導体 | |
WO2012173099A1 (ja) | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するアミノ誘導体 | |
JP2013014548A (ja) | アシルスルホンアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 15855481 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2016556567 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: MX/A/2017/005158 Country of ref document: MX |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2965781 Country of ref document: CA Ref document number: 20177011169 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2015338042 Country of ref document: AU Date of ref document: 20151027 Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15522504 Country of ref document: US |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2015855481 Country of ref document: EP |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017118335 Country of ref document: RU Kind code of ref document: A |