EA032195B1

EA032195B1 - Новые производные азабензимидазола

Info

Publication number: EA032195B1
Application number: EA201600113A
Authority: EA
Inventors: Франк Химмельсбах; Эльке Лангкопф; Хольгер Вагнер; Норберт Редеманн
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2013-07-17
Filing date: 2014-07-14
Publication date: 2019-04-30
Also published as: PH12016500092A1; HUE038261T2; PH12016500092B1; CA2918401A1; AU2014292236A1; JP2016527223A; MX359040B; US20150025065A1; TR201806860T4; PL3022210T3; JP6491656B2; KR20160033749A; MX2016000547A; AU2014292236B2; CL2016000026A1; WO2015007669A1; AR096936A1; EP3022210B1; UY35668A; CN105377857A

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы Iгде группы R, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности они связываются с АМФ-активируемой протеинкиназой и модулируют ее активность. Соединения являются пригодными для лечения и предотвращения заболеваний, на которые оказывает влияние этот рецептор, таких как метаболические заболевания, в частности сахарный диабет 2 типа.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы I

032195 Β1

где группы К¹, К², X и Υ имеют значения, указанные в п.1, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности они связываются с АМФ-активируемой протеинкиназой и модулируют ее активность. Соединения являются пригодными для лечения и предотвращения заболеваний, на которые оказывает влияние этот рецептор, таких как метаболические заболевания, в частности сахарный диабет 2 типа.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным азабензимидазола, которые являются агонистами АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), к способам их получения, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к их медицинскому применению для профилактики и/или лечения заболеваний, на которые может оказывать влияние модуляция функции АМФК. В частности, фармацевтические композиции изобретения являются пригодными для профилактики и/или терапии метаболических заболеваний, таких как диабет, в особенности сахарный диабет 2 типа, и состояний, связанных с заболеванием, включая нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечнососудистое заболевание и дислипидемию.

Предпосылки создания изобретения

Метаболические заболевания являются заболеваниями, вызванными аномальным метаболизмом, и могут быть врожденными, обусловленными наследственной аномалией фермента или приобретенными вследствие заболевания эндокринного органа или расстройства метаболически важного органа, такого как печень или поджелудочная железа.

Сахарный диабет является паталогическим заболеванием или процессом, обусловленным многими причинными факторами, и он определяется как хроническая гипергликемия, связанная с вызванными ею поражениями органов и нарушениями метаболизма. В зависимости от этиологии, различают разные формы диабета, которые обусловлены абсолютным (отсутствие выработки или сниженная выработка инсулина) или относительным недостатком инсулина. Сахарный диабет типа I (ИЗСД, инсулинозависимый сахарный диабет) обычно возникает у подростков в возрасте до 20 лет. Предполагается, что он обладает аутоиммунной этиологией и приводит к инсульту с последующим разрушением бета-клеток островков Лангерганса, которые ответственны за синтез инсулина. Кроме того, при латентном аутоиммунном диабете взрослых (ЛАДВ; Э|аЬе1е5 Саге. 8:1460-1467, 2001) бета-клетки разрушаются вследствие аутоиммунного воздействия. Количество инсулина, который вырабатывается оставшимися клетками панкреатических островков, слишком мало, что приводит к повышенному содержанию глюкозы в крови (гипергликемии). Сахарный диабет типа II обычно возникает в более пожилом возрасте. Прежде всего, он связан с резистентностью к инсулину в печени и скелетных мышцах, а также с дефектами островков Лангерганса. В свою очередь, высокое содержание глюкозы в крови (а также высокое содержание липидов в крови) приводит к нарушению функции бета-клеток и к усилению апоптоза бета-клеток.

Стойкая или в недостаточной степени контролируемая гиперкликемия связана с большим количеством патологий. Диабет является тяжелым и приводящим к нетрудоспособности заболеванием, поскольку распространенные в настоящее время антидиабетические лекарственные средства не регулируют содержание сахара в крови в степени, достаточной для полного предупреждения высокого и низкого сахара в крови. Содержание сахара в крови, выходящее за пределы нормального диапазона, является вредным и приводит к длительным осложнениям, например ретинопатии, ренопатии, невропатии и заболеванию периферических сосудов. Также существует множество родственных патологических состояний, таких как ожирение, повышенное кровяное давление, удар, заболевание сердца и гиперлипидемия, риск возникновения которых у лиц, страдающих диабетом, особенно высок.

Ожирение связано с повышенным риском последующих заболеваний, таких как сердечнососудистые заболевания, повышенное кровяное давление, диабет, гиперлипидемия и заболевания с повышенной смертностью. Диабет (нарушение восприимчивости к инсулину) и ожирение являются частью метаболического синдрома, который определяется как взаимосвязь между несколькими заболеваниями (также называющийся синдромом X, синдромом резистентности к инсулину, или смертельным квартетом). Они также возникают у тех же пациентов и являются главными факторами риска для развития диабета типа II и сердечно-сосудистого заболевания. Предположено, что регулирование содержания липидов и содержания глюкозы необходимо для лечения диабета типа II, сердечного заболевания и других проявлений метаболического синдрома (см., например, Э|аЬе1е5. 48:1836-1841, 1999; ΙΑΜΑ 288:22092716, 2002).

Определение и регулирование энергетического состояния клеток в реакции на окружающую среду и/или пищевой стресс являются очень важными, и АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) играет в этом основную роль (НагШе е! а1. (2001), Вюеккаук, 23:1112; Кетр е! а1. (2003), Вюсйет. 8ос. Тгап8ас1юи8, 31:162). Энергетическое истощение клеток приводит к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), таким образом ингибируя поглощающие АТФ и повышающие регуляцию АТФобразующие пути. На клеточном уровне некоторые субстраты регулируются АМФ-активируемой протеинкиназой (АМФК), такие как ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) и НМС-СоА-редуктаза (Сагйид е! а1. (1987), РЕВ8 Ье!!ег8, 223:217), гормон-чувствительная липаза (Сайои е! а1. (1989), Еиг. 1. Вюсйет. 179:249), малонил-СоА-декарбоксилаза (8айа е! а1. (2000), 1. Вю1. СЬет. 275:24279) и глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Миою е! а1. (1999), Вюсйет. 1. 338: 783).

Опосредованное АМФ-активируемой протеинкиназой фосфорилирование АСС приводит к ингибированию АСС, что затем приводит к снижению синтеза жирных кислот, в то время как окисление жирных кислот повышается. Опосредованное АМФ-активируемой протеинкиназой фосфорилирование и ингибирование НМС-СоА-редуктазы приводит к снижению синтеза холестерина. Синтез триацилглице

- 1 032195 рина и окисление жирных кислот регулируются АМФ-активируемой протеинкиназой посредством глицерин-3 -фосфатацилтрансферазы.

Кроме того, АМФ-активируемая протеинкиназа стимулирует транспорт глюкозы в скелетной мышце и регулирует экспрессию генов, задействованных в метаболизме жирной кислоты и глюкозы (НагФе е! а1. (2001), Вюе88ау§, 23:1112; Кетр е! а1. (2003), Вюсйеш. 8ое. ТгапзасИопз, 31:162). Гомеостаз глюкозы опосредован в печени и мышце АМФ-активируемой протеинкиназой, где активация АМФ-активируемой протеинкиназы приводит к повышению ОЬиТ 4-зависимому усвоению глюкозы (8акашо!о е! а1. (2008), Аш. 1. Рйу8ю1. Епйосгшо1. Ме!аЬ. 295:Е29-Е37; Кагадоишз е! а1. (2009), Ιπΐ. 1. Вюсйеш. Се11 Вю1. 41:2360-2363; Рейшойег е! а1. (2009), Аш. 1. Рйу8ю1. Епбосгшо1. Ме!аЬ. 297:Е665Е675).

Кроме энергетической регуляции на клеточном уровне, АМФ-активируемая протеинкиназа также регулирует весь энергетический метаболизм в организме. Независимо от клеточного уровня АМФ, АМФ-активируемая протеинкиназа может быть активирована адипоцит-производными гормонами лептина (М1поко8к1 е! а1. (2002), №Шге, 415:339) и адипонектина (УашаисЫ е! а1. (2002), №Шге МеФсше, 8:1288).

Из указанного выше следует, что активация АМФ-активируемой протеинкиназы ΐπ у1уо должна привести к стимуляции окисления жирных кислот в печени; ингибированию синтеза холестерина, синтеза липогенеза и триглицерида; стимуляции окисления жирных кислот в скелетной мышце и усвоения глюкозы; улучшенному действию инсулина; повышению энергетического расхода и вследствие этого - к уменьшению веса.

Объект настоящего изобретения

Объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, в дальнейшем описанных как соединения формулы Ι, в частности новых производных азабензимидазола, которые являются активными относительно АМФ-активируемой протеинкиназы, в особенности являются агонистами АМФ-активируемой протеинкиназы.

Также объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, в частности новых производных азабензимидазола, которые обладают активирующим действием на АМФактивируемую протеинкиназу ΐπ уйго и/или ΐπ у1уо, а также обладают пригодными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами для того, чтобы применять их в качестве лекарственных средств.

Также объектом настоящего изобретения является обеспечение эффективных агонистов АМФактивируемой протеинкиназы, в частности, для лечения метаболических нарушений, например диабета, дислипидемии и/или ожирения.

Также объектом настоящего изобретения является обеспечение способов лечения заболевания или состояния, опосредованных активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента.

Также объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, которая содержит по крайней мере одно соединение в соответствии с изобретением.

Также объектом настоящего изобретения является обеспечение комбинации по крайней мере одного соединения в соответствии с изобретением с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.

Также объекты настоящего изобретения становятся ясными специалисту в данной области техники с помощью описания, предоставленного выше и ниже, и благодаря примерам.

Модуляторы АМФ-активируемой протеинкиназы являются известными в данной области техники, например соединения, описанные в Ж.) 2012/033149 и Ж.) 2012/116145. Производные азабензимидазол согласно настоящему изобретению могут обеспечить некоторые преимущества, такие как повышенная действенность, высокая метаболическая и/или химическая стабильность, высокая селективность и/или переносимость и вследствие этого низкая токсичность, пониженный риск появления неблагоприятных явлений или нежелательных побочных эффектов, и повышенная растворимость.

Краткое описание изобретения

В первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I

в которой В¹ выбран из группы В¹-О1, которая состоит из С_3-10циклоалкила и гетероциклила, оба из которых необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из НО-, ИС-, НО₂С-, НО2С-Н2С-, С_1-4алкила, С_1-4алкил-О- и НО-С_1-4алкила-, где гетероциклил означает насыщенный моно-, би- или спироциклическую кольцевую систему, которая содержит 5-10 атомов - кольцевых членов, из которых 1 или 2 невицинальных кольцевых члена являются О атомами;

В² выбран из группы В²-О1, которая состоит из Е, С1, Вг, С_1-4алкила и С_1-4алкил-О-, где любая алкильная группа и подгруппа необязательно замещена одним или несколькими Е атомами;

- 2 032195

X выбран из группы Х-С1. которая состоит из связи, двухвалентной гетероциклильной группы, ариленовой и гетероариленовой группы, где гетероциклил означает насыщенную моноциклическую 5-7-членную кольцевую систему, которая содержит 1 или 2 N атома, необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С1_-4алкила и С_1-4алкил-О-, и указанные ариленовая и гетероариленовая группы необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, N0-, НО-, НО₂С-, С_1-4алкила, С_1-4алкил-О-, Р₃С- и Р₃СО-;

Υ выбран из группы Υ-Ο1, которая состоит из С_5-7циклоалкильной, С_5-7циклоалкенильной, гетероциклильной, арильной, и гетероарильной группы, которые обязательно замещены группой, выбранной из К'ЮО )8 X-, К⁸К⁸'(О=)8=^С1-3алкила-, К⁸К⁸'(О=)8=^С(=О)-, (Κ^ν)Ν=8(=Ο)(Κ⁸)-, (К^=8(=О)(К⁸)-С1-залкила- и Κ⁸Κ⁸'(Κ^ν'-Ν=)8=Ν-, где указанные С_5-7циклоалкильная, С_5-7циклоалкенильная и гетероциклильная группы необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С_1-4алкила- и С_1-4алкил-О-, и указанные арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, ΝΓ-, НО-, НО₂С-, С1_-4алкила, С1_-4алкил-О-, Р₃С- и Р₃СО-, и

Κ^Ν выбран из Н, ΝΓ-, С1_-4алкила, С1_-4алкил-С(=О)-, С1_-4алкил-О-С(=О)-, С_3-7циклоалкила, С_3-7циклоалкил-С1_-3алкила-, С_3-7циклоалкил-С(=О)-, гетероциклила, гетероциклил-СН₂-, гетероциклил-С(=О)-, арила, арил-С_1-3алкила-, арил-С(=О)-, гетероарила, гетероарил-С_1-3алкила- и гетероарил-С(=О)-, и

Κ^Ν выбран из Н, Ν6-, С_1-4алкила-, арила, арил-С_1-3алкила-, гетероарила, гетероарил-С_1-3алкила-, любая алкильная, циклоалкильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С_1-3алкил-О-, (С_1-3алкил)₂-№, НО₂С-, С_1-3алкил-С(=О)- и С_1-3алкил-8(=О)₂- и любая арильная и гетероарильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, НО-, Ν6-, НО₂С-, С_1-3алкила, С_1-3алкил-О-, Η₂Ν-, С_1-3алкил-№-, (С₁₃алкил)₂-№ и С_1-3алкил-8(=О)₂-, и

Κ^Ν выбран из Н, Ν6-, С_1-4алкила, С_3-7циклоалкила, арил-С_1-3алкила-, гетероарила, гетероарил-С1-3алкила-, любой алкил и циклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С_1-3алкил-О-, (С_1-3алкил)₂-№, НО₂С-, С_1-3алкил-С(=О)- и С_1-3алкил-8(=О)₂-, любая арильная и гетероарильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, НО-, ΝΟ, НО₂С-, С_1-3алкила, С_1-3алкил-О-, Н₂№, С_1-3алкил-Ж-, (С_1-3алкил)₂-№ и С_1-3алкил-8(=О)₂-, и

К⁸ и К⁸ независимо выбраны из С_1-4алкила, С_3-7циклоалкила, С_3-7циклоалкил-С_1-3алкила-, гетероциклила, гетероциклил-С_1-3алкила-, арила, арил-СН₂-, гетероарила и гетероарил-С_1-3алкила-, любая алкильная, циклоалкильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из С_1-3алкил-О-, (С_1-3алкил)₂-№, НО₂С-, С_1-3алкил-С(=О)- и С1-3алкил-8(=О)2-, и любая арильная и гетероарильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из Р, С1, Вг, I, НО-, Ν6-, С_1-3алкила, С_1-3алкил-О-, Н₂№, С_1-3алкил-Ж-, (С_1-3алкил)₂-№ и С1-3алкил-8(=О)2, или

К⁸ и К⁸ вместе с 8-атомом этих групп присоединены с образованием 5-7-членной насыщенной моноциклической кольцевой системы, которая содержит 0-1 гетероатомов, выбранных из -ΝΗ^ν - и О, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из Р, НО-, С_1-3алкила, С_1-3алкил-О-, Н₂№, С_1-3алкил-NΗ-, (С_1-3алкил)₂-№ и С_1-3алкил-8(=О)₂-, и

К^'' выбран из Н, Н₃С-, Н₅С₂- и циклопропила;

насыщенной или частично ненасыщенной гетероциклильной группы, которая содержит -8(=Ο)(=Ν-Η^ν)- группу, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из Р, НО-, ΝΟ, С_1-4алкил- и С_1-4алкил-О-, где имеет значение, указанное выше;

любая гетероциклильная группа, указанная выше, если не определено иначе, означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую конденсированную, мостиковую или спирогруппу, которая содержит 5-12 атомов - кольцевых членов, из которых 4-11 кольцевых членов являются С атомами и 1-3 кольцевых членов являются гетероатомами, выбранными из N и ΝΡ.^ν , или один или два кольцевых члена представляют собой гетероатомы, выбранные из N и ΝΡ.^ν и один кольцевой член выбран из О и 8(=О)_Г, где г=0, 1 или 2, или один кольцевой член представляет собой Ν и два кольцевых члена независимо выбраны из О и 8(=О)_Г, где г=0, 1 или 2, при условии, что не образуется связь О-О, 8-8 или 8-0, один СН2 кольцевой член, присоединенный к кольцевому члену - Ν атому, необязательно заменен на -С(=О)- группу,

Ν''

К имеет значение, указанное выше;

любая ариленовая группа, указанная выше, означает двухвалентную арильную группу;

любая гетероариленовая группа, указанная выше, означает двухвалентную гетероарильную группу;

любая арильная группа, указанная выше, если не определено иначе, означает карбоциклическую

- 3 032195 ароматическую моноциклическую группу, которая содержит 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;

любая гетероарильная группа, указанная выше, если не определено иначе, означает тетразолил, 5-членное гетероароматическое кольцо, которое содержит один кольцевой член, выбранный из ΝΚ^Ν , О и 8, или один N и один кольцевой член, выбранный из ΝΚ^Ν, О и 8, или один ΝΚ^Ν , О или 8 и два Ν, где Κ^Νимеет значение, указанное выше, или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое содержит 1-3 N атома; и в любом определении, указанном выше, и если не определено иначе, любая алкильная группа или подгруппа может быть неразветвленной или разветвленной, их изоформам, таутомерам, стереоизомерам, метаболитам, пролекарствам, сольватам, гидратам и солям, в частности их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их комбинациям.

Выражение необязательно замещен одним или несколькими Г атомами означает, что ни один или от одного вплоть до последовательно всех Н атомов, связанных с атомами углерода соответствующей группы или подфрагмента, могут быть заменены на Г атомы, предпочтительно 1-5 Н атомов или более предпочтительно 1-3 Н атомов могут быть заменены на Г атомы.

Под приставкой -Си, используемой в определениях, следует понимать обозначение вид η соответствующего заместителя. Например, К'-С1 обозначает вид одного заместителя К¹.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений общей формулы I или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей в соответствии с изобретением, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) у пациента, который в этом нуждается, который отличается тем, что пациенту вводят соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается способ лечения метаболического заболевания или нарушения, такого как диабет, дислипидемия и/или ожирение, у пациента, который в этом нуждается, который отличается тем, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для терапевтического способа, как описано выше и ниже.

В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом способе, как описано выше и ниже.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента, который включает стадию введения пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с общей формулой I или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Другие аспекты изобретения станут понятными специалисту в данной области техники из описания и экспериментальной части.

- 4 032195

Подробное описание

Если не указано иначе, группы, остатки и заместители, в частности К¹, К², X и Υ, имеют значения, указанные выше и ниже. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения индивидуальных групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут предоставлены в дальнейшем. Любое и каждое из этих определений может быть объединено друг с другом.

К¹:

К¹-О1:

Группа К¹ предпочтительно выбрана из группы К¹-О1, как указано выше.

К¹-О2:

В соответствии с одним из вариантов осуществления группа К¹ выбрана из группы К¹-О2, которая состоит из

К¹-О3:

В соответствии с одним из вариантов осуществления группа К¹ выбрана из группы К¹-О3, которая состоит из

К¹-О4:

В соответствии с вариантом осуществления К¹-О4 группа К¹ представляет собой

К²:

К²-О1:

Группа К² предпочтительно выбрана из группы К²-О1, как указано выше.

К²-О2:

В другом варианте осуществления группа К² выбрана из группы К²-О2, которая состоит из Е, С1, Н3С-, Н3С-О-, Е3С- и Е3С-О-.

К²-О3:

В другом варианте осуществления группа К² выбрана из группы К²-О3, которая состоит из С1, Н₃Си Е3С-.

К²-О4:

В другом варианте осуществления группа К² выбрана из группы К²-О4, которая состоит из С1 и Н3С-.

X:

Х-О1:

Группа X предпочтительно выбрана из группы Х-О1, как указано выше.

Х-О2:

В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы Х-О2, которая состоит из связи, двухвалентной пиперидинильной, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой, пиримидиниленовой и пиридазиниленовой группы, где указанная двухвалентная пиперидинильная и пиперазинильная группа необязательно замещена Е, Н₃С- или Н₃С-О- и указанная фениленовая, пиридиниленовая, пиримидиниленовая и пиридазиниленовая группа необязательно замещена Е, С1, Вг, ХС-, НО2С-, Н3С-, Н3С-О-, Е3С- или Е3СО-.

- 5 032195

Х-О3:

В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы Х-О3, которая состоит из связи, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой и пиридиниленовой группы, которые связаны через параположения и необязательно замещены Г или Н₃С-.

Х-О4:

В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы Х-О4, которая состоит из связи, двухвалентной пиперазинильной и фениленовой группы, обе из которых связаны через пара-положения.

Х-О5:

В другом варианте осуществления группа Х выбрана из группы Х-О5, которая состоит из пиридиниленовой и пиримидиниленовой группы, обе из которых связаны через пара-положения.

Υ:

Υ-Ο1:

Группа Υ предпочтительно выбраны из группы Υ-Ο1, как указано выше.

Υ-Ο2π:

В другом варианте осуществления группа Υ выбрана из группы Υ-(.ι2π, которая состоит из циклогексила, циклогексенила, пиперидинила, фенила, пиридинила и пиримидинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из Κ⁸Κ⁸(Ο=)δ=Ν-, К⁸К⁸(О=)8=Х-С1-3алкила-, К⁸К⁸(О=)§=Х-С(=О)-, (Κ^Ν)Ν=8(=Ο)(Κ⁸)-, (^^=8(=О)(К⁸)-С1-3-алкила- и Κ⁸Κ⁸'(Κ^ν'-Ν=)8=Ν-,

Ν Ν' 8 8' где К, К и К и К имеют значения, указанные под Υ-Ο1, и указанные циклогексил, циклогексенил, пиперидинил и пиперазинил необязательно замещены Г, Н₃С- и Н₃С-О- и указанные фенил, пиридинил и пиримидинил необязательно замещены Г, С1, Вг, ΝΌ-, НО2С-, Н3С-, Н3С-О-, Е3С- или Е3СО-.

Υ-Ο26:

В другом варианте осуществления группа Υ выбрана из группы Υ-Ο26, которая состоит из насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической 5-7-членной кольцевой системы, необязательно замещенной Г, Н3С- и Н3С-О-, где обязательно один кольцевой член представляет собой -8(=О)(=№К^м)группу и необязательно один кольцевой член представляет собой -ΝΚ^ν -группу,

Κ^Ν и Κ^Ν имеют значения, указанные под Υ-Ο1.

Υ-Ο3π:

В другом варианте осуществления группа Υ выбрана из группы Υ’-(.ι3π, которая состоит из циклогексила, пиперидинила, фенила и пиридинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из К⁸К⁸'(О )8 Ν-, К⁸К⁸'(О=)8=^СЩ-, К⁸К⁸'(О=)8=^С(=О)-, (Ι<^ν)Ν 8( О)(1<⁸)-, (Ι<^ν)Ν 8( О)(1<⁸)-СН_:- и Κ⁸Κ⁸'(κ^ν'-Ν=)8=Ν-,

Κ^Ν выбран из Н, ΝΌ-, Н₃С-, (СН₃)₃С-О-С(=О)-, Г₃С-С(=О)- и Κ^Ν представляет собой Н,

К⁸ и К⁸ независимо выбраны из Н3С-, Н5С2-, (Н3С)2СН-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или К⁸ и К⁸, соединенные вместе, выбраны из -(СН2)₄-, -(СН₂)₅- и -(СН₂)₂-О-(СН₂)₂-, и любой циклогексил, пиперидинил, фенил и пиридинил, указанные под Υ или К⁸ и К^8', необязательно замещены Г, Н₃С- или Н₃С-О-.

Υ-Ο36:

В другом варианте осуществления группа Υ выбрана из группы Υ-Ο36, которая состоит из

N N N 'σΝ έν \ где Β^Ν выбран из Н, N0-, Н₃С-, (Н₃С)₃С-О-С(=О)- и Г₃С-С(-О)-. Υ-Ο4π:

- 6 032195

В соответствии с вариантом осуществления У-С4а группа Υ представляет собой фенил или пиридинил, оба из которых обязательно замещены группой, выбранной из

Υ-Ο46:

В соответствии с вариантом осуществления У-С4Ь группа Υ представляет собой

у° N у оА-	* У° •О о \	* ХА	•к У° 9 9	ΗΝ=8ί 1	'ν 0=8% О 9 9	У°
★ >° N ³ \ ⁰ и°	* \ О=8=МН	* /,^Ν\ Ο=8=ν	0=8=/

У-О5а:

В другом варианте осуществления группа Υ выбрана из группы Υ-Ο5α, которая состоит из бициклической конденсированной частично ненасыщенной гетероциклильной группы, которая содержит 8-10 атомов - кольцевых членов, из которых 6-8 кольцевых членов представляют собой С атомы и один или два кольцевых члена представляют собой гетероатомы, выбранные из N и ΝΚ^Ν , ненасыщенный кольцевой член (предпочтительно фенильное или пиридинильное кольцо) как часть бициклической конденсированной гетероциклильной группы обязательно замещен группой, выбранной из Κ⁸Κ⁸'(Ο=)8=Ν- или Κ⁸Κ⁸'(Θ=)8=Ν-ΟΗ₂-,

К⁸ и К⁸ независимо выбраны из Н₃С-, Н₅С₂- и (Н₃С)₂СН-,

Κ^Ν выбран из Н, Ν^ и Н₃С-, где Κ^Ν выбран из Н, Н₃С- и Н₅С₂-.

Υ-Ο56:

В другом варианте осуществления группа Υ выбрана из группы Υ-Ο56, которая состоит из бициклической конденсированной или мостиковой насыщенной гетероциклильной группы, которая содержит 8-10 атомов - кольцевых членов, из которых 6-8 кольцевых членов представляют собой С атомы и один кольцевой член представляет собой гетероатом, выбранный из N и ΝΚ^Ν и один СН2 кольцевой член заменен на -8(=0)(=№КДгруппу, где Κ^Ν выбран из Н, Ν^ и Н3С- и Κ^Ν выбран из Н, Н₃С- и Н₅С₂-.

Υ-Ο6:

В соответствии с вариантом осуществления Υ-Ο6 группа Υ представляет собой пиразинил или пиразидинил, оба из которых обязательно замещены группой, выбранной из Κ⁸Κ⁸(Ο=)8=Ν- или Κ⁸Κ⁸(Ο=)8=Ν-ΠΗ2-, где К⁸ и К⁸ независимо выбраны из Н3С-, Н₅С₂- и (Н₃С)₂СН-; Κ^Ν выбран из Н, Ν^ и Н3С-.

Примеры предпочтительных подвидовых вариантов осуществления (Е) в соответствии с настоящим изобретением перечислены в следующей таблице, где каждая группа-заместитель каждого варианта осуществления определена в соответствии с определениями, перечисленными выше, и где все другие заместители формулы I имеют значения в соответствии с определениями, перечисленными выше.

- 7 032195

I Вариант осуществления	К¹-	К²-	I X-	Υ-
Е-1	К’-С1	К²-С1	Х-С1	У-С1
Е-2	К’-С2	К²-С1	Х-С1	У-С1
Е-3	к’-С2	К²-С1	Х-С2	У-С2а
Е-4	к’-сз	К²-С2	Х-С1	Υ-СЗа
Е-5	К’-СЗ	К²-С2	Х-С2	Υ-СЗа
Е-6	К’-СЗ	К²-С2	Х-СЗ	Υ-СЗа
Е-7	к’-сз	К²-С3	Х-СЗ	Υ-СЗа
Е-8	К’-СЗ	К²-С2	Х-С2	У-С4а
Е-9	Έ^Ο3	К²-С2	Х-СЗ	У-С4а
Е-10	К’-СЗ	К²-С3	Х-СЗ	У-С4а
Е-11	К‘-С4	1Г-СЗ	Х-СЗ	У-С4а
Е-12	К*-С2	К²-С1	Х-С2	У-С2Ь
Е-13	к'(.з	К²-С2	Х-С1	Υ-СЗЬ
Е-14	К’-СЗ	К^С2........	Х-С2	Υ-СЗЬ
Е-15	к'-сз	К²-С2	Х-СЗ	Υ-СЗЬ
Е-16	К’-СЗ	к²-сз	Х-СЗ	Υ-СЗЬ
Е-17	К’-СЗ	К²-С2	Х-С2	У-С4Ь
Е-18	к’-сз	К²-С2 ’	Х-СЗ	У-С4Ь
Е-19	К’-СЗ	К²-С3	Х-СЗ	У-С4Ь
Е-20	К*-С4	К²-С3	Х-СЗ	У-С4Ь
Е-21	К’-СЗ	К²-С4	Х-СЗ	Υ-СЗа
Е-22	к’-сз	К²-С4	Х-СЗ	У-С4а
Е-23	К’-С4	К²-С4	Х-СЗ	У-С4а
Е-24	к'-сз	К²-С4	Х-СЗ	Υ-СЗЬ
Е-25	К’-СЗ	К²-С4	Х-СЗ	У-С4Ь
Е-26	К’-С4	К²-С4	Х-СЗ	У-С4Ь
Е-27	к’-сз	К²-С4	Х-СЗ	У-С5а
Е-28	В’(;4	Ц--С4.............	Х-С4	У-С5а
Е-29	к’-сз	К²-С4	Х-С5	Υ-СЗа
Е-30	К’-С4	К²-С4	Х-С5	У-С4а
Е-31	к'-сз	К²-С4	Х-СЗ	УС5Ь
Е-32	К’-С4	К²-С4	Х-С4	УС5Ь
Е 33	к’-сз	К²-С4	Х-СЗ	УС6
1Т34	К'-С4	К²-С4	Х-С4	УС6

В соответствии с вариантом осуществления Е-21 эти соединения формулы I являются предпочтительными, где

К¹ выбран из группы, которая состоит из

К² выбран из группы, которая состоит из С1 и Н₃С-;

X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентного пиперазинила, фенилена и пиридинилена, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены Е или Н₃С-;

Υ выбран из группы, которая состоит из циклогексила, пиперидинила, фенила и пиридинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из Κ^δΚ^δ(Ο=)δ=Ν-, К⁸К⁸(О=)8=К-СН2-, Κ^δΚ^δ'(Ο=)δ-Ν<(-Ο)-, (Κ^Ν)Ν=δ(=Ο)(Κ^δ)-, (Κ^Ν)Ν=δ(=Ο)(Κ^δ)<Η2- и Κ^δΚ^δ'(Κ^Ν'-Ν=)δ=Ν-, где Κ^Ν выбран из Η, Ν^, Н₃С-, (Сн₃)₃С-О-С(=О)-, Е₃С-С(=О)- и Κ^Ν представляет собой Н,

Κ^δ и Κ^δ независимо выбраны из Н3С-, Н5С2-, (Н3С)2СН-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или Κ^δ и Κ^δ, соединенные вместе, выбраны из -(СН2)₄-, -(СН₂)₅- и -(СН₂)₂-О-(СН₂)₂-, и любая циклогексильная, пиперидинильная, фенильная и пиридинильная группа, указанная под Υ или Κ^δ и Κ^δ, необязательно замещена Е, Н₃С- или Н₃С-О-, и их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с вариантом осуществления Е-24 эти соединения формулы I являются предпочтительными, где

К¹ выбран из группы, которая состоит из

X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентного пиперазинила, фенилена и пиридинилена, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены Е или Н3С-;

- 8 032195

Υ выбран из группы, которая состоит из

N N N

ΉΝ , . И .

где Β^Ν выбран из Н, ЫС-, Н₃С-, (Н₃С)₃С-О-С(=О)- и Б₃С-С(=О)-, и их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, предпочтительные соединения, включая их таутомеры и стереоизомеры, их соли или их любые сольваты или гидраты, описаны в экспериментальной части ниже.

Соединения в соответствии с изобретением и их промежуточные соединения можно получить с использованием способов синтеза, известных специалисту в данной области техники и описанных в литературе, относящейся к органическому синтезу. Предпочтительно соединения получают по аналогии со способами получения, раскрытыми более подробно в дальнейшем, в частности, как описано в экспериментальной части. В некоторых случаях последовательность, установленная на схемах осуществления реакций, может варьироваться. Также можно использовать варианты этих реакций, которые известны специалисту в данной области техники, но не описаны подробно в данном документе. Общие способы получения соединений в соответствии с изобретением будут понятны специалисту в данной области техники при изучении схем, представленных ниже. Исходные соединения являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, описанных в литературе или в данном документе, или их можно получить аналогичным или подобным способом. Перед осуществлением реакции любые соответствующе функциональные группы в соединениях могут быть защищены с использованием стандартных защитных групп. Эти защитные группы можно расщепить обратно на подходящей стадии в рамках последовательности реакции с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники.

Соединения изобретения I предпочтительно получают из предшественника 1, который несет защищенный имидазопиридиновый азот (схема 1); К¹, В², X и Υ имеют значение, указанное выше и ниже. Бензильная защитная группа отщепляется преимущественно с использованием водорода в присутствии переходного металла, предпочтительно палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан. Бензильные группы, которые несут электронодонорные группы на фенильном кольце, такие как метокси, могут также быть удалены в кислотных условиях, таких как Н₂8О₄, СР₃СО₂Н, Ме8О₃. Аминоацетальные производные можно расщепить в кислотных условиях, таких как НС1, Н₂8О₄, СР₃СО₂Н, Ме8О₃, КН8О₄, НСО₂Н, ВБ₃-ОБ1₂ в растворителе, таком как дихлорметан, вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, или их смесях при -10-100°С. В дополнение к расщеплению в кислотных условиях аминоацетальные производные, которые несут 81(СН₃)₃, группу также можно расщепить в присутствии фторида тетрабутиламмония.

Схема 1

I

ΡΘ¹ = СН₂-фенил, где фенил необязательно замещен одной или двумя ОСН₃ группами;

СН₂-О-С_1-3алкил, где алкил необязательно замещен 81(СН₃)₃;

Υ' = Υ или Υ-ΡΘ².

N атом сульфоксиминного или сульфондииминного фрагмента в Υ должен быть защищен пригодной защитной группой ΡΘ², например трет-бутоксикарбонильной, ацетильной или 2,2,2-трифторацетильной группой. Защитную группу ΡΘ² либо удаляют вместе с ΡΘ¹ на одной из стадий реакции, либо на дополнительной стадии снятия защиты, в зависимости от природы ΡΘ¹ и ΡΘ². трет-Бутилоксикарбонил защитную группу можно отщепить в кислотных условиях, таких как НС1, Н₂8О₄, СР₃СО₂Н, Ме8О₃Н, КН8О₄, НСО₂Н, ВБ₃-ОБ1₂ в растворителе, таком как дихлорметан, вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, или их смесях, при -10-100°С. Трифторацетил защитную группу можно отщепить в основных условиях, таких как №О11, КОН, №ОМе, №О1Д, №О)1Ви в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран. 1,4-диоксан, или их смесях при -10-50°С.

Соединения 1 можно получить из имидазопиридиновых производных 2 и производных бороновой кислоты 3 (схема 2); К¹, К², X и Υ' имеют значения, указанные выше и ниже.

- 9 032195

Схема 2

^ХВ(ОВ)₂

На1 = С1, Вг, I

О

В(ОВ)₂ = В(ОН)₂, ⁰

РО¹ = как определено в Схеме 1

Реакцию предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия, например, комплексом [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) - СН₂С1₂(РдС1₂(дрр1)-СН₂С1₂) в присутствии основания, например карбоната натрия, в смеси воды и тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или Ν,Ν-диметилформамида при 40-120°С.

В качестве альтернативы, соединения 1 можно получить поэтапно, последовательно соединяя X и Υ' с имидазопиридином (схема 3) с использованием по сути такие же условия реакции, как и описанные для схемы 2; В¹, В², X и Υ' имеют значения, указанные выше и ниже.

Если Υ' означает Ν-содержащий гетероциклильный фрагмент, который соединен с X через N атом, промежуточное соединение 5 (схема 3) можно сочетать непосредственно с Ν-содержащим гетероциклом Υ' с образованием связи углерод-азот. Реакцию предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия, например ацетатом 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилпалладия(11), в присутствии основания, например трет-бутоксида натрия, в смеси трет-бутанола натрия и толуола при 40-120°С.

Соединения 1', которые несут сульфоксимин или сульфондиимин, соединенные через азот с арильной или гетероарильной группой Υ, можно получить из соединений галогена 9 посредством непосредственного сочетания сульфоксимина или сульфондиимина (схема 4); В¹, К², X, Υ, Β^Ν, В⁸ и В⁸ имеют значения, указанные выше и ниже.

Схема 4

РС¹ = как указано в Схеме 1

На1 = С1, Вг, I

А = О, ΝΚ^ν (Ю)(К⁸ )8(=Α)=Ν-Υ” означает Υ

Реакцию сочетания предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия и пригодным лигандом, например ацетатом палладия(11) (2 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси- 10 032195

1,1'-бифенилом (КиРЕоз), трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенилом или ацетатом палладия^) и рацемическим 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом в присутствии основания, например С8₂СО₃, или трет-бутоксида натрия в пригодном растворителе, таком как 1,4-диоксан или толуол при 40-120°С.

Соединения 1, которые несут сульфоксимин, связанный через азот с карбонилом на Υ', можно получить посредством реакции соответствующих производных карбоновой кислоты 10 с сульфоксимином 1 2 Ν' 8 8' (схема 5); К , К² ·, X, Υ, К , К и К имеют значения, указанные выше и ниже.

Схема 5 _р8 Т о рз^/ \\ ^К О

НООСК_у,„

К²

ΡΘ¹ /

N

N К Н

К²

РС¹ /

N >“9 ί

N К¹

Н

Τ'

РО¹ = как указано в Схеме 1 (Κ^δ)(Κ.⁸ )8(=Ο)=Ν-Υ”’ означает Υ

Реакцию предпочтительно осуществляют с реагентом сочетания, например гексафторфосфатом 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида, гексафторфосфатом (бензотриазо- 1 -илокси)-трис-(диметиламино)фосфония, гексафторфосфатом (бензотриазол-1 -илоксил)-трис(пирролидино)фосфония или гидрохлорида 1-этил-(3-(3-диметиламино)пропил)карбодиимида в присутствии основания, например Х.Х-диизопропилэтиламина. триэтиламина, пиридина или 4-(Х_Х-димети.1амино)пиридина. в пригодном растворителе, например Ν,Ν-диметилформамида или дихлорметана, при 0-120°С.

Предшественники 9 и 10 можно получить путем реакции соответствующих производных арил- или гетероарилбороновой кислоты 11 и 12 с промежуточным соединением 5 (схема 6), применяя по сути те же самые условия реакции, как и описанные для схемы 2; К¹, К² и X имеют значения, указанные выше и ниже.

НаК

К²

ре¹ /

N

N К¹

Схема 6 НаК

В(ОР)₂ к²

ΡΘ¹ /

N />-0 ,

N К

НООС\_у11,

В(ОК)₂

На1 = С1, Вг, I о в'

В(ОК)₂ = В(ОН)₂, °

РО¹ = как указано в Схеме 1

Если X означает Х-содержащий гетероциклильный фрагмент, например пиперазинил, который соединен с имидазопиридином через Х атом, он может сочетаться непосредственно с производным имидазопиридина 2 с образованием связи углерод-азот. Промежуточное соединение 13 можно потом сочетать посредством второго N атома с промежуточным соединением 8 с получением соединения 1' (схема 7); К¹, К² и Υ' имеют значения, указанные выше и ниже.

- 11 032195

Схема 7

13 Т

На1 = С1, Вг, I

РО¹ = как указано в Схеме 1

Реакции сочетания предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия и пригодным лигандом, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенилом ^рйоз) или дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладием(11) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (ΒΙΝΑΡ), в присутствии основания, например карбоната цезия, в 1,4-диоксане или толуоле при 40-150°С.

Соединения 1, где Υ означает Υ-РС², можно получить из соединения 14 (схема 8); К¹, К² и X имеют значения, указанные выше и ниже.

Схема 8

1

РО¹ = как указано в Схеме 1

Υ^ιν = Υ, который содержит группу-предшественник для сульфоксимина в форме тиоэфирного или сульфоксидного фрагмента.

Тиоэфирную функциональность в Υ^ιν можно превратить в сульфоксиминную группу, защищенную РС² путем процедуры в две стадии. Первая стадия представляет собой окисление до сульфоксидной функциональности, которое осуществляют путем окисления мета-хлор-пербензойной кислотой (МСРВА) в дихлорметане, метапериодатом натрия в смеси метанол/вода или предпочтительно путем окисления с помощью Н₂О₂ в гексафтор-изопропаноле. Вторая стадия представляет собой стадию окисления сульфоксида до сульфоксимина, которое предпочтительно осуществляют путем реакции с Рй1(СН₃СОО)₂ и СЕ₃С(О)ХН₂ в присутствии МдО и Кй-катализатора, как, например, [Кй(СН₃СОО)₂]2, в дихлорметане или 1,2-дихлорэтана при 0-60°С, с получением сульфоксимина, защищенного как трифторацетамид.

Трифторацетил-защитную группу можно отщепить в основных условиях, как, например, №О11, КОН, №ОМе, ХаОЕ1, ХаО1Ви, в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смесях при -10-50°С с получением свободного сульфоксимина, который можно ввести в реакцию с (1ВиО-С(О))₂О (ВОС-ангидрид) или в качестве альтернативы с РйСН₂О-С(О)С1 в присутствии основания, такого как ΝαΙ I, КН, ΝΕΐ₃, (ϊΡγ)₂№ϊ или пиридин, но предпочтительно ΝαΙ I, в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или в их смесях, при -10-90°С с получением бензилокси-карбонил- или трет-бутилокси-карбонил-защищенного сульфоксимина.

Представленные пути синтеза могут основываться на применении защитных групп. Например, представленные потенциально реакционноспособные группы, такие как гидрокси, карбонил, карбокси, амино, алкиламино, или имино, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые отщепляются снова после реакции. Пригодные защитные группы для соответствующих функциональностей и их удаление хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе органического синтеза.

Соединения общей формулы Ι могут быть разделены с помощью растворения на их энантиомеры и/или диастереомеры, как указано ниже. Таким образом, например, цис/транс-смеси могут быть разделены с помощью растворения на их цис- и транс-изомеры, и рацемические соединения могут быть разделены на их энантиомеры.

цис/транс-Смеси могут быть разделены посредством расщепления, например, с помощью хроматографии на их цис- и транс-изомеры. Соединения общей формулы Ι, которые присутствуют как рацематы, можно разделить способами, известными рег зе на их оптические антиподы, и диастереомерные смеси соединений общей формулы Ι могут быть разделены с помощью расщепления на их диастереомеры благодаря их разным физико-химическим свойствам с использованием способов, известных рег зе, например хроматографии и/или фракционной кристаллизации; если соединения, полученные после этого, представляют собой рацематы, их можно разделить с помощью расщепления на энантиомеры, как указано ниже.

Рацематы предпочтительно разделяют посредством расщепления с помощью колоночной хроматографии на хиральных фазах, или путем кристаллизации из оптически активного растворителя, или путем

- 12 032195 введения в реакцию с оптически активным веществом, которое образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды с рацемическим соединением. Соли могут быть образованы с энантиомерно чистыми кислотами для основных соединений и с энантиомерно чистыми основаниями для кислотных соединений. Диастереомерные производные образуются с энантиомерно чистыми вспомогательными соединениями, например кислотами, их активированными производными или спиртами. Разделения диастереомерной смеси солей или производных, полученной таким образом, можно достигнуть благодаря их разным физико-химическим свойствам, например разнице в растворимости; свободные антиподы можно выделить из чистых диастереомерных солей или производных с помощью действия пригодных средств. Оптически активные кислоты, которые обычно используются в таких целях, а также оптически активные спирты, применимые в качестве вспомогательных остатков, являются хорошо известными специалисту в данной области техники.

Как указано выше, соединения формулы I можно превратить в соли, в частности для фармацевтического применения в фармацевтически приемлемые соли. В данном описании выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где родственное соединение модифицируется путем образования их солей кислот или основания.

Соединения в соответствии с изобретением преимущественно также получают с использованием способов, описанных в следующих примерах, которые могут быть также объединены в этих целях со способами, известными специалисту в данной области техники из литературы.

Термины и определения

Терминам, которые не определены в особенности в данном описании, следует придать значения, которое придал бы им специалист в данной области, учитывая описание и контекст. Однако, как они употребляются в описании, если не указано иначе, следующие термины имеют указанные значения с последующими относящимися к ним определениями.

Термины соединение(я) в соответствии с данным изобретением, соединение(я) формулы I, соединение^) согласно изобретению и т.п. означают соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, включая их таутомеры, стереоизомеры и их смеси и их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, и сольваты и гидраты таких соединений, включая сольваты и гидраты таких таутомеров, стереоизомеров и их солей.

Термины лечение и лечить охватывают как предотвращающее, т.е. профилактическое, так и терапевтическое, т.е. лечебное и/или снимающее симптомы, лечение. Таким образом, термины лечение и лечить включают терапевтическое лечение пациентов, которые уже находятся в указанном состоянии, в частности в явной форме. Терапевтическое лечение может быть лечением симптомов, для ослабления симптомов специфического заболевания или причинным лечением изменения хода или частичного изменения хода состояний заболевания или для остановки или ослабления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть использованы, для примера, в качестве терапевтического лечения на протяжении определенного времени, а также для постоянной терапии. В дополнение, термины лечение и лечить включают профилактическое лечение, т.е. лечение пациентов при риске развития состояния, указанного выше, уменьшая, таким образом, указанный риск.

Когда данное изобретение касается пациентов, которые нуждаются в лечении, оно относится главным образом к лечению млекопитающих, в частности человека.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое (ί) лечит или предотвращает отдельное заболевание или состояние, (ίί) уменьшает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов отдельного заболевания или состояния или (ίίί) предотвращает или устраняет появление одного или нескольких симптомов отдельного заболевания или состояния, описанного в данном документе.

Термины модулированный, или модулирование, или модулируют(ет), используемые в данном описании, если не указано иначе, относятся к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению.

Термины опосредованный, или опосредованные, или вызывать, использованные в данном описании, если не указано иначе, относятся к (ί) лечению, включая предотвращение отдельного заболевания или состояния, (ίί) уменьшению, ослаблению или устранению одного или нескольких симптомов отдельного заболевания или состояния или (ίίί) предотвращению или устранению появления одного или нескольких симптомов отдельного заболевания или состояния, описанного в данном документе.

Термин замещенный, используемый в данном описании, означает, что любой один или несколько водородов на обозначенном атоме, радикале или фрагменте заменен на указанную выбранную группу при условии, что не превышена нормальная валентность атома и что замещение приводит к приемлемо стабильному соединению.

В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывает на предшествующую группу, например С1_-6 алкил означает алкильную группу или радикал, который содержит 1-6 атомов углерода. В основном для групп, которые содержат две или больше подгруппы, подгруппа, названная последней, представляет собой место присоединения радикала, например замести

- 13 032195 тель арил-С1_-3алкил- означает арильную группу, которая связана с С1_-3алкильной группой, последняя из которых связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.

В случае, если соединение согласно настоящему изобретению указано в виде названия химического соединения и формулы, при любом несовпадении - формула будет превалировать.

Звездочку можно использовать в подформулах для обозначения связи, которая присоединена к ядру определенной молекулы.

Нумерация атомов заместителя начинается с атома, который является самым близким к ядру или группе, к которой присоединен заместитель.

Например, термин 3-карбоксипропильная группа представляет собой следующий заместитель:

он где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы.

Термины 1-метилпропильная, 2,2-диметилпропильная или циклопропилметильная группа представляют собой следующие группы:

СН.

2 3

Если не указано в особенности по описанию и формуле изобретения, предоставленная химическая формула или название будут охватывать их таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, Е/Ζ изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси в разных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых их упомянутых форм, где такие изомеры и энантиомеры имеют место, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.

Выражение фармацевтически приемлемая используют в данном описании в отношении тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения являются пригодными для применения в отношении тканей человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, или других проблем или осложнений, и соответствуют рациональному соотношению польза/риск.

Термин, употребляемый в данном описании, фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где родственное соединение модифицировано путем образования его солей кислоты или основания.

Соли кислот, которые не указаны выше, которые, например, являются пригодными для очистки или выделения соединений согласно настоящему изобретению (например, соли - трифторацетаты), также включены в объем изобретения.

Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин С1_-Палкил, где η представляет собой целое число от 1 до η, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом означает нециклический, насыщенный, разветвленной или линейный углеводородный радикал с 1-η С атомами. Например, термин С1_-4алкил охватывает радикалы Н₃С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, НзС-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2- и НзС-С(СНз)2-.

Растворимость.

Растворимость в воде соединении согласно изобретению определяют с помощью сравнения количества, растворенного в буфере, с количеством в растворе ацетонитрил/вода (1/1). Исходя из 10 мМ базового раствора ДМСО, аликвоты разбавляют смесью ацетонитрил/вода (1/1) или соответствующим буфером. Через 24 ч встряхивания растворы фильтруют и анализируют с помощью ЖХ-УФ. Количество, растворенное в буфере, сравнивают с количеством в растворе ацетонитрила.

Растворимость обычно измеряют от 0.001 до 0.125 мг/мл при концентрации ДМСО 2.5%. Если в буфере растворено более 90% соединения, значение отмечают >.

- 14 032195

Пример	рН	Растворимость [мг/мл]
2	2.2	0.017
4.5	0.002
6.8	0.001
7	2.2	0.015
4.5	<0.001
6.8	<0.001
10	2.2	0.105
4.5	<0.001
6.8	<0.001
22	2.2	<0.080
4.5	> 0.007
6.8	<0.001
23	2.2	0.069
4.5	0.002
6.8	0.001
27	2.2	0.077
4.5	<0.001
6.8	<0.001
28	2.2	0.092
4.5	< 0.001
6.8	< 0.001
31	2.2	>0.122
4.5	0.105
6.8	0.089
34	2.2	0.004
4.5	0.005
6.8	0.013
36	2.2	0.099
4.5	<0.001
6.8	<0.001
45	2.2	>0.119
4.5	0.005
6.8	<0.001
	2.2	>0.128
50	4.5	> 0.117
	6.8	0.088
	2.2	>0.146
51	4.5	0.028
	6.8	0.002
	2.2	0.042
52	4.5	<0.001
	6.8	< 0.001

Связывание с белками плазмы.

Методику равновесного диализа (ΕΌ) используют для определения приблизительного фракционного связывания ΐη νΐΐΓΟ тестовых соединений с белками плазмы (человек, крыса, мышь).

Инкубация.

Используют тефлоновые диализные ячейки или КЕИ-приборы. Каждая ячейка состоит из донорной и акцепторной камеры, разделенные ультратонкой полупроницаемой мембраной (обрезание 5-10 кДа, высокая проницаемость).

Базовые растворы для каждого тестового соединения готовят в ДМСО. Плазма (антикоагулянт ЭДТА) разбавляют тестовым соединением и затем переносят в донорную камеру, в то время как диализный буфер (РВ8 который, содержит Декстран, рН 7.4) распределяется в акцепторной камере.

Декстран (Беисопо81ос §§р, приблизительно 40000, № 31389, Г1ика), концентрация [г/л] в РВ8 для видов:

человек: буфер 40 г/л, крыса: буфер 37 г/л, мышь: буфер 32 г/л.

Инкубацию проводят в течение вплоть до 6 ч (обычно 3 ч) при вращении при 37°С. После диализного периода аликвоты обоих диализов анализируют с использованием ВЭЖХ-МС/МС.

- 15 032195

Подсчет.

Процент связывания вычисляется в соответствии с уравнением:

%связывания = (Ср - СЪ / Ср) х 100, где Ср = концентрация плазмы;

СЪ = концентрация буфера.

Свободный процент вычисляется в соответствии с уравнением:

%свободный = 100 - %связанный.

Декстран (ЕеисопозЮс ззр, МА приблизительно 40000, № 31389, Ийка), концентрация [г/л] в РВ8 для видов:

человек: буфер 40, г/л крыса: буфер 37 г/л, мышь: буфер 32 г/л.

Пример	Связывание с белками плазмы [%связывания]
человек	крыса	мышь
2	98.55	98.67	98.68
	человек	крыса	мышь
10	98.92	98.23	98.64
45	98.48	98.94	99.23

Фармакологическая активность

Активность соединений согласно изобретению можно продемонстрировать с использованием следующего анализа активации АМФК ΐη νίΐΐΌ.

Активированный АМФК-комплекс 1 (содержащий альфа1бета1гамма1) получали из бакуловирусной экспрессирующей системы. Ген, кодирующий АМФК-альфа1, клонировали до вектора рАСО2Т (ΒΏ Вюзшепсез) с получением Ν-граничного слитого белка глутатион-8-трансферазы (О8Т). Гены, кодирующие АМФК-бета1 и гамма1, клонировали до вектора двойного полилинкера р2Вас (Инвитроген) с помощью бета1 под контролем р10 промотора и гамма1 под контролем РН промотора. Векторы перехода, содержащие АМФК, были совместно трансфицированы индивидуально АсРNV ВасМашс-3 ДНК (ТАЮ Мййроге) в 8ί9 клетках и через 5 дней собирали рекомбинантные бакуловирусы, с последующими 3 циклами увеличения уровня вируса в 8ί9 клетках. АМФК (альфа1бета1гамма1) экспрессировали в клетках I ΙίΰΙι 1м\'е 5 путем совместного инфицирования рекомбинантного альфа1-вируса и рекомбинантного бета1/гамма1-вируса в течение 72 ч при 27°С. Клетки собирали с помощью центрифугирования и лизировали 3 циклами замораживание/оттаивание в РВ8 с помощью 10% коктейля ингибитора глицерина и протеазы (Восйе). После центрифугирования АМФК а1Ъ1д1 в надосадочной жидкости было захвачено неподвижным глютатионом (ОЕ Неа11йсаге), примеси вымывали с помощью РВ8 и АМФК альфа1бета1гамма1 элюировали РВ8, которая содержит 20 мМ уменьшенный глютатион. Белковый буфер затем меняли на РВ8 с 10% глицерином и концентрацию белка определяли с помощью УФ-поглощения.

Белые 384-луночные планшеты Орйркйез (кат. № 6007299) приобретали у РегкшЕ1шег. У9101 АОР-О1о Кшазе Аззау и сверхчистый АТФ (У915А) приобретали у Рготеда. Субстрат для АМФК (\Н2-НМВ8АМ8ОВНВУКВВ СОХН2) приобретали у Грз1а1е (12-355).

Все другие вещества были коммерчески доступны в наивысшем качестве.

Соединения тестировали серийными разбавлениями или в концентрациях одной дозы. Серийные разбавления соединения получали в 100% ДМСО автоматически. Конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 0.1%.

Базовые растворы соединения были 10 мМ в 100% ДМСО. Соединения делали растворимыми при комнатной температуре.

В 384-луночных планшетах 1.25 мкл тестового соединения в анализируемом буфере смешивали с 1.25 мкл АМФК, 1.25 мкл пептида (конечная концентрация 1 мкм) и 1.25 мкл АТФ (конечная концентрация 30 мкм), оба растворенными в анализируемом буфере. После этой стадии осуществляли инкубацию в течение 60 мин. Затем добавляли 5 мкл АПР О1о ВеаденГ После этого осуществляли инкубацию в течение 40 мин. Затем примешивали 10 мкл проявляющего киназу реагента. Планшеты запаивали и после инкубационного периода в течение 30 мин сигнал люминесценции измеряли в ридере Еп\181оп. Все стадии инкубация завершали при комнатной температуре.

Анализируемый буфер:

мМ НЕРЕ8 рН 7.0, 0.025% БСА, 15 мМ МдС1₂, 0.01% Вгц.

Каждый микротитрационный планшет для анализа содержал лунки с контролями носителя вместо соединения (0.1% ДМСО в воде) в качестве ссылки для низкого сигнала (100% СТЬ, низкий сигнал) и лунки с серийными разбавлениями АМФ (конечный 30 мкм) в качестве ссылки для низкого сигнала.

Полученный сигнал люминесценции был пропорционален полученной концентрации АОР и взаимосвязан с активностью АМФК. Анализ данных осуществляли с помощью вычисления процента затраты АТФ АМФК в присутствии тестового соединения в сравнении с затратой АТФ в присутствии АМФК без

- 16 032195 соединения.

(ВЬи(образец)/ВЬи(нижний контроль)) * 100 [ВЬи = относительные люминесцентные части]. Активатор фермента АМФК давал значения выше 100% СТЬ.

Значения ЕС₅₀ на основании кривых доза-эффект высчитывали с помощью программного обеспечения ΧΙΕΙΤ с использованием 4 Рагаше!ег Ео§1§!1с Мобе1 или 81§шо1ба1 Эозе-Везропзе Мобе1.

Соединения в соответствии с изобретением, как правило, имеют значения ЕС₅₀ в диапазоне от приблизительно 0.1 нМ до приблизительно 10 мкм, предпочтительно меньше чем 1 мкм, более предпочтительно меньше чем 100 нМ.

Значения ЕС₅₀ для соединений в соответствии с изобретением показаны в следующей таблице. Номер соединения соответствует номеру примера в экспериментальной части.

Пример	ЕС₅₀ [нМ]
1	275
2	3
3	402
4	22
5	62
6	2
7	1
8	4
9	14
10	4
И	3
12	581
13	4
14	⁶ +
15	41
16	245
17	1
18	34
19	55
20	776
21	43
22	45
23	10
24	215
25	1199
26	145
27	4
28	2
29	725
30	2

Пример	ЕС₅₀ [нМ]
31	17
32	13
33	265
34	3
35	87
36	15
37	47
38	704
39	8
40	50
41	209
42	410
⁴³	293
.44	рбб
45	29
46	37
47	67
48	16
49	26
50	304
51	92
52	3
53	56
54	114
55	26
56	41
57	118

Учитывая их способность к модулированию активности АМФ-активируемой протеинкиназы, в частности агонистической активности, соединения общей формулы I в соответствии с изобретением, включая их соответствующие соли, являются теоретически пригодными для лечения всех тех заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние или которые опосредованы активацией АМФактивируемой протеинкиназы.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I в качестве лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента, предпочтительно у человека.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у млекопитающего, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, который нуждается в данном лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Заболевания и состояния, опосредованные агонистами АМФ-активируемой протеинкиназы, охватывают метаболические заболевания или состояния. В соответствии с одним из аспектов изобретения соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для лечения сахарного диабета, в частности диабета типа 2, диабета типа 1, осложнений диабета (таких как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатии, синдром диабетической стопы, язвы

- 17 032195 или макроангиопатии), метаболических ацидоз или кетоз, реактивной гиперплазии, гиперинсулинемии, глюкозного метаболического нарушения, нарушения восприимчивости к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии различного возникновения, атеросклероза и связанных с ним заболеваний, ожирения, высокого кровяного давления, хронической сердечной недостаточности, отека и гиперурикемии.

Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются также пригодными для предотвращения разрушения бета-клеток, как, например, апоптоз или некроз бетаклеток поджелудочной железы. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются также пригодными для улучшения или восстановления функциональности клеток поджелудочной железы, а также для увеличения количества и размера бета-клеток поджелудочной железы.

Поэтому в соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединениям формулы I и фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением для применения для предотвращения, устранения, замедления прогрессирования и/или лечения метаболических заболеваний, в частности для улучшения гликемического контроля и/или бета-клеточной функции у пациента.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I и фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением для применения для предотвращения, устранения, замедления прогрессирования и/или лечения диабета типа 2, избыточного веса, ожирения, осложнений диабета и связанных с этим патологических состояний.

Кроме того, соединения и фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными для применения в одном или нескольких следующих терапевтических способов:

способ предотвращения, устранения, замедления прогрессирования или лечения метаболических заболеваний, таких как, например, диабет типа 1, диабет типа 2, недостаточная переносимость глюкозы, нарушение восприимчивости к инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, синдром X, метаболический синдром, ожирение, высокое кровяное давление, хроническое системное воспаление, ретинопатия, невропатия, нефропатия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция или связанные с костьми заболевания (такие как остеопороз. ревматоидный артрит или остеоартрит);

способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после обеда и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1е;

способ предотвращения, устранения, замедления или изменения хода прогрессирования нарушения переносимости глюкозы, нарушения восприимчивости к инсулину и/или метаболического синдрома до диабета типа 2;

способ предотвращения, устранения, замедления прогрессирования или лечения состояния или заболевания, выбранного из осложнений диабета, таких как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатия, синдром диабетической стопы, язвы или макроангиопатии;

способ снижения веса или предотвращения набора лишнего веса или способствования потере веса;

способ предотвращения или лечения разрушения бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановление секреции функциональности инсулина в поджелудочной железе;

способ поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или предотвращения или лечения гиперинсулинемии, и/или нарушения восприимчивости к инсулину.

В частности, соединения и фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными для лечения ожирения, диабета (включая диабет типа 1 и типа 2, предпочтительно сахарный диабет 2 типа) и/или осложнений диабета (такие как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатия, синдром диабетической стопы, язвы или макроангиопатии).

Соединения в соответствии с изобретением являются особенно пригодными для лечения сахарного диабета 2 типа.

Диапазон доз соединений общей формулы I, применяемых в перерасчете на сутки, обычно составляет от 0.001 до 10 мг/кг массы тела, например от 0.01 до 8 мг/кг массы тела пациента. Каждая дозированная единица обычно содержит от 0.1 до 1000 мг, например от 0.5 до 500 мг.

Фактическое терапевтически эффективное количество или терапевтическая доза будет, конечно же, зависеть от факторов, известных специалисту в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае соединение или композиция будет вводиться в тех дозах и тем способом, который позволяет доставить терапевтически эффективное количество, основываясь на индивидуальном состоянии пациента.

Соединения, композиции, включая любые комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами в соответствии с изобретением можно вводить пероральным, чрескожным, ингаляционным, парентеральным или подъязычным путем. Среди возможных способов введения пероральное или внутривенное введение является предпочтительным.

- 18 032195

Фармацевтические композиции

Пригодные препараты для введения соединений формулы I, необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, будут очевидны для среднего специалиста в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, лепешки, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекционные лекарственные средства, ингаляционные лекарственные средства и порошки и т.д. Составы для перорального применения, в частности, твердой формы, такие как, например, таблетки или капсулы, являются предпочтительными. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(ий) составляет преимущественно от 0.1 до 90 мас.%, например от 1 до 70 мас.% от общей композиции.

Пригодные таблетки можно приготовить, например, путем смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой I с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связывающими веществами и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев. Отдельные вспомогательные вещества, носители и/или разбавители, пригодные для желаемых препаратов, будут хорошо знакомы специалисту в данной области техники на основании специальных знаний в данной области. Предпочтительными являются те, которые пригодны для отдельных составов и желаемых способов введения. Препараты или составы в соответствии с изобретением можно приготовить с использованием способов, известных рег §е, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники, такие как, например, смешивание или комбинирование по крайней мере одного соединения формулы I в соответствии с изобретением или фармацевтически приемлемой соли такого соединения и одного или нескольких вспомогательных веществ, носителей и/или разбавителей.

Комбинированная терапия

Соединения согласно изобретению можно также комбинировать с одним или несколькими, предпочтительно одним, дополнительными терапевтическими средствами. В соответствии с одним из вариантов осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы терапевтических средств, пригодных для лечения заболеваний или состояний, описанных выше, в частности, связанных с метаболическими заболеваниями или состояниями, такими как, например, сахарный диабет, ожирение, диабетические осложнения, повышенное кровяное давление, гиперлипидемия. Дополнительные терапевтические средства, пригодные для таких комбинаций, включают, в частности, те, которые, например, усиливают терапевтическое действие одного или нескольких активных веществ в отношении одного из указанных симптомов и/или которые позволяют снизить дозу одного или нескольких активных веществ.

Поэтому соединение согласно изобретению можно комбинировать с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, выбранными из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза.

Противодиабетическими средствами являются, например, метформин, сульфонилмочевины, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы. агонисты или модуляторы РРАК-(альфа, гамма или альфа/гамма), ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы ОРРЩ 8СЬТ2-ингибиторы, инсулин и инсулиновые аналоги, аналоги СБР-1 и СЬР-1 или амилин и амилиновые аналоги, циклосет, ингибиторы 11Ц-Н80. Другими пригодными компонентами комбинации являются ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, вещества, которые влияют на нерегулируемое продуцирование глюкозы в печени, такие как, например, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, или фруктозо-1,6-бис-фосфатазы, гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагоновых рецепторов и ингибиторы фосфоенолпируват-карбоксикиназы, гликоген-синтаза-киназы или пируватдегидрокиназы, альфа-2-антагонисты, антагонисты ССК-2 или активаторы глюкокиназы. Одно или несколько гиполипидемических средств являются также пригодными в качестве компонентов комбинации, такие как, например, ингибиторы НМС-СоА-редуктазы, фибраты, никотиновая кислота и ее производные, агонисты РРАК-(альфа, гамма или альфа/гамма) или модуляторы, агонисты РРАК-дельта, ингибиторы АСАТ или ингибиторы абсорбции холестерина, такие как вещества, связывающие желчную кислоту, такие как, ингибиторы транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке, ингибиторы МТР, или НОЬ-повышающие соединения, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1.

Терапевтическими средствами для лечения избыточного веса и/или ожирения являются, например, антагонисты рецепторов каннабиноида 1, антагонисты рецепторов МСН-1, агонисты рецепторов МС4, антагонисты №Υ5 или №Υ2, ββ-агонисты, лептин или лептиновые миметики, агонисты рецепторов 5НТ2с.

Терапевтическими средствами для лечения высокого кровяного давления, хронической сердечной недостаточности и/или атеросклероза являются, например, антагонисты А-П или ингибиторы АСЕ, ингибиторы ЕСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты, противогипертонические средства центрального действия, антагонисты альфа-2-адренергического рецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие или являются пригодными их комбинации. Антагонисты рецепторов ангиотензина II предпочтительно используют для лечения или предотвращения высокого кровяного давления и осложнений диабета, часто в комбинации с диуретиком, таким как гидрохлортиа

- 19 032195 зид.

Доза компонентов комбинации, указанных выше, обычно составляет 1/5 наиболее низкой обычно рекомендуемой дозы, вплоть до 1/1 обычно рекомендуемой дозы.

Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению и/или фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводят в сочетании с упражнениями и/или диетой.

Поэтому в другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, описанными выше и ниже, для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние или которые опосредованы активацией АМФ-активируемой иротеинкиназой, в частности заболеваний или состояний, описанных выше и ниже.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, описанных выше и ниже.

Применение соединения в соответствии с изобретением в комбинации с дополнительным терапевтическим средством может происходить одновременно или поочередно.

Соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут присутствовать оба вместе в одном составе, например в таблетке или капсуле, или раздельно в двух одинаковых или разных составах, например в так называемом наборе из нескольких препаратов.

Следовательно, в другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных выше и ниже, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Другие свойства и преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующих более подробно описанных примеров, которые иллюстрируют в качестве примера принципы изобретения.

Примеры

Предварительные замечания.

Как правило, 'Н-ЯМР и/или масс-спектры получали для приготовленных соединений. Значения К определяют с использованием силикагелевых Мегск 60 Г'₂₅₄ пластин и УФ-света при 254 нм.

Термины температура окружающей среды и комнатная температура используются взаимозаменяемо и обозначают температуру приблизительно 20°С.

Параметры аналитической ВЭЖХ, используемые для характеристики продуктов (ТФУ означает трифторуксусную кислоту и МК означает муравьиную кислоту).

Метод 1.

Прибор:	Αβΐΐεηί 1200 с О А и МС детектором
Кэланка:	ΧΒηάββ С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:	\¥а!егз
Градиент/Растворитель Время [мин]	И Растворителя [ЩО,0.1%ТФУ]	Растворителя [Ацетонитрил]	Поток [мл/мин]	Температура ГС]
0.00	97	3	2.2	60
0.20	97	3	2.2	60
1.20	0	100	2.2	60
1.25	0	100	\|3	^0
1.40	0	100	3	60

- 20 032195

Метод 2.

Прибор:	Αβΐΐεηί 1200 с ϋΑ и МС детектором
Колонка:	ΧΒπάββ С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:		\Уа1егз
Градиент/Растворитель ВрШЯ (мин]	% Растворителя [Й₂О,0.1%ТФУ]	% Растворителя [Ацетонитрил]	Поток [мл/мий]	Температура [°С]
0.00	50	50	2 2	60
0.20	50	50	2.2	60
1.20	Р	100	2.2	60
1.25	0	100	3	60
1.40	0	100	3	60

Метод 3.

Прибор: '' . '	А§Иеп1 1200 с ϋΑ и МС детектором
Колонка:	ХВги1£е С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:	\Уа1ег8
Градиент/Растворитель Время [мин]	% Растворителя [Н₂О,0.1%ТФУ]	% Растворителя [СНзСП]	Поток [мл/мин]	Температура [°С]
0.00	97	3	2.2	60
0.20	97	3	2.2	60
1.20	0	100	2.2	60
1.25	0	100	3	60
1.40	0	100	3	60

Метод 4.

Прибор:	АдИеп! 1200 с ϋΑ и МС детектором
Колонка:	8ипПге С18, 3	х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:	\Уа1егз
Г радиент/Растворитель	% Растворитель	%	Поток	Температура
Время [мин]	[Н₂О,0.1%ТФУ]	Растворитель [СНзСИ]	[мл/мин]	[°С]
0.00	97	3	2.2	60
0 20	97	л Э	2.2	60
1.20	0	100	2.2	60
1.25	0	100	3	60
1.40	0	100	3	60

Метод 5.

Прибор:	АдИеп! 1200 с ϋΑ и МС детектором
Колонка:	ХВпс1§е 18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:	\¥а!егз
Г радиент/Растворитель	% Растворитель	%	Поток	Температура
Время [мин]	[Н₂О,0.1%ТФУ]	Растворитель [СНзСИ]	[мл/мин]	[°С]
0.00	97	3	2.2	60
0 20	97	л Э	2.2	60
1.20	0	100	2.2	60
1.25	0	100	3	60
1.40	0	100	3	60

Метод 6.

Прибор:	Αβϊΐεηί 1200 с ϋΑ и МС детектором
Колонка:	8ипГ1ге С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:	\Уа1ег8
Г радиент/Растворитель Время [мин]	% Растворителя [Н₂О,0.1%ТФУ]	% Растворителя [СНзСИ]	Поток [мл/мин]	Температура [°С]
0.00	50	50	2.2	60
0.20	50	50	2.2	60
1.20	0	100	2.2	60
1.25_	0	100	3	60
1.40	0	100	3 \|6О

- 21 032195

Метод 7.

Прибор:	А§йеп1 1200 с ЭА и МС детектором
Колонка:	8ипйге С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:	\Уа1ег§
Г радиент/Растворитель Время [мин]	% Растворителя [Н₂О,0.1%НСООН]	% Растворителя [СНзСЫ]	Поток [мл/мин]	Температура [°С]
0 00	97	3	2.2	60
0 20	97	3	2.2	60
1.20	0	100	2.2	60
1.25	0	100	3	60
1.40	0	100	3	60

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его.

Промежуточное соединение 1.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Стадия 1. 6-Хлор-5-йод-2-(метилсульфонил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин.

6-Хлор-5-йод-2-(метилсульфонил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (для получения см. ШО 2012/116145; 1.5 г) и триэтиламин (875 мкл) растворяют в тетрагидрофуране (12 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом (8ЕМ-С1; 890 мкл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Затем смесь распределяют на части между насыщенным водным №Н₄С1 и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и соляным раствором. После сушки (Мд8О₄) растворители упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.22 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 488 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

(3К,3аК,6К,6аК)-Гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3,6-диол (1.84 г) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и обрабатывают 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ΌΒϋ; 1.9 мл). По каплям добавляют раствор 6-хлор-5-йод-2-(метилсульфонил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (2.05 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь распределяют на части между водой и этилацетатом и органическую фазу промывают соляным раствором и сушат (Мд8О₄). Растворители упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 80:20^0:100) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.17 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 554 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 2.

№(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфоксимид

- 22 032195

Стадия 1. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-Бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (300 мг), 4-бромфенилбороновой кислоты (120 мг), Ка₂СО₃ (2 М водный раствор, 810 мкл), и 1,4-диоксана (4 мл) продувают в течение 5 мин арго ном.

Добавляют [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-СН₂С1₂-комплекс (РбС1₂(брр£)-СН₂С1₂) (30 мг) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 90°С. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 40:60^20:80) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): = 1.26 мин;

масс-спектр (е8Е): т/ζ = 582 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Х-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК_,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Пробирку для микроволновой печи, оснащенную магнитным мешальником, загруженную (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-олом (292 мг), 8,8-диметилсульфоксимином (58 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (30 мг), трет-бутоксидом натрия (69 мг) и 1,4-диоксаном (4 мл), продувают аргоном в течение 3 мин. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг), пробирку герметизируют и смесь перемешивают в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через набивку целита и набивку прополаскивают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле [дихлорметан/(дихлорметан/метанол/7 М аммоний в метаноле 50:48:2) 98:2^90:10] с получением указанного в за головке соединения.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.98 мин;

масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 595 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 3.

Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]бифенил-4-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-Бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол и 4'-бром-4-бифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 2): ΐ_κ = 1.08 мин;

масс-спектр (е8Е): т/ζ = 658 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК_,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ола и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 2): ΐ_κ = 0.31 мин;

масс-спектр (Е8!⁺): т/ζ = 671 [М+Н]⁺.

- 23 032195

Промежуточное соединение 4.

4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил диметилсульфоксимид

Стадия 1. 4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 4-карбоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): £_К = 1.02 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 548 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил диметилсульфоксимид.

Смесь 4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты (95 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл), и 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфата (79 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют 8,8-диметилсульфоксимин (19 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 1): £_К = 1.01 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 623 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(8-(N-ацетилимино)-8-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Пробирку для микроволновой печи, загруженную (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-олом (100 мг), солью 8-(N-ацетилимино)-8-оксотиоморфолинтрифторуксусной кислоты (60 мг), трет-бутоксидом натрия (25 мг), трет-бутанолом натрия (400 мг) и толуолом (2 мл), продувают аргоном в течение 3 мин. Добавляют ацетат 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилпалладия(11) (4 мг), пробирку герметизируют и смесь нагревают до 140°С в течение 15 мин в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 1): £_К = 0.99 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 678 [М+Н]⁺.

- 24 032195

Промежуточное соединение 6.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(8-метилимино-8-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и соли 3-метилимино-8-оксотиоморфолинтрифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 5.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.95 мин;

масс-спектр (Е8®): т/ζ = 650 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7. №4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбонил-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. 4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 4-карбоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.10 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 624 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбонил-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из 4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбоновой кислоты и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.08 мин;

масс-спектр (Т.8!): т/ζ = 699 [М+Н]⁺.

- 25 032195

Промежуточное соединение 8.

8-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-метил-№цианосульфоксимид

калия (2.49 г) и

Стадия 1. №Циано-8-метил-8-(4-бромфенил)сульфилимин.

Смесь 4-бромтиоанизола (3.75 г), цианамида (1.01 г), трет-бутоксида Ν-бромсукцинимида (4.93 г) в метаноле (75 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с этилацетатом и осадок отфильтровывают, промывают небольшими количествами этилацетата и трет-бутилметиловым эфиром и сушат с получением указанно го в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.10 мин;

масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 243 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №Циано-8-метил-8-(4-бромфенил)сульфоксимин.

3-Хлорпероксибензойную кислоту (4.75 г) и карбонат калия (7.61 г) добавляют к охлажденной льдом смеси №циано-8-метил-8-(4-бромфенил)сульфилимина (4.46 г) и этанола (100 мл). Баню со смесью лед/вода удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с этилацетатом (20 мл) и осадок отфильтровывают, промывают небольшими количествами этилацетата и трет-бутилметиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения. Базовый раствор концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 98:2^95:5) с получением другой партии указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.79 мин;

масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 259 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3ол.

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (490 мг), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (640 мг), ацетата калия (413 мг) и 1,4-диоксана (15 мл) продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют комплекс [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)СН₂С1₂ (ГФС1₂(Фрр£)-СН₂С1₂) (69 мг) и смесь перемешивают в течение 20 ч при 80°С. Еще добавляют ГФС1₂(Фрр£)-СН₂С1₂ и смесь перемешивают при 90°С в течение 6 ч до завершения превращения. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 30:70^0:100) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 2): 1_К = 0.91 мин;

масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 630 [М+Н]⁺.

- 26 032195

Стадия 4. δ-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)^-метил-Ы-цианосульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №циано^-метил^-(4-бромфенил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.08 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 682 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 9.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-Хлор-5-[4'-(1-оксотетрагидро-1Х⁴-тиофен-1-илиденамино)бифенил-4-ил]-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и δ,δ-тетраметиленсульфоксимида (22 мг), Сδ₂СΟз (79 мг) и толуола (2 мл) продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют ацетат палладия(11) (2 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (КиРЬоз, 6 мг) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 12 ч при 110°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через набивку целита и набивку прополаскивают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 697 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 10.

^)-Ы-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)^-метил^-фенилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и ^)^-метил^-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 3): ΐ_κ = 1.07 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 657 [М+Н]⁺.

- 27 032195

Промежуточное соединение 11.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(Х,8-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Стадия 1. 8-(4-Бромфенил)-8-метилсульфоксимин.

Ангидрид трифторуксусной кислоты (1.26 г) добавляют к охлажденной льдом смеси Х-циано-8метил-8-(4-бромфенил)сульфоксимина (518 мг) и дихлорметана (35 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1.5 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле (14 мл), добавляют К₂СО₃ (1.38 г) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 98:2^-95:5) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.66 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 234 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 8-(4-Бромфенил)-Х,8-диметилсульфоксимин.

Гидрид натрия (55-60% в минеральном масле, 54 мг) добавляют к 8-(4-бромфенил)-8метилсульфоксимину (97 мг) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют метилйодид (294 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Добавляют еще метилйодид (50 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 98:2) с по лучением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.69 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 248 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(Х,8-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 8-(4-бромфенил)-Х,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.04 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 671 [М+Н]⁺.

- 28 032195

Промежуточное соединение 12.

№(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диэтилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ола и 8,8-диэтилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.13 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 699 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13. (К)-Х-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и (К)-8-метил-8-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 3): 1_К = 1.06 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 657 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14. №(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифеиил-4-ил)-8-этил-8метилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ола и 8-этил-8-метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.11 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 685 [М+Н]⁺.

- 29 032195

Промежуточное соединение 15.

№(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-8,8диметилсульфоксимид

I

Стадия 1

О п

Стадия 1. №(3-Бромфенил)-8,8-диметилсульфоксимин.

Смесь 1-бром-3-йод-бензола (250 мкл), 8,8-диметилсульфоксимина (219 мг), и С8₂СО₃ (895 мг) в 1,4-диоксане (12 мл) в пробирке для микроволновой печи продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Хап^РНоз, 85 мг), пробирку герметизируют и смесь перемешивают при 105°С в течение 3 ч. Смесь продукта фильтруют на целите, с использованием метанола в качестве элюента. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 4): 1_К = 0.74 мин;

масс-спектр (Е8С): т/ζ = 248 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(3-бромфенил)-8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 3): 1_К = 1.07 мин;

масс-спектр (Е8С): т/ζ = 671 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 16.

№(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-циклопропил-8метилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ол и 8-циклопропил-8-метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.13 мин;

масс-спектр (Е8Т⁺): т/ζ = 698 [М+Н]⁺.

- 30 032195

Промежуточное соединение 17.

(8)-N-4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин

4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6из в

заголовке соединение получают

Указанное гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и (8)-8-метил-8-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): £_К = 1.10 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 685 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 18.

N-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8диметилсульфондиимин

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ола и 8,8-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): £_К = 1.02 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 671 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 19.

N-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пирилии-5-ил)бифенил-4-ил)-8-изопропил-8метилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ола и 8-изопропил-8-метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): £_К = 1.14 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 700 [М+Н]⁺.

- 31 032195

Промежуточное соединение 20.

П-4-(6-Хлор-2-((3К,3аЕ,6Е,6аЕ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(пиридин-3ил)сульфоксимин

из

Указанное в заголовке соединение получают

4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и 8-метил-8-(пиридин-3-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): !_к = 1.03 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 686 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 21.

П-4-(6-Хлор-2-((3К,3аЕ,6Е,6аЕ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфоксимин

Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и 8-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): !_к = 1.03 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 693 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 22. 4-[6-Хлор-2-((3Е,3аК,6Е,6аЕ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]-Л-(4-оксо-4Х⁶-[1,4]оксатиан-4илиден)бензамид

из

Указанное в заголовке соединение получают

4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и 4-имино-1,4-оксатиан-4-оксида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): !_к = 1.03 мин;

масс-спектр (Е8Т⁺): т/ζ = 665 [М+Н]⁺.

- 32 032195

Промежуточное соединение 23.

^(5-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. №(5-Бромпиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимин.

Смесь 2,5-дибромпиридина (200 мг), 8,8-диметилсульфоксимина (83 мг), и С8₂СО₃ (385 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) в пробирке для микроволновой печи продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют ацетат палладия(П) (9.5 мг) и рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (42 мг), пробирку герметизируют и смесь нагревают до 130°С в течение 30 мин. Смесь продукта фильтруют на целите с использованием этилацетата в качестве элюента. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают в порошок с трет-бутилметиловым эфиром. Осадок отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.58 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 249 [М+Н]⁺.

Стадия 2. ^(5-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(5-бромпиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.95 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 672 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 24.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4'-(№трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол

Стадия 1. 8-(4-Бромфенил)-№трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфоксимин.

Гидрид натрия (55-60% в минеральном масле, 54 мг) добавляют к 8-(4-бромфенил)-8метилсульфоксимину (210 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному в ледяной бане, и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (392 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в тече- 33 032195 ние 4 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и небольшим количеством лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 70:30^50:50) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.96 мин;

масс-спектр (ЕЫ⁺): ш/ζ = 334 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-(6-Хлор-5-(4'-(Х-трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 8-(4-бромфенил)-Ц-трет-бутоксикарбонил-8- метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): !_В = 1.16 мин;

масс-спектр (еЫ⁺): ш/ζ = 757 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 25. 4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]-Ц-(1-оксогексагидро-1 /⁶-тиопиран-1илиден)бензамид

4-[6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6из заголовке соединение получают

Указанное в гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и 1-оксо-1-имино-1-тиациклогексана в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): !_В = 1.07 мин;

масс-спектр (еЫ⁺): ш/ζ = 663 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 26. (В)-Ц-4-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин

в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6Указанное гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и (В)-8-метил-8-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): !_В = 1.10 мин;

масс-спектр (ЕЫ⁺): ш/ζ = 685 [М+Н]⁺.

- 34 032195

Промежуточное соединение 27.

№(4-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ] фуран-3 -илокси)-3 -(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-(пиридин-4ил)сульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-ола и 8-метил-8-(пиридин-4-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): 1_В = 1.33 мин;

масс-спектр (е81⁺): т/ζ = 658 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 28.

(3В,3аВ,6В,6аВ)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(№трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)пиридин-2ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-

Стадия 1. 2-Бром-5-метилсульфинилпиридин.

Смесь 2-бром-5-метилсульфанилпиридина (8.67 г), перйодата натрия (12.72 г), концентрированной уксусной кислоты (115 мл) и воды (30 мкл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают тиосульфатом натрия (10 % водный раствор), карбонатом калия (10 % водный раствор) и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 3): 1_В = 0.57 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 220 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 2-(4-Бромфенил)-5-метилсульфинилпиридин.

Смесь 2-бром-5-метилсульфинилпиридина (1.50 г) и 4-бромбензолбороновой кислоты (1.20 г), №₂СО₃ (2 М водный раствор, 8.18 мл) и 1,4-диоксана (15 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11)-СН₂С1₂ (Р4С1₂(4рр1)-СН₂С1₂) (223 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 50:50^0:100) с получением указан

- 35 032195 ного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 3): 1_К = 0.88 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 296 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 2-(4-Бромфенил)-5-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)пиридин.

Смесь 2-(4-бромфенил)-5-метилсульфинилпиридина (500 мг), 2,2,2-трифторацетамида (382 мг), йодбензолдиацетата (815 мг), оксида магния (272 мг), ацетатдимера родия(11) (19 мг) и К₂СО₃ (1.17 г) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через набивку целита. Фильтрат промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 70:30^0:100) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 3): 1_К = 1.09 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 407 [М+Н]⁺.

Стадия 4. 2-(4-Бромфенил)-5-(8-метилсульфонимидоил)пиридин.

Смесь 2-(4-бромфенил)-5-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)пиридина (478 мг) и К₂СО₃ (800 мг) в метаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 3): 1_К = 0.87 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 311 [М+Н]⁺.

Стадия 5. 2-(4-Бромфенил)-5-(№трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)пиридин.

Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-(8метилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 24 (стадия 1).

ЖХ (метод 3): 1_К = 1.0.5 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 411 [М+Н]⁺.

Стадия 6. 5-(№трет-Бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридин.

Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-(№трет-бутоксикарбонил-8метилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.15 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 459 [М+Н]⁺.

Стадия 7. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(№трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь]фуран-3 -ола и 5-(№трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 2): 1_К = 0.55 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 758 [М+Н]⁺.

- 36 032195

Промежуточное соединение 29.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(Х,8-трет-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Стадия 1. 2-(4-Бромфенил)-5-(Х,8-диметилсульфонимидоил)пиридин.

Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-(8-метилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной списанной для промежуточного соединения 11 (стадия 2).

ЖХ (метод 3): 1_К = 0.92 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 325 [М+Н]⁺.

Стадия 2. ил)фенил)пиридин.

Указанное

5-(Х,8-Диметилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-(Х,8диметилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).

ЖХ (метод 3): 1_К = 1.00 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 373 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(Х,8-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 5-(Х,8-диметилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 3): 1_К = 1.02 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 672 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 30.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(5,6-Дихлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол

Н >5

Ν Н

С1

νη₂

ΝΗ₂

С!

С1

Стадия 1 С!

С!

Стадия 2

С1

Стадия 3

Стадия 4

С!

)

О >

^Ν. / />-5=О

N О

Стадия 5

С!

Стадия 1. 5,6-Дихлор-1,3-дигидроимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тион.

Тиофосген (4.0 мл) по каплям добавляют к охлажденной льдом смеси 5,6-дихлор-пиридин-2,3диамина (9.18 г) и триэтиламина (14.4 мл) в тетрагидрофуране (170 мл). Через 1 ч ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют этилацетат

- 37 032195 (500 мл) и соляную кислоту (1н., 200 мл). Органическую фазу отделяют, промывают соляным раствором, сушат над Μ§δΟ₄ и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.77 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 220 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5,6-Дихлор-2-метилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.

Смесь 5,6-дихлор-1,3-дигидроимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тиона (10.57 г) и КОН (3.30 г) в этаноле (170 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют метилйодид (3.30 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой (1н.) и осадок отфильтровывают, прополаскивают водой и сушат в сушильном шкафе с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.83 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 234 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 5,6-Дихлор-2-метилсульфонил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.

Оксон (20.06 г) добавляют к 5,6-дихлор-2-метилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридину (3.82 г) в смесь воды (50 мл) и ацетонитрила (50 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют водным раствором ΚΗδΟ₄ и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над Μ§δΟ₄ и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.79 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 266 [М+Н]⁺.

Стадия 4. 5,6-Дихлор-2-метилсульфонил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин.

Указанное в заголовке соединение получают из 5,6-дихлор-2-метилсульфонил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.21 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 396 [М+Н]⁺.

Стадия 5. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(5,6-Дихлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из 5,6-дихлор-2-метилсульфонил-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.15 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 462 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 31.

(3К.,3аК,6К.,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(4-Щ^-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Стадия 1. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-пиперазин-1-ил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран-3 -ол.

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-(5,6-дихлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (400 мг), пиперазина (373 мг) и карбоната цезия (564 мг) в 1,4-диоксане (8 мл) продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХРЙО8, 62 мг) и смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Μ»δΟ₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле [дихлорметан/(дихлорметан/метанол/7 М аммоний в метаноле 50:48:2) 84:16^60:40] с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.84 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 512 [М+Н]⁺.

- 38 032195

Стадия 2. (3К,3аК,6К.,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(4-Щ,8-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ол.

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-пиперазин-1-ил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (50 мг) и карбоната цезия (32 мг) в толуоле продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладий(П) (2 мг) и 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΕΝΆΡ, 5 мг) и смесь нагревают до 150°С в течение 40 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.97 мин;

масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 679 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 32. №(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аВ,6К.,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5 -ил)фенил)пиридин-5-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(5-(4-(5-Бромпиридин-2-ил)фенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2,5-дибромпиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

Масс-спектр (Ε8Γ): т/ζ = 659, 661 [М+Н]⁺.

Стадия 2. ^(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аВ,6К.,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-5-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(5-(4-(5-бромпиридин-2ил)фенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0,93 мин;

масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 672 [М+Н]⁺.

- 39 032195

Промежуточное соединение 33.

П-(1-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиперидин-4-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 3

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир [1-(4-бромфенил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты.

Смесь 1-бром-4-йодбензола (1.32 г), трет-бутилового эфира пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты (1.00 г) и С8₂СО₃ (2.28 г) в 1,4-диоксане (30 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (90 мг) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Хаи1РЬо8, 216 мг). Смесь перемешивают при 110°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором ΝΉ₄Ο (10%). Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 93:7^70:30) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 4): !_к = 0.94 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 369, 371 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Ю[1-(4-Бромфенил)пиперидин-4-ил]метиламин.

Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира [1-(4-бромфенил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты путем обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре.

ЖХ (метод 4): !_к = 0.63 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 269, 271 [М+Н]⁺.

Стадия 3. С-[1-(4-Бромфенил)пиперидин-4-илметил]-8,8-диметилсульфоксимид.

Диметилсульфон (285 мг) нагревают до 130°С в атмосфере аргона, по порциям добавляют тетрафторборат 4-бромбензолдиазония (272 мг) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при 130°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и растворяют в ацетонитриле (2 мл). Добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.19 мл) и С-[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-ил]метиламин (300 мг) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляют ацетонитрилом (2 мл), подкисляют трифторуксусной кислотой, фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 4): !_к = 0.68 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 346 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Ю{1-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-4-илметил}-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из Ю[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-илметил]-8,8диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).

ЖХ (метод 5): !_к = 1.08 мин;

- 40 032195 масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 393 [М+Н]⁺.

Стадия 5. N-(1-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиперидин-4-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают с помощью реакции сочетания Сузуки (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола с Ν-{ 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]пиперидин-4-илметил}-8,8-диметилсульфоксимида с использованием бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) в качестве катализатора, К₂СО₃ в качестве основания и смеси этанол/вода в качестве растворителя.

ЖХ (метод 4): £_К = 0.83 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 692 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 34.

N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил) -3 Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -ил] пиридин-2 -ил } фенил)-8,8 диметилсульфоксимид

Стадия 1. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(6-Бромпиридин-3-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2-бромпиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 6): £_К = 0.76 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 583, 585 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-[6-(4-Бромфенил)пиридин-3-ил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(6-бромпиридин-3-ил)-6-хлор3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-илокси] гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3 ола и 4-бромбензолбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 4): £_К = 1.30 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 661, 663 [М+Н]⁺.

Стадия 3. N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}фенил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-[6-(4-бромфенил)пиридин-3ил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ола и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 5): £_К = 1.02 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 672 [М+Н]⁺.

- 41 032195

Промежуточное соединение 35.

2-[(3К,3аК,6К,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси]-6хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин

трет-Бутил-хлордиметилсилан (430 мг) добавляют к смеси (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (1.05 г) и имидазола (260 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5.00 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат и насыщенный водный ХН₄С1 раствор. Органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 99:1 >70:30) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 2): = 1.23 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 668 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 36.

№(цис-4-{4-[2-[(3К,3аК,6К,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил]фенил}циклогексанил)-(метил)оксидо-Х⁴-сульфанилиден])-2,2,2-трифторацетамид

Стадия 1. транс-4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]циклогексанол.

Указанное в заголовке соединение получают из транс-4-(4-бромфенил)циклогексанола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3), с использованием бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) в качестве катализатора.

ЖХ (метод 1): = 1.07 мин;

масс-спектр (£8^): т/ζ = 303 [М+Н]⁺.

Стадия 2. транс-4-{4-[2-[(3К,3аК,6К,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил]фенил } циклогексанол.

Указанное в заголовке соединение получают с помощью реакции сочетания Сузуки 2-[(3К,3аК,6К,6а8)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси]-6-хлор-5йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина с транс-4-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]циклогексанолом с использованием бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) в качестве катализатора, К₂СО₃ в качестве основания и смеси этанол/вода в качестве растворителя.

ЖХ (метод 2): = 1.14 мин;

- 42 032195 масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 716 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 8-(4-{4-[2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2Ъ]фуран-3-илокси]-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил]фенил}циклогексиловый эфир цис-тиоуксусной кислоты.

Метансульфонилхлорид (38 мкл) по каплям добавляют к охлажденной льдом смеси транс -4-{4-[2[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил}циклогексанола (313 мг) и триэтиламина (80 мкл) в дихлорметане (3.00 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Дихлорметан добавляют и органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат 99:1^50:50). Мезилат растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2.00 мл), добавляют тиоацетат калия (66 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при 70°С. Добавляют этилацетат и органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 99:1^70:30) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 2): 1_В = 1.32 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 774 [М+Н]⁺.

Стадия 4. цис-2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метилсульфанилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин.

Смесь 8-(4-{4-[2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил]фенил}циклогексилового эфира цис-тиоуксусной кислоты (114 мг), К₂СО₃ (62 мг) и метилйодида (30 мкл) в метаноле (2.00 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь концентрируют в вакууме и этилацетат добавляют к остатку. Органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 2): 1_В = 1.35 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 746 [М+Н]⁺.

Стадия 5. цис-2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метансульфинилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин.

Водный раствор пероксида водорода (35%, 17 мкл) добавляют к раствору цис-2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4метилсульфанилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридина (63 мг) в гексафторизопропаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, гасят водным раствором №ь8₂О₃ и насыщенным водным раствором NаНСО₃ и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 2): 1_В = 1.09 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 762 [М+Н]⁺.

Стадия 6. №(4-{4-[2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2Ъ]фуран-3-илокси]-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил]фенил}циклогексанил)-(метил)оксидо-Х⁴-сульфанилиден])-2,2,2-трифторацетамид.

Указанное в заголовке соединение получают из цис-2-[(3В,3аВ,6В,6а8)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метансульфинилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 2): 1_В = 1.20 мин.

Промежуточное соединение 37.

№(2-{4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил]пиримидин-5-ил)-8,8-

Стадия 1. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол и 5-бром-2-йодпиримидина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.28 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 660, 662 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(2-{4-[6-Хлор-2-((3В.,3аК.,6В.,6аК.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиримидин-5-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-[4-(5-бромпиримидин-2ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.03 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 673 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 38. №(2-(4-(6-Хлор-2-((3В.,3аК.,6В.,6аВ.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. №(6-Бромпиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Гидрид калия (105 мг) добавляют к охлажденной льдом смеси 8,8-диметилсульфоксимина (34 мг) и бромида тетрабутиламмония (6 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере аргона и полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют 2-бром-6-бромметилпиридин (101 мг), смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и гасят водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол ацетат 99:1^90:10) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.62 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 264, 266 [М+Н]⁺.

Стадия 2. ^(2-(4-(6-Хлор-2-((3В.,3аК.,6В.,6аК.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(6-бромпиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.95 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 686 [М+Н]⁺.

- 44 032195

Промежуточные соединения 39 и 40.

Ц-(4-{4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил)пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид и Ц-(2-{4-[6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-4-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-[5-[4-(2-Бромпиридин-4-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол и (3В,3аВ,6В,6аВ)6-[5-[4-(4-бромпиридин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси] гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3-ол.

Указанные в заголовке соединения получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2,4-дибромпиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

Изомер 39.1: ЖХ (метод 1): !_В = 1.27 мин;

масс-спектр (Е8С): ш/ζ = 659, 661 [М+Н]⁺.

Изомер 40.1: ЖХ (метод 1): !_В = 1.25 мин;

масс-спектр (Е8С): ш/ζ = 659, 661 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Ц-{4-{4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-[5-[4-(2-бромпиридин-4ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (изомер 39.1) и 8,8-диметилсульфоксимина. в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.93 мин;

масс-спектр (Е8С): ш/ζ = 672 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Ц-(2-{4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-4-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-[5-[4-(4-бромпиридин-2ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (Изомер 40.1) и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.94 мин;

масс-спектр (Е8С): ш/ζ = 672 [М+Н]⁺.

- 45 032195

Промежуточное соединение 41.

Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. Х-(3-Бромбензил)-8,8-диметилсульфоксимид. Указанное в заголовке соединение получают

1-бром-3-бромметилбензола и описанной для промежуточного из

8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной соединения 38 (стадия 1).

ЖХ (метод 4): = 0.72 мин;

масс-спектр (е81⁺): т/ζ = 262, 264 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и Х-(3-бромбензил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 4): = 0.97 мин;

масс-спектр (е81⁺): т/ζ = 685 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 42.

Х-(5-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия

1.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-[4-(5-Бромпиразин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2,5-дибромпиразина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): = 1.26 мин;

масс-спектр (е81⁺): т/ζ = 660, 662 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Х-(5-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-[4-(5-бромпиразин-2ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

- 46 032195

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.03 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 673 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 43.

№(4-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶тиопиран-1 -илиден)-2,2,2-трифторацетамид

1.

Стадия (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридни-2-илокси] гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3 -ола и

2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.26 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 602 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁴-тиопиран-4-ил)фенил]-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3 ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 36 (стадия 5).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.00 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 618 [М+Н]⁺.

Стадия 3. №(4-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-5 -ил] фенил} -1 -оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1 λ⁶тиопиран-1-илиден)-2,2,2-трифторацетамид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-хлор-5-[4-(1-оксо-1,2,3,6тетрагидро-1 //-тиопиран-4-ил)фенил|-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо|4,5-Ь|пиридин-2илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.14 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 729 [М+Н]⁺.

- 47 032195

Промежуточное соединение 44.

(3К,3аК,6К.,6аК.)-6-(6-Хлор-5-(3'-(№(2,2,2-трифторацетил)^-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-

3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Стадия 1. 1-Бром-3-(№(2,2,2-трифторацетил)^-метилсульфонимидоил)бензол.

Указанное в заголовке соединение получают из 1-бром-3-метилсульфинил-бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 4): ΐ_κ = 1.23 мин; масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 330, 332 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К.,6аК.)-6-(6-Хлор-5-(3'-(№(2,2,2-трифторацетил)^-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 1 -бром-3-^-(2,2,2-трифторацетил)^-метилсульфон- имидоил)бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 6): ΐ_κ = 0.81 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 753 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 45. №(4-{5-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К.,6аК.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил] пиримидин-2-ил } фенил)- δ,δдиметилсульфоксимид

Стадия 1. №[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]^^-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из №(4-бромфенил)^^-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.93 мин;

- 48 032195 масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 296 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Ю[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)фенил]-8,8-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из Ю[4-(4,4,5,5-тетраметил['1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]-8,8-диметилсульфоксимида и 5-бром-2-йодпиримидина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): !_к = 0.89 мин;

масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 326, 328 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 2-Щ-(Диметилоксидо-Х⁴-сульфанилиден)фенил)пиримидин-5-бороновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают из №[4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]-8,8диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3). Свободная бороновая кислота образовывается непосредственно в этих условиях.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.63 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 292 [М+Н]⁺.

Стадия 4. №(4-{5-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}фенил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2-(№(диметилоксидо-Х⁴-сульфанилиден)фенил)пиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): !_к = 1.03 мин; масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 673 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 46.

№(2-{4-[6-Хлор-2-((3К.,3аК.,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-

8,8-дим етилсульфоксимид

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5-[№(диметилоксидо-Х⁴-сульфанилиден)]-1,3-дигидроизоиндол-2карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 5-бром-1,3дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.

ЖХ (метод 4): !_к = 0.93 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 311 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимида гидрохлорида.

Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 5-[Ю(диметилоксидо-Х⁴сульфанилиден)]-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты путем обработки НС1 в 1,4-диоксане (4н.) при 60 °С.

ЖХ (метод 4): !_к = 0.10 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 211 [М+Н]⁺.

Стадия 3. №(2-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (300 мг), \'-(2,3-дигидро-111изоиндол-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимида гидрохлорида (164 мг), и С8₂СО₃ (590 мг) в 1,4-диоксане (15 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют 2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропоксибифенил (КиРйоз, 17 мг) и ацетат палладия(П) (8 мг) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение ночи при 105°С. Добавляют еще КиРйоз (25 мг) и ацетат палладия(П) (10 мг) и смесь

- 49 032195 перемешивают еще одну ночь при 105°С в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над Мд80₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 4): ΐ_κ = 1.14 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 712 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 47. №(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

Стадия 2

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-[№(диметилоксидо-Х⁴-сульфанилиден)]-5,7-дигидро-6Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 2-хлор-5,7-дигидро-6Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и 8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 23 (стадия 1) с использованием толуола в качестве растворителя.

ЖХ (метод 4): ΐ_κ = 0.77 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 312 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида гидрохлорид.

Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 2-[№(диметилоксидо-Х⁴сульфанилиден)]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты путем обработки НС1 в 1,4-диоксане (4 Ν) при 100°С.

ЖХ (метод 4): ΐ_κ = 0.10 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 212 [М+Н]⁺.

Стадия 3. №(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида гидрохлорида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 46 (стадия 3).

ЖХ (метод 4): ΐ_κ = 0.97 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 713 [М+Н]⁺.

- 50 032195

Промежуточное соединение 48.

№(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

из

Стадия 1. №(4-Бромбензил)-8,8-диметилсульфоксимид. Указанное в заголовке соединение получают

4-бромбензил-бромида и

8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).

ЖХ (метод 4): = 0.72 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 262, 264 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(4-бромбензил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 4): = 0.96 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 685 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 49.

№(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. №(2-Бромпиридин-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-4-бромметилпиридина и 8,8диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): = 0.54 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 263, 265 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

- 51 032195

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и N-(2-бромпиридин-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.93 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 686 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 50.

N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1. N-(6-Бромпиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимин.

Смесь 2,6-дибромпиридина (300 мг), 8,8-диметилсульфоксимина (118 мг), рац. 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (24 мг) и трет-бутоксида натрия (122 мг) в толуоле (6 мл) в пробирке для микроволновой печи продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (22 мг), пробирку герметизируют и смесь нагревают до 120°С в течение 30 мин. Смесь продукта фильтруют на целите с использованием диэтилового эфира в качестве элюента. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают в порошок со смесью толуол/гексан. Осадок отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.76 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 249, 251 [М+Н]⁺.

Стадия 2. N-(6-(4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсилапилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и N-(6-бромпиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.97 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 672 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 51.

N-(6-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

- 52 032195

Стадия 1. №(6-Бромпиридин-3-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-5-бромметилпиридина и

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.57 мин;

масс-спектр (Ε8Γ): т/ζ = 263, 265 [М+Н]⁺.

Стадия 2. ^(6-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(6-бромпиридин-3-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.90 мин;

масс-спектр (Ε8Γ): т/ζ = 686 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 52.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)пиримидин2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран-3 -ол

Стадия 1. 2-Хлор-5-метилсульфинилпиримидин.

Смесь 2-хлор-5-метилсульфанилпиримидина (264 мг), метаперйодата натрия (487 мг), метанола (12 мл) и воды (3 мл) перемешивают при 40°С в течение 6 ч. Добавляют еще метаперйодат натрия (150 мг) и реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над М§8О₄ и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.25 мин;

масс-спектр (Ε8Γ): т/ζ = 177 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(5-метансульфинилпиримидин-2-ил)фенил]-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2-хлор-5-метилсульфинилпиримидина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 2) с использованием этанола в качестве растворителя.

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.04 мин;

масс-спектр (Ε8Γ): т/ζ = 644 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран-3 -ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-хлор-5-[4-(5метансульфинилпиримидин-2-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин

- 53 032195

2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 1): 1_К = 1.17 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 755 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 53.

Х-(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1

Стадия 1. Х-(6-Бромпиридазин-3-ил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из 3,6-дибромпиридазина и

8,8-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 15 (стадия 1) с использованием трет-бутоксида натрия вместо карбоната цезия.

ЖХ (метод 7): 1_К = 0.59 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 250, 252 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Х-(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-8,8диметилсульфоксимид.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и Х-(6-бромпиридазин-3-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1) с ис пользованием этанола в качестве растворителя.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.95 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 673 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 54.

Х-(5-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

- 54 032195

Стадия 1. №(5-Бромпиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из 5-бром-2-бромметилпиридина и

ЖХ (метод 1): = 0.59 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 263, 265 [М+Н]⁺.

Стадия 2. №(5-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8диметилсульфоксимида.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и №(5-бромпиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): = 0.92 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 686 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 55.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4'-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоилметил)бифенил4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2Ь]фуран-3-ол

Стадия 1. 1 -Бром-4-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоилметил)бензол.

Указанное в заголовке соединение получают из 1-бром-4-метансульфинилметил-бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 1): = 1.00 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 345 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4'-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоилметил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 1-бром-4-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоилметил)бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): = 1.17 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 767 [М+Н]⁺.

- 55 032195

Промежуточное соединение 56.

Х-(4-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аВ,6К,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил)пиридин-2-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

Стадия 1 Х-(4-Бромпиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид.

Смесь 8,8-диметилсульфоксимина (359 мг), трет-бутилата калия (425 мг) и диоксана (6 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона при 0°С в ледяной бане. Добавляют 4-бром-2-бромметилпиридин (792 мг), растворенный в тетрагидрофуран, ледяную баню удаляют и полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 5): !_В = 0.66 мин;

масс-спектр (е8Е): ш/ζ = 263, 265 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Х-(4-{4-[6-Хлор-2-((3К.,3аВ,6К_,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8диметилсульфоксимид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аВ)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и Х-(4-бромпиридин-2-илмети:л)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 4): !_В = 0.88 мин;

масс-спектр (Е8Г): ш/ζ = 686 [М+Н]⁺.

- 56 032195

Промежуточное соединение 57.

(3К,3 аК,6К,6аК)-6-{ 6-Хлор-5-[4-( 1 -имино-1 -оксогексагидро-1 Х⁶-тиопиран-4-ил)фенил]-1 -(2триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-илокси } гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3 -ол (диастереомер 1 и диастереомер 2)

1.

Стадия (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.93 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 602 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(тетрагидротиопиран-4-ил)фенил]-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают путем гидрирования (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-хлор-5-[4(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в присутствии палладия на древесном угле (10%) в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.27 мин;

масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 604 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(1-оксогексагидро-1Х⁴-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-хлор-5-[4(тетрагидротиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 36 (стадия 5).

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 1.01 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 620 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Х-(4-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксогексагидро-1Х⁶тиопиран-1-илиден)-2,2,2-трифторацетамид.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-хлор-5-[4-(1-оксогексагидро1Х⁴-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для про

- 57 032195 межуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 1): = 1.14 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 731 [М+Н]⁺.

Стадия 5. (3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1Х⁶-тиопиран-4-ил)фенил]-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо|4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол (диастереомер 1 и диастереомер 2)

Указанное в заголовке соединение получают из №(4-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -илокси)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксогексагидро-1Х⁶-тиопиран-1-илиден)-2,2,2-трифторацетамида путем обработки карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре.

Диастереомеры можно разделить с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 95:5^80:20):

диастереомер 1: ЖХ (метод 1): = 0.92 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 635 [М+Н]⁺;

диастереомер 2: ЖХ (метод 1): = 0.93 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 635 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 58.

№(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфондиимин

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и

8,8-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).

ЖХ (метод 1): = 0.89 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 594 [М+Н]⁺.

- 58 032195

Промежуточное соединение 59.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-Хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2Х^б-тиено[3,4-е]пиррол-5ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-

Стадия 1

Стадия 2

Стадия 3

Стадия 1. 5-Бензилгексагидротиено[3,4-с]пиррол.

Смесь 1-бензил-3,4-ди(метилсульфонилокси)метилпирролидина (6.00 г), сульфида натрия (1.61 г), Аликвата-336 (1.29 г), толуола и воды перемешивают в течение ночи при 90°С. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают водой и соляным раствором, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат/циклогексан 50:50^100:0) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 4): = 0.66 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 220 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-Бензилоксикарбонилгексагидротиено[3,4-с]пиррол.

Бензилхлорформиат (2.72 г) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 5-бензилгексагидротиено[3,4-с]пиррола (1.00 г) в дихлорметане. Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, разбавляют ацетонитрилом, ощелачивают раствором гидроксида аммония и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 5): = 1.00 мин;

масс-спектр (ε8Σ⁺): т/ζ = 264 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Бензиловый эфир 2-оксогексагидро-2Х⁴-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают путем окисления 5-бензилоксикарбонилгексагидротиено[3,4-с]пиррола метаперйодатом натрия в смеси метанола и воды при комнатной температуре.

ЖХ (метод 5): = 0.77 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 280 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Бензиловый эфир 2-оксо-2-(2,2,2-трифторацетилимино)гексагидро-2Х⁶-тиено[3,4с]пиррол-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-оксогексагидро-2Х⁴-тиено[3,4с]пиррол-5-карбоновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).

ЖХ (метод 5): = 0.97 мин;

масс-спектр (е8!⁺): т/ζ = 391 [М+Н]⁺.

- 59 032195

Стадия 5. Бензиловый эфир 2-имино-2-оксогексагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-оксо-2-(2,2,2трифторацетилимино)гексагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты путем обработки карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре.

ЖХ (метод 5): 1_К = 0.75 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 295 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Бензиловый эфир 2-метилимино-2-оксогексагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-имино-2-оксогексагидро-2Х⁶тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 11 (стадия 2).

ЖХ (метод 5): 1_К = 0.79 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 309 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(2-оксооктагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-2-илиден)амина гидробромид.

Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-метилимино-2оксогексагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты путем обработки бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте при комнатной температуре.

ЖХ (метод 5): 1_К = 0.14 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 175 [М+Н]⁺.

Стадия 8. (3К,3аК,6К,6аК)-6-[6-Хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол5-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола и метил-(2-оксооктагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-2-илиден)амин гидробромида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 46 (стадия 2).

ЖХ (метод 5): 1_К =1.01 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 676 [М+Н]⁺.

Пример 1.

N-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)}-8,8-диметилсульфоксимид

Смесь N-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфоксимида (60 мг) и КН8О₄ (2 М водный раствор, 45 мкл) в муравьиной кислоте (1.2 мл) перемешивают в течение 2 ч при 60°С. Смесь охлаждают до 0°С в ледяной бане и рН устанавливают на 11 путем добавления №ОН (10 М водный раствор). Добавляют тетрагидрофуран (3 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Соляную кислоту (4н.) добавляют, пока значение рН не достигнет 6. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и соляным раствором и сушат над Мд8О₄. Растворители упаривают в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): = 0.73 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 465 [М+Н]⁺.

Пример 2.

N-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимид о

—5—

II

Указанное в заголовке соединение получают из N-(4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5

- 60 032195

Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.85 мин; масс-спектр (Е8О: т/ζ = 541 [М+Н]⁺.

Пример 3. №4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензоил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из 4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексаУказанное в заголовке соединение гидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоил диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.76 мин; масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 493 [М+Н]⁺.

Пример 4. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(8-имино-8-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(8-(№

Указанное в заголовке соединение ацетилимино)-8-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.71 мин;

масс-спектр (Е8Ц): т/ζ = 506 [М+Н]⁺.

Пример 5.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(8-метилимино-8-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(8-метилимино-8оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.71 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 520 [М+Н]⁺.

Пример 6.

№4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5 -ил) бифенил-4-карбонил-8,8 -диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из №4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбонил-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

- 61 032195

ЖХ (метод 1): ΐ_Ε = 0.87 мин;

масс-спектр (Е8к): т/ζ = 569 [М+Н]⁺.

Пример 7.

8-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-метил-№цианосульфоксимид

получают из 8-(4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-метил-№циано-сульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): - 0.89 мин;

масс-спектр (Е8к): т/ζ = 552 [М+Н]⁺.

Пример 8. (3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-Хлор-5-[4'-(1-оксотетрагидро-1Х⁴-тиофен-1-илиденамино)бифенил-4-ил]-3Нимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-хлор-5-[4'-(1-оксотетрагидро1Х⁴-тиофен-1-илиденамино)бифенил-4-ил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): = 0.90 мин;

масс-спектр (Е8к): т/ζ = 567 [М+Н]⁺.

Пример 9. (8)-№(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил-8-метил-8-фенилсульфоксимид

получают из (8)-№(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 3): = 0.85 мин;

масс-спектр (Е8к): т/ζ = 527 [М+Н]⁺.

Пример 10.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4'-(^8-диметилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4'-Н8Указанное в заголовке соединение диметилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола. в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

- 62 032195

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.83 мин; масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 541 [М+Н]⁺.

Пример 11.

Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диэтилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из Х-(4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диэтилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.91 мин; масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 569 [М+Н]⁺.

Пример 12.

(К)-Х-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из (К)-Х-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 3): 1_К = 0.85 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 527 [М+Н]⁺.

Пример 13.

Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-этил-8-метилсульфоксимид

получают из Х-(4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-этил-8-метилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.89 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 555 [М+Н]⁺.

Пример 14.

Х-(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-5 -ил)бифенил-3 -ил)- 8,8 - диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из Х-(4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5- 63 032195

Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 3): !_В = 0.85 мин;

масс-спектр ^8^): ш/ζ = 541 [М+Н]⁺.

Пример 15.

К-(4'-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-циклопропил-8-метилсульфоксимид

получают из К-(4'-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-циклопропил-8-метилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.91 мин;

масс-спектр ^8^): ш/ζ = 567 [М+Н]⁺.

Пример 16.

(8)-К-4-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин

Указанное в заголовке соединение получают из (8)-К-4-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.88 мин; масс-спектр (Е8Г): ш/ζ = 555 [М+Н]⁺. Пример 17.

К-(4'-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диметилсульфондиимин

получают из К-(4'-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.80 мин;

масс-спектр ^8^): ш/ζ = 540 [М+Н]⁺.

Пример 18.

К-(4'-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-изопропил-8-метилсульфоксимид

- 64 032195

Указанное в заголовке соединение получают из №(4'-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-изопропил-8-метилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.93 мин; масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 569 [М+Н]⁺.

Пример 19.

№4-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(пиридин-3-ил)сульфоксимин

получают из №4-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(пиридин-3-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.80 мин; масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 556 [М+Н]⁺.

Пример 20.

№4-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимин

Указанное в заголовке соединение получают из №4-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.80 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 563 [М+Н]⁺.

Пример 21. 4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил]-Щ4-оксо-4Х⁶-[1,4]оксатиан-4-илиден)бензамид

4-[6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6Указанное в заголовке гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-5-ил]-Н-(4-оксо-4Х⁶-[1,4]оксатиан-4-илиден)бензамида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.78 мин; масс-спектр (Ε8Ι): т/ζ = 535 [М+Н]⁺.

Пример 22.

Щ5-(4-(6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(5-(4-(6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5- 65 032195

Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.74 мин; масс-спектр ^8^): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

Пример 23. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4'-(8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4'-(№третУказанное в заголовке соединение бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.78 мин; масс-спектр ^8^): т/ζ = 527 [М+Н]⁺.

Пример 24. 4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Н-имидазо[4,5Ь] пиридии-5 -ил] -Ν-( 1 -оксогексагидро-1 Х⁶-тиопиран-1 -илиден)бензамид

Указанное в гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]-№(1-оксогексагидро-1Х⁶-тиопиран-1-илиден)бензамида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.83 мин;

масс-спектр ^8^): т/ζ = 533 [М+Н]⁺.

Пример 25.

(К)-№4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин

Указанное в заголовке соединение получают из (К)-№4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.87 мин;

масс-спектр (Ε8Υ): т/ζ = 555 [М+Н]⁺.

Пример 26. №(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-(пиридин-4-ил)сульфоксимид

получают из №(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-(пиридин-4-ил)сульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

- 66 032195

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.77 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 528 [М+Н]⁺.

Пример 27.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(8-метилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(5-(№третбутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.76 мин; масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 528 [М+Н]⁺.

Пример 28.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(^8-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(5-(Н8диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.78 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

Пример 29.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(4-(Н8-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(4-(Н8диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.78 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 549 [М+Н]⁺.

Пример 30. №(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(2-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6

Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5- 67 032195

Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-5-ил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.73 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

Пример 31.

№(1-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиперидин-4-илметил)^^-диметилсульфоксимид

получают из №(1-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиперидин-4-илметил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 4): 1_К = 0.66 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 562 [М+Н]⁺.

Пример 32.

№(4-{5-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}фенил)^^-диметилсульфоксимид

получают из №(4-{5-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}фенил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 4): 1_К = 0.73 мин; масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

Пример 33. цис-(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-[4-{4-^-метилсульфонимидоил)циклогексил)фенил]-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{4-[2-[(3К,3аК,6К,6аδ)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}циклогексанил)-(метил)оксидо-Х⁴-сульфанилиден])-2,2,2трифторацетамид в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.77 мин;

масс-спектр (ΕδΙ⁺): т/ζ = 533 [М+Н]⁺.

- 68 032195

Пример 34.

№(2-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиримидин-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(2-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиримидин-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.79 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 543 [М+Н]⁺.

Пример 35. №(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(2-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.75 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 556 [М+Н]⁺.

Пример 36.

^(4-(4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил)пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из №(4-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.73 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

Пример 37.

№(2-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил]пиридин-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из №(2-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): ΐ_κ = 0.74 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

- 69 032195

Пример 38.

№(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК.,6К.,6аК.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид

Смесь ^(4'-(6-хлор-2-((3К.,3аК.,6К.,6аК.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-8,8диметилсульфоксимида (47 мг), метанола (50 мкл) и трифторуксусной кислоты (94 мкл) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при 45°С в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают 2н. водным раствором Ж₂СО₃, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 5): !_к = 0.71 мин;

масс-спектр (е8Т⁺): т/ζ = 555 [М+Н]⁺.

Пример 39.

№(5-{4-[6-Хлор-2-((3К.,3аК.,6К.,6аК.)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-8,8-ди метилсульфоксимид

получают из ^(5-{4-[6-хлор-2-((3К.,3аК,6К.,6аК.)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.80 мин;

масс-спектр (Ε8Σ⁺): т/ζ = 543 [М+Н]⁺.

Пример 40. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х^б-тиопиран-4-ил)фенил]-3Нимидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-илокси}гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол

Указанное в заголовке соединение получают из ^(4-{4-[6-хлор-2-((3К.,3аК.,6К.,6аК.)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-тиопиран-1-илиден)-2,2,2-трифторацетамида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_к = 0.71 мин;

масс-спектр (ε8Σ⁺): т/ζ = 503 [М+Н]⁺.

Пример 41. (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(3'-(8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3ЮаК.6К.6ай)-6-(6-х.лор-5-(3'-(\’-(2.2.2трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, анало

- 70 032195 гичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 4): 1_К = 0.81 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 527 [М+Н]⁺.

Пример 42.

N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}фенил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{5-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}фенил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.

ЖХ (метод 1): = 0.79 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 543 [М+Н]⁺.

Пример 43.

N-(2-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из N-(2-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.

ЖХ (метод 5): 1_К = 0.74 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 582 [М+Н]⁺.

Пример 44.

N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-2-ил)-8,8диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из N-(6-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38. ЖХ (метод 5): 1_К = 0.72 мин;

масс-спектр (Ε8Ι⁺): т/ζ = 583 [М+Н]⁺.

- 71 032195

Пример 45.

№(4'-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(4'-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.

ЖХ (метод 5): 1_К = 0.70 мин;

масс-спектр (е81⁺): т/ζ = 555 [М+Н]⁺.

Пример 46.

№(2-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают ил №(2-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 3): 1_К = 0.68 мин;

масс-спектр (е81⁺): т/ζ = 556 [М+Н]⁺.

Пример 47. №(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(6-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-трнметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 3): 1_К = 0.76 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 542 [М+Н]⁺.

Пример 48.

№(6-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид

получают из №(6-(4-(6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6Указанное в заголовке соединение гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5

- 72 032195

Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.70 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 556 [М+Н]⁺.

Пример 49.

(3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(8-метилсульфонимидоил)пиримидин-2-ил)фенил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-

Смесь (3К,3аК,6К,6аК)-6-(6-хлор-5-(4-(5-(№(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (238 мг) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, добавляют метанол (5 мл) и 2н. водный раствор №₂СО₃ (0.50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 95:5^60:40) с получением указанного в заголовке соединения.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.78 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 529 [М+Н]⁺.

Пример 50. №(6-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из №(6-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.74 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 543 [М+Н]⁺.

Пример 51. №(5-{4-[6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из №(5-{4-[6-хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.71 мин;

масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 556 [М+Н]⁺.

- 73 032195

Пример 52.

(3В,3аВ,6В,6аВ)-6-(6-Хлор-5-(4'-(8-метилсульфонимидоилметил)бифенил-4-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-(6-хлор-5-(4'-(Ж(2,2,2трифторацетил)-8-метилсульфонимидоилметил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.78 мин;

масс-спектр (Е8Р): ш/ζ = 541 [М+Н]⁺.

Пример 53.

Х-(4-{4-[6-Хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8диметилсульфоксимид

Указанное в заголовке соединение получают из Ж(4-{4-[6-хлор-2-((3В,3аВ,6В,6аВ)-6гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.

ЖХ (метод 4): !_В = 0.71 мин;

масс-спектр (Е8Р): ш/ζ = 556 [М+Н]⁺.

Пример 54.

(3В,3аВ,6В,6аВ)-6-{6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1 Х⁶-тиопиран-4-ил)фенил]-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол (диастереомер 1)

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-{6-хлор-5-[4-(1-имино-1оксогексагидро-1 Х⁶-тиопиран-4-ил)фенил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (диастереомер 1) в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): !_В = 0.71 мин;

масс-спектр (Е8Р): ш/ζ = 505 [М+Н]⁺.

Пример 55. (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-{6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1 Х⁶-тиопиран-4-ил)фенил]-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол (диастереомер 2)

Указанное в заголовке соединение получают из (3В,3аВ,6В,6аВ)-6-{6-хлор-5-[4-(1-имино-1оксогексагидро-1 Х⁶-тиопиран-4-ил)фенил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола (диастереомер 2) в соответствии с методикой,

- 74 032195 аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.73 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 505 [М+Н]⁺.

Пример 56.

К-(4-(6-Хлор-2-((3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3Нимидазо[4,5 -Ь] пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфондиимин

Указанное в заголовке соединение получают из К-(4-(6-хлор-2-(3К,3аК,6К,6аК)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)фенил)-8,8-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.

ЖХ (метод 1): 1_К = 0.67 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 464 [М+Н]⁺.

Пример 57. (3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-Хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2Х⁶-тиено[3,4-с]пиррол-5ил)фенил]-3Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-илокси}гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают из (3К,3аК,6К,6аК)-6-{6-хлор-5-[4-(2-метилимино-2оксогексагидро-2Х⁶-тиено [3,4-с] пиррол-5-ил)фенил] -3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5 Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ола путем обработки трифторуксусной кислотой в толуоле при 50°С.

ЖХ (метод 4): 1_К = 0.71 мин;

масс-спектр (Е81⁺): т/ζ = 546 [М+Н]⁺.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I в которой К¹ выбран из группы, которая состоит из * * *

К² выбран из группы, которая состоит из Е, С1, Н₃С-, Н₃С-О-, Е₃С- и Е₃С-О-;

X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентной пиперидинильной, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой, пиримидиниленовой и пиридазиниленовой группы, где указанные двухвалентная пиперидинильная и пиперазинильная группы необязательно замещены Е, Н₃С- или Н₃С-О- и указанные фениленовая, пиридиниленовая, пиримидиниленовая и пиридазиниленовая группы необязательно замещены Е, С1, Вг, КС-, НО₂С-, Н₃С-, Н₃С-О-, Е₃С- или Е₃СО-;

Υ выбран из группы, которая состоит из циклогексила, циклогексенила, пиперидинила, фенила, пи ридинила, пиридазинила, пиразинила, дигидроизоиндолила, дигидропирролопиридинила и пиримидинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из К⁸К⁸(О=)8=К-, К⁸К⁸(О=)8=К-С1-3алкила-, К⁸К⁸'(О=)8=К-С(=О)-, (К^к)К=8(=О)(К⁸)-, (К^К)К=8(=О)(К⁸)-СЬ3алкила- и К⁸К⁸'(К^к'-К=)8=К-, где указанные циклогексильная, циклогексенильная и пиперидинильная группы необязательно замещены Е, Н3С- и

- 75 032195

Н₃С-О- и указанные фенильная, пиридинильная, пиридазинильная, пиразинильная, дигидроизоиндолильная, дигидропирролопиридинильная и пиримидинильная группы необязательно замещены Е, С1, Вг, ΝΟ-, НО₂С-, Н₃С-, Н₃С-О-, Е₃С- или Е₃СО-; насыщенной или частично ненасыщенной гетероциклильной группы, выбранной из группы, состоящей из циклогексила, циклогексинила, пиперидинила и азабициклооктила, в каждой из которых одна кольцевая -СН₂-группа замещена группой -8(^)(=^^)-, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из Е, НО-, ΝΟ-, С_1-4алкила- и С_1-4алкил-О-, где К* выбран из Н, ΝΟ-, Н3С-, (Й3С)3С-О-С(=О)- и Е3С-С(=О)-;

К^н представляет собой Н;

К⁸ и К⁸ независимо выбраны из Н3С-, Н5С2-, (Н3С)2СН-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или К⁸ и К⁸, соединенные вместе, выбраны из -(СН2)₄-, -(СН₂)₅- и -(СН₂)₂-О-(СН₂)₂-; и

К⁸ и К⁸ необязательно замещены Е, Н₃С- или Н₃С-О-, или его соль.
2. Соединение по п.1, где К¹ выбран из группы, которая состоит из или его соль.
3. Соединение по п.1, где Υ выбран из группы, которая состоит из где К^ы выбран из Н, ΝΟ-, Н3С-, (Й3С)3С-О-С(=О)- и Е3С-С(=О)-, или его соль.
4. Соединение по п.1, где К² выбран из группы, которая состоит из С1 и Н₃С-, или его соль.
5. Соединение по п.1, где X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой и пиримидиниленовой группы, которые связаны через параположения и необязательно замещены Е или Н3С-, или его соль.
6. Соединение по п.1 или его соль, выбранное из группы, которая состоит из

1 О II — 5— II ΟΙ^-Ν ДД %э?^он 2 О II —3— II С1'^Л^М ДД ДД ^он 3 А ЦД и 4 ^нм%Д υ%Ν и _н IX ^°Λ°ί % V^ой 5 д ЦСм и „ ο,ΧΑν ДД 6 ⁷ ''^Ν [Д N ^Н IX Ί ДД %Χ^0Η 7 1,р N м Н ΙΧ^^ΟΛ°Ί 8 α=ο II _η Ύ Τ 1% οΑΑν ДД Д Η ^ΟΗ

- 76 032195

- 77 032195

- 78 032195

- 79 032195
7. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1.
8. Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений по п.1 или од- 80 032195 ну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
9. Способ профилактики и/или терапии метаболических заболеваний, который отличается тем, что пациенту вводят соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.
11. Способ по п.9, где заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание или дислипидемию.
12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики и/или терапии метаболических заболеваний.
13. Применение по п.12, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.
14. Применение по п.12, где заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание или дислипидемию.
15. Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений по п.1 или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза, вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая содержит одно соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза.