TR201806860T4

TR201806860T4 - Yeni azabenzimidazol türevleri.

Info

Publication number: TR201806860T4
Application number: TR2018/06860T
Authority: TR
Inventors: Himmelsbach Frank; Langkopf Elke; Wagner Holger; Redemann Frank
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2013-07-17
Filing date: 2014-07-14
Publication date: 2018-06-21
Also published as: PH12016500092A1; HUE038261T2; PH12016500092B1; CA2918401A1; AU2014292236A1; JP2016527223A; MX359040B; US20150025065A1; PL3022210T3; JP6491656B2; EA032195B1; KR20160033749A; MX2016000547A; AU2014292236B2; CL2016000026A1; WO2015007669A1; AR096936A1; EP3022210B1; UY35668A; CN105377857A

Abstract

Bu buluş, R1, R2, X ve Y gruplarının istem 1'de tarif edildiği gibi olduğu genel formül (1) ile temsil edilen ve kıymetli farmakolojik özelliklere sahip olan, bilhassa AMP-aktive protein kinaza (AMPK) bağlanan ve onun aktivitesini modüle eden bileşiklerle ilgilidir. Bu bileşikler, bu reseptörden etkilenebilecek hastalıkların, örneğin metabolik hastalıkların, özellikle de tip 2 diyabet hastalığının tedavisi ve önlenmesi süreçlerinde kullanmak için uygundur.

Description

TARIFNAMEYENI AZABENZIMIDAZOL TUREVLERIBulusun AlaniBu bulus, AMP-aktive protein kinaz (AMPK) agonistleri olan yeni azabenzimidazol türevleriyle, bunlari hazirlama prosesleriyle, bu bilesikleri içeren farmasötik bilesimlerle ve AMPK fonksiyonunun modülasyonunun etkileyebilecegi hastaliklarin profilaksisi ve/veya tedavisinde kullaninak için atif yapilan bilesiklerle ilgilidir. Daha somut ifade etmek gerekirse, bu bulusa konu olan farmasötik bilesimler, örnegin diyabet, daha somut ifade etmek gerekirse tip 2 diabetes mellitus gibi metabolik hastaliklarin ve insülin direnci, obezite, kardiyovasküler hastalik ve dislipidemi de dahil hastaliklailiskili durumlarin profilaksisi ve/veya tedavisi için uygundur.Bulusun Arka PlaniMetabolik hastaliklar, anormal metabolik proses sonucu meydana gelen hastaliklardir ve kalitsal bir enzim anormalliginden dolayi kiside dogustan itibaren mevcut olabilecekleri gibi, karaciger veya pankreas gibi metabolik açidan önemli bir organda organ yetmezligi meydana gelmesine veya bir endokrin organin bir hastaliga yakalanmasina bagliolarak daha sonradan edinilmis de olabilirler.Diabetes mellitus, birden çok faktörden dolayi gelisen bir hastalik hali veya sürecidir ve organ hasarlariyla ve metabolik proseslerde meydana gelen bozukluklarla baglantili bir kronik hiperglisemi olarak tanimlanir. Bir dizi diyabet formu, etiyolojilerine bagli olarak ayirt edilebilir; bunlar ya mutlak (insülin sekresyonunda azalma veya insülin sekresyonunun tamamen kesilmesi) ya da nispi insülin eksikligine bagli olarak gelisirler. Diabetes mellitus Tip I (IDDM, insülin-bagimli diabetes mellitus) genelde 20 yas alti ergenlerde ortaya çikar. Otoiinmün etiyolojiye sahip oldugu ve bir insülite ve müteakiben, insülin sentezinden sorumlu Langerhans adaciklarina bagli beta hücrelerinin yikiinina sebep oldugu düsünülmektedir. Öte yandan, yetiskinlerde görülen latent otoimmün diyabette (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001), beta hücreleri otoimmün saldirilardan ötürü ortadan kalkarlar. Kalan pankreatik adacik hücrelerinin ürettikleri insülin miktari çok düsüktür ve bunun sonucunda kan glukoz seviyelerinde artis meydana gelir (hiperglisemi). Diabetes mellitus Tip II genelde daha ileri yaslarda ortaya çikar. Bu diyabet tipi, her seyden önemlisi, karaciger ve iskelet kaslarinda açiga çikan bir insülin direnciyle ve yani sira Langerhans adaciklarini etkileyen bir defektle baglantilidir. Yüksek kan glukoz seviyeleri (ve ayrica yüksek kan lipid seviyeleri) beta hücrelerinin fonksiyonunun bozulmasina ve beta hücresi apoptozunun artmasinasebep olur.Yeterli düzeyde kontrol altina alinmayan veya inatçi hiperglisemi, genis bir patoloji skalasiyla baglantilidir. Diyabet, günümüzde yaygin olarak kullanilan antidiyabetik ilaçlar kan sekeri seviyelerini yüksekve düsük kan sekeri seviyelerinin görülmesini tamamen önleyecekkadar iyi kontrol altinda tutamadiklari için yasam kosullarini epey kisitlayan bir hastalik olarak seyreder. Kan sekeri seviyesinin tolere edilebilir sinirlari asmasi toksisiteye ve retinopati, renopati, nöropati ve periferal vasküler hastalik gibi uzun süreli komplikasyonlara neden olur. Bunun yani sira, obezite, hipertansiyon, strok, kalp hastaligi ve hiperlipidemi gibi, diyabetli kisilerin yakalanma riski altinda bulunduklari diyabetle baglantili hastaliklarin gelisimi için uygun birkoiiakçi da mevcuttur.Obezite; kardiyovasküler hastaliklar, hipertansiyon, diyabet ve hiperlipidemi gibi müteakip hastaliklarin görülme riskinde ve mortalite riskinde artisla iliskilendirilir. Diyabet (insülin direnci) ile obezite, birkaç hastalik arasindaki baglanti olarak tanimlanan (sendrom X, insülin direnci seiidromu ya da ölümcül dörtlü olarak da adlaiidirilir) “metabolik sendromun” birer parçasini teskil ederler. Bu hastaliklar genelde ayni hastalarda ortaya çikarlar ve diyabet tip 11 ile kardiyovasküler hastaligin gelisimi açisindan majör risk faktörlerini teskil ederler. Diyabet tip II, kalp hastaligi ve metabolik sendroma iliskin diger rahatsizliklari tedavi etmek için lipid seviyeleri ile glukoz seviyelerinin kontrol altinda tutulmasinin gerektigi ileri sürülmüstür (örnegin bkz: Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002).Çevresel stres ve/veya beslenmeyle iliskili strese cevap olarak selüler enerji statüsünü algilama ve regüle etme çok önemlidir ve AMP- aktive protein kinaz (AMPK), bu göreve en 'onemli katkiyi saglayan enzimdir (Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Keinp et al. (2003)Biochem. Soc. Transactions 31: 162). Selüler enerji deplesyonu,AM P-aktive protein kinazin (AM PK) aktivasyonuna neden olur ve bu yolla, ATP tüketimini inhibe eder ve ATP olusturma yolaklarini yukari regüle eder. Selüler seviyede, birkaç sübstrat, AMP-aktive protein kinaz (AMPK) tarafindan regüle edilir ve bunlara 'Örnek olarak asetil-CoA-karboksilaz (ACC) ve HMG-CoA-redüktaz (Carling et al. (1987) FEBS Letters 223: 217), homiona duyarli lipaz (Garton et al. (1989) Eur. J. Biochem. 179: 249), malonil-CoA-dekarboksilaz (Saha et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 24279) ve gliserol-3-fosfat açiltransferaz (Muoio et al. (1999) Biochem. J. 338: 783)gösterilebilir.ACC'nin AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aracili fosforilasyonu, ACC iiihibisyonuna neden olur ve bu da daha sonra, yag asidi oksidasyonunu arttirirken, yag asidi sentezinin azalmasina neden olur.

HMG-CoA-redüktazin AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aracili fosforilasyonu ve inhibisyonu, kolesterol sentezinde bir azalmaya neden olur. Triaçilgliserol sentezi ve yag asidi oksidasyonu, gliserol- 3-fosfat açiltransferaz araciligiyla AMP-aktive protein kinaz (AMPK)tarafindan regüle edilir.Ek olarak, AM P-aktive protein kinaz (AMPK), iskelet kasinda glukoz transportunu stimî'ile eder ve yag asidi ve glukoz metabolizmasinda rol oynayan genlerin ekspresyonunu regüle eder (Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162). Glukoz homeostazina, karacigerde ve kasta AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aracilik eder; burada, AMP-aktive protein kinazin (AMPK) aktivasyonu, GLUT 4-bagimli glukoz aliminda bir artisa yol açar (Sakamoto et al. (2008) Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab. 295: 1529-1337; Karagounis et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41: 2360-2363; Pehmoller et al. (2009) Am. J. Physiol.

Endocrinol. Metab. 297: E665-E675).Selüler seviyede enerji regülasyonuna ek olarak, AMP-aktive protein kinaz (AMPK), tam Vücut enerji inetabolizmasini da regüle eder.

Selüler AMP seviyesinden bagimsiz olarak, AMP-aktive protein kinaz (AMPK), adiposit kaynakli hormonlar leptin (Minokoski et al. (2002) Nature 415: 339) ve adiponektin (Yamauchi et al. (2002) Nature Medicine 8: 1288) tarafindan da aktive edilebilir.Yukarida açiklanan noktalar isiginda, AMP-aktive protein kinazin (AMPK) in-Vivo ortamda aktivasyoiiunun yag asidi oksidasyonun hepatik stimülasyonuna; kolesterol sentezi, lipogenez ve trigliserid sentezinin inhibisyonuna; iskelet kasi yag asidi oksidasyonu ve glukoz aliminin stimülasyonunun inhibisyonuna; insülin etkinliginde artisa; enerji tüketiminde artisa ve dolayisiyla, vücut agirliginda azalmayayol açmasi beklenmektedir.Bu bulusun amaciBu bulusun amaci, bu dokümanda bundan böyle formül I bilesikleri olarak tarif edilen ve AMP-aktive protein kinaz (AMPK) açisindan aktif olan, bilhassa AMP-aktive protein kinazin (AMPK) agonistleri olan yeni bilesikler, özellikle de yeni azabenzimidazol türevlerisunmaktir.Bu bulusun bir ilave amaci, in-vitro ve/veya in-vivo ortamda AMP-aktive protein kinaz (AMPK) üzerinde bir aktive edici etkisi olan ve ilaç olarak kullanilabilmeleri için uygun farmakolojik ve farmakokinetik özelliklere sahip olan yeni bilesikler, özellikle de yeniazabenzimidazol türevleri sunmaktir.Bu bulusun bir ilave amaci, özellikle de örnegin diyabet, dislipidemi ve/veya obezite gibi metabolik hastaliklarin tedavisi için etkin veetkili AMP-aktive protein kinaz (AMPK) agonistleri sunmaktir.Bu bulusun bir ilave amaci, bu bulusa uygun en az bir bilesik içerenbir farmasötik bilesim sunmaktir.Bu bulusun bir ilave amaci, bu bulusa uygun en az bir bilesigin bir veya daha fazla ilave terapötik ajanla bir koinbinasyonunu sunmaktir.

Bu bulusun ilave amaçlari, sektörde bilgi ve beceri sahibi bir kisi tarafindan, bu doküinanda daha önce verilen ve asagida verilecek olantariflerle ve örneklerle açikça anlasilir.AMP-aktive protein kinaz (AMPK) modülatörleri sektörde bilinmektedir ve örnek olarak WO 2012033149 ve WO 2012116145 numarali dokümanlarda açiklanan bilesikler gösterilebilir. Bu bulusa konu olan azabenziinidazol türevleri örnegin potans artisi, yüksek metabolik ve/veya kimyasal stabilite, yüksek selektivite ve/veya tolere edilebilirlik ve bunlarin sonucunda düsük toksisite, advers etkilere ya da istenineyen yan etkilere sebep olina riskinde düsüs ve çözünürlükartisi gibi birkaç avantaj saglayabilir.Bulusun OzetiBirinci özelliginde, bu bulus formül I ile temsil edilen bilesiklerle yada bunlarin bir tuzuyla, özellikle de inorganik veya organik asitlerleveya bazlarla birlikte ya da bunlarin kombinasyonlariyla birliktefizyolojik açidan kabul edilebilir tuzlariyla ilgilidir:burada,R1simgesi her ikisi de birbirinden bagimsiz olarak HO-, NC-, HOZC-, HOzC-H2C-, C1_4-alkil, C]_4-alkil-O- ve HO-C1_4-alkil- arasindan seçilen 1 ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilen C3_ io-sikloalkil ve heterosiklilden olusan Ri-Gl grubundan seçilir; burada, heterosiklil, 5 ilâ 10 adet halka üyesi atomuna sahip olan ve bunlar arasindan l”inin ya da komsu halka üyeleri olmayan 2”sinin O atomu oldugu bir doymus m0no-, bi- ya da Spirosiklik halka sistemini temsil eder;simgesi F, C1, Br, Ci_4-alkil ve C._4-alkil-O- bilesiklerinden olusan R2-G1 grubundan seçilir; burada, herhangi bir alkil grubu istege bagli olarak 1 ya da daha fazla F atomuyla sübstit'ûe edilir;simgesi bir bag, bir divalent heterosiklil grup, bir arilen ve bir heteroarilen grubundan olusan X-Gl grubundan seçilir; burada, heterosiklil, birbirinden bagimsiz olarak F, C1_4-alkil ve C1_4-alkil-O- arasindan seçilen l ilâ 3 adet grupla istege göresübstitüe edilen 1 ya da 2 N atomu içeren bir doymus monosiklik 5 ilâ 7-üyeli halka sistemini temsil eder ve burada, atif yapilan arilen ve heteroarilen gruplari, birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, NC-, HO-, HOzC-, C1_4-alkil, C14-alkil-O-, F3C- ve F3CO- arasindan seçilen l ilâ 3 adet grupla istege göre sübstit'ue edilir;simgesi RSRS'(0=)S=N-, RSRS'(0=)S=N-C1-3-a1ki1-, RSRSI(O=)S=N-C(=O)-, (RN)N=S(=O)(RS)-, (RN)N=S(=O)(RS)- C1_3-alkil ve RSRS'(RN'-N:)S:N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstitûe edilen bir C5-7-sikloalkil, C54- sikloalkenil, heterosiklil, aril ve heteroaril grubundan olusan Y- Gl grubu arasindan seçilir; burada, atif yapilan C5-7-sik10alkil, C5_7-sikloalkenil ve heterosiklil gruplari birbirinden bagimsiz olarak F, Ci_4-alkil- ve Ci_4-alki1-O- arasindan seçilen 1 ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir;burada, atif yapilan aril ve heteroaril gruplari birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, NC-, HO-, HOzC-, Ci.4-alki1, CM- alkil-O-, F3C- ve F3CO- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir veburada, RN simgesi H, NC-, Ci_4-alkil, C1_4-alkil-C(=O)-, CM- alkil-O-C(=O)-, C3_7-sikloalkil, C3_7-sikloalkil-C1-3-alkil-, C3_7- sikloalkil-C(=O)-, heterosiklil, heterosiklil-CH2-, heterosiklil- C(:O)-, aril, aril-C1_3-alkil-, aril-C(:O)-, heteroaril, heteroaril- C1_3-alkil- ve heteroaril-C(=O)- arasindan seçilir ve RN' simgesi H, NC-, Ci_4-alkil-, aril, aril-C 1-3-alkil-, heteroaril, heteroaril-Ci_ 3-alki1- arasindan seçilir;burada, herhangi bir alkil, sikloalkil ve heterosiklil grubu birbirinden bagimsiz olarak F, Ci_3-alkil-O-, (Ci_3-alkil)2-N-,HOZC-, C1-3-alkil-C(=O)- ve C1_3-alkil-S(=O)2- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre si'ibstitüe edilir ve burada, herhangi bir aril ve heteroaril grubu birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, HO-, NC-, HOgC-, C1_3-alkil, Ci-3-alkil-O-, H2N-, Ci_3-alkil-NH-, (Ci_3-alkil)2-N- ve Ci_3-alkil-S(:O)2- arasindan seçilen 1 ilâ 3 grupla istege göre sübstitî'ie edilir veburada, RS ve R5' simgeleri birbirlerinden bagimsiz olarak C1_4- alkil, C3.7-sikloalkil, C3_7-sikloalkil-C1-3-alkil-, heterosiklil, heterosiklil-C1-3-alkil-, aril, aril-CH2-, heteroaril ve heteroaril- C1_3-alkil- arasindan seçilir;herhangi bir alkil, sikloalkil ve heterosiklil grubu birbirinden bagimsiz olarak C._3-alkil-O-, (Ci_3-alkil)2-N-, HOzC-, C1-3- alkil-C(:O)- ve Ci_3-alkil-S(:O)2- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir ve burada, herhangi bir aril ve heteroaril grubu birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, l, HO-, NC-, C1_3-alkil, C1_3-alkil-O-, HzN-, C1_3-alkil-NH-, (C1_3-alkil)2- N- ve C1-3-alkil-S(=O)2 arasindan seçilen 1 ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir ya da RS ve RS' gruplari S-atomuyla birbirlerine baglanirlar ve böylece, birbirinden bagimsiz olarak F, HO-, C1_3-alkil, C._3-alkil-O-, HzN-, C1_3-alkil-NH-, (C13- alkil)2-N- ve C1_3-alki1-S(=O)2- arasindan seçilen 1 ila 3 grupla istege göre sübstit'üe edilen -NRNH- ve O arasindan seçilen 0 ilâ l heteroatom içeren bir 5-7 üyeli doymus monosiklik halka sistemi olustururlar veburada, RN" simgesi H, H3C-, H5C2- ve siklopropil arasindan seçilir;bir -S(:O)(:N-RN)-grubu içeren bir doymus ya da kismendoymamis heterosiklil grubu birbirinden bagimsiz olarak F,10HO-, NC-, C1_4-alkil- ve C1_4-alkil-O- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir;burada, RN simgesi bu dokümanda daha önce bahsedildigi gibidir;burada, bu dokümanda daha önce bahsedildigi gibi olan herhangi bir heterosiklil grubu, aksi belirtilmemisse, 5 ilâ 12 halka üyesi atoma sahip olan ve bunlardan 4 ilâ 11 adet halka üyesinin C atomu oldugu ve 1 ilâ 3 adet halka üyesinin N ve NRN" arasindan seçilen heteroatomlar oldugu ya da1 ya da 2 halka üyesinin N ve NRN" arasindan seçilen heteroatomlar oldugu ve 1 halka üyesinin O ve S(=O)r arasindan seçildigi - r = 0, 1 ya da 2 - ya da1 halka üyesinin N oldugu ve 2 halka üyesinin birbirinden bagimsiz olarak 0 ve S(:O)r arasindan seçildigi - r:0, 1 ya da 2 - bir doymus ya da kismen doymamis monosiklik ya da bisiklik füzyonlanmis, köprülü ya da spiro grubunu temsil eder; ancak su sartla ki, hiçbir 0-0, 8-8 ya da 8-0 bagi olusmaz;burada, bir halka üyesi N atomuna ekli 1 CH2 halka üyesi, bir - C(:O)- grubuyla istege göre ikame edilirve burada, RN" simgesi bu dokümanda daha önce bahsi geçtigigibi tarif edilir;burada, bu dokümanda daha önce atif yapilan herhangi bir arilen grubu, bir bivalent aril grubunu temsil eder;burada, bu dokümanda daha önce bahsi geçen herhangi bir heteroarilen grubu, bir bivalent heteroaril grubunu temsil eder;burada, bu dokümanda daha önce bahsi geçen herhangi bir aril grubu,aksi belirtilmeinisse, aroinatik, doymus ya da doymamis olabilecek bir11ikinci 5- ya da 6-üyeli karbosiklik gruba da füzyonalabilecek 6 karbon atomu içeren bir karbosiklik aromatik monosiklik grubu temsil etmektedir; burada, bu dokümanda daha önce bahsi geçen herhangi bir heteroaril grubu, aksi belirtilmemisse, asagida açiklananlari teiiisil eder: tetrazolil, asagida açiklananlari içeren bir 5 -üyeli heteroaromatik halka NRN", O ve S arasindan seçilen l halka üyesi ya da 1 N ve NRN", O ve S arasindan seçilen 1 halka üyesi ya da 1 NRN", 0 ya da S ve 2 N; burada, RN" simgesi bu dokümanda daha önce bahsedildigi gibi tanimlanir ya da1 ilâ 3 N atomu içeren bir 6-'ûyeli heteroaromatik halka veburada, daha önce bahsi geçen herhangi bir tanimlamada belirtildigi gibi ve aksi belirtilmemisse, herhangi bir alkil grubu düz Zincirli veyadallanmis olabilir."1 veya daha fazla F atoiiiuyla istege göre sübstitüe edilen" ifadesi, ilgili grubun ya da alt-moiyetenin karbon atomlarina bagli H atomlarinin hiçbirisinin F atomlariyla ikame edilemeyecegi ya da biri ilâ art arda hepsinin F atomlariyla ikame edilebilecegi, tercihen l ilâ 5 H atomunun ya da daha çok tercihen l ilâ 3 H atomunun F atomlariylaikame edilebilecegi anlamina gelir.Tanimlarda kullanilan -Gn uzantisi, ilgili sübstifuentin n cinsini tanimlamaktadir. Omegin, Rl-Gl, sübstit'uent Rl'in Cins l'initanimlar.12Ilave bir özelliginde, bu bulus, istege bagli olarak bir veya daha fazla inert tasiyici ve/veya seyrelticiyle birlikte genel formülI ile temsil edilen bir veya daha fazla bilesigi ya da onuii bu bulusa uygun farmasötik açidan kabul edilebilir bir veya daha fazla tuzunu içeren birfarmasötik bilesimle ilgilidir.Ilave bir özelliginde, bu bulus, ihtiyaci olan bir hastada AMP-aktive protein kinazin (AMPK) aktive edilinesinin aracilik ettigi hastaliklari ya da durumlari tedavi etme amacina yönelik olan ve karakterize edici özelligi, genel formül I ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun hastaya uygulanmasi olan bir yöntemde kullanmak için genel formül I ile temsil edilen bir bilesik ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuylailgilidir.Bulusun baska bir özelligine göre, ihtiyaci olan bir hastada diyabet, dislipidemi ve/veya obezite gibi bir metabolik hastaligi ya da bozuklugu tedavi etme amacina yönelik olan ve genel formül I ile teinsil edilen bir bilesigin ya da onun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun terapötik açidan etkin ve etkili bir miktarinin hastaya uygulanmasi olan bir yöntemde kullanmak için genel formül I ile temsil edilen bir bilesik ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu sunulmaktadir. Bulus açiklamasi, bu dokümanda daha önce açiklandigi ve asagida tarif edilecegi gibi bir terapötik yöntem için bir ilacin üretim prosesinde genel formül I ile teinsil edilen bir bilesik ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir birtuzunun kullanilmasiyla ilgilidir.13Bulusun baska bir özelligine göre, bu dokümanda daha önce açiklandigi ve asagida tarif edilecegi gibi bir terapötik yöntemde kullanmak için genel formül I ile temsil edilen bir bilesik ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu sunulinaktadir. Bu bulus açiklamasi, bir hastada AMP-aktive protein kinazin (AMPK) aktivasyonunun aracilik ettigi bir hastaligi ya da durumu tedavi etme amacina yönelik olan ve bu tip tedaviye ihtiyaci olan hastaya, bir veya daha fazla sayida ilave terapötik ajaniii terapötik açidan etkin ve etkili bir miktariyla kombinasyon halinde genel formül I ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun terapötik açidan etkin ve etkili bir miktarini uygulama basamagini kapsayan bir yöntemle ilgilidir. Bu bulus açiklamasi, AMP-aktive protein kinazin (AMPK) aktivasyonunun aracilik ettigi hastaliklari ya da durumlari tedavi etmek için bir veya daha fazla sayida ilave terapötik ajanla kombinasyon halinde genel formül I ile temsil edilen bir bilesigin ya da onun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzununkullanilmasiyla ilgilidir.Ilave bir özelliginde, bu bulus, istege bagli olarak bir veya daha fazla sayida inert tasiyici ve/veya seyrelticiyle birlikte genel formüll°e uygun bir bilesik ya da onun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve bir veya daha fazla sayida ilave terapötik ajan içeren birfarmasötik bilesimle ilgilidir.Sektörde bilgi ve beceri sahibi uzmanlar, bu dokümanda daha önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan spesifikasyonu ve deneysel kisimlari esas alarak bulusun diger özelliklerini kolayliklaanlayacaklardir.14Detayli TanimAksi belirtilmedikçe, gruplar, artiklar ve sübstit'uentler, 'Özellikle de R1, R2, X ve Y simgeleri yukari açiklandigi ve asagida tarif edilecegi gibidir. Artiklar, sübstitüentler ya da gruplar bir bilesikte birden fazla sayida mevcutsa, bunlar ayni anlamlarda olabilecekleri gibi, farkli anlamlara da gelebilirler. Bu bulusa uygun bilesiklerin münferit gruplari ve sübstitüentlerinin bazi tercih edilen anlamlari bu dokümanda asagida açiklanacaktir. Bu tanimlainalarin herhangi biri veher biri birbiriyle kombine edilebilir.R'-G1:RI grubu, tercihen, bu dokümanda daha önce tarif edildigi gibi Rl-Glgrubundan seçilir.R'-G2:Bu bulusun bir yapisina göre, R1 grubu asagidakilerden olusan Rl - G2grubundan seçilir: 15OH * 0 OH o Zî 0 OH O 0 0 OH, ` OH, OH :ve OH.Rl-G3:Bu bulusun bir yapisina göre, Rl grubu asagidakilerden olusan Rl-G3grubundan seçilir:Rl-G4:R1-G4 yapisina göre, Rl grubu asagida gösterildigi gibidir:RZ-GI:R2 grubu, tercihen, bu. dokümanda daha 'önce açiklandigi gibi Rz-Glgrubundan seçilir.16Rz-GZ:Bu bulusun baska bir yapisinda, R2 grubu, F, Cl, H3C-, H3C-O-, F3C- ve F3C-O- bilesiklerinden olusan R2-G2 grubundan seçilir.R2-G3:Bu bulusun baska bir yapisinda, R2 grubu, C1, H3C- ve F3C-bilesiklerinden olusan R2-G3 grubundan seçilir.R2-G4:Bu bulusun baska bir yapisinda, R2 grubu, C1 ve H3C- bilesikleriiiden olusan R2-G4 grubundan seçilir.&X-Gl:X grubu, tercihen, bu dokümanda daha önce tarif edildigi gibi X-Glgrubundan seçilir.X-GZ:Bu bulusun baska bir yapisinda, X grubu, bir bag, bir divalent piperidinil, bir divalent piperazinil, bir fenilen, piridinilen, pirimidinilen ve piridazinilen grubundan olusan X-G2 grubundanseçilir;17burada, atif yapilan diyalent piperidinil ve piperazinil grubu, F, H3C- ya da H3C-O- bilesikleriyle istege bagli olarak sübstit'üe edilir veburada, atif yapilan fenilen, piridinilen, pirimidinilen ve piridazinilen grubu, F, C1, Br, NC-, HOzC-, H3C-, H3C-O-, F3C- ya da F3CO- bilesikleriyle istege bagli olarak sübstitüe edilir.X-G3:Bu bulusun baska bir yapisinda, X grubu, para pozisyonlar araciligiyla baglanan ve F ya da H3C- ile istege bagli olarak sübstit'ue edilen bir bag, bir divalent piperazinil, bir fenilen ve bir piridinilen grubundan olusan X-G3 grubundan seçilir.X-G4:Bu bulusun baska bir yapisinda, X grubu, her ikisi de para pozisyonlararaciligiyla baglanan bir divalent piperazinil ve bir fenilen grubundanve bir bagdan olusan X-G4 grubundan seçilir.X-GS:Bu bulusun baska bir yapisinda, X grubu, her ikisi de para pozisyonlararaciligiyla baglanan bir piridinilen ve bir pirimidinilen grubundanolusan X-GS grubundan seçilir.318Y-Gl:Y grubu, tercihen, bu dokümanda daha önce tarif edildigi gibi Y-Glgrubundan seçilir.Y-G2a:Bu bulusun baska bir yapisinda, Y grubu, RSRS'(O=)S=N-, RSRS'(0:)s:N-C.-3-aiki1-, RSRS'(0:)S:N-C(:0)-, (RN)N:S(:O)(RS), (RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-a1kil- ve RSRS'(RN'-N=)S=N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstit'ûe edilen sikloheksil, sikloheksenil, piperidinil, fenil, piridinil ve pirimidinilden olusan Y-G2a grubundanseçilir;burada, RN, RN' ve RS ve R5' simgeleri Y-Gl basligi altinda bahsi geçtigi tarif edilir ve burada, atif yapilan sikloheksil, sikloheksenil, piperidinil ve piperazinil gruplari istege bagli olarak F, H3C- ve H3C-O- ile sübstitüe edilir veburada, atif yapilan fenil, piridinil ve pirimidinil gruplari istege bagli olarak F, Cl, Br, NC-, HOzC-, H3C-, H3C-0-, F3C- ya da F3CO- ile sübstitüe edilir.Y-GZb:Bu bulusun baska bir yapisinda, Y grubu, istege bagli olarak F, H3C- ve H3C-O- ile sübstitüe edilen, bir doymus ya da kismen doymamis monosiklik 5-7 üyeli halka sisteminden olusan Y-G2b grubundan seçilir; burada, zorunlu olarak bir halka `üyesi bir -S(:O)(:N-RN)-19grubudur ve istege bagli olarak bir halka üyesi bir -NRNI'- grubudur; burada, RN ve RN" simgeleri Y-Gl basligi altinda bahsi geçtigi gibitarif edilir.Y-G3a:Bu bulusun baska bir yapisinda, Y grubu, RSRS'(O=)S=N-, RSRS'(0=)s=N-CH2-, RSRS'(O=)S=N-C(=O)-, (RN)N=S(=O)(RS)-, (RN)N:S(:O)(RS)-CH2- ve RSRS'(RN'-N:)S:N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak Sübstitüe edilen sikloheksil, piperidinil, fenil vepiridinilden olusan Y-G3a grubundan seçilir;burada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (CH3)3C-O-C(:O)-, F3C- C(:0)- arasindan seçilir ve RN' simgesi H°dir;burada, RS ve R5' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak H3C-, H5C2-, (H3C)2CH-, siklopropil, tetrahidropiranil, fenil ve piridinil arasindan seçilir ya da birbirlerine bagli RS ve R5' simgeleri -(CH2)4-, -(CH2)5- ve -(CH2)2-O-(CH2)2- arasindan seçilir veburada, Y simgesinin taniini altinda bahsi geçen sikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinil gruplarinin herhangi birisi ya da RS ve R5' simgeleri istege bagli olarak F , H3C- ya da H3C-O- ilesübstitüe edilir.Y-G3b:Bu bulusun baska bir yapisinda, Y grubu asagida gösterilenlerden lusan Y-G3b grubundan seçilir: 209(S* Ö IIS:O '18:0 /i `O N\ N\QN R“ Ve \RVburada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (H3C)3C-O-C(=O)- ve F3C-C(=O)-5 arasindan seçilir.Y-G4a:Y-G4a yapisina göre, Y grubu fenil ya da piridinildir ve bunlarin her10 ikisi de, asagidakilerden olusan bir grupla zorunlu olarak sübstitüeedilir: (M .N - V i 1-23"i - -R ' PSK/"111 4-3. ii-;-._ _ ' `i`7' 'l` 'r' I i'i ,l i ,- i ` "M7 En:: "yil \-_iil `f`- I \J i' .i _ .' _ _- %1 N .f:'\ N .""x` \J « `,. `J i i .; - ". I 'I \ i i › I - z _ _ h ..5- ,.,s "\ .',i .: - L`.- i` HM-` ti ci' \ °' ::i' \ M N ::i \-' x ,N` // :S/\\ O=`S=NH O=\S:i\/ O=\S:N/ 0 @0 i i i v : :VC Y-G4b:20 Y-G4b yapisina göre, Y grubu asagida gösterildigi gibidir:21Bu bulusun baska bir yapisinda, Y grubu, 6 ilâ 8 halka üyesi C atomu olan ve 1 ya da 2 halka üyesi, N ve NRN" arasindan seçilen heteroatomlar olan 8 ilâ 10 adet halka üye atomuna sahip bir bisiklik füzyonlanmis kismen doyinainis heterosiklil grubundan olusan Y-G5agrubundan seçilir;burada, bisiklik füzyonlanmis heterosiklil grubunun parçasi olarak bir doymamis halka üyesi (tercihen bir fenil ya da piridinil halkasi) zorunlu olarak RSRS'(O=)S=N- ya da RSRS'(0=)s=N-CH2- arasindan seçilen bir grupla sübstitüe edilir;burada, Rs ve R5' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak H3C-, H5C2- ve (H3C)2CH- arasindan seçilir; RN simgesi H, NC- ve H3C- arasindan seçilir veburada, RN" simgesi H, H3C- ve H5C2- arasindan seçilir.Y-G5b:Bu bulusun baska bir yapisinda, Y grubu, 6 ilâ 8 halka üyesinin C atomu oldugu ve 1 halka üyesinin N ve NRN" arasindan seçilen bir heteroatom oldugu ve 1 CH2 halka üyesinin bir -S(=O)(=N-RN)-grubuyla sübstitüe edildigi 8 ilâ lO halka üyesi atoma sahip bir 22bisiklik füzyonlanmis ya da köprülü doymus heterosiklil grubundanolusan Y-G5b grubundan seçilir;burada, RN simgesi H, NC- ve H3C- arasindan seçilir veburada, RN" simgesi H, H3C- ve H5C2- arasindan seçilir.

Y-G6:Y-G6 yapisina göre, Y grubu pirazinil ya da pirazidinildir ve bunlarin her ikisi de RSRS'(0=)S=N- ya da RSRS'(0=)s=N-CH2- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstit'ûe edilir; burada, RS ve R5' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak H3C-, H5C2- ve (HgC)2CH-. . N . . . . arasindan seçilir; R simgesi H, NC- ve H3C- arasiiidaii seçilir.Bu bulusa uygun tercih edilen alt-jenerik yapilarin örnekleri (E) asagidaki tabloda gösterilmektedir; burada, her bir yapinin her bir sübstitüent grubu bu dokümanda daha önce verilen tanimlamalara göre tarif edilir ve burada, formül I ile temsil edilen diger sübstitüentlerin hepsi, bu dokümanda daha önce verilen tanimlamalaragöre tarif edilir: Yapi R1- R2- x_ Y- E-l Ri-Gl RZ-Gl X-Gl Y-Gl E-2 Rl-GZ RZ-Gl X-Gl Y-Gl E-3 Ri-GZ RZ-Gl X-G2 Y-G2a E-4 Rl-G3 RZ-GZ X-Gl Y-Gsa E-5 R1-G3 RZ-GZ X-GZ Y-G3a 23 Yapi R1- R2- X- Y- E-6 Rl-G3 RZ-GZ X-G3 Y-G3a E-7 R1-G3 R2-G3 X-G3 Y-G3a E-8 Rl-G3 RZ-GZ x-Gz Y-G4a E-9 R1-G3 RZ-GZ X-G3 Y-G4aE-10 R1-G3 R2-G3 X-G3 Y-G4aE-ll R1-G4 R2-G3 X-G3 Y-G4aE-12 111-02 RZ-Gl X-G2 Y-G2b E-13 Rl-G3 R2-G2 X-Gl Y-G3b E-14 R1-G3 112-02 x-Gz Y-G3b12-15 R1-G3 Rz-GZ X-G3 Y-G3b E-16 R1-G3 R2-G3 X-G3 Y-G3bE-17 Ri-G3 R2-G2 X-G2 Y-G4bE-18 R1-G3 R2-G2 X-G3 Y-G4b E-19 R1-G3 R2-G3 X-G3 Y-G4b E-20 Rl-G4 R2-G3 X-G3 Y-G4b E-21 R1-G3 R2-G4 X-G3 Y-GSaE-22 R1-G3 R2-G4 X-G3 Y-G4aE-23 R1-G4 R2-G4 X-G3 Y-G4a E-24 R1-G3 R2-G4 X-G3 Y-G3bE-25 R1-G3 R2-G4 X-G3 Y-G4b E-26 Rl-G4 R2-G4 X-G3 Y-G4b E-27 R1-G3 R2-G4 X-G3 Y-GSaE-28 R1-G4 R2-G4 X-G4 Y-GSa E-29 R1-G3 112-04 X-G5 Y-G3a 24 Yapi R1- R2- X- Y- E-30 Rl-G4 RZ-G4 x-Gs Y-G4a E-31 R1-G3 R2-G4 X-G3 YG5b E-32 R1-G4 R2-G4 X-G4 YGSb E-33 R1-G3 R2-G4 X-G3 YG6 E-34 R1-G4 R2-G4 X-G4 YG6 E-21 yapisina göre, bu formül I ile temsil edilen bilesikler ve onlarinfarmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari tercih edilir; burada,5 R1 simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir:g Cg g O : ,ve'H OH.R2 simgesi C1 ve ch- bilesiklerinden olusan gruptan seçilir;10 X simgesi, para poziyonlar araciligiyla baglanan ve F ya da H3C- ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir bag, bir divalent piperazinil, fenilen ve bir piridinilenden olusan gruptan seçilir;Y simgesi RSRS'(O=)S=N-, RSRS'(O=)S=N-CH2-, RSRS'(0=_)S=N- C(=O)-, (RN)N=S(=O)(Rs)-, (RN)N=S(=O)(RS)-CH2- ve RSRS'mN'- N=)S=N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstifue edilensikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinilden olusan gruptan seçilirburada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (CH3)3C-O-C(=O)-, F3C-C(=O)- arasindan seçilir ve RN simgesi H”dir ve2025burada, RS ve R5' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak H3C-, H5C2-, (H3C)2CH-, siklopropil, tetrahidropiranil, fenil ve piridinil arasindan seçilir ya da birbirlerine bagli RS ve R5! simgeleri -(CH2)4-, -(CH2)5- ve -(CH2)2-O-(CH2)2- arasindan seçilir ve burada, Y simgesinin tanimi altinda bahsi geçen sikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinil gruplarinin herhangi birisi ya da RS ve RS' simgeleri istege bagli olarak F, H3C- ya da H3C-O- ile sübstit'ûe edilir.E-24 yapisina göre, bu formül 1 ile temsil edilen bilesikler ve onlarinfarmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari tercih edilir; burada,R1 simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir:Cg Cg 2% OH OH O a`z O 7 ,VCH OH.R2 simgesi C1 ve H3C- bilesiklerinden olusan gruptan seçilir;X simgesi para poziyonlar araciligiyla baglanan ve F ya da H3C- ile istege bagli olarak sübstitüe edilen bir bag, bir divalent piperazinil, fenilen ve bir piridinilenden olusan gruptan seçilir;Y simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir:3 Ö <» ;:0 ?:0 ”:0N N N \RN \RV`RV ve26burada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (H3C)3C-O-C(=O)- ve F3C-C(:0)-arasindan seçilir.Ozellikle tercih edilen bilesikler ve onlarin tautoinerleri ve stereoizomerleri, onlarin tuzlari ya da onlarin solvatlari veyahidratlari, asagida deneyler bölümünde tarif edilmektedir.Bu bulusa uygun bilesikler ve onlarin ara ürünleri, sektörde bilgi ve beceri sahibi kisilerin bildikleri ve organik sentez literatüründe tarif edilen sentez yöntemleri kullanilarak elde edilebilir. Tercihen, bilesikler, bu dokümanda asagida daha detayli açiklanan, özellikle deney kisminda tarif edildigi gibi olan hazirlama yöntemlerine benzer sekilde elde edilir. Bazi durumlarda, reaksiyon basamaklarini gerçeklestirme sirasi degistirilebilir. Sektörde bilgi ve beceri sahibi bir kisinin bildigi, fakat burada detayli tarif edilmeyen reaksiyon yöntemlerinin varyantlari da kullanilabilir. Sektörde bilgi ve beceri sahibi bir kisi, asagidaki semalari inceleyerek, bu bulusa uygun bilesikleri hazirlama amacina yönelik genel prosesleri anlayacaktir.

Baslangiç malzemeleri ticari piyasada mevcuttur ya da literatürde veya bu dokümanda tarif edilen yöntemlerle hazirlanabilir ya da paralel veya benzer sekilde hazirlanabilir. Reaksiyon gerçeklestirilineden önce, bilesiklerde mevcut tekabül eden fonksiyonel gruplarin herhangi birisi, geleneksel koruma gruplari kullanilarak korunabilir. Bu koruma gruplari, sektörde bilgi ve beceri sahibi bir kisinin bildigi yöntemler kullanilarak reaksiyon dizisindeuygun bir asamada yeniden kleva ja ugratilabilir.Bu bulusa konu olan bilesikler l tercihen korunan imidazopiridin-27nitro jen içeren bir prekürsör l”den elde edilir (Sema 1); R1, R2, X ve Y simgeleri bu dokümanda daha Önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi anlama sahiptir. Beiizil koruma grubunun, metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-di0ksan gibi bir çözücü içinde bir geçis metalinin, tercihen karbon üzerinde paladyumuii varliginda hidrojen kullaiiilarak klevaja ugratilmasi avantajlidir. Metoksi gibi fenil halkasinda elektron veren gruplar içeren beiizil gruplari, HZSO4, CF3C02H, MeSO3 gibi asidik kosullar altinda da çikartilabilir. Amino- asetal türevleri, -10 ilâ 100°C sicaklikta diklorometan, su, tetrahidrofuran, 1,4-di0ksan ya da bunlarin karisimlari gibi bir çözücü içinde HCl, H2804, CF3COZH, Me803, KHSO4, HCOZH, BF3XOEI2 gibi asidik kosullar altinda klevaja ugratilabilir. Asidik kosullarda klevaja ek olarak, bir Si(CH3)3 grubu içeren aniino-asetaltürevleri de tetrabütilanionyum florürün varliginda klevajaugratilabilir.

Sema l DG' Y'\ / Y`X N\ N X N\ N _› Mr riw.

Fi [:9 N Fi ' H 1 lPG1 = CHZ-fenil; burada, fenil istege bagli olarak bir veya iki OCH3 grubuyla sübstitüe edilir;CHz-O-C1_3-alkil; burada, alkil istege bagli olarak Si(CH3)3 Y' : Y ya da Y-PG2 ile sübstitüe edilir.Y içinde sülfoksimin ya da sülfondiimin moiyetesinin N atomu, uygunbir koruma grubu PG2°yle, 'Örnegin bir tert-bütoksikarbonil, asetil 28ya da 2,2,2-triflor0asetil grubuyla korunabilir. Koruma grubu PGZ, PG] ve PG2 niteligine bagli olarak bir reaksiyon basamaginda ya da bir ilave koruma uzaklastirma basamaginda PGl ile birlikte çikartilir.

Tert.-bütiloksi-karbonil-koruma grubu, -10 ilâ 100°C sicaklikta diklorometan, su, tetrahidrofuran, l,4-dioksan ya da bunlarin karisimlari gibi bir çözücü içinde HCl, HZSO4, CF3C02H, MeSO3H, KHSO4, HCOZH, BF3XOEt2 gibi asidik kosullar altinda klevaja ugratilabilir. Trifloroasetil-koruma grubu, -10 ilâ 50°C sicaklikta su, tetrahidrofuran, l,4-di0ksan ya da bunlarin karisimlari gibi bir çözücü içinde NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOtBu gibi bazik kosullaraltinda klevaja u gratilabilir.Bilesikler 1, imidazopiridin türevleri 2 ve boronik asit türevleri 3”ten hazirlanabilir (Sema 2); R1, R2, X ve Y' simgeleri bu doküinanda dahaönce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlama sahiptir.Sema 2Hal = Cl, Br, I B(OR)2 = B(OH)2,,O B\ OPG1 = Sema l”de açiklandigi gibidir.Reaksiyon tercihen 40 ilâ 120°C sicaklikta bir su ve tetrahidrofuran,291,4-dioksan ya da N,N-dimetilf0rmamid karisimi içinde bir bazin, örnegin sodyum karbonatin varliginda bir paladyum kaynakli kataliz'orle, 'Örnegin [1 , l '-bis(difenilfosfino)-ferr0sen]- dikloropaladyum(II)-CHzClz-kompleksi (PdC12(dppf)xCH2C12) ilegerçeklestirilir.Alternatif olarak, bilesikler 1, Sema 2 için tarif edilenle hemen hemen ayni reaksiyon kosullari kullanilarak X ve Y' bilesenlerini art arda imidazopiridine baglamak suretiyle (Sema 3) basamakli bir yaklasimla hazirlanabilir; R1, R2, X ve Y' simgeleri bu dokümanda daha önce tarifedildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlama sahiptir.Sema 3Hal = Cl, Br, 1 B(OR)2 = B(OH)2,_0 B\ 0PG] = Sema l”de açiklandigi gibidir. 30Y' simgesi bir N atomu araciligiyla X”e baglanan bir N-içeren heterosiklil inoiyetesini temsil ediyorsa, ara ürün 5 (Sema 3), N-içeren heterosikl Y' ile dogrudan kuplajlanarak karbon-nitrojen bagi olusturulabilir. Reaksiyon tercihen 40 ilâ 120°C sicaklikta bir sodyum tert-butanol ve tolüen karisimi içinde bir bazin, `Örnegin sodyum tert- bütoksidin varliginda bir paladyum kaynakli katalizörle, ömegin 2-(2'- di-tert-bütilfosfin)bifenil paladyum(H) asetatla gerçeklestirilir.Nitrojen araciligiyla bir aril veya heteroaril Y" grubuna baglanan bir10 sülfoksimin ya da sülfondiimin içeren Bilesikler 1', sülfoksimin ya da sülfondiimin dogrudan kuplajlanmasi yoluyla halojen bilesikleri 9”dan hazirlanabilir (Sema 4); R1, R2, X, Y, RN', RS ve R5' simgeleri bu dokümanda daha önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlama sahiptir.15PG] = Sema l,de açiklandigi gibidir.

Hal = C1, Br, 1 A = 0, NRN' (RS)(RS')S(=A)=N-Y" simgesi Y”yi temsil eder.Kuplajlama reaksiyonu tercihen 40 ilâ 120°C sicaklikta 1,4-di0ksan yada tolüen gibi uyguii bir çözücünün içinde bir bazin, `Örnegin 31CSZCO3 ya da sodyum tert-bütoksidin varliginda bir paladyum kaynakli katalizörle ve uygun bir ligandla, örnegin paladyum(ll) asetat (2 mg) ve 2-disikloheksilfosfino-Z',6'-diizopropoksi-l,l'-bifenil (RuPhos), tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) ve 2-(di-t- bütilfosfino)bifenil, ya da paladyum(ll) asetat ve rasemik 2,2'-bis- (difenilfosfino)-l ,l '-binaftil ile gerçeklestirilir.Nitrojen araciligiyla Y'" üzerindeki bir karbonile baglanan bir sülfoksimin tasiyan bilesikler 1", tekabül eden karboksilik asit türevleri 10°un Sülfoksiminle reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir (Sema ); R1, R2, X, Y, RN', RS ve R5' simgeleri bu dokümanda daha öncetarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlama sahiptir.Sema 5io 1.›PG] = Sema l”de açiklandigi gibidir.

(RS)(RS')S(:O):N-Y'" simgesi Y”yi temsil eder.Reaksiyon tercihen O ilâ 120°C sicaklikta örnegin N,N- dimetilformamid ya da diklorometan gibi uygun bir çözücü içinde bir bazin, örnegin N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, piridin ya da 4- (N,N-dimetilamino)piridinin varliginda `l -[bis(dimetilamino)- metilen]-1H-1,2,3 -triazolo[4,5-b]piridinyum-3 -oksit heksaflorofosfat,(benzotriazo- l -iloksi)-tris(dimetilamino)-fosfonyum heksaflorofosfat,32(benzotriazol-l -iloksil)-tris(pirrolidino)-fosfonyum heksaflorofosfat ya da l-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidroklor'ür gibi bir kuplajlama reaktifiyle gerçeklestirilir.Prekürsörler 9 ve 10, Seina 2 için tarif edilenle hemen hemen ayni reaksiyon kosullari kullanilarak tekabül eden aril- ya da heteroarilboronik asit türevleri 11 ve 12”nin ara ürün 5 ile reaksiyonu (Sema 6) yoluyla hazirlanabilir; R', R2 ve X simgeleri bu dokümandadaha önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlamasahiptir.

Sema 6 Ha-u. i . Iî'ii T ` 3 "5 H..“ ` i' r' 7 `V` lFgii x -Nû, \` 11 x «vibsç -N I 'il- _ag- › l 1 \-i i ii `V` "1 F' . i' f\ P 9 H .I ..Dr *E ...F k iiiiiiiii PG' X W Hayat) 4i 12 ""' " \`__ 'X V _ i'I' \ _ R "53;" `i ;:1' _› I /Hal : Cl, Br, I B(OR)2 : B(OH)29,0 F;\ 0PG1 : Sema 1°de açiklandigi gibidir. 33X simgesi bir N atomu araciligiyla imidazopiridine baglanan piperazinil gibi bir N-içeren heterosiklil moiyetesini temsil ediyorsa, dogrudan dogruya imidazopiridin türevi Zile kuplajlanarak karbon- nitro jen bagi olusturabilir. Daha sonra, ara ürün 13, ikinci N atomu araciligiyla Ara ürünSile kuplajlanarak Bilesik 1"'elde edilebilir (Sema 7); R1, R2 ve Y' simgeleri bu dokümanda daha önce tarifedildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlama sahiptir.Smna7 ii ."Hu_r` H H' _ "i r› ' 5 1 FH: 4 H.” H .FL .-"J:~, .- s ` H`JN u - _› ` I `IF › 'k 1 »-._;: r. ' ~. ,- --.\_.;:- 'n n - '2 13 iHal = Cl, Br, I PG1 = Sema 1”de açiklandigi gibidir.Kuplajlama reaksiyonlari tercihen 40 ilâ 150°C sicaklikta l,4-di0ksan ya da tolüen içinde örnegin sezyum karbonat gibi bir bazin varliginda bir paladyum kaynakli katalizörle ve uygun bir ligandla, örnegin tris(dibenzilideneaseton)dipaladyum(0) ve 2-disikloheksilf0sfino- 2',4',6'-triizopr0pilbifenil (Xphos) ya da diklorobis(tri-0-tolilfosfin)- paladyuinûll) ve 2,2'-bis(difenilfosfin0)-1,1'-binaftil (BINAP) ile gerçeklestirilir.Y simgesinin Y-PG2”yi temsil ettigi Bilesikler 1, bilesikler 14”ten hazirlanabilir (Sema 8); R1, R2 ve X simgeleri bu dokümanda dahaönce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan anlama sahiptir. 34SmnaS i 1 Y' \ /PG Y\X [PG X N\ N \ N MH H i/ M 12 / i\ R' R2 N R 14 1PG1 = Sema 1°de açiklandigi gibidir.

YIV = bir tiyoeter ya da sülfoksit moiyetesi formundasülfoksimin için bir prekürsör grubu içeren YYmte tiyoeter fonksiyonelligi, bir iki basamakli prosedür uygulanarak PG2 tarafindan korunan bir sülfoksimin grubuna transforme edilebilir.

Birinci basamak, diklorometan içinde meta-kloro-perbenzoik asit (MCPBA) ile, metanol/su içinde sodyum metaperiodatla oksidasypn yoluyla ya da tercihen oksidation heksaIloro-izopropanol içinde H202 ile oksidasyon yoluyla gerçeklestirilen, bir sülfoksit fonksiyonelligine oksidasyon islemidir. Ikinci basamak ise tercihen 0 ilâ 60°C sicaklikta diklorometan ya da 1,2-dikloroetan içinde `Örnegin [Rh(CH3COO)2]2 gibi bir Rh-kataliz'orü ve MgO”nun varliginda Phl(CH3COO)2 ve CF3C(O)NH2 ile reaksiyon yoluyla gerçeklesitirilen sülfoksidin sülfoksimine oksidasyonu islemidir ve bu islemsonucunda, bir trilforoasetamid olarak korunan sülfoksimin elde edilir.Trifloroasetil-koruma grubu, -10 ilâ 50°C sicaklikta su, tetrahidrofuran, 1,4-di0ksan ya da bunlarin karisimlari gibi bir çözücü içinde NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOtBu gbii bazik kosullaraltinda klevaja tâbi tutulabilir ve bunun sonucunda, serbest35sülfoksimin elde edilebilir ve bu da, -10 ilâ 90°C sicaklikta diklorometan, 1,2-dikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, tolüen ya da bunlari karisimlari gibi bir çözücü içinde NaH, KH, NEt3, (iPr)2Net ya da piridin gbi bir bazin varliginda, fakat tercihen NaH”nin varliginda (tBuO-C(O))20 (BOC anhidrit) ya da alternatif olarak PhCH2O-C(O)Cl ile reaksiyona sokularak benziloksi-karbonil- ya datert.-b'ütiloksi-karbonil-korunan sülfoksimin elde edilebilir.Sunusan sentez yollari, koruina gruplarinin kullaiiilmasina dayanabilir. Örnegin, mevcut potensiyel olarak reaktif gruplar, örnegin hidroksi, karbonil, karboksi, amino, alkilainino ya da iinino, reaksiyon esnasinda geleneksel koruma gruplariyla korunabilir ve bunlar, reaksiyondan soiira yeniden klevaja tâbi tutulur. Ilgili fonksiyonellikler için uygun koruma gruplari ve bunlari çikartma prosedürleri, sektörde bilgi ve beceri sahibi bir kisi tarafindan iyibilinmekte ve organik sentez literatür'ûnde tarif edilmektedir.Genel formül I ile temsil edilen bilesikler, asagida bahsi geçtigi gibi enaiitiomerleri ve/veya diastereomerlerine ayristirilabilirler. Sonuçta, örnegin cis/trans karisimlari, cis ve trans izoinerlerine ayristirilabilirve rasemik bilesikler, enantiomerlerine ayrilabilirler.Cis/trans karisimlari, örnegin kromatografi yoluyla cis ve trans izomerlerine ayrilabilirler. Rasemat haliiide bulunan genel formül I bilesikleri, sektörde zaten bilinen yöiitemler kullanilarak optik antipotlara ayrilabilirler ve genel formül I bilesiklerinden olusan diastereomerik karisimlar, örnegin kromatografi ve/veya fraksiyonelkristalizasyoii gibi sektörde biliiien yöntemler kullanilarak ve farkli36fiziko-kimyasal özelliklere sahip olmalarinin yarattigi firsattan istifade edilerek diastereoinerlerine ayrilabilirler; bu yolla elde edilen bilesikler rasemat forinunda ise, bunlar, asagida bahsi geçtigi gibienantiyomerlerine ayrilabilirler.Rasematlar, tercihen, kira] fazlarda kolon kromatografisi yapilarak ya da optik açidan aktif bir çözüc'uden kristalize edilerek ya da rasemik bilesikle bir araya gelerek ester veya amid gibi türevler veya tuzlar olusturan optik açidan aktif bir maddeyle reaksiyona sokularak ayristirilirlar. Bazik bilesikler söz konusu oldugunda tuzlar enantiyomerik açidan saf asitlerle, asidik bilesikler söz konusu oldugunda ise tuzlar enantiyomerik açidan saf bazlarla olusturulabilirler. Diastereomerik türevler, enantiyomerik açidan saf yardiinci bilesiklerle, örnegin asitlerle, oiilarin aktif türevleriyle veya alkollerle olusturulurlar. Bu yolla elde edilen tuz veya türev içerikli diastereomerik karisimi ayristirmak için, muhteviyati olusturan tuz veya türevlerin sahip olduklari farkli fiziko-kimyasal özelliklerden, örnegin çözünürlük açisindan ortaya koyduklari farklardan istifade edilebilir; uygun ajanlardan faydalanilarak serbest antipotlarin saf diastereomerik tuzlar veya türevlerden serbest kalmalari saglanabilir.

Bu gibi bir amaçla yaygin olarak kullanilan optik açidan aktif asitler ve yani sira, yardimci artiklar olarak kullanilabilecek optik açidanaktif alkoller, sektörde bilgi ve beceri sahibi kisilerce bilinmektedir.Yukarida belirtildigi gibi, formül I ile temsil edilen bilesikler tuzlara ve özellikle de, farmasötik amaçli bir kullanim söz konusu olmasi halinde farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlara dönüstürülebilirler.Burada kullanildigi anlamiyla "farmasötik açidan kabul edilebilir37tuzlar" terimi, ana bilesigin asit veya baz tuzlari olusturularak modifiye edilmesi yoluyla elde edilen, burada açiklanan bilesiklerintürevlerine atif yapar.Bu bulusa uygun bilesiklerin asagida verilen örneklerde açiklanan ve ilgili amaç dogrultusunda, sektörde bilgi ve beceri sahibi kisilerin literatürden bildikleri yöntemlerle bilestirilebilen yöntemlerkullanilarak elde edilebilmesi de avantajlidirTerimler ve tanimlamalarBurada spesifik olarak tanimlanmayan terimlere, açiklama ve baglam isiginda sektörde bilgi ve beceri sahibi bir kisinin onlara yükledigi anlamlar yüklenmelidir. Bununla birlikte, spesifikasyonda kullanilan asagidaki terimler, aksi belirtilmedikçe, belirtilen anlamlara gelirler veasagida açiklanan yerlesik kurallara uyulur."Bu bulusa uygun bilesik(1er)", "formül (I) ile temsil edilen bilesik(ler)", "bulus konusu bilesik(ler)" ve benzeri terimler, tautomerleri, stereoizomerleri ve karisimlari da dahil bu bulusa uygun formül (I) bilesiklerini ve onlarin tuzlarini, özellikle de farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarini ve bu tautomerleri, stereoizomerleri ve tuzlarinin solvatlari ve hidratlari da dahil bu bilesiklerin solvatlari vehidratlariiii temsil eder."Tedavi" ve "tedavi etme" terimleri, önleyici, yani profilaktik ya da terapötik, yani küratif ve/Veya palyatif tedaviyi kapsar. Sonuçta,"tedavi" ve "tedavi etme" terimleri, bahsi geçen durumun özellikle38manifest formda zaten gelismis oldugu hastalarin terapötik tedavisini kapsar. Terapötik tedavi, spesifik endikasyonun semptomlarini hafifletmek amaciyla yapilan semptomatik tedavi ya da endikasyonun durumlarini tersine çevirmek veya kismen tersine çevirmek ya da hastalik ilerlemesini durdurmak veya yavaslatmak amaciyla yapilan nedense] tedavi olabilir. Sonuç olarak, bu bulusa konu olan bilesimler ve yöntemler, örnegin, belirli bir süre boyunca uygulanan terap'otik tedavi olarak ve yani sira, kronik tedavi olarak kullanilabilir. “Tedavi” ve “tedavi etme” terimleri, ek olarak, profilaktif tedaviyi, yani bu dokümanda daha önce bahsi geçen bir durumun gelismesi riski altinda olan hastalarin tedavisini, dolayisiyla atif yapilan riskin azaltilmasinikapsar.Bu bulus tedaviye gereksinim duyan hastalara atif yaptiginda,öncelikle memelilerde, özellikle de insanlarda tedaviyle ilgilidir."Terap'otik açidan etkin ve etkili miktar" ibaresi, bu bulusa konu olan bir bilesigin (i) belirli bir hastalik ya da duruinu tedavi etmek ya da önlemek, (ii) belirli hastalik ya da durumun bir veya daha fazla seinptoinunu hafifletmek, iyilestirmek ya da ortadan kaldirinak ya da (iii) burada açiklanan belirli hastalik ya da durumun bir veya daha fazla seinptoinunun baslamasini önlemek ya da geciktirmek içinyeterli bir miktari anlamina gelir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "modüle edilmis" ya da "modüle etme" ya da "modüle eder" terimleri, aksi belirtilmedikçe, AMP-aktive protein kinazin (AMPK) bu bulusa konu olan bir veyadaha fazla bilesikle aktivasyonuna atif yapmaktadir.39Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "aracilik edilen" ya da "aracilik etme" ya da "aracilik etmek" terimleri, aksi belirtilmedikçe, (i) belirli bir hastaligin ya da durumun önlenmesi de dahil tedavisine, (ii) belirli hastaligin ya da durumun bir veya daha fazla semptomunun hafifletilmesi, iyilestirilmesi ya da ortadan kaldirilmasina ya da (iii) burada açiklanan belirli hastalik ya da durumun bir veya daha fazla semptomunun baslamasinin Önlenmesi ya da geciktirilmesine atifyapmaktadir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "sübstit'ue edilen" terimi, atom'un normal valansinin asilmamasi ve sübstitüsyon isleminin kabul edilebilir düzeyde stabil bilesigin elde edilmesi saglamasi kosuluyla, tayin edilen atom, radikal ya da moiyetede herhangi bir veya daha fazla hidrojenin belirtilen gruptan bir seleksiyonla ikame edildigianlamina gelir.Asagida tarif edilen gruplar, radikaller ya da moiyetelerde, karbon atomlarinin sayisi çogunlukla gruptan önce belirtilir; örnegin, CH,- alkil, l ilâ 6 karbon atomuna sahip bir alkil grubu ya da radikali anlamina gelir. Genelde, iki veya daha fazla alt-grup içeren gruplar için, ismi verilen son alt-grup, radikal eklenme noktasidir; örnegin, sübstitüent "aril-C1_3-alkil-", bir aril grubunun bir C1_3-alkil-grubuna bagli oldugu anlamina gelir; ikincisi, sübstitüentin eklendigi çekirdegeya da gruba baglanir.Bu bulusa konu olan bir bilesigin, herhangi bir tutarsizlik durumundabir kimyasal isim ve formül olarak gösterilmesi durumunda, formül40geçerli olacaktir.Alt-formüllerde, tanimlandigi gibi çekirdek molekülüne baglanan bagibelirtmek için bir yildiz isareti kullanilabilir.Bir sübstitüentin atomlarinin iiumarasi, çekirdege ya da sübstitüentineklendigi gruba en yakin olan atomla baslar.Ornegin, "3-karboksipropil-grubu" terimi asagida gösterilensübstitüenti temsil eder:burada, karboksi grubu, propil grubunun üçüncü karbon atomuna eklenir. "l-metilpropil-", "2,2-dimetilpr0pil-" ya da "siklopropilmetil-"grubu terimleri asagidaki gruplari temsil eder:CH: 1 2& Ä/CHa *N 3 * ` 1 2 3 HSC CH3 QAlt-formüllerde, tanimlandigi gibi çekirdek molekülüne baglanan bagibelirtmek için bir yildiz isareti kullanilabilir.Aksi belirtilmedikçe, patent spesifikasyonu ve ekli istemler boyunca, verilen bir kimyasal formül ya da isim, tautomerleri ve tüin stereo,optik ve geometrik izomerleri (örnegin enantiomerler, diastereomerler,4115/2 izomerleri ve benzerleri) ve onlarin rasematlarini ve yani sira, ayri enantiomerlerin farkli oranlarda karisimlarini, diastereomerlerin karisimlarini ya da böyle izomerlerin ve enantiomerlerin mevcut oldugu yukaridaki formlarin herhangi birisinin karisimlarini ve ek olarak, farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari da dahil tuzlarini ve serbest bilesiklerin solvatlari ya da bilesigin bir tuzunun solvatlari dadahil solvatlarini, örnegin hidratlarini kapsayacaktir."Farmasötik açidan kabul edilebilir" ibaresi, bu dokümanda, saglain tibbi muhakeme kapsaminda, makul fayda/risk oraniyla orantili olarak, asiri toksisite, iritasyon, alerjik cevap ya da baska problem veya komplikasyon olmadan söz konusu insanlarin ve hayvanlarin dokulariyla temas halinde kullanmak için uygun bilesikler, malzemeler, bilesimler ve/veya dozaj formlarina atif yapmak içinkullanilir.Bu dokümanda kullanildigi anlamiyla "farmas'otik açidan kabul edilebilir tuzlar" ibaresi, açiklanan bilesiklerin türevlerine atif yapmaktadir; burada, ana bilesik, asit ya da baz tuzlari hazirlanarakmodifiye edilir.Örnegin bu bulusa konu olan bilesikleri saflastirmak ya da izole etmek için kullanilabilecek, yukarida bahsi geçenler haricindeki baska asitlerin tuzlari da (örnegin trifloro asetat tuzlari) bu bulusun birparçasini olusturmaktadir.Halojen terimi genellikle flor, klor, brom ve iyodu temsil eder.42"C1-n-alkil" terimi - burada, n simgesi 1 ile n araliginda bir tamsayidir - tek basina ya da baska bir radikalle kombinasyon halinde, 1 ilâ n sayida C atomu içeren bir asiklik, doymus, dallanmis ya da lineer hidrokarbon radikalini temsil eder. Örnegin, C1_4-alkil terimi H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2- ve H3C-C(CH3)2-radikallerini kapsar.ÇözünürlükBu bulusa konu olan bilesiklerin ak'öz çözünürlügü, tampon içinde çözündürülen miktarin bir asetonitril/su (l/l) çözeltisi içindeki niiktarla karsilastirilmasi suretiyle tayin edilir. Bir 10 mM DMSO stok çözeltisinden baslanarak, alikotlar sirasiyla asetonitril/su (1/1) ya da tamponla seyreltilir. 24 saat süreyle çalkalama isleminden sonra, çözeltiler filtrelenir ve LC-UV yoluyla analiz edilir. Tampon içinde çözündürülen miktar, asetonitril çözeltisi içindeki miktarlakarsilastirilir.Çözünürlük genellikle %2,5 DMSO konsantrasyonunda 0,001 ile 0,125 mg/ml araliginda ölçülür. Tampon içinde bilesigin %90°indanfazlasi çözünürse, deger ">" isaretiyle isaretlenir. 43 Ornek pl-I Çözünürlük [mg/ml] 2,2 0,017 2 4,5 0,002 6,8 0,001 2,2 0,015 7 4,5 < 0,00] 6,8 < 0,001 2,2 0,105 4,5 < 0,001 6,8 < 0,001 2,2 < 0,080 22 4,5 > 0,007 6,8 < 0,001 2,2 0,069 23 4,5 0,002 6,8 0,00] 2,2 0,077 27 4,5 < 0,001 6,8 < 0,001 2,2 0,092 28 4,5 < 0,00] 6,8 < 0,001 44 Ornek pl-I Çözünürlük [mg/ml] 2,2 > 0,122 31 4,5 0,105 6,8 0,089 2,2 0,004 34 4,5 0,005 6,8 0,013 2,2 0,099 36 4,5 < 0,001 6,8 < 0,001 2,2 > 0,] 19 45 4,5 0,005 6,8 < 0,001 2,2 > 0,128 50 4,5 > 0,1 17 6,8 0,088 2,2 > 0,146 51 4,5 0,028 6,8 0,002 2,2 0,042 52 4,5 < 0,00] 6,8 < 0,001 45Plazma Protein BaglanmasiDenge diyalizi (ED) teknigi, test bilesiklerinin plazma proteinlerine (insan, siçan, fare) yaklasik in-Vitro fraksiyonel baglaniminibelirlemek için kullanilir:Ink'i'ibasyon:Teflon diyaliz hücreleri ya da RED-cihazlari kullanilir. Her bir hücre, bir ultra ince yari-geçirgen membranla ayrilan bir verici ve bir alicibölmeden olusur (kat of 5 - 10 kDa, yüksek geçirgenlik).Her bir test bilesigi için stok çözeltileri, DMSO içinde hazirlanir.

Plazma (antikoagülan EDTA), test bilesigiyle spike edilir ve ardindan, verici bölmeye aktarilir; diyaliz tamponu (Dekstran içeren PBS, pH7,4) ise alici bölmeye dagitilir.Asagidaki türler için PBS içinde dekstran (Leuconostoc ssp, MW yaklasik 40000, No. 31389, Fluka) konsantrasyonu [g/L]:insan: 40 g/ L tampon siçan: 37 g/L tampon fare: 32 g/L tampon.Inkübasyon, 37°C sicaklikta rotasyon altinda 6 saate kadar süreyle (standart: 3 saat) gerçeklestirilir. Diyaliz periyodunun ardindan, her ikidiyalizatin da alikotlari, HPLC-MS/MS kullanilarak analiz edilir. 46Hesaplama:Bagli malzeme yüzdesi asagida gösterilen denkleme göre hesaplanir:% bagli malzeme = (Cp - Cb / Cp) x 100Cp= plazma konsantrasyonuCb= tampon konsantrasyonuSerbest malzeme yüzdesi asagida gösterilen denkleme görehesaplanir:% serbest malzeme : 100 - % bagli malzemeAsagidaki türler için PBS içinde dekstran (Leuconostoc ssp, MW yaklasik 40000, No. 31389, Fluka) konsantrasyonu [g/L]:insan: 40 g/L tampon siçan: 37 g/L tampon fare: 32 g/L tampon Plazma Protein Baglanmasi [%bagli malzeme] Ornekinsan siçan fare 2 98,55 98,67 98,68 98,92 98,23 98,64 45 98,48 98,94 99,23 47Farmakolojik AktiviteBu bulusa konu olan bilesiklerin aktivitesi, asagida açiklanan in-vitroAMPK aktivasyonu eseyi kullanilarak gösterilebilir: Aktive edilmis AMPK kompleksi 1 (alfalbetalgammal içerir), bakulovirüs ekspresyon sisteminden elde edildi. AMPK alfal'i kodlayaii gen, pACG2T vektörüne (BD Bioscieiices) klonlanarak bir N-terminal Glutatyon S transferaz (GST)- füzyon proteini elde edildi. AMPK beta 1 ve gammal°i kodlayan genler, beta] ”le plO promotorunun kontrolü altinda ve gammaHe PH promotorunun kontrolü altinda pZBac dual niultipl klonlama yeri vektörüne (Invitrogen) klonlandi. AMPK içeren transfer vektörleri, Sf9 hücreleri içinde AcPNV BacMagic-3 DNA (EMD Millipore) ile tek tek ko-transfekte edildi ve 5 gün sonra rekoinbinan bakulovirüsler hasat edildi ve ardindan, Sf9 hücreleri içinde virüs stokunun 3 amplifikasyon çevrimi gerçeklestirildi. AMPK (alfalbetalgammal), 27°C sicaklikta 72 saat süreyle rekombinan alfal virüsü ve rekombinan betal/gammal virüsünün ko-enfeksiyonu yoluyla High Five 5 hücreleri içinde eksprese edildi. Hücreler santrifüjlenerek hasat edildi ve %10 gliserol ve proteaz inhibitörü kokteyliyle (Roche) PBS içinde 3 dondurma/çözdürme döngüsü gerçeklestirilerek lize edildi.

Santrifüjleme basamagindan sonra, üst faz içindeki AMPK alblgl, immobilize glutatyonla (GE Healthcare) yakalandi; safsizliklar PBS,yle yikaiiarak uzaklastirildi ve AMPKalfalbetalgammal, 20 mM indirgenmis glutatyoii içeren48PBS”yle elüe edildi. Daha sonra, protein tamponu, %10 gliserol içeren PBS olarak degistirildi ve protein konsantrasyonu, UVabsorbansiyla tayin edildi.Beyaz renkte 384-kuyucuklu Optiplates (katalog no. 6007299), PerkinElmer firmasindan satin alindi. V9101 ADP-Glo Kinaz Eseyi ve ultra saf ATP (V915A), Promega firmasindan satin alindi. AMPK (NH2-HMRSAMSGLHLVKRR_CONH2) için sübstrat, Upstate (12-355) firmasindan satin alindi.Diger tüm malzemeler, ticari piyasada mevcut en yüksek kalitedemalzemelerdi.Bilesikler, seri seyreltiler halinde ya da tek doz konsantrasyoiilarda test edildi. Seri bilesik seyreltileri, otomatik olarak %100 DMSO içinde hazirlandi. Eseyde nihai DMSO konsantrasyonu %0,l ”di.Bilesik Stok Çözeltileri, %100 DMSO içinde 10 mM düzeyindeydi.Bilesikler oda sicakliginda çözünür durumdaydi.384-kuyucuklu plakalarda, esey tamponu içinde 1,25 ul test bilesigi, her ikisi de esey tamponu içinde çözündür'ûlm'ûs 1,25 ul ATP”yle (nihai konsantrasyon: 30 HM) ve 1,25 ul AMPK ile 1,25 u] peptidle (nihai konsantrasyon: 1 uM) karistirildi. Bu basamagi, 60 dakika inkübasyon süresi takip etmistir. Daha sonra, 5 u] ADP Glo Reaktifi eklendi. Bunu, 40 dakika inkübasyon izlemistir. Daha sonra, 10 u] Kinaz Belirleme Reaktifi karistirildi. Plakalar sizdirmaz kapatildi ve30 dakika inkübasyon süresinden sonra, bir Envision okuyucuda49luminesans sinyali ölçüldü. Tüm inkübasyon basamaklari odasicakliginda gerçeklestirildi.Esey tamponu:20 HM HEPES pH 7,0, 0@0,025 BSA, 15 mM MgClZ, %0,01 BrijHer bir esey mikrotitre plakasinda, düsük sinyal için (%100 CTL, düsük sinyal) referans olarak bilesik yerine vehikül kontrolleri (su içinde %0,1 DMSO) içeren kuyucuklar ve yüksek sinyaller için referans olarak AMP seri seyreltileri (nihai 30 uM) içeren kuyucuklar bulunmaktaydi.Olusan luminesans sinyali, üretilen ADP konsantrasyonuyla orantiliydi ve AMK aktivitesiyle bagintiliydi. Veri analizi, test bilesiginiii varliginda AMPKanin ATP tüketiminin yüzdesinin bilesik olmadan AMPK”nin varliginda ATP tüketimine kiyaslanarakhesaplanmasi suretiyle gerçeklestirilmistir.(RLU (numune) / RLU (düsük kontrol)) * 100 [RLU = bagilluminesans birimleri]AMPK enziminin bir aktivat'orü, %100 CTL üzeriiide degerler verdi.Doz cevap egrileri bazinda EC50 degerleri, 4 Parametreli LojistikModel ya da Sigmoidal Doz-Cevap Modeli kullanilarak XIFITyazilimiyla hesaplandi. 50Bu bulusa uygun bilesikler normalde yaklasik 0,1 nM ile yaklasik 10 uM araliginda, tercihen 1 uM›den az, daha çok tercihen 100 nM°denaz EC50 degerlerine sahiptir.Bu bulusa uygun bilesikler için EC50 degerleri, asagidaki tabloda gösterilmektedir. Bilesik numarasi, deney kisminda verilen Orneknumarasina tekabül eder. Ornek EC50 [nM] Ornek EC50 [nM] 1 275 31 17 2 3 32 13 3 402 33 265 4 22 34 3 62 35 87 6 2 36 15 7 1 37 47 8 4 38 704 9 14 39 810 4 40 50 11 3 41 209 12 581 42 410 13 4 43 293 14 6 44 66 41 45 29 51 Ornek EC50 [nM] Ornek EC50 [nM] 16 245 46 37 17 1 47 67 18 34 48 16 19 55 49 26 776 50 304 21 43 51 92 22 45 52 3 23 10 53 56 24 215 54 114 1199 55 26 26 145 56 41 27 4 57 118 28 2 29 725 2 AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivitesini, özellikle de bir agonistik aktiviteyi module etme kabiliyetleri göz önüne alinarak, bu bulusa uygun genel formül I bilesikleri ve onlarin tekabül eden tuzlari, AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonunun aracilik ettigi yada etkileyebilecegi hastaliklar ya da durumlarin hepsinin tedavisi içinteorik olarak uygundur. 52Bu dogrultuda, bu bulus, bir ilaç olarak genel formül 1 ile temsil edilenbir bilesikle ilgilidir.Ek olarak, bu bulus, bir hastada, tercihen bir insanda AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonunun aracilik ettigi hastalarin ya da durumlarin tedavisi ve/veya önleiimesi için bu bulusa uygun genel formül I ile temsil edilen bir bilesigin ya da bir farmasötik bilesiminkullanilmasiyla ilgilidir.Yine baska bir özelliginde, bu bulus, bir memelide AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonunuii aracilik ettigi bir hastaligi ya da duruinu tedavi etme amacina yönelik olan ve böyle bir tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya, tercihen bir insana bu bulusa konu olan bir bilesigin ya da bir farmasötik bilesimin terapötik açidan etkin ve etkilibir miktarini uygulama basamagini kapsayan bir yöntemle ilgilidir.AMP-aktive protein kinaz (AMPK) agonistlerinin aracilik ettigi hastaliklar ya da durumlar arasiiida metabolik hastaliklar ya da durumlar vardir. Bu bulusun bir özelligine göre, bu bulusa konu olan bilesikler ve farmasötik bilesimler, diabetes mellitus, özellikle de Tip 2 diyabet, Tip 1 diyabet, diyabet komplikasyonlari (örnegin retinopati, nefropati ya da nöropatiler, diyabetik ayak, ülserler ya da makroanjiyopatiler), metabolik asitoz veya ketoz, reaktif hipoglisemi, hiperinsülinemi, glukoz metabolik bozuklugu, insülin direnci, metabolik sendrom, farkli kökenli dislipidemiler, ateroskleroz ve iliskili hastaliklar, obezite, yüksek kan basinci, kronik kalp yetmezligi,ödem ve hiperi'irisemi tedavisi için bilhassa uygundur.53Bu bulusa konu olan bilesikler ve farmasötik bilesimler ayrica örnegin pankreatik beta hücrelerinin apoptozu ya da nekrozu gibi beta-hücresi dejenerayonu için de uygundur. Bu bulusa konu olan bilesikler ve farmasötik bilesimler ayrica pankreatik hücrelerin fonksiyonelliginin gelistirilmesi ya da restore edilmesi ve pankreatik beta hücrelerininsayisinin ve büyüklügünün arttirilmasi için de uygundur.Sonuçta, baska bir özelligine göre, bu bulus, hastada metabolik hastaliklarin progresyonunun önlenmesinde, geciktirilmesinde, yavaslatilmasmda ve/Veya bu hastaliklarin tedavisinde, özellikle de gliseinik kontrolün ve/Veya beta hücresi fonksiyonunun iyilestirilmesinde kullanmak için bu bulusa uygun formül 1 ile temsiledilen bilesiklerle ve farmasötik bilesimlerle ilgilidir.Baska bir özelliginde, bu bulus, Tip 2 diyabet, asiri kilo, obezite, diyabet komplikasyonlari ve iliskili patolojik durumlarin progresyonunun `önlenmesinde, geciktirilmesinde, yavaslatilmasinda ve/Veya bunlarin tedavisinde kullanmak için bu bulusa uygun formül Iile temsil edilen bilesiklerle ve farmasötik bilesimlerle ilgilidir.Ek olarak, bu bulusa uygun bilesikler ve farmas'otik bilesimler, asagida açiklanan terap'otik proseslerin biri veya daha fazlasindakullanmak için uygundur:o metabolik hastaliklarin, `Örnegin tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, yetersiz glukoz toleransi, insülin direnci, hiperglisemi, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, dislipidemi, sendrom X,metabolik sendrom, obezite, yüksek kan basinci, kronik54sistemik inflamasyon, retinopati, nöropati, nefropati, ateroskleroz, endotel disfonksiyonu ya da kemikle iliskili hastaliklarin (örnegin, osteoporoz, romatoid artrit ya da osteoartrit) progresyonunun önlenmesi, geciktirilmesi, yavaslatilmasi ya da bunlarin tedavisi;glisemik kontrolün gelistirilmesi ve/veya açlik plazma glukozu, postprandial plazma glukozu ve/veya glikozile hemoglobin HbAlc°nin düsürülmesi;Tip 2 diyabete dogru giden bozulmus glukoz toleransi, insülin direnci ve/veya metabolik sendromun progresyonunun önlenmesi, geciktirilmesi, yavaslatilmasi ya da tersine çevrilmesi;'Örnegin retinopati, nefropati veya nöropatiler, diyabetik ayak, ülserler veya makroanjiyopatiler gibi diyabet komplikasyonlari arasindan seçilen bir durum veya hastaligin progresyonunun 'Önlenmesi, geciktirilmesi, yavaslatilmasi ya da bunun tedavisi; kilonun düsürülmesi ya da kilo artisinin önlenmesi ya da kilo kaybina yardim edilmesi;pankreatik beta hücrelerinin bozulmasinin önlenmesi ya da tedavi edilmesi ve/veya pankreatik beta hücrelerinin fonksiyonelliginin gelistirilmesi ve/veya düzeltilmesi ve/veya pankreatik insülin sekresyonunun fonksiyonelliginin düzeltilmesi;insülin hassasiyetiniii korunmasi ve/veya gelistirilmesi ve/veya hiperinsülinemi ve/veya insülin direncinin önlenmesi ya datedavi edilmesi.Daha somut ifade etmek gerekirse, bu bulusa uygun bilesikler ve55farmasötik bilesimler, obezite, diyabet (tip 1 ve tip 2 diyabet, tercihen tip 2 diabetes mellitus) ve/veya diyabet komplikasyonlari (örnegin retinopati, nefropati veya nöropatiler, diyabetik ayak, ülserler ya damakroanjiyopatiler) için uygundur.Bu bulusa uygun bilesikler, en çok tip 2 diabetes mellitus tedavisi içinuygundurGenel formül I ile temsil edilen bilesiklerin her gün uygulanabilecek doz araligi, hastanin beher kg vücut agirligi için genellikle 0,001 ile mg araliginda, Örnegin 0,01 ile 8 mg / kg hasta vücut agirligi araligindadir. Her bir dozaj biriminin içeriginin 0,1 ile 1000 mgaraliginda, örnegin 0,5 ile 500 mg araliginda olmasi uygun olabilir.Fiili terapötik açidan etkin ve etkili miktar ya da terapötik dozaj, elbette, sektörde bilgi ve beceri sahibi kisilerce bilinen faktörlere, örnegin hastanin yasi ve agirligi, uygulama yolu ve hastaligin siddeti gibi faktörlere bagli olacaktir. Her durumda, bilesik ya da bilesim, hastanin özgün duruinuna göre terapötik açidan etkin ve etkili bir miktarin verilmesine izin verecek bir biçimde ve dozajlardauygulanacaktir.Bir veya daha fazla ilave terapötik ajanla kombinasyonlar da dahil olmak üzere bu bulusa uygun bilesikler ve bilesimler, oral, transdermal, inhalatif, parenteral ya da sublingual yolla uygulanabilir.

Olasi uygulama yöntemleri arasindan, oral ya da intravenöz uygulamatercih edilir.56Farmasötik BilesimlerIstege bagli olarak bir veya daha fazla ilave terapötik ajanla kombinasyon halinde Formül I ile temsil edilen bilesikleri uygulamak için uygun preparatlar, sektörde olagan bilgi ve beceri sahibi kisilerce açikça bilinecektir ve bunlara öniek olarak tabletler, haplar, kapsüller, supozituvarlar, pastiller, yuvarlik yassi haplar, solüsyonlar, suruplar, eliksirler, saseler, enjeksiyonluk preparatlar, inhalatif preparatlar ve tozlar ve benzerleri gösterilebilir. Oral formülasyonlar, özellikle de örnegin tabletler ya da kapsüller gibi kati formlar tercih edilir.

Farmasötik açidan aktif bilesik(ler)in içeriginin bir bütün olarak bilesimin agirlik itibariyle %0,1°i ile %90”i araliginda, örnegin agirlikitibariyle %1 'i ile %70”i araliginda olmasi avantajlidir.Uygu tabletler, ömegin, formül I°e uygun bir veya daha fazla bilesigin bilinen yardimci maddelerle, örnegin inert seyrelticiler, tasiyicilar, dagiticilar, adjuvanlar, yüzey aktif maddeler, baglayicilar ve/veya kaydiricilarla karistirilarak elde edilebilir. Tabletler ayrica birkaç katmandan da olusabilir. Sektörde bilgi ve beceri sahibi kisiler, uzman bilgisini baz alarak, istenen preparatlar için uygun belirli yardiinci maddeleri, tasiyicilari ve/veya seyrelticileri bileceklerdir. Tercih edilenler, istenen belirli formülasyon ve uygulama yöntemi için uygun olanlardir. Bu bulusa uygun preparatlar ya da formülasyonlar, sektörde bilgi ve beceri sahibi kisilerin zaten bildikleri yöntemler kullanilarak, örnegin bu bulusa uygun formül I ile temsil edilen en az bir bilesigin ya da böyle bir bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun ve bir veya daha fazla yardiinci maddenin,tasiyicinin ve/Veya seyrelticinin karistirilmasi veya kombine edilmesi57suretiyle hazirlanabilir.Kombinasyon TedavisiBu bulusa konu olan bilesikler, ek olarak, bir veya daha fazla, tercihen bir ilave terapötik ajanla da kombine edilebilir. Bu bulusun bir yapisina göre, ilave terapötik ajan, bu dokümanda daha önce açiklanan hastaliklarin ya da duruinlarin, özellikle de örnegin diabetes inellitus, obezite, diyabetik koinplikasyonlar, hipertansiyon, hiperlipidemi gibi metabolik hastaliklar veya durumlarla iliskili olanlarin tedavisinde kullanisli ve faydali terapötik a janlardan olusan gruptan seçilir. Bu tip kombinasyonlar için uygun ilave terapötik ajanlar arasinda özellikle örnegin bahsi geçen endikasyonlardan biriyle ilgili olarak bir veya daha fazla etkin maddenin terapötik etkisini kuvvetlendirenler ve/veya bir veya daha fazla etkin maddenin dozajinin düsürülmesine olanaksaglayanlar vardir.Sonuçta, bu bulusa konu olan bir bilesik, antidiyabetik ajanlar, asiri kilo ve/veya obezite tedavisi için ajanlar ve yüksek kan basinci, kalp yetmezligi ve/veya ateroskleroz tedavisi için ajanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ilave terapötik ajanla kombineedilebilir.Antidiyabetik ajanlar arasinda, örnegin, metformin, sulfonilüreler, nateglinid, repaglinid, tiazolidinedionlar, PPAR-(alfa, gamina ya da alfa/gamma) agonistleri ya da modülatörleri, alfa-glukosidaz inhibitörleri, DPPIV inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri, insülin veinsülin analoglari, GLP-l ve GLP-l analoglari ya da ainilin ve amilin58analoglari, sikloset, llß-HSD inhibitörleri vardir. Uygun baska kombinasyon partnerleri arasinda protein tirozinfosfataz 1 inhibitörleri, karacigerde deregüle glukoz üretimini etkileyen maddeler, örnegin glukoz-Ö-fosfataz inhibitörleri ya da fruktoz-l,6- bisfosfataz, glikojen fosforilaz, glukagon reseptör antagonistleri ve fosfoenol piruvat karboksikinaz, glikojen sentaz kinaz ya ad piruvat dehidrokina inhibitörleri, alfaZ-antagonistleri, CCR-2 antagonistleri ya da glukokinaz aktivatörleri sayilabilir. Bir veya daha fazla lipid düsürücü ajan da kombinasyon partnerleri olarak uygundur ve bunlara örnek olarak HMG-CoA-redüktaz inhibitörleri, fibratlar, nikotinik asit ve onun türevleri, PPAR-(alfa, gamma ya da alfa/gamma) agonistleri ya da modülatörleri, PPAR-delta agonistleri, ACAT inhibitörleri ya da kolesterol absorpsiyon inhibitörleri, örnegin safra asidi baglayici maddeler, örnegin ileal safra asidi tasiina inhibitörleri, MTP inhibitörleri ya da HDL yükseltme bilesikleri, örnegin CETPinhibitörleri ya da ABCl regülatörleri gösterilebilir.Asiri kilo ve/veya obezite tedavisi için terapötik ajanlar arasinda, örnegin, kannabinoidl reseptör antagonistleri, MCH-l reseptör antagonistleri, MC4 reseptör agonistleri, NPY5 ya da NPY2 antagonistleri, B3-agonistleri, leptin ya da leptin mimetikleri, 5HT20reseptörünün agonistleri sayilabilir.Yüksek kan basinci, kronik kalp yetmezligi ve/veya ateroskleroz tedavisi için terapötik ajanlar arasinda, örnegin, A-II antagonistleri ya da ACE inhibitörleri, ECE inhibitörleri, diüretikler, ß-blokerleri, Ca- antagonistleri, merkezi etkili antihipertansifler, alfa-2-adrenerjikreseptör antagonistleri, nötr endopeptidaz inhibitörleri, troinbosit59agregasyon inhibitörleri ve digerleri vardir ya da bunlarin kombinasyonlari da uygundur. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, çogunlukla örnegin hidroklorotiazit gibi bir diüretikle kombine edilerek tercihen yüksek kan basincinin ve diyabetkomplikasyonlarinin tedavisi ya da önlenmesi için kullanilir.Yukarida bahsi geçen kombinasyon partnerlerinin dozaji genellikle normalde tavsiye edilen dozun 1/1 'ine kadar olmasi normalde tavsiyeedilen en düsük dozun 1/5”ine tekabül eder.Tercihen, istege bagli olarak bir veya daha fazla ilave terapötik ajanla kombinasyon halinde bu bulusa konu olan bilesikler ve/Veya bu bulusa konu olan bir bilesigi içeren farmasötik bilesimler, egzersizve/veya bir diyetle birlikte uygulanir.Sonuçta, baska bir özelliginde, bu bulus, AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonunun aracilik ettigi ya da etkileyebilecegi hastaliklarin ya da durumlarin, özellikle bu dokümanda daha önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan hastaliklarin ya da durumlarin tedavisi için bu dokümanda daha önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan bir veya daha fazla ilave terapötik ajanla kombinasyon halinde bu bulusa uygun bir bilesiginkullanilmasiyla ilgilidir.Yine baska bir özelliginde, bu bulus, bir hastada AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonunun aracilik ettigi bir hastaligi ya da durumu tedavi etme amacina yönelik olan ve böyle bir tedaviyeihtiyaci olan hastaya, tercihen bir insana, bu dokümanda daha önce60tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan bir veya daha fazla ilave terapötik ajanin terapötik açidan etkin ve etkili iniktariyla kombinasyon halinde bu bulusa uygun bir bilesigiii terapötik açidan etkin ve etkili miktarini uygulama basainagini kapsayan bir yöntemleilgilidir.Bu bulusa uygun bilesigin ilave terapötik a janla kombinasyon halindekullanimi eszamanli olabilecegi gibi, farkli zamanlarda da olabilir.Bu bulusa uygun bilesik ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajan, örnegin bir tablet ya da kapsül gibi bir forinî'ilasyon içinde birlikte bulunabilegi gibi, iki özdes ya da farkli formülasyon içinde ayri ayrihalde, 'Örnegin bir kit parçalari denilen formda da bulunabilir.Sonuçta, baska bir özelliginde, bu bulus, istege bagli olarak bir veya daha fazla inert tasiyici ve/Veya seyrelticiyle birlikte, bulusa uygun bir bilesik ve bu dokümanda daha önce tarif edildigi ve asagida açiklanacagi gibi olan bir veya daha fazla ilave terapötik ajan içerenbir farmasötik bilesimle ilgilidir.Bu bulusun diger özellikleri ve avantajlari, asagida daha detayli açiklanan ve bulusun prensiplerini örneklerle resmederek açiklayan Orneklerden açik ve net anlasilacaktir;ÖrneklerOn açiklamalar:61Bir kural olarak, hazirlanan bilesikler için lH-NMR ve/Veya kütle spektrumlari elde edilmistir. Rf degerleri, Merck silika jel 60F254 plakalar ve 254 nm”de UV isigi kullanilarak tayin edilir."Ortam sicakligi" ve "oda sicakligi" teriinleri dönüsümlü olarak kullanilir ve yaklasik 20°C sicakliga tekabül eder.Urünlerin karakterizasyonu için kullanilan analitik HPLC parametreleri (TFA kisaltmasi, trifloroasetik asidi temsil eder ve FAkisaltmasi, formik asidi temsil eder): Yöntem: 1 Cihaz: DA ve MS detektörü donanimli Agilent 1200 Kolon: XBridge C18, 3 X 30 mm, 2,5 um Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü (HZO, %0,l [Asetonitril] [mL/dakika] [OC] Zaman TFA] [dakika] 0,00 97 3 2,2 60 0,20 97 3 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60 62 Yöntem: 2 Cihaz: DA ve MS detektörü donanimli Agilent 1200 Kolon: XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [HZO,%0,1 [Asetonitril] [mL/dakika] [OC] [dakika] TFA] 0,00 50 50 2,2 60 0,20 50 50 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60 Yöntem: 3 Cihaz: DA ve MS detektörü donanimliAgilent 1200 Kolon: XBridge C 18, 3 x 30 mm, 2,5 um Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [H20,%0,1 [Cl-13CN] [mL/dakika] [OC] [dakika] TFA] 0,00 97 3 2,2 60 63 Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [H20,%0,1 [CH3CN] [mL/dakika] [°C] [dakika] TF A] 0,20 97 3 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60 Yöntem: 4 Cihaz: DA ve MS detektörü donanimliAgilent 1200 Kolon: Sunfire C18, 3 X 30 mm, 2,5 um Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [H20,%0,1 [CH3CN] [mL/dakika] [OC] [dakika] TFA] 0,00 97 3 2,2 60 0,20 97 3 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60 64 Yöntem: 5 Cihaz: DA ve MS detektörü donanimli Agilent 1200 Kolon: XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü O/0 Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [H20,%0,1 [CH3CN] [mL/dakika] [OC] [dakika] NH4OH]0,00 97 3 2,2 60 0,20 97 3 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60Yöntem: 6Cihaz: DA ve MS detektörü donanimliAgilent 1200 Kolon: Sunfire C18, 3 X 30 mm, 2,5 nm Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [H20,%O,1 [CH3CN] [mL/dakika] [OC] [dakika] TFA] 0,00 50 50 2,2 60 65 Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zainan [H20,%0,1 [CH3CN] [mL/dakika] [°C] [dakika] TFA]0,20 50 50 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60Yöntem: 7Cihaz: DA ve MS detektörü donanimliAgilent 1200 Kolon: Sunfire C18, 3 X 30 mm, 2,5 um Kolon Tedarikçisi: Waters Gradiyent/ % Çözücü % Çözücü Akis Sicaklik Çözücü Zaman [H20,%0,1 [CH3CN] [mL/dakika] [OC] [dakika] HCOOH]0,00 97 3 2,2 60 0,20 97 3 2,2 60 1,20 0 100 2,2 60 1,25 0 100 3 60 1,40 0 100 3 60 5 Asagida verilen Örnekler, bu bulusun kapsamini sinirlandinnadan onudetayli açiklama ve örneklendirme amacina yöneliktir: 66Ara ürün 1(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-iv0d0-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-iloksi heksahidrofuro 3 2-b furan-3-oli.__ i _H . Basamakl Basainak2 ._._r 'H`, -. _i _. i ` _i _ , i . `RF' ` U 1 I " '- '_ - r- "' `":5" ' `. -` 5.

H i ,H ;1. .J- 517,' i. .'.l i) TI i" . _.› -.,_-_.~ 7 ` :1 v. iBasamak l: 6-K10r0-5-iy0d0-2-(metils'i'ilf0nil)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin6-Klor0-5-iy0d0-2-(meti1sü1f0nil)- 1 H-imidazo [4,5 -b]piridin (hazirlama prosedürü için bakiniz WO 2012116145; 1,5 g) ve trietilamin (875 uL), tetrahidrofuran (12 mL) içinde çözündürülür; 0°C sicakliga kadar sogutulur ve (2-(klorometoksi)etil)trimetilsilan ile (SEM-Cl; 890 ML) isleme tâbi tutulur. Karisim bir yandan oda sicakligina kadar isitilarak 30 dakika süreyle karistirilir. Daha sonra, karisim, doymus aköz NH4C1 ile etilasetat arasinda bölüstürülür.

Organik faz, suyla ve tuzlu suyla yikanir. Kurutma (MgSO4) isleminden sonra, çözücüler vakum altinda buharlastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 1,22 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 488 [M+H]+. 67Basamak 2: (3R,3 aR,6R,6aR)-6-(6-Klor0-5-iy0d0-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-iloksi)heksahidr0fur0 [3 ,2-b] furan-3-ol(3R,3aR,6R,6aR)-Heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3,6-diol (1,84 g), N,N- dimetilformamid (10 mL) içinde çözündürülür ve 1,8- diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en ile (DBU; 1,9 mL) isleme tâbi tutulur.

N,N-dimetilf0rmamid (20 mL) içinde 6-klor0-5-iy0d0-2- (metilsülfonil)-3-(2-trimetilsilanil-et0ksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin (2,05 g) çözeltisi damla damla eklenir ve karisim oda sicakliginda 2 saat süreyle karistirilir. Karisim, su ile etilasetat arasinda bölüstürülür ve organik faz, tuzlu suyla yikanir ve kurutulur (MgSO4). Çözücüler vakum altinda buharlastirilir ve elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (sikloheksan/etil asetat 80:20-›0:100) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 1,17 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.Ara ürün 2 N-(4-(6-K10r0-2-( (3 R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4,5-b]piridin-5-il)fenil)-S,S-dimetilsülfoksimid ,' Basamak 2LI -._ 7;:5-.2' fln› :fr-'n . ›.

”I I "ii-"X i.. _° [=::-_.-'I'--.,-`v;: 'i _ lwl] ”ir“,i _ .i . 1_ _1, n; l 1' »HIJ _ . I: l .,i' . '-1 :1 _i _ _.-'r.__':;:- *.›Â. S_ T." "i i` I') 14;; .. N `-1' i" .' ' › i' i 'i' i: l 'i` i* '11-` -:".'- `4' H iiißi ii `i›-" lji Basamak l68Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-Bromo-fenil)-6-klor0-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-iloksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-01Bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-k10r0-5-iy0d0-3-(2-trimetilsilani1- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2- b]furan-3-ol (300 mg), 4-br0m0fenilb0r0nik asit (120 mg), NazCO3 (2 M aköz çözelti, 810 uL) ve 1,4-di0ksan (4 mL) karisimina 5 dakika süreyle argon püskürt'ulür. [l,1'-Bis(difenilfosfin0)-ferr0sen]- dikloropaladyum(l1)-CH2C12-kompleksi (PdC12(dppf)xCH2C12) (30 mg) ilave edilir ve karisim, 90°C sicaklikta 3 saat süreyle karistirilir.

Reaksiyon karisimi, etilasetatla seyreltilir ve suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kroniatograflanarak (sikloheksan / etil asetat 40:60 -› 20:80) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 1,26 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 582 [M+H]+.Basamak 2: N-(4-(6-Klor0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin-S-il)fenil)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBir karistirma çubugu donanimli ve (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-br0m0- fenil)-6-k10ro-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (292 mg), 8,5- dimetilsülfoksiinin (58 mg), 2-(di-t-bütilfosfin0)bifenil (30 mg), sodyum tert-bütoksit (69 mg) ve '1,4-di0ksan (4 mL) yüklü bir69mikrodalga flakonuna, 3 dakika süreyle argon yüklenir.

Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (35 mg) ilave edilir; flakon sizdirmaz kapatilir ve karisim 80°C sicaklikta 2 saat süreyle karistirilir. Oda sicakligina kadar sogutma isleminden sonra, karisim, bir Celite filtre pediyle filtrelenir ve ped, etil asetatla durulanir.

Kombine filtratlar vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak [diklorometan / (diklorometan/ metanol / metanol içinde 7 M amonyak 502482) 98:2 -› 90:10] baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR: 0,98 dakika; Kütle spektrumu (ESF): m/z = 595 [M+H]+.Ara 'ürün 3N-(4'-(6-K10r0-2-((3R.3 aR,6R.6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)bifenil-4-il)-S,S-dimetilsülfoksimid- -' ii S '_ \_ -. ` _V ._ `s l Basamak] . [1.. Basamak 2 -l [:1 › : .':l- I" I › ` . : A.`- . ::J 1" ;I-. 1' : i v " - '4` '\ › IBasamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-Brom0-bifenil-4-il)-6-klor0- 3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-Z-iloksi1- heksahidro-furo [3,2-b]furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-70klor0-5-iy0d0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furaii-3-01 ve 4'-br0m0-4- bifenilboronik asitten hazirlanir. LC (yöntem 2): tR= 1,08 dakika; Kütle spektrumu (ESIl): m/Z : 658 [M+H]+.Basamak 2: N-(4'-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-il)-S,S- dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4'-bromo-bifenil-4-il)-6-k10r0-3-(2-tri1netilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-01 ve S,S-dimetilsûlfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 2): tR = 0,31 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 671 [M+H]+.Ara 'ürün 44-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahîdrofurol3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4,5- b]piridin-5-il)benzoil dimetils'ûlfoksimidBasamak l _i__` *I Basamak 2 u›_ A. ,.›.'› ' 1 l i. J. J` ":1 . 4 1,, _z 7 ` _,`\ .( _ k - ”î"- "" :I 5 ..

Ilik \-`+- i .l il SEH- 1 'l ^` V . _g_- ' i . r , i ” -. `› c. 13-5 . _#4 71Basamak 1: 4- [6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi- heksahidro-furo [3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-benzoik asitBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- kloro-5-iy0d0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-iloksi)heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve 4- karboksifenilboronik asitten hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 1,02 dakika; Kütle spektrumu (ESF): m/z = 548 [M+H]+.Basamak 2: 4-(6-K]0r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)benzoil dimetils'i'ilfoksimidN,N-dimetilformamid (3 mL) içinde bir 4-[6-k10ro-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksi-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-iloksi)-3- (2-triinetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-benzoik asit (95 mg), N,N-diizopropiletilamin (75 uL) ve 1- [bis(dimetilamino)-metilen]-l H- 1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridinyum-3- oksit heksaflorofosfat (79 mg) karisimi oda sicakliginda 5 dakika süreyle karistirilir. S,S-Dimetilsülf0ksimin (19 mg) ilave edilir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi, buz gibi soguk suyla seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir.

Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Hani ürün, ilave saflastirmabasamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda 72kullanilir. LC (yöntem 1): tR = 1,01 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 623 [M+H]+.Ara ürün 5(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(S-(N-asetilimin0)-S-0ks0- tivomorfolin-4-il)-fenil)-(2-trimeti]silanil-etoksimetiD-3H- imidazol4,5-bIpiridin-Z-iloksi)-heksahidr0-fur0I3,2-blfuran-3-01 (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-br0mo-fenil)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (100 mg), S-(N-asetilimjno)-S-okso-tiyomorfolin trifloroasetik asit tuzu (60 mg), sodyum tert-bütoksit (25 mg), sodyum tert-butanol (400 mg) ve toluen (2 mL) yüklü bir mikrodalga flakonuna, 3 dakika süreyle argon püskürtülür. 2-(2'-Di-tert- bütilfosfin)bifenil paladyum(II) asetat (4 mg) ilave edilir; flakon sizdirmaz kapatilir ve karisim, bir mikrodalga firinda 15 dakika süreyle 140°C sicakliga kadar isitilir. Oda sicakligina kadar sogutma isleminden sonra, karisim suyla seyreltilir ve etilasetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Ham ürün, ilavesaflastirma basainagina tâbi tutulinadan bir sonraki reaksiyon 73basamaginda kullanilir LC (yöntem 1): tR= 0,99 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 678 [M+H]+.Ara ürün 6(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4(S-metilimino-S-okso- tivomorfolin-4-il)-fenil)-(2-trimeti]silanil-etoksimetiD-3H-imidazol4,5-bIpiridin-Z-il0ksi)-heksahidr0fur0I3,2-blfuran-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 5 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-br0m0- fenil)-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve S-metilimino- S-okso-tiyomorfolin trifloroasetik asit tuzundan hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,95 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 650 [M+H]+.Ara 'ürün 7 N-4'-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-il0ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4.5-b]piridin-S-il)bifenil-4-karb0nil-S,S-dimetilsîilf0ksimid 741 'El'- Basamak l ›. III_`-_.~'"'I_ r :J Basamak 2' L“ ll" r li '_ \ alt". l I` ` ` 1 v- ` H I \ ' ` Basamak 1 : 4'-(6-Klor0-2-((3 R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il)bifenil-4-karboksilikasitBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4-br0m0-fenil)-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetiD-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve 4- karboksifenilboronit asitten hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,10dakika; Kütle spektrumu (ESF): m/z = 624 [M+H]+.Basamak 2: N -4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimeti])-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)bifenil-4-karb0nil-S,S-dimetilsülfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (4'-(6-k10ro-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4- karboksilik asit ve S,S-dimetilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem1): tR = 1,08 dakika; Kütle spektrumu (ESF): m/z = 699 [M+H]+. 75Ara 'ürün 8S-(4'-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2- blf uran-3-i10ksi)-3-( 2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4.5- b]piridin-S-il)bifenil-4-il)-S-metil-N-sivano-s'i'ilfoksimid " "1:11“ Basamak 1 "1:11, .Basamak 2 g.. 4 v- ~ i. V" ' "Ür r...“-`\" - 'ev - 4» v - "I" . l--.....1 › . _. ^ ' `|"` 'i' 4 i › !i L=.~"'›..~"*| ., _ !_ `1,35' x '7 « Basamak 3 "*' 1' "'- ' . Basamak4 m..” 5, .i ii -'I°_"'\ i : _'_.( . _ I, '›Basamak 1: N-Siyan0-S-metil-S-(4-br0m0fenil)s'ûlfiliminMetanol (75 mL) içinde bir 4-bromotiyoanizol (3,75 g), siyanamid (1,01 g), potasyum tert-bütoksit (2,49 g) ve N-bromosüksinimid (4,93 g) karisimi, oda sicakliginda bir argon atmosferi altinda 2 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir; suyla seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, etil asetatla tritüre edilir ve çökelti filtrelenerek çikartilir; küçük miktarlarda etil asetat ve tert-bütilmetil eterle yikanir ve kurutulur ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 1,10 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 243 [M+H]+.76Basamak 2: N-Siyano-S-metil-S-(4-bromofenil)s'i'ilf0ksiminN-siyano-S-metil-S-(4-br0mofenil)sülfilimin (4,46 g) ve etanolün (100 mL) buzla sogutulmus bir karisimina, 3-Kloroperoksibenzoik asit (4,75 g) ve potasyum karbonat (7.61 g) ilave edilir. Buz / su banyosu çikartilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir; suyla seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, etil asetatla (20 mL) tritüre edilir ve çökelti filtrelenerek çikartilir; küçük miktarlarda etil asetat ve tert-b'utilmetil eterle yikanir ve kurutulur ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. Ana sivi vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (dikloroinetan / metanol 98:2 -› 9525) baslikta atif yapilan bilesigin baska bir serisi elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 0,79 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 259 [M+H]+.Basamak 3: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Kloro-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-di0ksaborolan-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H- imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-01Bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-bromo-fenil)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil -etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-fur0[3,2- b]furan-3-ol (490 mg), 4,4,5,5,4',4',5',5'-0ktametil-[2,2']bi[[l,3,2] dioksaborolanil] (640 mg), potasyum asetat (413 mg) ve 1,4-dioksan (15 mL) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür. [1,1'- Bis(difeni1fosfino)-ferrosen]-dikloropaladyum(l1)-CH2C12-k0mpleksi77(PdC12(dppf)XCH2Clz) (69 mg) ilave edilir ve karisim 80°C sicaklikta saat süreyle karistirilir. Biraz daha PdC12(dppf)xCH2C12 ilave edilir ve dönüsüm tamamlanana kadar, karisim 90°C sicaklikta 6 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir ve silika jel üzerinde kromatograflanir (sikloheksan / etil asetat :70 -› 0: 100) ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 2): tR= 0,91 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 630 [M+H]+.Basamak 4: S-(4'-(6-K]0r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetiIsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-il)-S-metil-N-siyano-s'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- k10r0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di0ksab0r01an-2-il)feni1)-3 -(2- trimetilsilani1-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0furo[3,2-b]furan-3-ol ve N-siyano-S-metil-S-(4- bromofenil)sülf0ksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,08dakika; Kütle spektrumu (1581-): m/z = 682 [M+H]+.Ara ürün 9(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-K10r0-5-I4'-(1-okso-tetrahidro-lM-tivofen-1-ilidenamin0)-bifeniI-4-ilI-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H- imidazo[4,5-blpiridin-Z-iloksiß-heksahidro-furo[3,2-blfuran-3-01 78i i A .î .Idil ,. Sii , lig'iHÇL-v.. ' I...” &2- (4' î` H ..Liu-`i Bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-bromo-bifenil-4-il)-6-kloro-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]- heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol ve S,S-tetrametilensülfoksimid (22 mg), CSZCO3 (79 mg) ve toluen (2 mL) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür. Paladyum(ll) asetat (2 mg) ve 2- disikloheksilfosfino-Z',6'-diizoprop0ksibifenil (RuFos, 6 mg) ilave edilir ve karisim bir argon atmosferi altinda 110°C sicaklikta 12 saat süreyle karistirilir. Oda sicakligina kadar sogutina isleminden sonra, karisim bir Celite filtre pediyle filtrelenir ve ped, etil asetatla durulanir. Kombine filtratlar vakuin altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, ters fazda HPLC yoluyla saflastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. Kütle spektrumu (ESÜ): m/Z : 697 [M+H]+.Ara ürün 10 ( S)-N-( 4-( 6-Klor0-2-( (3 R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidro[3,2-bl]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H- imidazo [4.5-bl piridin-5-il)fenil-S-metil-S-fenilsülfoksimid53.5 `L bi 0 II S Qâ- 5 Br 0 N O 7 _* 7 |N\ N> 'N` N) / 0 'j / 0 H t -. t› 2_ 0 Cl / N Ü ci / N &2 o ii OH o i-i OH 79Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4-br0mo-fenil)-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve (8)-S-metil-S-fenilsülfoksiininden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR : 1,07 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 657 [M+H]+.Ara 'ürün 11 (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Iüor0-5-(4-(5-(N,S- dimetils'ûlfonimid0il)piridin-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-Z-iloksi)heksahidr0furo [3,2- b |furan-3-olBasamak lBasamak 2l" .I 4 .1; _ _, lBasamak 3Basamak 1: S-(4-Bromofenil)-S-metil-s'ûlfoksiminN-siyano-S-metil-S-(4-br0m0fenil)sülf0ksimin (51 8 mg) vediklorometanin (35 mL) buzla sogutulmus bir karisimina,80trifloroasetik anhidrid (1,26 g) ilave edilir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar ilininaya birakilir ve 1,5 saat süreyle karistirilir. Çözücü vakum altinda buharlastirilir ve elde edilen artik, metanol (14 mL) içinde çözündürülür; K2CO3 (1,38 g) ilave edilir ve elde edilen karisiin oda sicakliginda 1,5 gün süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir; suyla seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakuin altiiida konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograûanarak (dikloroinetan / metanol 9822 -› 95:5) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 0,66 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/Z = 234 [M+H]+.Basamak 2: S-(4-Brom0fenil)-N,S-dimetil-s'i'ilfoksimin1,2-dimet0ksietan (3 mL) içinde S-(4-bromofeni1)-S-metil- sülfoksimine (97 mg), sodyum hidrid (inadeni yag içinde %55 - %60, 54 mg) ilave edilir ve elde edilen karisim oda sicakliginda 5 dakika süreyle karistirilir. Metil iyodür (294 mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 6 saat süreyle karistirilir. Daha fazla metil iyodür (50 uL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi gece boyunca karistirilir. Karisiin vakum altinda konsantre edilir; suyla seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograûanarak (diklorometan / metanol 9822) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR : 0,69 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 248 [M+H]+. 81Basamak 3: (3 R,3 aR,6R,6aR)-6-(6-K]0r0-5-(4-(5-(N,S- dimetils'ûlfonimidoil) piridin-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-et0ksi- metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin -2-iloksi)-heksahidrofuro[3,2- b]furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,ÖaR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di0ksab0rolaii-2-il)feiiil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-iinidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0furo[3,2-b]furan-3-ol ve S-(4-brom0fenil)-N,S- dimetil-s'ûlfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,04 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/Z = 671 [M+H]+.Ara 'ürün 12 N-(4'-(6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazol4,5-blpiridin-S-il) bifenil-4-il)-S.S-dietilsi°ilf0ksimid0 \I y, \ g / Si/ Br 8 N O 8 O 0 o °\ ) 1 0 N N k\ N ` \ >_ F I / G H ( / / O '-. 0 Cl /\N -. ) ~ H 2 O QBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,63R)-6-[5- (4'-bromo-bifeni1-4-il)-6-kloro-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- 82imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-01 ve S,S-dietilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,13 dakika; Kütle spektrumu (ESF): m/z = 699 [M+H]+.Ara 'ürün 13(R)-N-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-bl furam-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-et0ksi-metiI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)fenil)-S-metil-S-fenils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,63R)-6-[5- (4-br0m0-feni1)-6-k10r0-3-(2-trimetilsi1ani1-etoksimeti1)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve (R)-S-metil-S-fenilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 1,06 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): in/z = 657 [M+H]+.Ara 'ürün 14 N-(4'-(6-K10r0-2-((3 R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4.5- b]piridin-S-il)bifenil-4-il)-S-etil-S-metils'i'ilfoksimid 83 Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4'-bromO-bifenil-4-il)-6-k10r0-3-(2-triinetilsilanil-etoksiinetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-ol ve S- etil-S-inetilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= l,lldakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 685 [M+H]+.

Ara 'ürün 15N-(4'-(6-K10r0-2 -((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2- b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetin-3H-imidazo[4,5- b]piridin-S-il)bifenil-3-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimidl 5.~ __Is-'ml 1 ; , «üs-- 'TEN' . .. ;, - v _ Basamak 2 .:;,_',.-. __1 n:: ll* \_-.--'..' i } IV .- ›,__;.- .- I 1** 5._ 1, "I- TH84Basamak 1: N-(3-Bromofenil)-S,S-dimetils'i'ilfoksiminBir mikrodalga flakonunda 1,4-dioksan (12 mL) içinde bir l-bromo-3- iyOdO-benzen (250 pL), S,S-dimetilsülfoksimin (219 mg) ve CszC03 (895 mg) karisiinina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür.

Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (35 mg) ve 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantan (XantFos, 85 mg) ilave edilir; flakon sizdirmaz kapatilir ve karisim 105°C sicaklikta 3 saat süreyle karistirilir. Ur'ûn karisimi, elüe edici olarak metanol kullanilmasi suretiyle Celite filtre üzerinde filtrelenir. Filtrat vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, ters fazda HPLC yoluyla saflastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 4): tR: 0,74 dakika; Kütle spektrumu (ESL): m/Z : 248 [M+H]+.Basamak 2: N-(4'-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)bifenil-3-il)-S,S- dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5 ,5 -tetrametil- l ,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve N-(3-brom0fenil)-S,S- dinietilsülfoksiniinden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 1,07 dakika;Kütle spektrumu (ESP): In/z : 671 [M+H]+. 85Ara 'ürün 16N-(4'-(6-K10r0-2 -((3R.3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2- b]furan-3-il0ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4.5- b]piridin-S-il)bifenil-4-il)-S-siklonropil-S-metils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-br01n0- bifenil-4-il)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-ol ve S-siklopropil-S- metilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,13 dakika;Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 698 [M+H]+.

Ara 'ürün 17 (S)-N-4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazoI4,5-bIpiridin-S-il)benzoiI-S-metil-S-fenils'ûIfoksimin 86Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3- (2-trimetilsilani1-etoksimetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-benzoik asit ve (8)-S-metil-S-fenilsülfoksiniinden hazirlanir. LC (yöntem 1):tR = 1,10 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 685 [M+H]+.

Ara 'ürün 18N-(4'-(6-k]0r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2- blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetiIsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazol4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-il)-S,S-dimetil-s'i'ilfondiiminBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4'-bromo-bifenil-4-il)-6-kloro-3-(2-triinetilsilanil-etoksiinetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve S,S-dimetil-sülfondiiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,02dakika; Kütle spektrumu (Esi'): m/z : 671 [M+H]+.Ara 'ürün 19 87N-(4'-(6-Klor0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-S-il)bifenil-4-il)-S-izopropil-S-metilsîilfoksimidI l />_O F-,o ci N O ei N Ifz : [3 E 0 l-I Oil H Ü”Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-br0m0- bifenil-4-i1)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidaz0[4,5- b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve S-izopropil-S- metilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,14 dakika;Kütle spektrumu (ESP): m/Z : 700 [M+H]+.

Ara 'ürün 20 N-4-(6-K10r0-2-( (3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-il0ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil-S-metil-S-(piridin-3-il)-sîilf0ksimin\/ \5i// Si/ I 8 O. / 0 0 > `S. 0 l) \ `N ' iio ) E 7 NVN _› N/ 'N` N). \ 0 II U 1 `/ ' 3 0 Cl l/ N/>_ HO ci / N 212 oii oii 88Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[-4,5-b]piridin-5-il]-benzoik asit ve S-metil-S-(piridin-3-il)-sülfoksiininden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,03 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 686 [M+H]+.Ara 'ürün 21 N-4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetiIsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazol4,5-b]piridin-5-il)benzoil-S-metil-S-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)- sîilfoksimin"“s _ o riio ) 0/ N )N _› 0 N N\ N i ` />-o Hl 9-0 3! o /`N Oci N ?12 LI O :- o ii onBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basainak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-klor0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-benzoik asit ve S-metil-S-(tetrahidrO-ZH-piran-4-i1)-sûlf0ksiminden hazirlanir.

LC (yöntem 1): tR = 1,03 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 693 [M+H]+. 89Ara 'ürün 224-[6-K10r0-2-(3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-il0ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4.5- b]piridin-S-il]-N-(4-0kso-4Ä6-I1.41oksatian-4-iliden)-benzamidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-iloksi)-3- (2-trimetilsilanil-etoksimetiD-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-ben20ik asit ve 4-imin0-l,4-oksatian-4-oksitten hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,03 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 665 [M+H]+. 15Ara 'ürün 23N-(5-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-blfuran-3-i10ksil-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-S-il)fenil)piridin-Z-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid 90i .r.i_ 1' .

Basamak 1Il-I ' I "I- ii _'4., .:-`J-- 'G -} e: I N._ 1;: VTiv :' r ..::53. "I `abi-u.. 6 I; . i] . - `›: *-=-.--'l'--.[--"- J, Ni_ H Basamak 2 T ll ':: _ t .ex ~ . IV lBasamak 1: N-(5-Bromo-piridin-Z-il)-S,S-dimetilsi'ilfoksiminBir mikrodalga flakonunda, 1,4-di0ksan (3 mL) içinde bir 2,5- dibromo-piridin (200 mg), S,S-dimetilsülf0ksimin (83 mg) ve Cs2C03 (385 mg) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürt'i'ilür.

Paladyum(II) asetat (9,5 mg) ve rasemik 2,2'-bis-(difenilfosfino)-l,l'- binaftil (42 mg) ilave edilir; flakon sizdiimaz kapatilir ve karisim 30 dakika süreyle 130°C sicakliga kadar isitilir. Urün karisimi, elüe edici olarak etile asetatm kullanilmasi suretiyle Celite filtre üzerinde filtrelenir. Filtrat vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, tert-bütilmetil eterle trit'ûre edilir. Çökelti filtrelenerek çikartilir ve kurutulur ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 0,58 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 249 [M+H]+.Basamak 2: N-(S-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)fenil)piridin-2-il)-S,S- dimetilsîilfoksimid 91Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- kloro-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil- l ,3,2-dioksaborolan-Z-il)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve N-(5-bromo-piridin-Z-il)- S,S-dimetilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,95 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 672 [M+H]+.Ara 'ürün 24(3 R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4'-(N-tert-butoksikarbonil-S- meti]sîilfonimidoil)bifenil-4-il)(2-trimetilsilani]-et0ksi-metil)-3H- imidazo[4,5-blpiridin-Z-iloksi)-heksahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol. i...

H“.vJuTSpuJ %1"- -I J(Basamak l. _v .37 "i ` Lv' "7 ::i-`x ;Ml . Basamak 2 i 1 Lwli , ,Basamak l: S-(4-Br0m0fenil)-N-tert-butoksikarbonil-S-metil-s'i'ilfoksiminBir buz banyosunda sogutulmus tetrahidrofuran (5 mL) içinde S-(4-bromofenil)-S-metil-sülfoksimine (210 mg), Sodyum hidrit (madeni92yag içinde %55 - %60, 54 mg) ilave edilir ve elde edilen karisim 30 dakika süreyle karistirilir. Di-tert-bütildikarbonat (392 mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 20 dakika süreyle karistirilir. Buz banyosu çikartilir ve karisim oda sicakliginda 4 saat süreyle karistirilir.

Karisim, suyla ve küçük bir miktarda sitrik asitle seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (sikloheksan / etil asetat 70:30 -› 50:50) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 0,96 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 334 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K]0r0-5-(4'-(N-tert- butoksikarbonil-S-metilsülfonimidoil)bifenil-4-il)-3-(2- trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-di0ksaborolan-2-il)feni1)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi) heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve S-(4-br0n10fenil)-N-tert- butoksikarbonil-S-metil-sülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,16 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 757 [M+H]+.Ara ürün 25 934-I6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksi-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-S-il]-N-(l-okso-heksahidro-lk6-tiv0piran-1-iliden)-benzamidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basainak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3- (2-trimetilsilani1-et0ksimetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-benzoik asit ve l-okso-l-imino-l-thiasikloheksandan hazirlanir. LC (yöntem1): tR = 1,07 dakika; Kütle spektrumu (ESI`): m/Z = 663 [M+H]+.

Ara 'ürün 26 (R)-N-4-(6-K]0r0-2-((3R,3aR..6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-S-il)benzoil-S-metil-S-fenils'i'ilfoksimin 94Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 4 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3- (2-trimetilsi1ani1-etoksimetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-benzoik asit ve (R)-S-metil-S-fenilsülfoksiininden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,10 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 685 [M+H]+.Ara 'ürün 27N-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetiIsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazol4,5-b]piridin-5-il)fenil)-S-metil-S-(piridin-4-il)-s'i°ilf0ksimidni .__' i_'.î un› C 1_ _ 1 L`- _1217`Baslikta atif yapilan bilesik, Ara 'ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-br0m0- feni1)-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H-i1nidazo[4,5- b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-01 ve S-metil-S- (piridin-4-i1)-sülf0ksiininden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,33 dakika; Kütle spektruinu (ESY): m/z = 658 [M+H]+.Ara ürün 2895(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(N-tert-but0ksikarbonil-S- meti]sîilf0nimid0il)piridin-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-et0ksi- metil)-3H-imida20[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2- b |furan-3-ol. __ 5.”. Basamakl T; u BasamakZ . l i_ __l Basamak3 _ ' "i-.aqli - li_ _~ "i _› .1, .L ABasamakél 1 L T› _ › BgasamakS __ n 1 * ._._..1.__ i i Basamakö _:__3 'H "1, -i, '-- i l -- I.: I" › L. ' \ _l i i i i .. FLY_ - llgl m4.

Basamak 7 1 "'s -“- \Basamak 1; 2-Br0m0-5-metils'i`ilfinil-piridinBir 2-br0mo-5-metilsülfanil-piridin (8,67 g), sodyum periodat (12,72 g), konsantre asetik asit (115 mL) ve su (30 uL) karisimi oda sicakliginda 2 saat süreyle karistirilir. Reaksiyon karisimi suyla seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, sodyuin tiyosülfat (%10 aköz çözelti), potasyum karbonat (%10 aköz çözelti) ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 'uzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Ham ürün, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda kullanilir LC (yöntem3): tR : 0,57 dakika; Kütle spektrumu (ESI'): m/z : 220 [M+H]+.96Basamak 2: 2-(4-Br0m0-feni])-5-metils'i'ilfinil-piridinBir 2-bromo-5-metilsülfinil-piridin (1.50 g) ve 4-bromobenzen boronik asit (1,20 g), Na2C03 (2 M aköz çözelti, 8,18 mL) ve 1,4- dioksan (15 mL) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürt'ülür. [1,1'- Bis(difenilfosfino)-ferrosen]-dikloropaladyum(II)-CH2C12-kompleksi (PdC12(dppf)xCH2Clz) (223 mg) ilave edilir ve karisim gece boyunca 80°C sicaklikta karistirilir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (sikloheksan / etil asetat 50:50 -› 0:100) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 3): tR = 0,88 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 296 [M+H]+.Basamak 3: 2-(4-Bromofenil)-5-(N-(2,2,2-tri110r0asetil)-S-metilsîilfonimidoil)piridinDiklorometan (25 mL) içinde bir 2-(4-bromo-fenil)-5-metilsülfinil- piridin (500 mg), 2,2,2-triflor0asetamid (382 mg), iyodobenzen diasetat (815 mg), magnezyum oksit (272 mg), rodyum(ll) asetat dimeri (19 mg) ve K2C03 (1,17 g) karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi, bir Celite filtre pediyle filtrelenir. Filtrat, suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograllanarak (sikloheksan / etil asetat 70:30 -› 02100) baslikta atif yapilari bilesik elde edilir. LC (yöntem 3): tR = 1,09 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 407 [M+H]+.97Basamak 4: 2-(4-Br0mofenil)-5-(S-metilsülfonimidoiDpiridinMetanol (5mL) içinde bir 2-(4-bromofenil)-5-(N-(2,2,2-trifloroasetiD- S-metil-sülfoniinidoil)piridin (478 mg) ve KZCO3 (800 mg) karisimi oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir. Reaksiyoii karisimi, diklorometanla seyreltilir; suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Ham ürün, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda kullanilir. LC (yöntem 3): tR : 0,87 dakika; Kütle spektrumu (ESL): m/z = 31 1 [M+H]+.Basamak 5: 2-(4-Bromofenil)-5-(N-tert-butoksikarbonil-S-metilsülfonimidoil)piridinBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 24 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-(4-bromofenil)-5-(S- metil-s'ûlfoniinidoil)piridinden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR= 1,05dakika; Kütle spektrumu (Esr): m/z : 411 [M+H]+.Basamak 6: 5-(N-tert-Butoksikarbonil-S-metilsîilfonimidoil)-2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di0ksab0rolan-Z-il)fenil)piridinBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 8 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-(4-bromofeni1)-5-(N- tert-butoksikarbonil-S-metilsü]fonimidoil)piridinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR: 1,15 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 459 [M+H]+. 98Basamak 7: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(5-(N-tert- butoksikarbonil-S-metilsîilfonimid0i1)piridin-Z-il)fenil)-3-(2- trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0 [3,2-blfuran-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-iy0d0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-iinidazo[4,5-b] piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-01 ve 5-(N-tert- butoksikarbonil-S-metilsülfonimidoil)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioksaborolan-Z-il)fenil)piridinden hazirlanir. LC (yöntem 2): tR = 0,55 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 758 [M+H]+.Ara 'ürün 29 (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4-(5-(N,S-dimetils'ûlf0nimidoil)piridin-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0-[3,2-blfuran-3-ol D- I C ›-›I'4 """' Basamakl ri* 1. i "îîi i Basamak2 _ _ I il. i'. ._ ' -' ' ' C› i i .- [-.i-l .__-' i l .1 \ ` Basamak3 ` (`_ T, ,5 \ .gfj'99Basamak 1: 2-(4-Br0m0fenil)-5-(N,S-dimetils'i'ilfonimidoiDpiridinBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 11 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-(4-br0m0fenil)-5-(S- inetil-sülfoniinidoil)piridinden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR: 0,92 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 325 [M+H]+.Basamak 2:5-(N,S-dimetils'ûlfonimid0i1)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioksaborolan-Z-il)fenil)piridinBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 8 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-(4-br0m0feni1)-5-(N,S- dimetilsülfonimidoil)piridinden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR: 1,00dakika; Kütle spektruinu (Esi'): in/z : 373 [M+H]+.Basamak 3: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Klor0-5-(4-(5-(N,S- dimetils'ûlfonimidoil)piridin-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi- metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-iy0d0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidaz0[4,5- b]piridin-2-iloksi)heksahidr0furo[3,2-b]furan-3-01 ve 5-(N,S- dimetilsülfonimidoil)-2 -(4-(4,4,5 ,5 -tetrametil-l ,3 ,2-di0ksab0rolan-2- il)fenil)piridinden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 1,02 dakika; Kütle spektruniu (ESP): in/z : 672 [M+H]+. 100Ara 'ürün 30(3R,3aR,6R,6aR)-6-( 5.6-Dik10r0-3-( 2-trimetilsilan-etoksimetil)- 3H-imidazo [4,5-b] piridin-Z-iloksi)heksahidr0f uro [3,2-bl f uran-3-0], -i : ~_ ,.r-_ __'NJ . ,i . ~\..- 133-!` BasamakZ ' ' 12: -`{' Basamakîi 1 ._- 1341541111ko l ' l- -. _ 1 l_ ,__`_" - i;:__- n. Basaniak44 ci.` _yt r' . BiBasainakS 'l'-.`__- '1;__ii J __7 _ ::J u-i] _› 41" ::`i i..., i^`i _ l ;i i"v H'7' - i* " 'i .- ~._ .51"- 1' 1,- '-._;:' 'r, .- 'I` .. f»Basamak 1: 5,6-Dik10r0-1,3-dihidr0-imidazo[4,5-blpiridin-2-tiy0n10 Tetrahidrofuran (170 mL) içinde 5,6-dikloropiridin-2,3-diamin (9,18 g) ve trietilaminin (14,4 mL) buzla sogutulinus bir karisiinina, tiyofosgen (4,0 mL) damla damla ilave edilir. 1 saat sonra, buz banyosu çikartilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir. Eti] asetat (500 mL) ve hidroklorik asit (1 N, 20015 mL) ilave edilir. Organik faz ayrilir; tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir; bu bilesik, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda kullanilir. LC (yöntem 1): tR: 0.77 dakika; Kütle20 spektrumu (ESP): in/z : 220 [M+H]+.Basamak 2:5,6-Dik10r0-2-metils'ûlfanil-Z,3-dihidr0-1H-imidazo [4,5-blpiridin101Etanol (170 mL) içinde bir 5,6-dikloro-1,3-dihidro-imidazo[4,5- b]piridin-2-tiy0n (10,57 g) ve KOH (3,30 g) karisimi oda sicakliginda dakika süreyle karistirilir. Metil iyodür (3,30 mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 3 saat süreyle karistirilir.

Reaksiyon karisimi, hidroklorik asitle (1 N) asitlestirilir ve çökelti filtrelenerek çikartilir; suyla durulaiiir ve bir desikatörde kurutulur ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir; bu bilesik, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda kullanilir. LC (yöntem 1): tR: 0,83 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 234 [M+H]+.Basamak 3: 5,6-Dik10r0-2-metilsîilfonil-lH-imidazo[4,5-b]piridinBir su (50 mL) ve asetonitril (50 mL) karisimi içinde 5,6-diklor0-2- metilsülfanil-Z,3-dihidr0-1H-imidazo[4,5-b]piridine (3,82 g), okson (20,06 g) ilave edilir ve elde edilen karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi filtrelenir; ak'oz KHSO4 çözeltisiyle seyreltilir ve etil asetatla ekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir; bu bilesik, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda kullanilir. LC (yöntem 1): tR= 0,79dakika; Kütle spektrumu (ESI'): m/Z : 266 [M+H]+.Basamak 4: 5,6-Dikloro-2-metils'i'ilf0nil-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imid azo [4,5-b] piridinBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 1 (Basamak 1) için tarif edilen 102prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 5,6-dik10r0-2- metilsülfonil-1H-imidazo[4,5-b]piridin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,21 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): in/Z = 396 [M+H]+.Basamak 5: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-Dik10r0-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0 [3,2-blfuran-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 1 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 5,6-diklor0-2- metilsülfonil-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR: 1,15 dakika; Kütle spektrumu (ESP): in/z = 462 [M+H]*.Ara 'ürün 31 (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K]0r0-5-(4-(4-(N,S-dimetils'i'ilfonimidoil)fenil)piperazin-1-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-Z-iloksi)heksahidrofuro[3,2-blfuran-3-01103Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Klor0-5-piperazin-1-il-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-iloksi)heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-011,4-dioksan (8 mL) içinde bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-dikloro-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi) heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (400 mg), piperazin (373 mg) ve sezyum karbonat (564 mg) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür. Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (40 mg) ve 2- disikloheksilfosfino-Z',4',6'-triizopropilbifenil (XFos, 62 mg) ilave edilir ve karisim 80°C sicaklikta gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi suyla seyreltilir ve diklorometanla ekstrakte edilir. Organik faz tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak [diklorometan / (diklorometan / metanol / metanol içinde 7 M amonyak 5024812) 84:16 -› 60:40] baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 0,84 dakika; Kütle Spektrumu (ESP): m/z : 512 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Kloro-S-(4-(4-(N,S- dimetilsîilfonimidoil)fenil)piperazin-l-il)-3-(2-trimetilsilanil- etoksi-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-iloksi)-heksahidrofuro [3,2-b]furan-3-01Toluen içinde bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-k10r0-5-piperazin-1-il-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (50 mg) ve sezyuin karbonat(32 mg) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür.104Diklorobis(tri-o-tolilfosfin)palad}nim(ll) (2 mg) ve 2,2'- bis(difenilfosfino)-l,1'-binaftil (BINAP, 5 mg) ilave edilir ve karisim, bir mikrodalga firinda 40 dakika süreyle 150°C sicakliga kadar isitilir.

Reaksiyon karisiini vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik HPLC yöntemiyle saflastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 0,97 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 679 [M+H]+.Ara 'ürün 32N-(Z-(4-(6-KIor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-b1furan-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il)fenil)piridin-5-il)-S.S- dimetils'i'ilfoksimid:I ll Basamak 1 E, _L_ BasamakZ ' ”fl 14.- ii :' -} i -' _-I. I ..9 .S lüx_ ' '~" ) I* 5._ ` '. ~ - .07` - i: i _- I' -.~.. › l. '1'Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-Bromopiridin-Z-il)fenil)- 6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-i10ksi)heksahidr0fur0[3,2-b1furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- kloro-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-i1)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi) heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve 2,5-dibromopiridin bilesiklerinden hazirlanir. Kütle spektrumu (ESI+): m/Z = 659, 661 [M+H]+. 105Basamak 2: N-(Z-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)fenil)-piridin-S-il)-S,S- dimetils'ûlfoksimid5 Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5- bromopiridin-Z-il)fenil)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti1)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve S,S-diinetilsülf0ksirnin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR :10 0,93 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/Z = 672 [M+H]+.Ara 'ürün 33 N-( l-( 4-( 6-K10r0-2-( (3R.3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofur0 [3.2-blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo15 [4,5-blpiridin-S-il)fenil)piperidin-4-ilmetil)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid.L i.' .i _. i .

.. .. Basamak] ~ L' ] " BasamakZ ' , "i "I "'I -' '- -4.`-..',, _0. ,"'L ni_ ' L.. 1_ _l_ Basamakî› &11”; _' >l4i Basamak4 ;:4 › i .'i _ n., I .i . . .

V " ;r- ›. . * .;_ ! i .. O | -1 i. › "" i 1 A... \,- ›. . .i , s' f BasainakS -i" ` ' i l ' ` ' ii'iîiBasamak 1: [1-(4-Brom0-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-karbamik asittert-b'i'itil ester1061,4-dioksan (30 mL) içinde bir l-bromo-4-iyodo-benzen (1.32 g), piperidin-4-ilmetil-karbamik asit tert-b'util ester (1,00 g) ve Cs2C03 (2,28 g) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür.

Tris(dibenzilidenaseton)dipaladyum(0) (90 mg) ve 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantan (XantFos, 216 mg) ilave edilir.

Karisim 110°C sicaklikta gece boyunca karistirilir ve daha sonra, oda sicakligina kadar sogutulur; etil asetatla seyreltilir ve ak'oz NH4Cl çözeltisiyle (%10) yikanir. Organik faz tuzlu suyla yikanir; MgSO4 `uzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (sikloheksan / etil asetat 9327 -› 70:30) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 4): tR = 0,94 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/Z = 369, 371 [M+H]+.Basamak 2: C-[1-(4-Bromo-fenil)-piperidin-4-il]-metilaminBaslikta atif yapilan bilesik, oda sicakliginda diklorometan içinde trifloroasetik asitle islem yoluyla [l-(4-bromo-fenil)-piperidin-4- ilinetil]-karbamik asit tert-butil ester bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,63 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+.Basamak 3: N-[1-(4-Bromo-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-S,S-dimetils'i'ilfoksimidDimetil sülfon (285 mg), bir argon atmosferi altinda 130°C sicakliga kadar isitilir; 4-br0m0benzendiazonyum tetrafloroborat (272 mg)alikotlar halinde ilave edilir ve elde edilen karisim 130°C sicaklikta 30107dakika süreyle karistirilir. Karisim oda sicakligina kadar sogumaya birakilir ve asetonitril (2 mL) içinde çözündürülür. N,N- Diizopropiletilamin (0.19 mL) ve C-[l-(4-bromo-fenil)-piperidin-4- il]-metilamin (300 mg) ilave edilir ve elde edilen karisim Oda sicakliginda 1,5 saat süreyle karistirilir. Karisim, asetonitrille (2 mL) seyreltilir; trifloroasetik asitle asitlestirilir; filtrelenir ve ters fazda HPLC yöntemiyle saflastirilarak baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 4): tR = 0,68 dakika; Kütle Spektrumu (ESP): ni/z : 346 [M+H]+.Basamak 4: N-{1-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-|1,3,2]di0ksab0r0|an-2-il)- fenil]-piperidin-4-ilmetil}-S,S-dimetilsülf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 8 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-[l-(4-br0m0-fenil)- piperidin-4-ilmetil]-S,S-dimetilsülf0ksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR= 1,08 dakika; Kütle Spektrumu (ESI+): m/z = 393 [M+H]+.Basamak 5: N-(l-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrof uro [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin-5-il)fenil)piperidin-4-ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimid Baslikta atif yapilan bilesik, katalizör olarak bis(di-tert-bütil(4- dinietilaminofenil)fosfi11)-dik10r0paladyuni(II), baz olarak K2CO3 ve çözücü olarak etanol/su kullanilmasi suretiyle 3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-iy0d0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo-[4,5- 108b]piridin-2-iloksi)-heksahidr0furo[3,2-b]furan-3-ol bilesiginin N- { '1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3 ,2]di0ksab0r01an-2-il)-fenil]-piperidin-4-ilmetil}-S,S-diinetilsülf0ksimid bilesigiyle Suzuki kuplajlama islemiyoluyla hazirlanir. LC (yöntem 4): tR: 0,83 dakika; Kütle spektrumu (ESÜ): ni/z : 692 [M+H]+.Ara 'ürün 34 N-( 4-{ 5- I6-K10r0-2-( ( 3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro10 [3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-blpiridin-5-ill-piridin-Z-il}-feniI)-S,S-dimetils`ûIfoksimidli: _ x` iî: ii i' . _R › B' .. , k 2 4` :::: 1 Basamak 1 E' "Ti" '~[ Q.` d& D I. v.gî›-:',i _j " _ 1 u** "1-2-- J J \ :1" _ "7 H L ›- I`I _ ' i' .- ._ .-'.'~ \ - .- [-1 1 .:11 ci' 4 *i ;:i ` i- i:i-i ': .Jt- " _ H G?- li.' `i- "Eli" H( ` `i :::7x1 i N 1 "21"' "VST-"î Liu; Basamak3 [ v. -_. . Ü... i "i" .l- HS::-› N" › N ;:__,.i'-._` __ . _ __NI 'en * 1 ir» + .. P `_ - 1 _iI_'-_ J . 1" . - r` `- .Ti :i l::.. V 1 _\ l' ' r_i ›- ::i-i15 Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-Br0m0-piridin-3-i])-6-klor0- 3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi1- heksahidro-furo[3,2-b1furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen109prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-iy0d0-3-(2-trimeti1silanil-et0ksimeti1)-3H-iinidazo-[4,5- b]piridin-2-iloksi)heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-01 ve 2-br0m0piridin- -b0r0nik asit bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 6): tR: 0,76 dakika; Kütle spektruinu (ESI'): m/z : 583, 585 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-Bromo-fenil)-piridin-3- il]-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b] piridin-Z-iloksi]-heksahidro-furo [3,2-b]f uran-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (6-br0m0-piridiii-3-i1)-6-k10r0-3-(2-trimetilsilaiiil-etoksiineti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-01 ve 4- bromo-benzeneboronik asit bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4):tR = 1,30 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 661, 663 [M+H]+.Basamak 3: N-(4-{5-[6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-piridin-Z-il}-fenil)-S,S-dimetilsîilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- [6-(4-br0m0-fenil)-piridin-3-i1]-6-klor0-3-(2-trimeti1silani1- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-furo[3,2- b]furaii-3-01 ve S,S-dimetilsü1foksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC(yöntem 5): tR: 1,02 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 672110[M+H]+.

Ara 'ürün 35 2-[(3R.3aR,6R,6aS)-6-(tert-B'i'itil-dimetil-silaniloksi)-heksahidro-furo [3,2-blfuran-3-il0ksil-6-klor0-5-ivod0-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin / \/ `Si` si` o FOF I N\ N H _› l nci& IIS/H &i Cl 0 "H OHN,N-dimeti1f0rmamid (5,00 mL) içinde 3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5- iy0d0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (1,05 g) ve imidazol (260 mg) karisimina, bir argon atmosferi altinda tert-Bütil-kloro-dimetil-silan (430 mg) ilave edilir ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Etil asetat ve doymus aköz NH4C1 solution ilave edilir.

Organik faz ayrilir; suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 `uzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (sikloheksan / etil asetat 99:] -› 70:30) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 2): tR = 1,23 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 668 [M+H]+.Ara 'ürün 36111N-( cis-4-{ 4- [2-[(3R,3 aR,6R,6aS)-6-(tert-B°i'itil-dimetil-silaniloksi)- heksahidrofuro [3,2-blfuran-3-i10ksi]-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin-S-il] -fenil} -sikloheks anin-(metil)0ksid0-Ä4-s'i'ilfaniliden])-2,2,2-trif10r0asetamidBasamak I .-`l_ ' i. - 'r -. ` . ~i __` .1 ` _'_ 'r- '-"` ) Basamak3 17_ k 1.., . r ,_ ~, I `I "-_""---I`.i_-`i_ ' ..A741 7.4' , ..-k .. 4` Basamak2 -*._- s. .- (5_ i_ L` ` . _. -1 l Basamak4 `u ~ "7-- 7 ' `. - - \' 'c . Basamak 6 . _ . i 'l Basamak 5 " . )--« :~ , i _ -- i 4 _ 4 _` l. 1. , \` i *c › 4Basamak 1: trans-4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,21di0ksab0rolan-2-il)-feni]]-sikloheksanolBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 8 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek ve katalizör olarak bis(di- tert-bütil(4-dimetilaininofenil)fosfin)-dikloropaladyum(ll) kullanilarak trans-4-(4-br0m0-feni1)-sikloheksanol bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,07 dakika; Kütle spektrumu (ESÜ): m/z = 303 [M+H]+.112Basamak 2: trans-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-B'1'itil-dimetil- silaniloksi)-heksahidrofuro [3,2-b]furan-3-i10ksi]-6-k10r0-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-sikloheksanolBaslikta atif yapilan bilesik, katalizör olarak bis(di-tert-bütil(4- dimetilaminofenil)fosfin)-dik10ropaladyum(II), baz olarak K2C03 ve çözücü olarak etanol/su kullanilmasi suretiyle 2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6- (tert-bütil-diineti]-silani10ksi)-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-i10ksi]-6- kloro-5-iy0do-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin bilesiginin trans-4-[4-(4,4,5 ,5 -tetrainetil-[l ,3 ,2] dioksaborolan-Z-il)-fenil]-sikloheksanol bilesigiyle Suzuki kuplajlama islemi yoluyla hazirlanir. LC (yöntem 2): tR: 1,14 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/Z : 716 [M+H]+.Basamak 3: Bir argon atmosferi altinda dikloroinetan (3,00 inL)içinde trans-4- {4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-bütil-dimetil- silani10ksi)-heksahidr0-fur0[3,2-b]furan-3-iloksi]-6-klor0-3-(2- triinetilsilanil-etoksiineti])-3 H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1]-feni1}- sikloheksanol (313 mg) ve trietilaminin (80 ul) buzla sogutulmus bir karisimina, cis-Tiyoasetik asit S-(4- {4-[2-[(3 R,3aR,6R,6aS)-6-(tert- bütil-dimetil-silaniloksi)-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-iloksi]-6- k10r0-3-(2-trimeti1si1ani1-et0ksimetil)-3H-iinidazo[4,5-b]piridin-5-i1]- fenil}-sikloheksil ester Metansülfonil klorür (38 ul) damla damla ilave edilir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina kadar ilinmaya birakilir ve gece boyunca karistirilir. Diklorometan ilave edilir ve organik faz ayrilir; suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur vevakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel113kromatografisiyle saflastirilir (sikloheksan / etil asetat 99:] -› 50:50).

Mesilat, N,N-dimetilformamid (2,00 mL) içinde çözündürülür; potasyum tiyoasetat (66 mg) ilave edilir ve karisim gece boyunca 70°C sicaklikta karistirilir. Etil asetat ilave edilir ve organik faz ayrilir; suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (sikloheksan / etil asetat 99:l -› 70:30) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 2): tR = 1,32 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 774 [M+H]+.Basamak 4: cis-2-|(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-Bütil-dimetil- silaniloksi)-heksahidro-furo[3,2-b1furan-3-iloksi]-6-k10r0-5-[4-(4- metilsülfanil-sikloheksil)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti])-3H-imidazo[4,5-b]piridinMetanol (2,00 mL) içinde cis-tiyoasetik asit S-(4-{4-[2- [(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-büti1-dimetil-silaniloksi)-heksahidro- fur0[3,2-b]furan-3-iloksi]-6-kloro-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil} -sikloheksil ester (1 14 mg), K2C03 (62 mg) ve metil iyodürün (30 ul) bir karisimi, oda sicakliginda bir argon atmosferi altinda 2 saat süreyle karistirilir.

Karisim vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artiga, etil asetat ilave edilir. Organik faz ayrilir; suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 2): tR = 1,35 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 746 [M+H]+.114Basamak 5: cis- 2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-B'i'itil-dimetil- silaniloksi)-heksahidro-furo [3,2-blf uran-3-i10ksi]-6-k10r0-5-[4-(4- metansîilfinil-sikloheksil)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridinAköz hidrogen peroksit çözeltisi (%35, 17 [41), heksafloroizopropanol (1 mL) içinde cis-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-bütil-dimetil- silaniloksi)-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-iloksi]-6-kloro-5-[4-(4- metilsülfanil-sikloheksil)-feni1]-3-(2-triinetilsilanil-etoksiineti1)-3H- imidazo[4,5-b]piridin (63 mg) çözeltisine ilave edilir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir; aköz Na28203 çözeltisiyle ve doymus ak'oz NaHCO3 çözeltisiyle söndürülür ve etil asetatla ekstrakte edilir. Organik faz tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 2): tR = 1,09 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 762 [M+H]+.Basamak 6: N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-B'i°itil-dimetil- silaniloksi)-heksahidro-furo [3,2-b]furan-3-iloksi] -6-k10 r0-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b |piridin-5-il]-fenil}- sikloheksanil)-(metil)0ksido-?G-s'i'ilfaniliden])-2,2,2-trifloroasetamidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek cis- 2-[(3R,3aR,6R,6aS)- 6-(tert-bütil-dimetil-silaniloksi)-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-iloksi]- 6-k10r0-5-[4-(4-metansi'ilfinil-sikloheksiD-fenil]-3-(2-tri1netilsi1anil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin bilesiginden hazirlanir. LC115(yöntem 2): tR = 1,20 dakika.

Ara 'ürün 37N-(2-{4-I6-K10r0-2-((3R.3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2-blfuran-3-il0ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-S-il] -fenil} -pirimidin-S-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimidBasamak 2 1:, 'l~--.:v 1Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-Bromo-pirimidin-Z-il)- fenil]-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-et0ksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi]-heksahidro-furo [3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-l ,3,2-di0ksab0rolan-2-il)fenil)-3-(2- trimetilsilaiiil-etoksimetil)-3H-imida20[4,5-b]piridin-2-i10ksi) heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve 5-brom0-2-iy0d0pirimidin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,28 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/Z = 660, 662 [M+H]+.Basamak 2: N-(2-{4-[6-KIor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3 -iloksi)-3-(2 -trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-pirimidin-5-il)-S,S-dimetils'i'ilf0ksimid 116Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-br0m0- pirimidin-Z-il)-feni1]-6-k10r0-3-(2-trimetilsilani1-et0ksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-01 ve5 S,S-diinetilsülfoksiniin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 1,03 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): ni/z = 673 [M+H]+.Ara ürün 3810 N-(2-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3.2-bIfuran-3-iIoksi)-3-(2-trimetilsilanil-et0ksimetil)-3 H- imidazo[4,5-blpiridin-5-il)fenil)piridin-6-ilmetil)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBasamak 1 .Ü ..N .. y_ ; 4. [ "F *7 . I ` . da.' "-~..› 1 1 _ Basamak 2 1 H 1 «i ..1 1 -ig î i .. ” J .-' 3.4:: .l *v1 ' LA i !li .l 14_ _ i] . N N" J'- L 4* .i-'i \ l "'›-- i r_ i- :Zi- ":5 v” LMBasamak 1: N-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBir argon atmosferi altinda tetrahidrofuran (2 mL) içinde 8,8-20 dimetilsülfoksiniin (34 mg) ve tetrabütilamonyum broinürün (6 mg)117bir buzla sogutulmus karisimina, potasyum hidrit (105 mg) ilave edilir ve elde edilen karisim OOC sicaklikta 1 saat süreyle karistirilir. 2- Bromo-6-br0m0meti1-piridin (101 mg) ilave edilir; karisim gece boyunca Oda sicakligina kadar ilinmaya birakilir ve suyla söndürülür.

Organik faz tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzeriiide kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (diklorometan / inetanol asetat 99:1 -› 90:10) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 0,62 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z : 264, 266 [M+H]+.Basamak 2: N-(2-(4-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin-6-ilmetil)- S,S-dimetils'i'ilf0ksimid Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- k10r0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioksaborolan-Z-i1)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi) heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve N-(6-br0mo-piridin-2-ilnietil)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,95 dakika; Kütle spektruinu (ESIA): ni/Z = 686 [M+H]+.Ara 'i'ir'i'inler 39 ve 40 N-(4-{4-I6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3.2-blf uran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimeti11-3H-imidazo [4,5-b]piridin-S-il-fenil}-piridin-Z-il)-S,S-dimetilsülfoksimid ve N- 118(2-{4-[6-K]0r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il-fenil)-piridin-4-il)-S,S-dimetilsülfoksimid" r N17,. .1 '1:31,- , IL ”Li Basamak 2 Basamak 3 I 1 ii l \ i › " 1;_,L H ' 1 J r » s.` Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-Br0m0-piridin-4-il)- fenil]-6-klor0-3-(2-tri-metilsilaniI-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol ve(3R,3 aR,6R,6aR)-6-[5- [4-(4-B romo-piridin-2-il)-fenil] -6-k10r0-3- (2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidaz0[4,5-b]piridin-Z-iloksil- heksahidro-furo [3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesikler, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)- 6-(6-k10r0-5-(4-(4,4,5,5-tetran1eti1- l ,3 ,2-di0ksab0r01an-2-il)fenil)-3- (2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi) heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve 2,4-dibr0m0piridin bilesiklerinden hazirlanir. Izomer 39.1: LC (yöntem 1): tR= 1,27 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 659, 661 [M+H]+.

Izomer 40.1: LC (yöntem 1): tR= 1,25 dakika; Kütle spektrumu119(Esr): m/z = 659, 661 [M+H]+.Basamak 2: N-(4-{4-[6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin-Z-il)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-br01n0- piridin-4-il)-fenil]-6-k10r0-3-(2-trinietilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-01 (Izomer 39.1) ve S,S-dimetilsülf0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR: 0,93 dakika; Kütle spektrumu (ESIl): m/Z : 672 [M+H]+.Basamak 3: N-(2-{4-[6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin-4-il)-S,S- dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-br0m0- piridin-2-il)-fenil]-6-kloro-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-ol (Izomer 40.1) ve S,S-dimetilsülfoksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,94 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 672 [M+H]+. 120Ara 'ürün 41N-(4'-(6-K10r0-2 -((3R.3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2- b]furan-3-il0ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3 H-imidazo [4.5- b]piridin-S-il)bifenil-3-ilmetiD-SS-dimetils'i'ilfoksimidFt [:11..

"" F.` Basamak 1 I _ h i '› `v i -, J _7 ri' ' L ' 7" H - ..un 5 l 5' I I 1 1 _ Basamak 2 " T, l d 1 l en» i.: L” '3 ,, 1 1 I. _I 1 "4” 3:( I `ni-2:?` /\ H H ii '-'Basamak l: N-(3-Br0m0-benzil)-S,S-dimetils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 38 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 1-br0m0-3-br0m0metil- benzen ve S,S-dimetilsülf0ksimjn bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR : 0,72 dakika; Kütle spektrumu (EST): ni/z : 262, 264 [M+H]+.Basamak 2: N-(4'-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrof ur0 [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)bifenil-3-ilmetil)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid121Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- kloro-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil- l ,3,2-dioksaborolan-Z-il)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve N-(3-bromo-benzil)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,97 dakika; Kütle spektrumu (Esr): m/z = 685 [M+H]+.Ara 'ürün 42N-(5-{4-|6-KIOr0-2-((3 R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-S-il] -fenil}-pirazin-2-il)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBasamak 1: (3R,33R,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-Br0m0-pirazin-2-il)- fenil]-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-Z-iloksi]-heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-l ,3,2-di0ksab0rolan-2-il)fenil)-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2 -b]furan-3-ol ve 2,5-dibr0m0-pirazin 122bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,26 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 660, 662 [M+H]+.Basamak 2: N-(5-{4-[6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-pirazin-Z-iI)-S,S-dimetils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3 R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-br0m0- pirazin-Z-il)-feni1]-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve S,S-dimetilsü1f0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR :1,03 dakika; Kütle spektrumu (ESP): in/z : 673 [M+H]+.

Ara 'ürün 43 N-(4-{4-I6-K10r0-2-((3R.3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-bIpiridin-S-ill-feniH-l -0ks0-1,2,3,6- tetrahidro-lÜ-tivopiran-l-iliden)-2,2,2-triflor0-asetamid 123l;_ _ll i _ ; Basamak l "v-"3" ll ., i; Basamak 2 ` li " 5.›- _~ ;H H _ _' . ' 3* l` ---. `x .r " \ -{ 4_ .. .

' ,L ,_ .

, Tr ”'| ___ i H I I Basamak 3› , ..1. I n | ..g-q i_i .. ;ya _2_ H . _i I 1 LvL_ 1 451' r '3-17` H `-1 x'_Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Klor0-5-[4-(3,6-dihidr0-2H- tiyopiran-4-il)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4-br01n0-fenil)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-ol ve 2- (3 ,6-dihidr0-2H-tiy0piran-4-il)-4,4,5 ,5-tetrainetil-[ l ,3 ,2]di0ksab0rolan bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,26 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): in/z = 602 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-K10r0-5-[4-(1-0ks0-1,2,3,6- tetrahidro-lÄ4-tiy0piran-4-il)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin-Z-iloksi] -heksahidro-furo [3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 36 (Basamak 5) için tarif edilen 124prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- klor0-5-[4-(3,6-dihidr0-2H-tiyopiran-4-il)-feni1]-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-fur0[3,2- b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 1,00 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 618 [M+H]+.Basamak 3: N-(4-{4-[6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi- heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-l-0ks0-l,2,3,6-tetrahidro-lxß-tiyopiran-l-iliden)-2,2,2-triflor0-asetamidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- k10r0-5-[4-( l -okso- l ,2,3,6-tetrahidr0- 1 Ä4-tiy0piran-4-il)-fenil]-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]- heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,14 dakika; Kütle Spektruinu (EST): in/z = 729 [M+H]+.Ara ürün 44 (3R,3 aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(3 '-(N-(2,2,2-trif10r0asetil)-S-metil-sülfonimido-il)bifenil-4-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazol4.5-blpiridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-blfuran-3-01 125l _11. .

Basamak 1 \ ~-':~. -> .'3- 1 I ,F J J "N 4;' Hi* "._ _ 1 af::: :g›{-r l_ :i f ` 14:' H I E" '. F `t' 'I "- "ý i i - i'ii. 1:::i-ifl"[INIÃ-sz›_v:': H . Basamak 2 L:::,___.,._`_-__ u:: _ Hi' _J ›_ I I i` -' `J g.' i" _i_. I" i" V_,-l._3$;:l_ Il)- :-"J__'-.:"4 "J .. »r ' “ y -\ _ "' 14 `:31 "in/T.. U" Basamak 1: 1-Br0m0-3-(N-(2,2,2-tri110r0asetil)-S- metilsüIf0nimid0il)-benzenBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek l-br01n0-3-metilsülfini1- benzen bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 1,23 dakika; Kütle spektrumu (ESF): 1n/z = 330, 332 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(3'-(N-(2,2,2- tril]0roasetil)-S-metil-sülfonimidoil)bifeni1-4-il)-3-(2-trimetilsilanil -etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-Z-iloksi)heksahidrofuro [3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- k10r0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-Z-i1)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-i1nidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2 -b]furan-3-ol ve 1-br0m0-3-(N-(2,2,2- 126trifloroasetil)-S-metilsülfonimidoil)-benzen bilesiklerinden hazirlanir.

LC (yöntem 6): tR = 0,81 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 753 [M+H]+.5 Ara 'ürün 45N-(4-{5-I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetiD-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-pirimidin-Z-il}-fenil)-10 S,S-dimetils'i'ilf0ksimidi- _1i,_ Basamak I H 3 Baadiiiakf l 1 J _ l_ i _ ."Ti'i ` i. 6.› 4, . i H› . i.v / / Basamak 3 H :_i I ,\ r'i_ I I '_"'v'1 ': N :I-J ": `i l` i` `i' N., ` _: ~ 1» - i»_::__ J E- ' ' II . 'x * -- ` ^ '” " ;51“- *1 . 7.-' _ _s -- ` i" _11 ." N -. .-L .`J. NI .. _`_,. _\ Basamak-1 "4 .Il `TI '~._,›. r- ” -1 :H 1 l "5" N Av` _1.5011 , .2 J› .

L _`- H `..-"Basamak 1: N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,21di0ksaborolan-Z-il)-15 fenil]-S,S-dimetils'i`ilf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 8 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-br0m0fenil)-S,S-dimetilsülfoksimin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,93127dakika; Kütle spektrumu (1381-): m/z = 296 [M+H]+.Basamak 2: N-[4-(5-Br0mo-pirimidin-Z-il)-fenil]-S,S-dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioksaborolan-Z-il)-feiii1]-S,S-dimetilsülfoksimid ve S-bromo- 2-iyodopirimidin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,89 dakika; Kütle spektrumu (1381-): m/z = 326, 328 [M+H]+.Basamak 3: 2-(N-(Dimetiloksido-k4-sülfaniliden)-fenil)-pirimidin-5-b0r0nik asitBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 8 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-[4-(5-bromo-pirimidin- 2-il)-feni1]-S,S-dimetilsülf0ksimid bilesiginden hazirlanir. Serbest boronik asit dogrudan dogruya bu kosullar altinda olusturulur. LC (yöntem 1): tR: 0,63 dakika; Kütle spektrumu (ESll): m/z : 292 [M+H]+.Basamak 4: N-(4-{5-[6-KIor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin-S-il] -pirimidin-Z-il}-fenil)- S,S-dimetilsülf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- 128k10r0-5-iy0d0-3-(2-trime-tilsilanil-etoksimeti1)-3H-imidazo-[4,5- b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-01 ve 2-(N- (dimetiloksido-?Ö-sülfaniliden)-fenil)-pirimidin-5-b0ronik asit bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR: 1,03 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 673 [M+H]+.Ara 'ürün 46N-(2-{4-I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro 13,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-blpiridin-5-ill-feniI}-2,3-dihidr0-1H-izoindol-S-il)-S,S-dimetils'ûlfoksimid` Basamak l JJ N V _0- l :`- i "li Ft `_ _- " H L ;- ›. i' ki `I` BasamakZ H "i [IETIITEJL r -4 ,_ 'ni' i N l' i " _ 1 ~ | l "-913 '.' H 1 H .rÇi J _ y `ETI-î Basamak3 I -_~i ,: `.-;'*._`\ -- `J `-1' .- ' ›« i:iH `5,5` 'I '4211 . i . 4 .. i .

Basamak 1: 5-[N-(Dimetiloksid0-Ä -sulfaniliden)]-l,3- dihidroizoindoI-Z-karboksilik asit tert-b'ûtil esterBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 9 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 5-br0m0-1,3-dihidr0izoind01-2- karboksilik asit tert-bütil ester ve S,S-dimetilsü1f0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR= 0,93 dakika; Kütle spektrumu (ESP): in/z = 311 [M+H]+.129Basamak 2: N-(2,3-Dihidro-1H-izoindol-S-il)-S,S- dimetils'ûlfoksimid hidroklor'i'irBaslikta atif yapilan bilesik, 60°C sicaklikta 1,4-di0ksan (4 N) içinde HCl ile islem yoluyla 5-[N-(dimeti10ksido-k4-sülfaniliden)]-1,3- dihidroizoind01-2-karboksilik asit tert-bütil ester bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,10 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 21 1 [M+H]+.Basamak 3: N-(2-{4-[6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetiIsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-2,3-dihidr0-1H-izoindol-S-il)-S,S-dimetilsîilf0ksimid1,4-di0ksan (15 mL) içinde bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-br0m0- fenil)-6-klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidrofuroß,2-b]furan-3-ol (300 mg), N-(2,3- dihidro-lH-izoindol-S-il)-S,S-dimetilsülfoksimid hidroklor'ür (164 mg) ve CS2C03 (590 mg) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür. 2-Disikloheksilfosfino-Z',6'-diizopropoksibifenil (RuFos, 17 mg) ve paladyum(ll) asetat (8 mg) ilave edilir ve karisim bir argon atmosferi altinda gece boyunca 105°C sicaklikta karistirilir. Biraz daha RuFos (25 mg) ve paladyum(II) asetat (10 mg) ilave edilir ve karisim baska bir gece 105°C sicaklikta bir argon atmosferi altinda karistirilir. Oda sicakligina kadar sogutma isleminden sonra, karisim, etil asetat ve suyla seyreltilir. Organik faz, suyla yikanir; MgSO4 'uzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Eldeedilen artik HPLC yöntemiyle saflastirilir ve böylece, baslikta atif 130yapilari bilesik elde edilir. LC (yöntem 4): tR= 1,14 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 712 [M+H]+.Ara ürün 47N-(6-{4-I6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-bIpiridin-S-ilI-fenil}-6,7-dihidr0-5H-pirroloI3,4-b|piridin-2- il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid'4 Basamak l JJ 1_ N V a _J 1' P v ' r : "N' 1 '4 1 i. 1 ` Basamak 2 ' -. .vi-u 5, '~. I "1: :H ' 4.' VY› _45 .',_ _. ..._` _'I.. _I " . ` i . . -I _ i' _i' I I N '1 i_,›..`_. "5 7 - *'îl " _ *i._ _4.2._ -:~ -'= 1 - _. . W 1 1 ;i- r_*i l_l i, ` IRU r_ `4: ;by ;1 """ÖÇ . 1-- i`m-`r' " K.. Basamak 3 ' 71. S›- i` ›- r .i `i` ,4 v_.-›_`;:;J u, , _L ::I I . 1ci ' `i'-Basamak 1: 2-[N-(Dimetiloksido-?G-sülfaniliden)]- 5,7-dihidr0-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-karb0ksilik asit tert-bütil esterBaslikta atif yapilan bilesik, bir çözücü olarak tolüenin kullanilmasi suretiyle Ara ürün 23 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-klor0-5,7-dihidr0-6H-pirr010[3,4- b]piridin-6-karb0ksilik asit tert-bütil ester ve S,S-dimetilsülfoksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR: 0,77 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 312 [M+H]+.13]Basamak 2: N-(6,7-Dihidr0-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-Z-il)-S,S-dimetilsülfoksimid hidroklor'i'irBaslikta atif yapilan bilesik, 100°C sicaklikta l,4-di0ksan (4 N) içinde HCl ile islem yoluyla 2-[N-(dimetiloksido-Ä4-sülfaniliden)]- 5,7- dihidr0-6H-pirr010[3,4-b]piridin-6-karb0ksilik asit tert-bütil esterden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,10 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 212 [M+H]+.Basamak 3: N-(6-{4-[6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imid azo [4,5-b] piridin-S-il] -f enil} -6,7 -dihidro-SH- pirrolo [3,4-b] piridin-Z-il)-S,S-dimetilsülfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 43 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4-br01n0-fenil)-6-k10r0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol ve N- (6,7-dihidr0-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-i])-S,S-dimetilsülfoksimid hidroklorür bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,97 dakika; Kütle spektrumu (1581-): m/Z = 713 [M+H]+.Ara ürün 48 N-(4'-(6-K10r0-2 -((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazol4,5-b]piridin-S-il)bifenil-4-ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimid 132::3- ElBasamak lBasamak 1: N-(4-Br0m0-benzil)-S,S-dimetils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 38 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-br0m0benzil-br0mür ve S,S-dimetilsülf0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR =0,72 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 262, 264 [M+H]+.Basamak 2: N-(4'-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetiIsilanil- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)bifenil-4-ilmetil)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- kloro-S-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-l ,3,2-dioksab0r01an-2-i1)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve N-(4-br0m0-benzil)-S,S- dimetilsi'ilfoksimid bilesikleriiiden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,96 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 685 [M+H]+. 133Ara 'ürün 49N-( 2-( 4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-blfuran-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4.5-b]piridin-S-il)fenil)piridin-4-ilmetil)-S.S-dimetils'i'ilfoksimid :::[;u L _11. f» VE' Basamak 1 I N x. _ I L .ua` L 1 l 11 i u t" Jl_ .j _ ° u' " v 1." K_ _ BasamakZ T Ü J. yi. | ::7-1 I_ v- ›=--- x _ :i i r ` _1: ' ::PL r:) `l 4 L .- :-11 i ,:24 :FBasamak 1: N -(2-Bromo-piridin-4-ilmetil)-S,S-dimetils'i'ilf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 38 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-br0m0-4-br0m0meti1- piridin ve S,S-dimetilsülfoksiminden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR =0,54 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 263, 265 [M+H]+.Basamak 2: N-(2-(4-(6-K]0r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimeti])-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)fenil)piridin-4-ilmetil)- S,S-dimetils°i'ilf0ksimid 134Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak l) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- kloro-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-Z-il)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidrofur0[3,2-b]furan-3-ol ve N-(2-br0m0-piridin-4- ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem1): tR = 0,93 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 686 [M+H]+.

Ara ürün 50 N-(6-{4-|6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-blf uran-3-i10ksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4.5-blpiridin-5-il-fenil)-piridin-Z-il)-S,S-dimetilsülfoksimidJ.. _,il__ `J :1! Basamak l 7 î . i / '._ l :i 'I' 1:.. l 'i 1 I :bg: .' . U.. ar" -. P.' .51 N 'lü' var` ::Akü :01 L::; -L 'Ili .::IJ-r 4-`I:h::__ 114::. :l _ _ Basamak 2 [:Sî:.-"ll“---"J:;.v.- `li _ ..

' ' ' L ""71`.Basamak 1: N-(6-Bromo-piridin-Z-il)-S,S-dimetilsülfoksiminBir mikrodalga Ilakonunda tolüen (6 mL) içinde bir 2,6-dibromo- piridin (300 mg), S,S-dimetilsülfoksimin (118 mg), rac. 2,2'- bis(difenilf0sfino)-1,l'-binaftil (24 mg) ve sodyum tert-butoksit (122mg) karisimina, 5 dakika süreyle argon püskürtülür.135Bis(dibenzilidenaseton)paladyum(0) (22 mg) ilave edilir; flakon sizdirmaz kapatilir ve karisim 30 dakika süreyle 120°C sicakliga kadar isitilir. Ur'ûn karisimi, elüe edici olarak dietil eter kullanilmasi suretiyle Celite filtre üzerinde filtrelenir. Filtrat, vakum altinda konsantre edilir ve elde edilen artik, tolüen / heksanla tritüre edilir. Çökelti filtrelenerek çikatilir ve kurutulur ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR= 0,76 dakika; Kütle Spektrumu (ESI+): ni/z = 249, 251 [M+H]+.Basamak 2: N-(6-{4-[6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetiIsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin-Z-il)-S,S-dimetils'ûlfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-di0ksab0r01an-2-il)feni1)-3 -(2- trimetilsilani1-etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0furo[3,2-b]furan-3-ol ve N-(6-brom0-piridin-2-il)- S,S-dimetilsülf0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR =0,97 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 672 [M+H]+.

Ara 'ürün 51 N-(6-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-bIfuran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilaniI-etoksimetiI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)fenil)piridin-3-ilmetil)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid 136"15::: N "' F. i_ Basamak l ::(1- _'i + “1: ` n "11 _JS-'n E 1-," ..8. u [ 1 l li ._ ..In-H. n Basamak 2 ' "i _ __lk ..çi P k I` iri" T rh, h` i_,'I' --- l i" _li ) ll l_ i.' I 1“. "5 ligi( " l ' I`Basamak 1: N-(6-Br0m0-piridin-3-ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 38 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-brom0-5-br0m0metil- piridin ve S,S-dimetilsülf0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,57 dakika; Kütle spektrumu (ESP): in/Z : 263, 265 [M+H]+.Basamak 2: N-(6-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrof ur0 [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimeti])-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)fenil)piridin-3-ilmetil)- S,S-dimetilsülf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5 -tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)feiiil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve N-(6-br0n10-piridin-3-ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem137l): tR = 0,90 dakika; Kütle spektrumu (1581-): m/z = 686 [M+H]+.Ara 'ürün 52( 3R.3aR.6R,6aR)-6-( 6-K10r0-5-( 4-( 5-( 2.2,2-tritlor0asetil)-S- metils'i'ilfon-imidoil)pirimidin-2-il)feniI)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2- b |furan-3-ol-.En :::r-`r 1.., li 2.”, ':1 _ “i” '-14 îi _ r " i ru' " F" ` ._ - ...hi i! :1” Ji " (~ ' 'A ` "f-"1 /_`._.H _..i_"' I 1' '- ~ Basamak3 › ”3,1 "v “1; .I_.-<:~v i'_ . i_ ' '- i i ' 94;: ..M T' 1:;- l ,- -u L -.-“~. î \'__Basamak 1: 2-K10r0-5-metils'i'ilfinil-pirimidinBir 2-Klor0-5-metils'ûlfanil-pirimidin (264 mg), sodyum metaperiodat (487 mg), metanol (12 mL) ve su (3 mL) karisimi 40°C sicaklikta 6 saat süreyle karistirilir. Biraz daha sodyum metaperiodat (150 mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 30°C sicaklikta gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi suyla seyreltilir ve diklorometanlaekstrakte edilir. Kombine ekstreler, tuzlu suyla yikanir;138MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Ham ürün, ilave saflastirma basamagina tâbi tutulmadan bir sonraki reaksiyon basamaginda kullanilir LC (yöntem 1): tR= 0,25 dakika; Kütle spektrumu (ESIl): m/z : 177 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Klor0-5-[4-(5-metans'i'ilfinil- pirimidin-Z-il)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2-b1furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, çözücü olarak etanolün kullanilmasi suretiyle Ara ürün 28 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-kloro-5-(4-(4,4,5,5- tetrametil- 1,3 ,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3 -(2 -trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidrofuro[3,2- b]furan-3-ol ve 2-k10r0-5-metilsülfinil-pirimidin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,04 dakika; Kütle spektrumu (ESL): m/z = 644 [M+H]+.Basamak 3: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(5-(N-(2,2,2- triHoroasetil)-S-metiI-s'ûlfonimidoil)pirimidin-2-il)fenil)-3-(2- trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-Z- iloksi)heksahidr0fur0 [3,2-blfuran-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- kloro-5-[4-(5-metansülfinil-pirimidin-Z-il)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 1,17 dakika; 139Kütle spektrumu (ESP): m/z = 755 [M+H]+.

Ara 'ürün 535 N-(6-l4-I6-K10r0-2-((3R.3aR,6R,6aRl-6- hidroksiheksahidrofuroI3,2-blfuran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il-fenil)-piridazin-3-il)- S,S-dimetilsîilf0ksimidBasamak 210 ?i`m '3. ü**Basamak 1: N-(6-Br0m0-piridazin-3-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid15 Baslikta atif yapilan bilesik, sezyum karbonat yerine sodyum tert- bütoksit kullanilmasi suretiyle Ara ürün 15 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 3,6-dibr0mo- piridazine ve S,S-dimetilsülf0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 7): tR = 0,59 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 250, 25220 [M+H]+. 140Basamak 2: N-(6-{4-[6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridazin-3-il)- S,S-dimetilsîilf0ksimid Baslikta atif yapilan bilesik, çözücü olarak etanolün kullanilmasi suretiyle Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-k10r0-5-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3 ,2-di0ksab0r01an-2-il)fenil)-3 -(2 -trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidrofuro[3,2- b]furan-3-ol ve N-(6-br0m0-piridazin-3-il)-S,S-dimetilsülf0ksiniid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,95 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z : 673 [M+H]+.Ara 'ürün 54 N-(5-{4-I6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin-2-ilmeti])-S,S-dimetils'i'ilfoksimid 14]Basamak 1: N-(S-Bromo-piridin-Z-ilmetil)-S,S-dimetilsülf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 38 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 5-br0m0-2-br0m0metil- piridin ve S,S-dimetilsülf0ksimin bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,59 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 263, 265 [M+H]+.Basamak 2: N-(5-{4-[6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrof uro [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin-2-ilmetil)- S,S-dimetils'i°ilf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- klor0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-Z-i1)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve N-(5-br0m0-piridin-2- 142ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem1): tR = 0,92 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 686 [M+H]+.

Ara ürün 55 (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4'-(N-(2,2,2-trif10r0asetil)-S-metil-s'i'ilfonimidoilmetil)bifenil-4-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazoI4..5-bIpiridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0I3,2-blf uran-3-01'1: ti..

U, Basamak I I F ...__ 311:; \ _ . `r F ;iv › ' _, .. i :"r-*l' 3 4:; ` 'Â' _i" 'Ej- _l' :" h '- I i. _.-i: P _ [i l-:l i- *2- l _ Basamak 2 i l ` '- :_i[|_._:- Y I» I# I ...'r':~._ N y, I. J '1`i :- ' N _`- " H`I'vl I I-. r \ H Basamak 1: 1-Br0m0-4-(N-(2,2,2-trillor0asetil)-S- metilsülfonimidoilmetil)-benzenBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek l-br01n0-4- metansülfinilmetil-benzenden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,00dakika; Kütle spektrumu (Esr): m/z : 345 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Klor0-5-(4'-(N-(2,2,2-tritl0roasetil)-S-metil-si°ilf0nimidoilmetil)bifenil-4-il)-3-(2- 143trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-blfuran-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- k10r0-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di0ksab0rolan-2-il)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol ve 1-br0m0-4-(N-(2,2,2- trifloroasetil)-S-metilsülfoniinidoilmetil)-benzen bilesikleririden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 1,17 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 767 [M+H]+.Ara ürün 56 N-( 4-{ 4- I6-Klor0-2-( ( 3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo [4,5-bIpiridin-S-ilI-fenil}-piridin-2-ilmetil)-S,S-dimetilsi°ilfoksimid Basamak 1 144Basamak 1 N-(4-Br0m0-piridin-Z-ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimidBir S,S-dimetilsülf0ksimin (359 mg), potasyum tert-bütilat (425 mg) ve dioksan (6 mL) ve tetrahidrofuran (5 mL) karisimi bir buz banyosunda bir argon atmosferi altinda 0°C sicaklikta 1 saat süreyle karistirilir. Tetrahidrofuran içinde çözündürülinüs 4-Br0m0-2- broinometil-piridin (792 mg) ilave edilir; buz banyosu çikartilir ve elde edilen karisim oda sicakliginda 4 saat süreyle karistirilir.

Reaksiyon karisimi, etil asetatla (50 ml) ve suyla (20 mL) seyreltilir.

Aköz faz, etil asetatla ekstrakte edilir ve kombine organik fazlar, MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik HPLC yöntemiyle saflastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 5): tR: 0,66 dakika; Kütle spektrumu (ESP): in/z : 263, 265 [M+H]+.Basamak 2: N-(4-{4-[6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimeti])-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin-2- ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6- k10r0-5-(4-(4,4,5 ,5 -tetrametil- l ,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3 -(2- trimetilsilanil-etoksiinetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-01 ve N-(4-bromo-piridin-2- ilmetil)-S,S-dimetilsülfoksimid bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem4): tR : 0,88 dakika; Kütle spektruinu (ESIA): m/z : 686 [M+H]+. 145Ara 'ürün 57(3R,3aR,6R,6aR)-6-{ 6-K10r0-5-I4-( l-imino-l-0ks0-heksahidr0-1 A6- tivopiran-4-il)-fenill-1-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-1H- imidazo[4.5-b]piridin-Z-iloksi}-heksahidro-furo[3.2-blfuran-3-01(Diastereomer 1 ve Diastereomer 2) 1127:' J_ Basamak l `Tr i Basamak 2 ' ::FF H 4 a' ::';›~""-~. “Ni-;i A ..J I 1:::.- A' \_r.--- `J I] I :-1: I J. ` 1- ZiH "".-~. '11'i l ›1 -H 1 .Irk 11 i' i 'T',.-""~...- N::. .- J . l_ . | [ `fb-*L '_ Ü Basamak 3 ":îii" "--. J-=:›- "u" Basamak4 ' u `- T ' ~. Iii'_^ " _° e i _› -.-.U-.:-~.J \ a 1 i" .is-`Ja :3"1 L \_ _i JH .ri .-^ "11. _F J "i" ^' T 1 \ m r [ l ` Basamak 5 " [' ii:- N ,- I n , _r-xr_ __ "_;. __IJ 1 "+55- Ii ` -1: '4) .~i-"U*~v"-+I"`I \ î. ..- ' ' \ r i`i `::o-1 '-'.I i ;- `H .__i i -{ i_iP| I '.i10 Basamak 1: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-K10r0-5-[4-(3,6-dihidr0-2H- tiyopiran-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol15 Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 1) için tarif edilen146prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4-br01n0-fenil)-6-kloro- l -(2-trimetilsilanil-etoksimetiD- 1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-ol ve 2- (3 ,6-dihidr0-2H-tiyopiran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3 ,2]di0ksab0rolan bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,93 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 602 [M+H]+.Basamak 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Klor0-5-[4-(tetrahidr0- tiyopiran-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetiD-lH- imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-olBaslikta atif yapilan bilesik, oda sicakliginda tetrahidrofuran içinde karbon üzerinde paladyum (%10) varliginda (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- klor0-5-[4-(3,6-dihidr0-2H-tiyopiran-4-i1)-fenil]-l-(2-tri1netilsilanil- etoksimeti1)-l H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]-heksahidr0-furo[3,2- b]furan-3-01 bilesiginin hidrojenasyonu yoluyla hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 1,27 dakika; Kütle Spektruinu (ESI+): m/z = 604 [M+H]+.Basamak 3: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-KIOr0-5-[4-(1-okso-heksahidro- 114-tiy0piran-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H- imidazo[4,5-blpiridin-2-i10ksi]-heksahidro-furo[3,2-b]furan-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 36 (Basamak 5) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- kloro-5-[4-(tetrahidrotiy0piran-4-il)-fenil]-l -(2-trimetilsilani1- etoksimetil)-1H-imidaz0[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2- b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 1,01 dakika;147Kütle spektrumu (ESP): m/Z = 620 [M+H]+.Basamak 4: N-(4-{4-[6-K]0r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi- heksahidrofuro [3,2-bIfuran-3-i10ksi)-1-(2-trimetilsilanil- etoksimetiD-lH-imidazo[4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-1-0ks0-heksahidro-l kö-tiyopiran-l-iliden)-2,2,2-triflor0-asetamidBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- klor0-5-[4-( l -okso-heksahidro- l K4-tiy0piran-4-il)-fenil]- l -(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]- heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 1,14 dakika; Kütle spektrumu (ESIA): m/z : 731 [M+H]+.Basamak 5:(3R,3aR,6R,6aR)-6-16-Klor0-5-[4-(1-imin0-1-okso- heksahidro-1ÄG-tiyopiran-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksi- metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi}-heksahidr0-fur0[3,2-b]furan-3-01 (Diastereomer 1 ve Diastereomer 2)Baslikta atif yapilan bilesik, oda sicakliginda metanol içinde potasyum karbonatla islem yoluyla N-(4-{4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksi-heksahidrofuro[3 ,2 -b]furan-3-iloksi)-l -(2 -trimetilsilanil- etoksimetil)- l H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil } -l -okso-heksahidro- IÄÖ-tiyopiran- l -iliden)-2,2,2-triflor0-asetamid bilesiginden hazirlanir.

Diastereomerler, silika jel kromatografisiyle ayrilabilir (etil asetat / metanol 9525 -› 80:20).Diastereomer l: LC (yöntem 1): tR: 0,92 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z : 635 [M+H]+.148Diastereomer 2: LC (yöntem 1): tR= 0,93 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): in/z = 635 [M+H]+.Ara ürün 58N-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- blf uran-3-i10ksi)-3-( 2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo [4.5-bIpiridin-S-il)fenil)-S,S-dimetil-s'ûlfondiiminN h ' ; ./k, 1; N 1: .

: "H 9” In>°rî`3HBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 2 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5- (4-br0m0-fenil)-6-klor0- 1 -(2-trimetilsilanil-etoksimetiD- 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-01 ve S,S-diinetil-sîilfondiiinin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR=0,89 dakika; Kütle spektrumu (ESP): in/Z : 594 [M+H]+.

Ara 'ürün 59(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Klor0-5-I4-(2-metilimin0-2-0kso- heksahidro-Zkö-tieno[3,4-cl pirrol-S-il)-fenill-3-(2-trimetilsilanil- etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi}-heksahidro- furo [3,2-b] furan-3 -01 149ç. '4'II~-- Basamak 1 1,--___., 3.; .515 Basamak 2 -«._ 04"( Basamak 3 1 - r l «' _x' › ~. I 1-.{ o ` v | 2.; _ i' i i::: -' 57-. - _ ,yi '_- 'Ã- 5' .i “IK-"'1- ›"_' Basainak4 'h'- `~. -.-_--`› '-ri BasamakS II» i., 'i i_ '~ `-1 H .'. N 4 a " 4 _ `n i - Basamak 6 - _ `Basamak 1: S-Benzil-heksahidro-tieno[3,4-clpirr01Bir l-benzil-3,4-di(metilsülfoniloksi)metilpirrolidin (6,00 g), sodyum sülfür (1,61 g), Aliquat-336 (1,29 g), toluen ve su karisimi gece boyunca 90°C sicaklikta karistirilir. Aköz faz, etil asetatla ekstrakte edilir ve kombine organik fazlar, suyla ve tuzlu suyla yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (etil asetat / sikloheksan 50:50 -› 10020) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir.

LC (yöntem 4): tR = 0,66 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 220 [M+H]+.Basamak 2: 5-Benziloksikarb0nil-heksahidro-tieno[3,4-c]pirr01150Diklorometan içinde 5-benzil-heksahidro-tieno[3,4-c]pirrol (1,00 g) bilesiginin buzla sogutulmus bir çözeltisine, benzil kloroformat (2,72 g) damla damla ilave edilir. Elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilir; vakum altinda konsantre edilir; asetonitrille seyreltilir; amonyum hidroksit çözeltisiyle bazlastirilir ve filtrelenir.

Filtrat, ters faz HPLC yöntemiyle saflastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 5): tR= 1,00 dakika; Kütle Spektrumu (ESI+): m/z = 264 [M+H]+.Basamak 3: 2-0kso-heksahidr0-2Ä4-tien0[3,4-c]pirrol-5-karboksilik asit benzil esterBaslikta atif yapilan bilesik, oda sicakliginda metanol ve sudan olusan bir karisim içinde sodyum metaperiodatla 5-benziloksikarbonil- heksahidro-tieno[3,4-c]pirrol bilesiginin oksidasyonu yoluyla hazirlanir. LC (yöntem 5): tR = 0,77 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 280 [M+H]+.Basamak 4: 2-Okso-2-(2,2,2-trilloro-asetilimino)-heksahidro-ZÄG-tieno[3,4-c|pirrol-5-karb0ksilik asit benzil esterBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 28 (Basamak 3) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-okso-heksahidro-2Ä4- tieno[3,4-c]pirrol-5-karboksilik asit benzil ester bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR = 0,97 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 391 [M+H]+.15]Basamak 5: 2-Imin0-2-okso-heksahidro-Zlö-tieno[3,4-c]pirr0|-5-karboksilik asit benzil esterBaslikta atif yapilan bilesik, oda sicakliginda metanol içinde potasyum karbonatla islem yoluyla 2-okso-2-(2,2,2-trifloro-asetilimino)- heksahidro-Zltö-tienoB,4-c]pirrol-5-karb0ksilik asit benzil ester bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR= 0,75 dakika; Kütle Spektrumu (ESI+): 1n/z = 295 [M+H]+.Basamak 6: Z-Metilimino-Z-okso-heksahidro-Zlß-tieno[3,4-clpirrol-S-karboksilik asit benzil esterBaslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 11 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 2-i1nin0-2-okso- heksahidro-ZÄÖ-tienoB,4-c]pirrol-5-karb0ksilik asit benzil ester bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR= 0,79 dakika; Kütle Spektrumu (ESI+): 1n/z = 309 [M+H]+.Basamak 7: Metil-(Z-oks0-0ktahidr0-27t6-tien0[3,4-c]pirrol-2-iliden)-amin hidrobromürBaslikta atif yapilan bilesik, oda sicakliginda asetik asit içinde hidrobroinik asitle islem yoluyla 2-metili1nino-2-0kso-heksahidro-27t6- tieno[3,4-c]pirrol-5-karboksilik asit benzil ester bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR = 0,14 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 175 [M+H]+.152Basamak 8: (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Klor0-5-[4-(2-metilimin0-2-okso-heksahidro-ZÄÖ-tieno [3,4-c] pirrol-S-il)-fenil]-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi]- heksahidro-furo [3,2-blfuran-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ara ürün 46 (Basamak 2) için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,ÖaR)-6-[5- (4-br01n0-fenil)-6-klor0- 1 -(2-trimetilsilaiiil-etoksinietiD- 1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi]-heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-01 ve metil-(2-0kso-octahidr0-2Ä6-tien0[3,4-c]pirrol-2-iliden)-amin hidrobrom'ûr bilesiklerinden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR = 1,01 dakika; Kütle spektrumu (1581-): m/Z = 676 [M+H]+.Ornek 1N-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksî)-3 H-imidazol4,5-bIpiridin-S-il)fenil)}-S,S-dimetils'ûlfoksimidFormic asit (1,2 mL) içinde bir N-(4-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)-S,S- dimetilsûlfoksimid (60 mg) ve KHSO4 (2 M aköz çözelti, 45 uL) 153karisimi 60°C sicaklikta 2 saat süreyle karistirilir. Karisim bir buz banyosunda 0°C sicakliga kadar sogutulur ve NaOH (10 M aköz çözelti) ilave edilerek pH degeri 11 seviyesine ayarlanir.

Tetrahidrofuran (3 mL) ilave edilir ve karisim oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirilir. pH degeri 6 seviyesine ulasana kadar hidroklorik asit (4 N) ilave edilir. Karisim etil asetatla seyreltilir; suyla ve tuzlu suyla yikanir ve MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözücüler vakum altinda buharlastirilir ve elde edilen artik, ters fazda HPLC yoluyla saflastirilir Ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 0,73 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 465 [M+H]+.Ornek 2N-(4'-(6-K10r0-2-((3R.3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo [4,5-bIpiridin-5-il)bifenil-4-il)-S,S-dimetilsülfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-il)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,85 154dakika; Kütle spektrumu (EST): m/Z = 54] [M+H]+.Ornek 3N-4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksi)-3 H-imidazol4,5-blpiridin-5-il)benzoil)-S,S-dimetilsülfoksimid o" / O /S°N H IN` N› H 0 / O 4 ci / N 7Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1)benzoil dinietilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,76 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/Z = 493 [M+H]+.Örnek 4( 3 R,3 aR,6R,6aR)-6-( 6-K10r0-5-( 4-( S-imino-S-okso-tivo m0rf0]in-4- il)-fenil)-3 H-imidazo [4,5-bl piridin-2-iloksi)-heksahidro-furo [3,2- blfuran-3-01O ii HNçû155Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(S-(N- asetilimin0)-S-okso-tiyomorfolin-4-il)-fenil)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi)-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-01 bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.Ornek 5(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Kl0r0-5-(4-(S-metilimino-S-okso- tivomorfolin-4-il)-feniI)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-iloksi)- heksahidro-furo[3,2-blfuran-3-01Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(S- metilimino-S-okso-tiyomorfolin-4-il)-fenil)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-Z-iloksi)-heksahidro-fur0[3,2- b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESP): In/z : 520 [M+H]+.Ornek 6 156N-4'-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-bIpiridin-S-il)bifenil-4-karb0nil- S,S-dimetils'i'ilf0ksimid0;/ 0 /"N /| H \ N N \ i />-c*eo /N x/gi C L _ 0'4 OHBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-4'-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-tri1netilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-karb0nil-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,87 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 5 69 [M+H]+.Ornek 7S-(4'-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazoI4..5-blpiridin-5-il)bifenil-4-il)-S- metil-N-sivano-s'i'ilfoksimidLeo N//g ll / | \ N` H | />_0 H& 07 h N _/\ 0 *H OH 157Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek S-(4'-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifeni1-4-il)-S-metil-N- siyano-sülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,89 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 552 [M+H]+.Ornek 8(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Klor0-5-I4'-(1-0ks0-tetrahidr0-1M-tivofen- 1-ilidenamin0)-bifenil-4-ill-3 H-imida2014,5-b]piridin-2-iloksi}- heksahidro-furo[3,2-blfuran-3-01H 0 N\N H i/ %020 ci N mi O/H OHBaslikta atif yapilari bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-k10r0-5-[4'-(1-0kso- tetrahidro- l K4-tiyofen- l -ilidenainino)-bifenil-4-il]-3 -(2-trimetilsilanil- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi} -heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,90 dakika; Kütle spektrumu (ESP): 1n/z = 567 [M+H]+.Örnek 9 158(S)-N-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo [4,5- b]piridin-S-il)l'enil)-S-metil-S-fenils'i'ilfoksimid08/ O“ \i\ Q | />-CHcO\ ci / V or'H OHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (S)-N-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1)feni1)-S-metil-S- fenilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 0,85 dakika; Kütle Spektrumu (EST): m/Z = 527 [M+H]+.Ornek 10(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4'-(N,S-dimetils'i'ilfonimidoi] bifenil-4-il -3H-imidazo 4 5-b iridin-Z- il0ksi)heksahidr0fur0I3,2-b lfuran-3-ol 159Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4'-(N,S- dimetilsülfonimidoil)bifenil-4-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H- imidazo-[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-01 bilesigindeii hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,83 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.Ornek 11N-( 4'-(6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-i1)bifeni1-4-il)-S,S-dietilsîilfoksimidLgJNOBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsi1anil- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-i1)-S,S- dietilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,91 dakika; Kütle spektruinu (ESI'): m/z : 569 [M+H]+.Ornek 12 160(R)-N-(4-(6-K]0r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo [4,5- b]piridin-S-il)l'enil)-S-metil-S-fenils'i'ilfoksimid:Qsiii H N\N >_HOîBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (R)-N-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-tri1netilsilanil-10 etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)-S-metil-S- fenilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 0,85 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 527 [M+H]+.Ornek 1315 N-(4'-(6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-bIpiridin-5-il)bifenil-4-il)-S-etil-S-metils'ûlfoksimidLi:~_› l20 OH 161Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifeni1-4-il)-S-etil-S- metilsülfoksiniid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR: 0,89 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 555 [M+H]+.Ornek 14N-( 4'-(6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3.2- blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il)bifenil-3-il)-S,S-dimetilsülfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-3-il)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 0,85 dakika; Kütle spektruinu (EST): ni/z = 541 [M+H]+.Ornek 1 5 162N-(4'-(6-Klor0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3.2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-bIpiridin-5-il)bifenil-4-il)-S-siklopropil-S-metils'i'ilfoksimid Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-il)-S-siklopropil- S-inetils'ûlfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,91 dakika; Kütle spektrumu (EST): in/z : 567 [M+H]+.Ornek 16 ( S)-N-4-( 6-K10r0-2-( (3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidaz0[4,5-b]piridin-S-il)benzoil-S-metil-S-fenils'i'ilfoksiminOCS/O "N H N Ö `N Ho i max Cl/N S/L OHOH 163Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (S)-N-4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil-S-metil-S- fenilsülfoksimin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,88 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/Z = 555 [M+H]+.Ornek 17 N-( 4'-(6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-i1)bifenil-4-il)-S,S-dimetil-s'ûlfondiimin Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifeni1-4-il)-S,S-dimetil- Sülfondiimin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,80 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 540 [M+H]+.Ornek 18 164N-(4'-(6-Klor0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-bIpiridin-5-il)bifenil-4-il)-S- izopropil-S-metils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-i1)-S-izopropil-S- metilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,93 dakika; Kütle spektrumu (Esi'): m/Z : 569 [M+H]+.Ornek 19N-4-( 6-K10r0-2-( (3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo [4,5-bIpiridin-S-il)benzoil-S-metil-S-(piridin-3-il)-sîilf0ksiminoss/ C ÖGN H '\ N / \ \ N | />-0 H 0 ci /N @1%OH165Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoi1-S-metil-S-(piridin- 3-il)-Sülf0ksiniin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,80 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 556 [M+H]+.Ornek 20N-4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2- blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il)benzoil-S-metil-S-(tetrahidro-ZH-piran-4-i)-sülf0ksimin\ ci /`N8" N H < > N N V ° ' ”EQ0 "H OHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-4-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1)benz0il-S-metil-S- (tetrahidro-ZH-piran-4-il)-sülf0ksiniin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,80 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 563 [M+H]+.Ornek 21 1664-I6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksi-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-bIpiridin-S-il]-N-(4-0kso-4k6- [1,41oksatian-4-iliden)-benzamid0/1 0 ii"N o |N\ H>_ H 0 / O 5 Cl / N :LBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksi- heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)- 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-N-(4-0kso-4Ä6-[1,4]0ksatian-4- iliden)-benzamid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,78 dakika; Kütle spektrumu (ESIA): m/Z : 535 [M+H]+.Ornek 22 N-(5-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidaz0[4,5- b]piridin-5-il)fenil)piridin-Z-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid9 _S_ nl/N \| I\\K l/ />-OH»,O OçH OH167Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(5-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin-2-il)-S,S- diinetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,74 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 542 [M+H]+.Ornek 23 (3R,3 aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4'-( S-metils'i'ilfonimidoil)bifenil-4-iI)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan- E Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4'-(N-tert- butoksikarbonil-S-rnetilsülfoniinid0i1)bifenil-4-il)-3-(2-tri1netilsilanil- etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il0ksi)heksahidr0fur0[3,2- b]furan-3-01 bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,78 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 527 [M+H]+.Ornek 24 1684-I6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksi-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il]-N-(l-okso-heksahidro-lkö-tivopiran-l-iliden)-benzamid Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek 4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksi- heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-triinetilsilanil-etoksiinetil)- 3H-imidazo-[4,5-b]piridin-5-il]-N-(1-okso-heksahidro-lÄÖ-tiyopiran- 1-iliden)-benzamid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,83 dakika; Kütle Spektrumu (EST): m/Z = 533 [M+H]+.Ornek 25 (R)-N-4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3.2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4.5-blpiridin-S-il)benzoiI-S-metil-S-fenils'ûlfoksimin H0" O ssN Q N` H l />-O Heo O'H O169Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (R)-N-4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)benzoil-S-metil-S- fenilsülfoksimin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,87 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 555 [M+H]+.Ornek 26N-( 4-( 6-Klor0-2-( (3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2- blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il)feniI)-S-metil-S- (piridin-4-il)-sülf0ksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-(6-kloro-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)-S-metil-S-(piridin- 4-i1)-sülf0ksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,77 dakika; Kütle spektrumu (EST): in/z = 528 [M+H]+.Ornek 27 170(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4-(5-(S-metils'i'ilf0nimidoiDpiridin- 2-il)fenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-Z-iloksi)heksahidr0fur0[3,2- b |furan-3-01 lço HN' /N \i N H |/ />-0 1 \ ci N J`Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4-(5-(N- tert-butoksikarbonil-S-metilsülfonimidoil)piridin-2-il)fenil)-3-(2- trimetilsilanil-etoksi-meti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,76 dakika; Kütle Spektrumu (EST): m/z = 528 [M+H]+.Ornek 28 ( 3R,3aR.6R,6aR)-6-( 6-Klor0-5-( 4-( 5-( N,S-dimetils'i'ilfonimidoil)piridin-Z-îl)feniI)-3 H-imidazo|4,5-b|piridin-2-i10ksi) heksahidrofuro[3,2-blfuran-3-01 ZI171Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-kloro-5-(4-(5-(N,S- dimetilsülfonimidoil)piridin-2-il)fenil)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi- metil)-3H-i1nidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan- 3-01 bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR: 0,78 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 542 [M+H]+.Ornek 29(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-100r0-5-(4-(4-(N,S- dimetils'ûlfonimidoil)fenil) piperazin-l-il)-3H-imidazo|4,5-blpiridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-0]N /H H k/N |N\ N>_ H 0 / O 4 ClliN bi OHo °HBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-k10r0-5-(4-(4-(N,S- dimetilsülfonimid0i1)fenil)piperazin-1-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoksi- metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan- 3-01 bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,78 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 549 [M+H]+.Ornek 30 172N-(Z-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3H-imid azo [4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin- -il)-S,S-dimetilsîilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(2-(4-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin-5-il)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,73 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 542 [M+H]+.Ornek 31 N-(l -(4-(6-KIor0-2-((3 R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piperidin -4-ilmetil)-S,S-dimetils'ûlfoksimid 173Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(l-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piperidin-4-i1metil)- S,S-diinetilsülfoksiniid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR: 0,66 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 562 [M+H]+.Ornek 32 N-(4-{5- I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-bIfuran-3-il0ksi)-3H-imidazo[4,5-binridin-5-ill-piridin-Z-il}- fenil)-S,S-dimetils'ûlfoksimid Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-{5-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trinietilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piridin-2-i1}-fenil)-S,S- dimetilsülfoksiniid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,73 dakika; Kütle spektrumu (EST): ni/z = 542 [M+H]+.Ornek 33 174cis-(3R,3 aR,6R,6aR)-6-(6-K]0r0-5- [4-{ 4-( S-metils'i'i]f0nimid0il)- sik]0heksil}-fenil] -3H-imidazo [4,S-b]piridin-2-i10ksi)-heksahidro- furo [3,2-blfuran-3-01II/ HN" H IN`NH>H / '-.o ci /N m Ol-IOHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4- {4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert- bütildimetil-silaniloksi)-heksahidr0-fur0[3,2-b]furan-3-iloksi]-6- klor0-3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-iinidazo[4,5-b]piridin-5-il]- fenil } -sikloheksanil)-(metil)0ksid0-7L4-sülfaniliden])-2 ,2,2-triflor0- asetamid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,77 dakika; Kütle spektrumu (ESF): 1n/Z = 533 [M+H]+.Ornek 34 N-( 2-{ 4- I6-K10r0-2-( ( 3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-bl uran-3-iloksi)-3H-imidazo [4,5-bl piridin-S-il] -fenil}-pirimidin-5-il)-S,S-dimetils'i`ilf0ksimid 175Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(2-{4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1]-fenil}-pirimidin-5-il)-S,S- diinetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR : 0,79 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 543 [M+H]+.Ornek 35 N-(2-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-blfuran-3-il0ksi)-3H-imidazo[4,S-bJpiridin-5-il)fenil)piridin- 6-ilmetiD-S,S-dimetils°i'ilfoksimid\,,0 N"\ /N \i H N N \ H I/ />O=.O ci N bi Oil-i OHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(2-(4-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin-6-ilmetil)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,75 dakika; Kütle spektrumu (ESY): m/z = 556 [M+H]+.Ornek 36 176N-(4-{4-I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3 H-imid azo [4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-piridin- 2-il)-S,S-dimetilsülfoksimid Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-{4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil}-piridin-Z-il)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,73 dakika; Kütle spektrumu (ESI): m/Z : 542 [M+H]+.Ornek 37 N-( 2-{ 4- I6-K10r0-2-( (3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3.2-blfuran-3-i10ksi)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-S-il]-fenil}-piridin- 4-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid/\i | \,,N\ O"\ N\H H l/ %020 0°HOHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(2-{4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-177hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidaz0[4,5-b]piridin-5-il]-feni1}-piridin-4-i1')-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,74 dakika; Kütle spektrumu (ESL): m/Z : 542 [M+H]+.Ornek 38 N-(4'-(6-K10r0-2-((3 R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-il0ksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-S-il)bifenil-3-ilmetil)- S,S-dimetils'i'ilf0ksimid Diklorometan (3 mL) içinde bir N-(4'-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsi1ani1- etoksimeti1)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-3-ilmetil)-S,S- dimetilsülfoksiniid (47 mg), metanol (50 pL) ve trifloroasetik asit (94 uL) karisimi 45°C sicaklikta gece boyunca karistirilir. Karisim, diklorometanla (25 mL) seyreltilir; 2 N aköz Na2C03çöze1tisiyle yikanir; MgSO4 üzerinde kurutulur ve vakuin altinda konsantre edilir. Elde edilen artik HPLC yöntemiyle saflastirilir ve böylece, baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 5): tR= 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESI'): m/z = 555 [M+H]+.Ornek 39 178N-(5-{4-I6-Klor0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2-b]furan-3-i10ksi)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-S-il]-fenil}-pirazin-Z-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimidBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(5-{4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil } -pirazin-Z-il)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,80 dakika; Kütle spektrumu (Esi'): m/Z : 543 [M+H]+.Ornek 40 (3R.33R,6R,6aR)-6-{ 6-K10r0-5-I4-( l-imino-l-oks0-1,2,3,6-tetrahidro-llû-tivopiran-4-il)-fenil]-3H-imidazo [4,5-blpiridin-2- iloksi}-heksahidr0-fur0[3,2-blfuran-3-01 179Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-{4-[6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksi-heksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimeti1silani1- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1]-feni1}-1-0ks0-1,2,3,6- tetrahidro-lkö-tiyopiran-1-iliden)-2,2,2-trif10r0-asetaniid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESÜ): m/z = 503 [M+H]+.Ornek 41 (3 R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(3'-(S-metilsîilfonimidoil)bifenil-4-il)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2-blfuran- w l O=S=NH/i \ H N N \/ | ;: 2*-C Fb O ci N I& OÇHOHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-k10r0-5-(3'-(N- (2,2,2-trif10r0asetil)-S-metil-sülfonimidoil)bifenil-4-i1)-3-(2- trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- i10ksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-01 bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR= 0.81 dakika; Kütle Spektruinu (EST): m/z = 527 [M+H]+. 180Ornek 42N-(4-{5- I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro [3,2-b] furan-3-i10ksi)-3H-imidazo [4,5-blpiridin-S-il]-pirimidin-Z- il}-fenil)-S.S-dimetils'i'ilfoksimid0 II _8_ II N @N / i H Nx N N \ H I/ />_0 20 ci N 0 :H OHBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 38 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-{5-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3- (2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1]- pirimidin-Z-il}-fenil)-S,S-diinetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir.

LC (yöntem 1): tR = 0,79 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/Z = 543 [M+H]+.Ornek 43 N-( 2-{ 4- I6-K10r0-2-( (3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-bl furan-3-i10ksi)-3H-imidazo [4,5-blpiridin-S-il]-fenil}-2.3- dihidro-l H-izoindol-S-il)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid181Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 38 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(2-{4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3- (2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil} - 2,3-dihidr0-lH-izoindol-5-i1)-S,S-di1netilsülf0ksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR = 0,74 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 582 [M+H]+.Ornek 44N-(6-{4-I6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b1furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5- b] piridin-S-ill-feniß -6,7-dihidr0-5H-pirr010 [3,4-b] piridin-Z-il)-S,S-dimetils'i'ilf0ksimidH N\N HO l//>O=.\ C' N öz" OEHOHBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 38 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(6-{4-[6-klor0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3- (2 -trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5 -il]-fenil} - 6,7-dihidr0-5H-pirr010[3,4-b]piridin-2-il)-S,S-dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR= 0,72 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 583 [M+H]+. 182Ornek 45N-(4'-(6-K10r0-2 -((3R.3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidaz0 [4,5-bIpiridin-S-il)bifenil-4-ilmetin- S S-dimetils'i'ilfoksimid Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 38 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4'-(6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)- 6-hidr0ksiheksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-i10ksi)-3-(2-triinetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)bifenil-4-ilmetil)-S,S- dinietilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 5): tR = 0,70 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 555 [M+H]+.Ornek 46 N-(2-(4-(6-K10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i])fenil)piridin- 4-iImetiI)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid 183Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(2-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin-4-ilmeti1)-S,S- diinetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR: 0,68 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 556 [M+H]+.Ornek 47 N-(6-{ 4- I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-bIfuran-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-binridin-5-ill-fenil}-piridin- 2-il)-S,S-dimetilsîilf0ksimid /N \I N\H H | %020 ci /N w OvHOHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(6-{4-[6-k10r0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofuroß,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil}-piridin-Z-i1)-S,S- dimetilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 3): tR = 0,76 dakika; Kütle spektrumu (ESY): m/z = 542 [M+H]+.Ornek 48 184N-(6-(4-(6-Klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-b] f uran-3 -iloksi)-3H-imid azo [4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin- 3-ilmetiD-S,S-dimetils'i'ilfoksimid \ /l i- \ N i\ \ H 0' N bi 0 "H OHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(6-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)piridin-3-ilmetil)-S,S- dimetilsi'ilfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,70 dakika; Kütle spektrumu (EST): in/z : 556 [M+H]+.Ornek 49 ( 3 R,3 aR,6R,6aR)-6-( 6-K10r0-5-( 4-( 5-( S-metilsîilfonimidoil)pirimidin-2-il)fenil)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-i10ksi) heksahidrofuro[3,2-blfuran-3-olHN\/ IS (TTN \i N \ / N H V |/ />-O '-20 ci N 01. oii185Diklorometan (3 mL) içinde bir (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-kloro-5-(4-(5- (N-(2,2,2-trifloroasetil)-S-metilsülfoniinidoil)pirimidin-2-il)fenil)-3- (2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0furo[3,2-b]furan-3-ol (238 mg) ve triiloroasetik asit (2 mL) karisiini oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Karisim vakum altinda konsantre edilir; metanol (5 mL) ve 2 N aköz NazCO3 çözeltisi (0,50 mL) ilave edilir. Elde edilen karisim oda sicakliginda iki gün süreyle karistirilir ve vakum altinda konsantre edilir. Elde edilen artik, silika jel üzerinde kromatograflanarak (dikloroinetan / metanol 95:5 -› 60:40) baslikta atif yapilan bilesik elde edilir. LC (yöntem 1): tR = 0,78 dakika; Kütle spektrumu (ESÜ): m/z = 529 [M+H]+.Ornek 50N-(6-{4-I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro [3,2-bIfuran-3-iloksi)-3H-imidazoI4,5-bIpiridin-S-ilI-fenil}- piridazin-3-il)-S,S-dimetilsülf0ksimid Baslikta atif yapilari bilesik, Ornek 38 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(6-{4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3- (2 -trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5 -i1]-fenil} - 186piridazin-3-i1)-S,S-dimetilsülf0ksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,74 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 543 [M+H]+.Ornek 51 N-(5-{4-I6-K10r0-2-((3R,3 aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidrofuro[3,2-bIfuran-3-i10ksi)-3H-imidazoI4,5-bIpiridin-S-ilI-fenil}-piridin- 2-ilmetil)-S,S-dimetils'i'ilfoksimid9 *S* I N i\ /i \ H N N \ H 1/ />_O '-.O ci N C'çH OHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(5-{4-[6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-fenil}-piridin-Z-ilmetil)- S,S-dinietilsülfoksimid bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESl+): m/z = 556 [M+H]+.Ornek 52(3 R,3aR,6R,6aR)-6-(6-K10r0-5-(4'-(S-metilsîilfonimidoilmetil) bifenil-4-il)-3H-imidazo[4,5-blpiridin-2-iloksi)heksahidr0fur0[3,2- b |furan-3-ol 187Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-klor0-5-(4'-(N- (2,2,2-trifl0r0asetil)-S-metil-sülfonimidoi1metil)bifeni1-4-il)-3-(2- trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- iloksi)heksahidr0fur0[3,2-b]furan-3-ol bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR= 0,78 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.Ornek 53 N-( 4-{4-I6-Klor0-2-( (3 R,3 aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-blf uran-3-i10ksi)-3-( 2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H- imidazo [4,5-b]piridin-S-il]-fenil} -piridin-Z-ilmetil)-S,S- dimetilsîilfoksimid Baslikta atif yapilan bilesik, Ornek 38 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-{4-[6-k10r0-2- ((3R,3aR,6R,6aR)-6-hidr0ksiheksahidrofuro[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-188(2-trimetilsi1ani1-etoksimetil)-3 H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1]-feni1}- piridin-Z-ilinetil)-S,S-dimetilsülfoksimid bilesigindeii hazirlanir. LC (yöntem 4): tR= 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): in/z = 556 [M+H]+.Ornek 54 (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-K10r0-5-I4-(1-imino-l-0ks0-heksahidr0-1?tö-tivopiran-4-il)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-Z-iloksü-heksahidro-furo[3,2-blfuran-3-01 (Diasteromer 1)o`Is HN/iH \ xi I/ />-O'~.

Ci NE OHOHBaslikta atif yapilan bilesik, Ornek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-k10r0-5-[4-(`1- imino-l-okso-heksahidro-lÄÖ-tiyopiran-4-il)-feni1]-1-(2-tri1netilsilanil- etoksi-metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksil-heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-01 (Diastereomer 1) bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,71 dakika; Kütle spektrumu (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.Ornek 55(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Klor0-5-14-(1-imino-l-okso-heksahidro-l%6- tivopiran-4-il)-fenil-3H-imidazo [4,5-blpiridin-2-i10 ksi} - heksahidro-furo[3,2-b1furan-3-01 (Diasteromer 2)189Baslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-klor0-5-[4-(1- imino-1-okso-heksahidro-1?tö-tiyopiran-4-il)-feni1]-1-(2-tri1netilsilanil- etoksi-metil)-l H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iloksi} -heksahidro-furo[3,2- b]furan-3-ol (Diastereomer 2) bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1):tR = 0,73 dakika; Kütle spektruinu (EST): m/z = 505 [M+H]+.Ornek 56N-(4-(6-K10r0-2-((3R.3aR,6R,6aR)-6-hidroksiheksahidr0fur0 [3,2- b]furan-3-iloksi)-3H-imidazo [4.5-b] piridin-5-il)fenil)-S.S-dimetil-sülfondiimin \05N /NVH i\\ H | / />-O ”2 o ci N mi 0 :H OHBaslikta atif yapilan bilesik, Örnek 1 için tarif edilen prosedüre benzer bir prosedür takip edilerek N-(4-(6-klor0-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6- hidroksiheksahidrofur0[3,2-b]furan-3-iloksi)-3-(2-trimetilsilanil- etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-i1)fenil)-S,S-dimeti1- sülfondiimin bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 1): tR = 0,67 dakika; Kütle spektrumu (ESP): m/z = 464 [M+H]+.190Ornek 57(3R,3 aR,6R,6aR)-6-{6-Klor0-5-[4-(2-meti1imin0-2-0kso- heksahidro-Zlö-tieno [3,4-cl pirrol-S-i1)-fenill-3H-imidazo [45- b] piridin-Z-iloksiS-heksahidro-furo [3.2-bl furan-3-0]H N\ N H |/ />-0 ,ço Ol-i OHBaslikta atif yapilan bilesik, 50°C sicaklikta tolüen içinde trifloroasetik asitle islem yoluyla (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-k10r0-5-[4- (2-metilimin0-2-okso-heksahidro-2Ä6-tien0[3,4-c]pirr01-5-i1)-fenil]-3- (2 -trimetilsilanil-etoksi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i10ksi} - heksahidro-fur0[3,2-b]furan-3-01 bilesiginden hazirlanir. LC (yöntem 4): tR = 0,71 dakika; Kütle spektrumu (EST): m/z = 546 [M+H]+. 191TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari: 0 WC 2012033149 A [0016] - WO 2012116145 A [0016] [0154]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür: ° Diabetes Care, 2001, vol. 8, 1460-1467 - SAHA et al. J. Biol. Chem., 2000,[0003] vol. 275, 24279 [0006] ° Diabetes, 1999, vol. 48, 1836-1841 ' MUOIO et al. Biochein. J., 1999, vol.

[0005] 338, 783 [0006]° JAMA, 2002, vol. 288, 2209-2716 [0005] ' SAKAMOTO et al. Am. J. Physiol. o HARDIE et al. Bioessays, 2001, vol. 23, Endocrinol. Metab., 2008, vol. 295,1112 [0006] [0008] E29-E37 [0008]0 KEMP et al. Biochein. Soc. ° KARAGOUNIS et al. Int. J.

Transactions, 2003, vol. 31, 162 [0006] Biochem. Cell Biol., 2009, vol. 41,

[0008] 2360-2363 [0008]o CARLING et al. FEBS Letters, 1987, - PEHMÜLLER et al. Am. J. Physiol. vol. 223, 217 [0006] Endocrinol. Metab., 2009, vol. 297,° GARTON et al. Eur. J. Biochem., 1989, E665-E675 [0008]vol. 179, 249 [0006] o MINOKOSKI et al. Nature, 2002,vol. 415, 339 [0009] - YAMAUCHI et al. Nature Medicine, 2002, vol. 8, 1288 [0009]

Claims

ISTEMLER Formül 1 ile temsil edilen bir bilesik ya da onun bir tuzu: R2 / N R Rl simgesi her ikisi de birbirinden bagimsiz olarak HO-, NC-, H02C-, HOzC-HzC-, C1_4-alkil, CIA-alkil-O- ve HO-Ci_4-alkil- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstit'ûe edilen C3_10-sikloalkil ve heterosiklilden olusan gruptan seçilir; burada, heterosiklil, 5 ilâ 10 adet halka üyesi atomuna sahip olan ve bunlar arasindan l,inin ya da komsu halka üyeleri olmayan 2°sinin O atomu oldugu bir doymus mono-, bi- ya da spirosiklik halka sistemini temsil eder; R2 simgesi F, Cl, Br, CIA-alkil ve C1_4-alkil-O- bilesiklerinden olusan gruptan seçilir; burada, herhangi bir alkil grubu istege bagli olarak 1 veya daha fazla F atomuyla sübstitüe edilir; X simgesi bir bag, bir divalent heterosiklil grubu, bir arilen ve bir heteroarilen grubundan olusan gruptan seçilir; burada, heterosiklil, birbirinden bagimsiz olarak F, Ci_4-alkil ve C1_4-alkil-O- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilen 1 ya da 2 N atomu içeren bir doymus monosiklik 5 ilâ 7-üyeli halka sistemini temsil eder ve burada, atif yapilan arilen ve heteroarilen gruplari, birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, NC-, HO-, HOZC-, C1_4-alkil, C14- alkil-O-, F3C- ve F3CO- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstit'ue edilir; Y simgesi RSRS'(0=)s=N-, RSRS'(O=)S=N-Ci_3-alki1-, CS=N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstitüe edilen bir C5_7-sikloalkil, C5_7- sikloalkenil, heterosiklil, aril ve heteroaril grubundan olusan gruptan seçilir; burada, atif yapilan C5_7-sik10alkil, C5_7-sikloalkenil ve heterosiklil gruplari birbirinden bagiinsiz olarak F, C1_4-alkil- ve C1_4-alkil-O- arasindan seçilen 1 ilâ 3 grupla istege göre sübstit'ûe edilir ve burada, atif yapilari aril ve heteroaril gruplari birbirinden bagimsiz olarak F, C1, Br, I, NC-, HO-, HOzC-, C 1-4-alkil, Ci_4- alkil-O-, F3C- ve F3CO- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstit'ûe edilir ve burada, RN simgesi H, NC-, C1_4-alkil, C1-4-alkil-C(=O)-, CM- sikloalkil-C(:O)-, heterosiklil, heterosiklil-CH2-, heterosiklil- C(=O)-, aril, aril-C1_3-alkil-, aril-C(=O)-, heteroaril, heteroaril- C1_3-alkil- ve heteroaril-C(=O)- arasindan seçilir ve RN' simgesi H, NC-, C1_4-alkil-, aril, aril-C 1-3-alkil-, heteroaril, heteroaril-C 1_ 3-a1ki1- arasindan seçilir; burada, herhangi bir alkil, sikloalkil ve heterosiklil grubu birbirinden bagimsiz olarak F, Ci_3-a1ki1-O-, (Ci_3-alki1)2-N-, H02C-, C1_3-alkil-C(=O)- ve C1-3-alkil-S(=O)2- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir ve burada, herhangi bir aril ve heteroaril grubu birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, l, HO-, NC-, HOZC-, C1-3-alkil, C1_3-alki1-O-, HZN-, seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstit'i'ie edilir ve burada, Rs ve RS' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak CM- alkil, C3_7-sikloalkil, C3_7-sikloalkil-C1-3-alkil-, heterosiklil, heterosiklil-C1-3-alkil-, aril, aril-CH2-, heteroaril ve heteroaril- burada, herhangi bir alkil, sikloalkil ve heterosiklil grubu birbirinden bagiinsiz olarak Ci-3-alkil-O-, (Ci_3-alkil)2-N-, HOgC-, C1_3-alkil-C(=O)- ve C1_3-alkil-S(=O)2- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir ve burada, herhangi bir ari] ve heteroaril grubu birbirinden bagimsiz olarak F, Cl, Br, I, HO-, NC-, C1_3-alkil, C1_3-alki1-O-, HzN-, C1_3-alki1- NH-, (Ci_3-alkil)2-N- ve C1_3-alkil-S(:O)2 arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstitüe edilir ya da RS ve RS' gruplari S- atomuyla birbirlerine baglanirlar ve böylece, birbirinden bagimsiz olarak F, HO-, C1-3-alki1, C1-3-alkil-O-, H2N-, C14- alkil-NH-, (C1_3-alkil)2-N- ve C1_3-alkil-S(:O)2- arasindan seçilen 1 ilâ 3 grupla istege göre sübstit'ûe edilen -NRNH- ve O arasindan seçilen 0 ilâ l heteroatom içeren bir 5-7 üyeli doymus monosiklik halka sistemi olustururlar ve burada, RN" simgesi H, H3C-, H5C2- ve siklopropil arasiiidan seçilir; bir -S(=O)(=N-RN)-grubu içeren bir doymus ya da kismen doymamis heterosiklil grubu birbirinden bagimsiz olarak F, HO-, NC-, C]-4-a1kil- ve C1-4-alkil-O- arasindan seçilen l ilâ 3 grupla istege göre sübstiti'ie edilir; burada, RN simgesi bu dokümanda daha önce bahsedildigi burada, bu dokümanda daha önce bahsedildigi gibi olan herhangi bir heterosiklil grubu, aksi belirtilmemisse, 5 ilâ 12 halka üyesi atoina sahip olan ve bunlardan 4 ilâ 11 adet halka üyesinin C atomu oldugu ve 1 ilâ 3 adet halka üyesinin N ve NRN" arasindan seçilen heteroatoinlar oldugu ya da 1 ya da 2 halka üyesinin N ve NRN" arasindan seçilen heteroatomlar oldugu ve 1 halka üyesinin O ve S(=O)r arasindan seçildigi - r : 0, 1 ya da 2 - ya da

1 halka üyesinin N oldugu ve 2 halka üyesinin birbirinden bagimsiz olarak 0 ve S(=O)r arasindan seçildigi - r = 0, 1 ya da

2 - bir doymus ya da kismen doymamis monosiklik ya da bisiklik füzyonlanmis, köprülü ya da spiro grubunu temsil eder; ancak su sartla ki, hiçbir 0-0, 8-8 ya da 8-0 bagi olusmaz; burada, bir halka üyesi N atoinuna ekli 1 CH2 halka üyesi, bir - C(=O)- grubuyla istege göre ikame edilir ve burada, RN" simgesi bu dokümanda daha önce bahsi geçtigi gibi tarif edilir; burada, bu dokümanda daha önce atif yapilan herhangi bir arilen grubu, bir bivalent aril grubunu temsil eder; burada, bu doküinanda daha önce bahsi geçen herhangi bir heteroarilen grubu, bir bivalent heteroaril grubunu temsil eder; burada, bu dokümanda daha önce bahsi geçen herhangi bir aril grubu, aksi belirtilmemisse, aromatik, doymus ya da doymamis olabilecek bir ikinci 5- ya da 6-üyeli karbosiklik gruba da tüzyonalabilecek 6 karbon atomu içeren bir karbosiklik aromatik inonosiklik grubu temsil etmektedir; burada, bu doküinanda daha önce bahsi geçen herhangi bir heteroaril grubu, aksi belirtilmemisse, asagida açiklananlari temsil eder: tetrazolil, asagida açiklananlari içeren bir 5-'1'1yeli heteroaromatik halka 5 NRN", O ve S arasindan seçilen 1 halka üyesi ya da 1 N ve NRN", O ve S arasindan seçilen 1 halka üyesi ya da 1 NRN", 0 ya da 8 ve 2 N; burada, RN" siingesi bu dokümanda daha önce bahsedildigi gibi tanimlanir ya da 10 1 ilâ 3 N atomu içeren bir 6-üyeli heteroaromatik halka ve burada, daha önce bahsi geçen herhangi bir tanimlainada belirtildigi gibi ve aksi belirtilmemisse, herhangi bir alkil grubu ya da lat-grubu düz Zincirli veya dallanmis olabilir. 2. Istem l”e uygun olan ve asagida açiklandigi gibi olan bir bilesik ya da onun bir tuzu; burada, Rl simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir : .Jr-HI* H `-5 `i H `- ~ =îI ' R2 simgesi istem 1°de tarif edildigi gibidir; X simgesi bir bag, bir divalent piperidinil, bir divalent piperazinil, bir fenilen, piridinilen, pirimidinilen ve piridazinilen grubundan olusan gruptan seçilir; burada, atif yapilan divalent piperidinil ve piperazinil grubu istege bagli olarak F, H3C- ya da H3C-O- ile sübstitüe edilir ve burada, atif yapilan fenilen, piridinilen, pirimidinilen ve piridazinilen grubu istege bagli olarak F, Cl, Br, NC-, HOZC-, H3C-, H3C-0-, F3C- ya da F3CO- ile substitüe edilir ve Y simgesi RSRS'(0=)S=N-, RSRS'(O=)S=N-C1_

3-alki1-, Ci-3-alkil- ve RSRS'(RN'-N=)S=N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstit'ûe edilen sikloheksil, sikloheksenil, piperidinil, fenil, piridinil ve pirimidinilden olusan gruptan seçilir; burada, RN, RN' ve RS ve R5' simgeleri istem 1”de bahsi geçtigi gibi tanimlanir ve burada, atif yapilan sikloheksil, sikloheksenil, piperidinil ve piperazinil gruplari istege bagli olarak F, H3C- ve burada, atif yapilan fenil, piridinil ve pirimidinil gruplari istege bagli olarak F, Cl, Br, NC-, HOZC-, H3C-, H3C-O-, F3C- ya da F3CO- ile sübstitüe edilir. Istein 1°e uygun olan ve asagida açiklandigi gibi olan bir bilesik ya da onun bir tuzu; burada, Rl simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: R2 simgesi istem 1°de tarif edildigi gibidir ve X simgesi bir bag, bir divalent piperidinil, bir divalent piperazinil, bir fenilen, piridinilen, piriinidinilen ve piridazinilen grubundan olusan gruptan seçilir; burada, atif yapilan divalent piperidinil ve piperazinil grubu istege bagli olarak F, H3C- ya da H3C-O- ile sübstit'ûe edilir ve burada, atif yapilan fenilen, piridinilen, pirimidinilen ve piridazinilen grubu istege bagli olarak F, Cl, Br, NC-, HOzC-, H3C-, H3C-O-, F3C- ya da F3CO- ile s'ubstit'ue edilir ve Y simgesi istege bagli olarak F, H3C- ve H3CO- ile sübstit'ue edilen bir doymus ya da kismen doymamis monosiklik 5-7 üyeli halka sisteminden olusan gruptan seçilir; burada, zorunlu olarak bir halka 'uyesi bir -S(=O)(=N-RN)- grubudur ve istege bagli olarak bir halka üyesi bir -NRNU- burada, RN ve RN" simgeleri istem l°de tarif edildigi gibidir. Istem l”e uygun olan ve asagida açiklandigi gibi olan bir bilesik ya da onun bir tuzu; burada, R1 simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: olusan gruptan seçilir; X simgesi istem 1,de tarif edildigi gibidir ve Y simgesi RSRS'(O=)S=N-, RSRS'(O=)S=N-CH2-, CH2- ve RSRSI(RN'-N=)S=N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstitüe edilen sikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinilden olusan gruptan seçilir; burada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (CH3)3C-O-C(=O)-, F3C- C(=O)- bilesiklerinden olusan gruptan seçilir ve RN'simgesi burada, RS ve R8' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak H3C-, H5C2-, (H3C)2CH-, siklopropil, tetrahidropiranil, fenil ve piridinil arasindan seçilir ya da birbirlerine bagli RS ve Rs' simgeleri -(CH2)

4-, -(CH2)

5- ve -(CH2)2-O-(CH2)2- arasindan seçilir ve burada, Y siingesinin tanimi altinda bahsi geçen sikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinil gruplarinin herhangi birisi ya da RS ve RS' simgeleri istege bagli olarak F, H3C- ya da H3C-O- ile sübstit'ûe edilir. Istem l'e uygun olan ve asagida açiklandigi gibi olan bir bilesik ya da onun bir tuzu; burada, R1 simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: olusan gruptan seçilir; X simgesi istem lsde tarif edildigi gibidir ve Y simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: burada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (H3C)3C-O-C(=O)- ve F3C- C(=O)- arasindan seçilir. Istem l”e uygun olan ve asagida açiklandigi gibi olan bir bilesik ya da onun bir tuzu; burada, Rl simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: R2 simgesi C1 ve H3C- bilesiklerinden olusan gruptan seçilir; X simgesi para poziyonlar araciligiyla baglanan ve F ya da H3C- ile istege bagli olarak sübstit'ue edilen bir bag, bir divalent piperazinil, fenilen ve bir piridinilenden olusan gruptan seçilir Y simgesi RSRS'(O=)S=N-, RSRS'(O=)S=N-CH2-, CHZ- ve RSRSI(RN'-N=)S=N- arasindan seçilen bir grupla zorunlu olarak sübstitüe edilen sikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinilden olusan gruptan seçilir; burada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (CH3)3C-O-C(=O)-, F3C- C(=O)- arasindan seçilir ve RN' siingesi H”dir; burada, RS ve R5' simgeleri birbirinden bagimsiz olarak H3C-, H5C2-, (H3C)2CH-, siklopropil, tetrahidropiranil, fenil ve piridinil arasindan seçilir ya da birbirlerine bagli RS ve R5' simgeleri -(CH2)4-, -(CH2)5- ve -(CH2)2-O-(CH2)2- arasindan seçilir ve burada, Y simgesinin tanimi altinda bahsi geçen sikloheksil, piperidinil, fenil ve piridinil gruplarinin herhangi birisi ya da RS ve RS' simgeleri istege bagli olarak F, H3C- ya da H3C-O- ile sübstitüe edilir. Istem l ”e uygun olan ve asagida açiklandigi gibi olan bir bilesik ya da onun bir tuzu; burada, R1 simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: R2 simgesi Cl ve H3C- bilesiklerinden olusan gruptan seçilir; X simgesi para poziyonlar araciligiyla baglanan ve F ya da H3C- ile istege bagli olarak sübstit'ue edilen bir bag, bir divalent piperazinil, fenilen ve bir piridinilenden olusan gruptan seçilir Y simgesi asagida gösterilenlerden olusan gruptan seçilir: burada, RN simgesi H, NC-, H3C-, (H3C)3C-O-C(=O)- ve F3C- C(:O)- arasindan seçilir. Istem 1°e uygun bir bilesigin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu. Istem l”e uygun bir veya daha fazla bilesigi ya da onun bir veya daha fazla farmasötik açidan kabul edilebilir tuzunu, istege bagli olarak bir veya daha fazla inert tasiyici ve/Veya seyrelticiyle birlikte içeren bir farmasötik bilesim. Bir ilaç olarak kullanmak için istem l°e uygun bir bilesik ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu. AMP-aktive protein kinaz (AMPK) fonksiyonunun modülasyonundan etkilenebilecek hastaliklarin ya da durumlarin tedavisinde kullanmak için, özellikle de metabolik hastaliklarin, ömegin diyabetin, daha somut ifade etmek gerekirse tip 2 diabetes mellitus hastaliginin ve insülin direnci, obezite, kardiyovasküler hastalik ve dislipidemi de dahil olmak üzere bu hastalikla iliskili durumlarin profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanmak için istein l°e uygun bir bilesik ya da oiiun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu. Istein 9”a uygun olan ve istem l”e uygun bir veya daha fazla bilesigi ya da onun bir veya daha fazla farmas'otik açidan kabul edilebilir tuzunu ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajani, istege bagli olarak bir veya daha fazla inert tasiyici ve/veya seyrelticiyle birlikte içeren bir farmas'otik bilesim. Istein 12lye uygun olan ve istein Ve uygun bir bilesigi ya da onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve antidiyabetik ajanlar, asiri kilo ve/veya obezite tedavisi için ajanlar ve yüksek kan basinci, kalp yetmezligi ve/veya ateroskleroz tedavisi için ajanlardan olusan gruptan seçilen bir ilave terapötik ajani içeren bir farmasötik bilesim.