JP6474804B2 - アザベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
真性糖尿病は多くの原因因子に由来する症状又はプロセスであり、器官への結果として生じる損傷及び代謝プロセスの機能不全と関連する慢性高血糖と定義される。その病因に応じて、糖尿病の幾つかの形態の間で区別され、これらはインスリンの絶対的欠如(欠いており、又は低下されたインスリン分泌)又は相対的欠如のためである。1型真性糖尿病(IDDM、インスリン依存性真性糖尿病)は一般に20才より下の年齢の若者で生じる。それはインスリン合成を担うランゲルハンス島のベータ細胞のその後の分解を伴なうインスリン炎をもたらす、自己免疫病因のものであると推定される。加えて、成人における潜在性自己免疫糖尿病(LADA; Diabetes Care.8: 1460-1467, 2001) では、ベータ細胞が自己免疫発作のために分解されつつある。残っている膵島細胞により生成されるインスリンの量があまりにも低く、上昇された血糖レベル(高血糖)をもたらす。2型真性糖尿病は一般に老齢で生じる。それはとりわけ肝臓及び骨格筋中のインスリン耐性と関連しているが、またランゲルハンス島の欠陥と関連している。高血糖レベル(そしてまた高血中脂質レベル)は順にベータ細胞機能の障害及びベータ細胞アポプトーシスの増大をもたらす。
肥満は追随疾患、例えば、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症の増大されたリスク及び増大された死亡率と関連している。糖尿病(インスリン耐性)及び肥満は幾つかの疾患の間の関連と定義される“代謝症候群”(また、症候群X、インスリン耐性症候群、又は死亡カルテットと称される)の一部である。これらはしばしば同じ患者で起こり、2型糖尿病及び心血管疾患の発生に重大なリスク因子である。脂質レベル及びグルコースレベルの調節が2型糖尿病、心臓疾患、及び代謝症候群のその他の発生を治療するのに必要とされることが示唆されていた(例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照のこと)。
環境上及び/又は栄養上のストレスに応答する細胞のエネルギー状態を検知し、調節することが高度に重要であり、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)がこの仕事に重要な寄与物質である (Hardieら著 (2001) Bioessays 23: 1112; Kempら著 (2003) Biochem.Soc.Transactions 31: 162) 。細胞エネルギー枯渇はAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化をもたらし、それによりATP 消費経路及びATP 生成アップレギュレーション経路を阻害する。細胞レベルで、幾つかの物質がAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)、例えば、アセチル-CoA-カルボキシラーゼ (ACC)及びHMG-CoA-還元酵素(Carling ら著 (1987) FEBS Letters 223: 217)、ホルモン感受性リパーゼ (Gartonら著 (1989) Eur.J.Biochem.179: 249)、マロニル-CoA-デカルボキシラーゼ (Sahaら著 (2000) J.Biol.Chem.275: 24279)及びグリセロール-3-ホスフェートアセチルトランスフェラーゼ (Muoio ら著 (1999) Biochem.J.338: 783) により調節される。
加えて、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は骨格筋中のグルコース輸送を刺激し、脂肪酸及びグルコース代謝に関係する遺伝子の発現を調節する (Hardieら著 (2001) Bioessays 23: 1112; Kempら著 (2003) Biochem.Soc.Transactions 31: 162) 。グルコースホメオスタシスは肝臓及び筋肉中でAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)により媒介され、この場合、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化がGLUT 4-依存性グルコース吸収の増大をもたらす (Sakamotoら著 (2008) Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.295: E29-E37; Karagounisら著 (2009) Int.J.Biochem.Cell Biol.41: 2360-2363; Pehmollerら著 (2009) Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.297: E665-E675) 。
細胞レベルでのエネルギー調節の他に、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)はまた全生体エネルギー代謝を調節する。細胞AMP レベルとは独立に、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)は脂肪細胞由来ホルモンレプチン (Minokoski ら著 (2002) Nature 415: 339)及びアジポネクチン (Yamauchiら著 (2002) Nature Medicine 8: 1288)により活性化し得る。
先に説明された観点から、in vivo のAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化は脂肪酸酸化の肝臓の刺激; コレステロール合成、リポゲネシス及びトリグリセリド合成の阻害; 骨格筋脂肪酸酸化及びグルコース吸収の刺激; 改善されたインスリン作用; エネルギー消費の増大ひいては減少された体重をもたらすと予想される。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規アザベンゾイミダゾール誘導体を提供することであり、これらはin vitro及び/又はin vivo のAMP-タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化作用を有し、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば、糖尿病、脂質異常及び/又は肥満の治療のための、AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の有効なアゴニストを提供することである。
本発明の更なる目的は患者のAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物と一種以上の付加的な治療薬の組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は先及び後の記載並びに実施例により当業者に明らかになる。
AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)モジュレーター、例えば、WO 2012033149 及びWO 2012116145 に開示された化合物が当業界で知られている。本発明のアザベンゾイミダゾール誘導体は幾つかの利点、例えば、高められた効力、高い代謝安定性及び/又は化学安定性、高い選択性及び/又は寛容性並びに結果としての低毒性、不利なイベント又は望ましくない副作用を生じる低減されたリスク、及び高められた溶解性を与え得る。
R1はC3-10-シクロアルキル及び複素環(両方とも必要によりHO- 、NC- 、HO2C- 、HO2C-H2C-、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、及びHO-C1-4-アルキル- から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群R1-G1 から選ばれ、
その複素環は5〜10個の環員原子(そのうちの1個又は2個の非近接環員はO原子である)を有する飽和単環式、二環式又はスピロ環式環系を表し、
R2はF、Cl、Br、C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O- からなる群R2-G1 から選ばれ、
あらゆるアルキル基及びサブグループは必要により1個以上のF原子で置換されていてもよく、
Xはアリーレン基、及びヘテロアリーレン基からなるX-G1群から選ばれ、
前記アリーレン基及びヘテロアリーレン基は必要によりF、Cl、Br、I、NC- 、HO- 、HO2C- 、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、F3C-、及びF3CO- から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
YはC4-7-シクロアルキレン、C5-7-シクロアルケニレン及びヘテロシクロアルキレンからなる群Y-G1から選ばれ、
前記シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基及びヘテロシクロアルキレン基は必要によりF、NC- 、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O- から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクロアルキレンは5〜12員の2価の飽和単環式又は二環式の融合基、橋かけ基又はスピロ基を表し、1個の環員がN又はNRN であり、かつあらゆるその他の環員がC原子であり、好ましくは1個の環員が基Xに結合された位置のNであり、
RNはH、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-CH2- 、複素環、及び複素環-CH2- から選ばれ、
あらゆるアルキル、シクロアルキル及び複素環基又はサブグループが必要によりC1-3-アルキル-O- 、(C1-3-アルキル)2-N- 、HO2C- 、C1-3-アルキル-C(O)-、及びC1-3-アルキル-S(O)2- から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
Zは(RNRN')N-C(O)-O-及びROO-C(O)-N(RN'')- からなる群Z-G1から選ばれ、
RN及びRN' はH、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-CH2- 、複素環、及び複素環-CH2- から独立に選ばれ、但し、RN及びRN' の一つのみがHを表すことを条件とし、
あらゆるアルキル、シクロアルキル及び複素環基又はサブグループが必要によりC1-3-アルキル-O- 、(C1-3-アルキル)2-N- 、HO2C- 、C1-3-アルキル-C(O)-、及びC1-3-アルキル-S(O)2- から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、又は
基RN(RN’)N はN原子を介して-C(O)-O-部分に結合された複素環基を形成し、
前記複素環基は必要によりF、H3C-及びCNから選ばれた基で置換されていてもよく、
あらゆるアルキル、シクロアルキル及び複素環基又はサブグループが必要によりC1-3-アルキル-O- 、(C1-3-アルキル)2N-、HO2C- 、C1-3-アルキル-C(O)-、及びC1-3-アルキル-S(O)2-から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、かつ
RN''はH、H3C-、H5C2- 、及びシクロプロピルから選ばれ、
前記されたあらゆる複素環基は、特に明記されない限り、5〜12個の環員原子を有する飽和又は部分不飽和単環式又は二環式の融合基、橋かけ基又はスピロ基を表し、そのうちの4〜11個の環員はC原子であり、かつ1〜3個の環員はN及びNRN'’’から選ばれたヘテロ原子であり、又は
1個又は2個の環員はN及びNRN'’’から選ばれたヘテロ原子であり、かつ1個の環員はO及びS(=O)r(式中、r = 0, 1 又は2)から選ばれ、又は
1個の環員はNであり、かつ2個の環員はO及びS(=O)r(式中、r = 0, 1 又は2)から独立に選ばれ、但し、O-O 結合、S-S 結合又はS-O 結合が形成されないことを条件とし、 環員N原子に結合された1個のCH2 環員は必要により-C(=O)- 基により置換されていてもよく、かつ
RN'’’ はH、H3C-、H5C2- 、シクロプロピル、H3C-C(O)- 、及びH3C-S(O)2-から選ばれ、
前記のあらゆるヘテロアリーレン基は2価のヘテロアリール基を表し、
前記のあらゆるシクロアルキレン基は2価のシクロアルキル基を表し、
前記のあらゆるシクロアルケニレン基は2価のシクロアルケニル基を表し、
前記のあらゆるアリール基は、特に明記されない限り、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表し、これは第二の5員又は6員炭素環式基(これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい)に更に融合されていてもよく、
前記のあらゆるヘテロアリール基は、特に明記されない限り、
テトラゾリル、
NRN'’、O及びSから選ばれた1個の環員、又は
1個のNとNRN’'、O及びSから選ばれた1個の環員、又は
1個のNRN’'、O又はSと2個のN
を含む5員ヘテロ芳香族環(式中、RN’' は先に定義されたとおりである)、又は
1〜3個のN原子を含む6員ヘテロ芳香族環
を表し、かつ
前記のあらゆる定義において、特に明記されない限り、あらゆるアルキル基又はサブグループは直鎖又は分枝であってもよい。
定義内に使用される表現-Gn はそれぞれの置換基の属nを同定することを意味する。例えば、R1-G1 は置換基R1の属1を定義する。
更なる局面において、本発明は、必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の一般式Iの一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩が患者に投与されることを特徴とするそれを要する患者のAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための薬物の製造のための一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩の使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法における使用のための一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
更なる局面において、本発明はこのような治療を要する患者に治療有効量の一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩を投与する工程を含む患者のAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
更なる局面において、本発明はAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により媒介される疾患又は症状の治療のための一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、一般式Iの化合物又はその医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の局面は先に、また後に記載される明細書及び実験部分から当業者に明らかになる。
R 1 :
R1-G1:
基R1は先に定義された群R1-G1 から選ばれることが好ましい。
R1-G2:
一実施態様によれば、基R1が下記の基からなる群R1-G2 から選ばれる。
R2-G1:
基R2は先に定義された群R2-G1 から選ばれることが好ましい。
R2-G2:
別の実施態様において、基R2がF、Cl、H3C-からなる群R2-G2 から選ばれる。
R2-G3:
別の実施態様において、基R2がClである。
X:
X-G1:
基Xは先に定義された群X-G1から選ばれることが好ましい。
X-G2:
別の実施態様において、基Xがフェニレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、及びピリダジニレン基からなる群X-G2から選ばれ、
前記フェニレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、及びピリダジニレン基が必要によりF、Cl、Br、NC- 、HO2C- 、H3C-、H3C-O-、F3C-、又はF3CO- で置換されていてもよい。
X-G3:
別の実施態様において、基Xがパラ位を介して結合された、フェニレン基、及びピリジニレン基からなる群X-G3から選ばれ、必要によりF又はH3C-で置換されていてもよい。
X-G4:
別の実施態様において、基Xがパラ位を介して結合されたフェニレン基からなる群X-G4から選ばれる。
Y-G1:
基Yは先に定義された群Y-G1から選ばれることが好ましい。
Y-G2:
別の実施態様において、基Yがシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、下記の基からなる群Y-G2から選ばれ、
前記シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘキセニレン基、アゼチジニレン基、ピロリジニレン基、及びピペリジニレン基が必要によりH3C-で置換されていてもよい。
Y-G3:
別の実施態様において、基Yがシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、下記の基からなる群Y-G3から選ばれ、
Z-G1:
基Zは先に定義された群Z-G1から選ばれることが好ましい。
Z-G1a:
実施態様Z-G1a によれば、基Zが(RNRN')N-C(O)-O-であり、式中、RN及びRN'がZ-G1に記載のとおりに定義される。
Z-G1b:
実施態様Z-G1b によれば、基ZがROO-C(O)-N(RN'')- であり、式中、RO及びRN'' がZ-G1に記載のとおりに定義される。
Z-G2a:
実施態様Z-G2a によれば、基Zが(RNRN')N-C(O)-O-であり、
式中、RN及びRN' が独立にH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル-CH2-、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル-CH2-、ピロリジニル、ピロリジニル-CH2- 、ピペリジニル、ピペリジニル-CH2- から選ばれ、但し、RN及びRN' の一つのみがHを表すことを条件とし、
あらゆるC1-4-アルキル基、C3-6-シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル-CH2- 基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル-CH2- 基、ピロリジニル基、ピロリジニル-CH2- 基、ピペリジニル基、及びピペリジニル-CH2- 基が必要によりH3C-O-、(H3C)2N-、HO2C- 、H3C-C(O)- 、又はH3C-S(O)2-で置換されていてもよく、又は
基RN(RN’)N がアゼチジニル- 基、ピロリジニル- 基、ピペリジニル- 基、モルホリニル- 基、チオモルホリニル-, 基、又はS,S-ジオキソモルホリニル- 基を形成し、
前記アゼチジニル- 基、ピロリジニル- 基、又はピペリジニル- 基が必要によりH3C-、H5C2- 、シクロプロピル、H3C-C(O)- 、又はH3C-S(O)2-で置換されていてもよい。
実施態様Z-G2b によれば、基ZがROO-C(O)-N(RN'')- であり、
式中、ROがC2-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル-CH2- 、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル-CH2- 、ピロリジニル、ピロリジニル-CH2- 、ピペリジニル、及びピペリジニル-CH2- から選ばれ、
あらゆるC2-4-アルキル基、C3-6-シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル-CH2- 基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル-CH2- 基、ピロリジニル基、ピロリジニル-CH2- 基、ピペリジニル基、及びピペリジニル-CH2- 基が必要によりH3C-O-、(H3C)2N-、HO2C- 、H3C-C(O)- 、又はH3C-S(O)2-で置換されていてもよく、かつ
RN''がH、H3C-、H5C2- 、及びシクロプロピルから選ばれる。
Z-G3a:
実施態様Z-G3a によれば、基Zが(RNRN')N-C(O)-O-であり、
式中、RN及びRN' が独立にH、H3C-、H5C2- 、H3C-(CH2)2- 、(H3C)2CH- 、H3C-(CH2)3-、(H3C)2CH-CH2- 、(H3C)3C-、H3CO-(CH2)2-、(H3C)2N-(CH2)2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選ばれ、但し、RN及びRN' の一つのみがHを表すことを条件とし、
あらゆるシクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が必要によりH3C-、H3C-O-、及び (H3C)2N- から独立に選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよく、かつ
あらゆるピロリジニル基及びピペリジニル基が必要によりH3C-、H3C-C(O)- 、又はH3C-S(O)2-で置換されていてもよく、又は
基RN(RN’)N がアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基、モルホリニル基を形成し、
前記アゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基が必要によりH3C-、H5C2- 、シクロプロピル、H3C-C(O)- 、又はH3C-S(O)2-で置換されていてもよい。
実施態様Z-G3b によれば、基ZがROO-C(O)-N(RN'')- であり、
式中、ROがH5C2- 、H3C-(CH2)2- 、(H3C)2CH- 、H3C-(CH2)3- 、(H3C)2CH-CH2- 、(H3C)3C-、H3CO-(CH2)2-、(H3C)2N-(CH2)2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選ばれ、
あらゆるシクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が必要によりH3C-、H3C-O-、及び(H3C)2N-から独立に選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよく、かつ
あらゆるピロリジニル基及びピペリジニル基が必要によりH3C-、H3C-C(O)- 、又はH3C-S(O)2-で置換されていてもよく、かつ
RN''がH、及びH3C-から選ばれる。
Z-G4a:
実施態様Z-G4a によれば、基Zが(RNRN')N-C(O)-O-であり、
式中、RN及びRN' が独立にH、H3C-、H5C2- 、(H3C)2CH- 、シクロペンチル、シクロヘキシル、下記の基から選ばれ、
実施態様Z-G5a によれば、基Zが(RNRN')N-C(O)-O-であり、
式中、RN及びRN' が独立にH、H3C-、H5C2- 及び(H3C)2CH- から選ばれ、
但し、RN及びRN' の一つのみがHを表すことを条件とし、又は
基RN(RN’)N が一緒に下記の基から選ばれる。
表1:
Xがパラ位を介して結合された、フェニレン基、及びピリジニレン基からなる群から選ばれ、必要によりF又はH3C-で置換されていてもよく、
Yがシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、下記の基からなる群から選ばれ、
Zが(RNRN')N-C(O)-O-であり、
式中、RN及びRN' が独立にH、H3C-、H5C2- 及び(H3C)2CH- から選ばれ、
但し、RN及びRN' の一つのみがHを表すことを条件とし、又は
基RN(RN’)N が一緒に下記の基から選ばれる、式Iのこれらの化合物及びこれらの医薬上許される塩が好ましい。
Xがパラ位を介して結合された、フェニレン基、及びピリジニレン基からなる群から選ばれ、必要によりF又はH3C-で置換されていてもよく、
Yがシクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、下記の基からなる群から選ばれ、
ZがROO-C(O)-N(H)-であり、
式中、ROがH5C2- 、(H3C)2CH- 、シクロペンチル及び下記の基からなる群から選ばれる、式Iのこれらの化合物及びこれらの医薬上許される塩が好ましい。
本発明の化合物及びそれらの中間体は当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験部分に記載されている調製の方法と同様にして得られることが好ましい。或る場合には、反応スキームを行なう際に採用される順序が変えられてもよい。当業者に知られているが、ここに詳しく記載されていないこれらの反応の変化がまた使用されてもよい。本発明の化合物を調製するための一般方法は以下のスキームを研究すると当業者に明らかになるであろう。出発化合物は市販されており、又は文献もしくは本明細書に記載されている方法により調製されてもよく、又は類似もしくは同様の様式で調製されてもよい。反応が行なわれる前に、化合物中のあらゆる相当する官能基が通常の保護基を使用して保護されてもよい。これらの保護基は当業者に良く知られている方法を使用して反応順序内の好適な段階で再度開裂されてもよい。
スキーム 1
CH2-O-C1-3-アルキル(この場合、アルキルは必要によりSi(CH3)3で置換されていてもよい)
R1’ = R1 又はR1-PG2
R1内のカルボン酸基又はヒドロキシ基はカルボン酸について好適な保護基PG2 、例えば、メチル基もしくはエチル基又はR1’を与えるアルコールについてtBu(CH3)2Si-基で保護されてもよい。保護基PG2 はPG1 及びPG2 の性質に応じて、一反応工程でPG1 と一緒に、又は付加的な脱保護工程で除去されてもよい。
化合物1はイミダゾピリジン誘導体2及びボロン酸誘導体3から調製し得る(スキーム2)。スキーム中、R2、X、Y及びZは先に、また後に定義される意味を有する。
スキーム 2
酸素を介してYに結合されたカルバメートを有する化合物1’はアルコール4から調製し得る(スキーム3)。スキーム中、R2、X、Y、RN及びRN’ は先に、また後に定義された意味を有する。
スキーム 3
R1’’ = R1-PG2
この反応において、アルコール4が溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン中で、0-140 ℃で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウムの存在下で、必要により4-ジメチルアミノ-ピリジン (DMAP)のような触媒の存在下でアミノカルバモイルクロリド((RNRN’)NC(O)Cl)又はイソシアネート(RNN=C=O)と反応させられる。
窒素を介してYに結合されたカルバメートを有する化合物 1’’はアミン5から調製し得る(スキーム4)。スキーム中、R2、X、Y、RO及びRN’’は先に、また後に定義された意味を有する。
スキーム 4
この反応において、アミン5が溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン中で、0-140 ℃で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンの存在下で、必要により4-ジメチルアミノ-ピリジン (DMAP)のような触媒の存在下でクロロホルミエート (RoOC(O)Cl)と反応させられる。また、この変換はアミンをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はトルエンのような溶媒中で0-100 ℃でホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させてイソシアネートを生成し、更にカルバメートの生成のために20-100℃でアルコールで処理することにより遂行される。
化合物4’ の調製がスキーム5に示される。スキーム中、R2、X及びYは先に、また後に定義された意味を有する。
スキーム 5
B(OR)2及びPG1 はスキーム1に定義されたとおりである。
R1’’ = R1-PG2
PG2 = H, 保護基
イミダゾピリジン誘導体2とボロン酸誘導体6の反応が化合物4を生じ、この場合、PG2はH又は好適な保護基を表す。その反応は水とテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物中で40-120℃で塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下でパラジウム由来触媒、例えば、[1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2-錯体 (PdCl2(dppf)xCH2Cl2)を用いて行なわれることが好ましい。PG2 が保護基を表す場合には、当業者に良く知られており、有機合成の文献に記載されている操作による保護基の開裂が化合物4’ を生じ、この場合、PG2 がHを表す。
化合物5’ の調製がスキーム6に示される。スキーム中、R2、X、Y及びRN’’は先に、また後に定義された意味を有する。
スキーム 6
R1’ 及びPG1 はスキーム1に定義されたとおりである。
PG3 = H, 保護基
イミダゾピリジン誘導体2とボロン酸誘導体7の反応が化合物5’を生じ、この場合、PG3はH又は好適な保護基を表す。その反応は水とテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物中で40-120℃で塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下でパラジウム由来触媒、例えば、[1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2-錯体 (PdCl2(dppf)xCH2Cl2)を用いて行なわれることが好ましい。PG3 が保護基を表す場合には、当業者に良く知られており、有機合成の文献に記載されている操作による保護基の開裂が化合物5’を生じ、この場合、PG2 がHを表す。
提示された合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノは、通常の保護基(これらは反応後に再度開裂される)により反応中に保護されてもよい。それぞれの官能基に適した保護基及びそれらの除去は当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Iの化合物は以下に記載されるそれらの鏡像体及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス/トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、またラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーにより、もしくは光学活性溶媒からの結晶化により、又はラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する光学活性物質と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物について鏡像体上純粋な酸を用いて、また酸性化合物について鏡像体上純粋な塩基を用いて生成されてもよい。ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の差を利用することにより達成されてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されてもよい。このような目的に普通に使用される光学活性酸だけでなく、補助残基として適用可能な光学活性アルコールは当業者に知られている。
上記されたように、式Iの化合物は塩、特に医薬使用のために医薬上許される塩に変換されてもよい。本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。
本発明の化合物はまた下記の実施例に記載される方法を使用して有利に得られ、これらの方法はまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい。
本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される、以下の用語は、逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
“この発明の一種以上の化合物”、“式 (I)の一種以上の化合物”、“本発明の一種以上の化合物”等の用語は本発明の式 (I)の化合物を表し、それらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩、特にこれらの医薬上許される塩、並びにこのような化合物の溶媒和物及び水和物(このような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む)を含む。
“措置”という用語は予防措置、又は治療措置、即ち、治癒措置及び/又は緩和措置の両方を含む。こうして、“措置”という用語は前記症状を、特に顕著な形態で既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転もしくは部分反転し、又は疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療のために使用されてもよい。加えて、“措置”という用語は予防措置、即ち、前記症状を発生するリスクのある患者の措置を含み、こうして前記リスクを軽減する。
本発明が措置を必要とする患者に関する場合、それは主として哺乳類、特にヒトの措置に関する。
“治療有効量”という用語は(i) 特別な疾患もしくは症状を治療もしくは予防し、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候を軽減、回復、もしくは排除し、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書に使用される“媒介”という用語は、特に示されない限り、(i) 特別な疾患もしくは症状の措置(予防を含む)、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の軽減、回復、もしくは排除、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生の予防もしくは遅延を表す。
本明細書に使用される“置換される”という用語は、指定された原子、基又は部分にあるいずれか1個以上の水素が示された群からの選択で置換されることを意味し、但し、原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が許容し得る程に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
本発明の化合物が化学名の形態で、かつ式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用されてもよい。
置換基の原子の命数法はコアー又は置換基が結合されている基に最も近い原子で始まる。
例えば、“3-カルボキシプロピル- 基”という用語は下記の置換基を表す。
基の定義において、“夫々のX、Y及びZ基が必要により置換されていてもよい”等という用語は夫々別々の基として、又は夫々複合された基の一部としての夫々の基X、夫々の基Y及び夫々の基Zが定義されたように置換されていてもよいことを表す。例えば、定義“Rex がH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O- を表し、夫々のアルキル基が必要により1個以上のLex で置換されていてもよい”等は用語アルキルを含む前記基の夫々において、即ち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O- の夫々において、アルキル部分が定義されたLex で置換されていてもよいことを意味する。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)及びこれらのラセミ体だけでなく、異なる比率の別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物(このような異性体及び鏡像体が存在する場合)だけでなく、これらの塩(医薬上許される塩を含む)及びこれらの溶媒和物(遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む)、例えば、水和物を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益/リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を表すのに本明細書に使用される。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキル”という用語(nは1からnまでの整数である)は1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH(CH3)-CH2- 、及びH3C-C(CH3)2-を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-n-シクロアルキル”という用語(nは4〜nの整数である)は3〜n個のC原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。その環状基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ [3.2.1.] オクチル、スピロ [4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
“複素環”という用語は、特に明記されない限り、N、O又はS(O)r (式中、r=0, 1又は2)から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和単環式、二環式、三環式又はスピロ炭素環、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式の環系(これは更にカルボニル基を含んでもよい)を意味する。単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“複素環”という用語は、N、O又はS(O)r (式中、r=0, 1又は2)から選ばれた1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、更に好ましくは飽和単環式、二環式又はスピロ環式の環系(これは更にカルボニル基を含んでもよい)を意味することが更に好ましい。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。このような基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態が共有結合によりあらゆる原子に結合されてもよいような基として示されていない。
“ヘテロアリール”又はヘテロ芳香族基という用語は、特に明記されない限り、N、NH、NRN 、O又はS(O)r (式中、r=0、1又は2)から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも1個が芳香族環の一部であり、RNはC1-3-アルキル基であることが好ましく、また前記環系はカルボニル基を有してもよい。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語はN、NH、NRN 、O又はS(O)r (式中、r=0、1又は2)から選ばれた1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式環系を意味することが更に好ましく、そのヘテロ原子の少なくとも1個が芳香族環の一部であり、RNがメチル基であることが好ましく、また前記環系はカルボニル基を有してもよい。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”又はヘテロ芳香族基という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態が共有結合によりあらゆる原子に結合されてもよいような基として示されていない。
代謝安定性
試験化合物の代謝安定性を溜められたヒト肝臓ミクロソームで37℃でアッセイする。時点当り100 μlの最終インキュベーション容積は室温のTRIS緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、塩化マグネシウム (5 mM) 、ミクロソームタンパク質 (1 mg/ml)及び1μMの最終濃度の試験化合物を含む。37℃における短いプレインキュベーション期間後に、反応をベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態 (NADPH, 1 mM) の添加により開始し、異なる時点後にアリコートを溶媒に移すことにより停止した。
更に、NADPH-非依存性分解をNADPH を使用しないインキュベーションで監視し、2時間の時点で停止した。NADPH 非依存性インキュベーション後に残っている試験化合物[%]はパラメーターc(対照)(代謝安定性)により反映される。100 %付近のc(対照)(代謝安定性)値はコファクター非依存性活性(例えば、エステラーゼからの)を除外する。
反応停止されたインキュベーションを遠心分離 (10000 g, 5分) によりペレットにする。
上澄みのアリコートを親化合物の量についてLC-MS/MSによりアッセイする。半減期 (t1/2 INVITRO) を濃度−時間プロフィールの半対数プロットの傾斜により測定する。
表2:
本発明の化合物の活性は下記のin vitro AMPK 活性化アッセイを使用して実証し得る。
活性化AMPK複合体1 (アルファ1ベータ1ガンマ1を含む) をバキュロウイルス発現系から得た。AMPKアルファ1をコードする遺伝子をpACG2Tベクター (BDバイオサイエンシズ) にクローニングしてN末端グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)-融合タンパク質を得た。AMPKベータ1及びガンマ1をコードする遺伝子をp10 プロモーターの制御下のベータ1及びPHプロモーターの制御下のガンマ1とともにp2Bac 二重多重クローニング部位ベクター (インビトロゲン) にクローニングした。AMPKを含む転移ベクターをSf9 細胞中でAcPNV BacMagic-3 DNA (EMD ミリポア) で個々に同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを5日後に回収し、続いてSf9 細胞中でウイルス株の3ラウンドの増幅を行なった。AMPK (アルファ1ベータ1ガンマ1) をハイ・ファイブ5細胞中で72時間にわたって27℃で組換えアルファ1ウイルス及び組換えベータ1/ガンマ1ウイルスの同時感染により発現した。細胞を遠心分離により回収し、10%のグリセロール及びプロテアーゼインヒビターカクテル(ロシェ)を含むPBS 中で3回の凍結/解凍サイクルにより溶解した。遠心分離後に、上澄み中のAMPK a1b1g1 を固定グルタチオン (GE ヒールスケアー) により捕獲し、不純物をPBS で洗い去り、AMPKアルファ1ベータ1ガンマ1を20 mM 還元グルタチオンを含むPBS で溶離した。次いでタンパク質緩衝液を10%のグリセロールを含むPBS に交換し、タンパク質濃度をUV吸収により測定した。
全てのその他の物質は最高等級の市販のものであった。
化合物を連続希釈液又は単一投与濃度で試験した。連続の化合物希釈液を100% DMSO 中で自動的に調製した。アッセイにおける最終DMSO濃度は0.1 %であった。
化合物原液は100% DMSO 中で10 mM であった。化合物を室温で可溶化した。
384-ウェルプレート中で、アッセイ緩衝液中の化合物1.25 ul をAMPK 1.25 ul 並びに両方ともアッセイ緩衝液に溶解された、ペプチド(1μMの最終濃度)1.25 μl 及びATP (30μMの最終濃度)1.25 μl と混合した。この工程に続いて60分の時間のインキュベーションを行なった。次いでADP Glo 試薬5μlを添加した。これに続いて40分のインキュベーションを行なった。次いでキナーゼ検出試薬10μlを混合した。プレートをシールし、30分のインキュベーション期間後に、ルミネセンスシグナルをエンビジョンリーダーで測定した。全てのインキュベーション工程を室温で遂行した。
アッセイ緩衝液:
20 mM HEPES pH 7.0, 0.025% BSA, 15 mM MgCl2, 0.01% Brij
それぞれのアッセイのミクロタイタ・プレートは低シグナル(100% CTL, 低シグナル) についての基準として化合物に代えてのビヒクル対照 (水中0.1% DMSO)を含むウェル及び高シグナルについての基準としてのAMP の連続希釈液 (最終30 μM) を含むウェルを含んでいた。
(RLU (サンプル)/RLU (低対照)) * 100 [RLU =相対的ルミネセンス単位]
AMPK酵素のアクチベーターは100% CTLより上の値を示した。
用量応答曲線に基づくEC50値を4パラメーターロジスチックモデル又はシグモイドの用量−応答モデルを使用してXlFIT ソフトウェアで計算する。
本発明の化合物は典型的には約0.1 nMから約10 μM までの範囲、好ましくは1 μM未満、更に好ましくは100 nM未満のEC50値を有する。
本発明の化合物についてのEC50値を下記の表に示す。化合物の番号は実験部分における実施例の番号に相当する。
表3:
従って、本発明は薬物としての一般式Iの化合物に関する。
更に、本発明は患者、好ましくはヒトのAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により媒介される疾患又は症状の治療及び/又は予防のための本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む哺乳類のAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)のアゴニストにより媒介される疾患及び症状は代謝疾患又は代謝症状を含む。一局面によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は真性糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害)、代謝アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症を治療するのに特に適している。
それ故、別の局面によれば、本発明は代謝疾患を予防し、遅延し、その進行を遅くし、かつ/又は治療し、特に患者の血糖調節及び/又はベータ細胞機能を改善するのに使用するための本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は2型糖尿病、過剰体重、肥満、糖尿病の合併症及び関連症状を予防し、遅延し、その進行を遅くし、かつ/又は治療するのに使用するための本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
加えて、本発明の化合物及び医薬組成物は下記の治療方法:
−代謝疾患、例えば、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、内皮機能不全又は骨関連疾患(例えば、骨多孔症、慢性関節リウマチ又は骨関節炎)を予防し、遅延し、その進行を遅くし、又は治療するため、
−血糖調節を改善し、かつ/又は空腹時血糖、食後の血糖及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1c を減少するため、
−2型糖尿病への耐糖能異常、インスリン耐性及び/又は代謝症候群の進行を予防し、遅延し、遅くし、又は反転するため、
−糖尿病の合併症、例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害の中から選ばれた症状又は疾患を予防し、遅延し、その進行を遅くし、又は治療するため、
−体重を減らし、もしくは体重増加を予防し、又は体重損失を補助するため、
−膵臓のベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ/又は膵臓のベータ細胞の機能を改善及び/又は回復し、かつ又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するため、
−インスリン感受性を維持及び/又は改善し、かつ/又は高インスリン血症及び/又はインスリン耐性を予防又は治療するための一つ以上における使用に適している。
本発明の化合物は2型真性糖尿病を治療するのに最も特に適している。
毎日適用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は通常体重1kg当り0.001mgから10mgまで、例えば、患者の体重1kg当り0.01mgから8mgまでである。夫々の投薬単位は都合良くは0.1mg から1000mgまで、例えば、0.5 〜500 mgを含んでもよい。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者に知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、化合物又は組成物は治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
本発明の化合物、組成物(一種以上の付加的な治療薬とのあらゆる混合薬を含む)は経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路又は舌下経路により投与されてもよい。投与の可能な方法のうち、経口投与又は静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
必要により一種以上の更なる治療薬と組み合わせて、式Iの化合物を投与するのに適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬及び粉末等を含む。経口製剤、特に固体形態、例えば、錠剤又はカプセルが好ましい。一種以上の医薬活性化合物の含量は有利には全体としての組成物の0.1 質量%から90質量%まで、例えば、1質量%から70質量%までの範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式Iの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び/又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。所望の製剤に適している特別な賦形剤、担体及び/又は希釈剤は専門家の知識に基づいて当業者に良く知られているであろう。好ましいものは所望される特別な製剤及び投与の方法に適しているものである。本発明の製剤は当業者に良く知られているそれ自体既知の方法を使用して、例えば、本発明の式Iの少なくとも一種の化合物、又はこのような化合物の医薬上許される塩、及び一種以上の賦形剤、担体及び/又は希釈剤を混合し、又は合わせることにより調製されてもよい。
本発明の化合物は一種以上の、好ましくは一種の付加的な治療薬と更に合わされてもよい。一実施態様によれば、付加的な治療薬が特に代謝疾患又は症状、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病の合併症、高血圧、高脂血症と関連する先に記載された疾患又は症状の治療に有益な治療薬の群から選ばれる。このような混合薬に適している付加的な治療薬として、特に、例えば、挙げられた指示の一つに関して一種以上の活性物質の治療効果を強化し、かつ/又は一種以上の活性物質の用量が減少されることを可能にするものが挙げられる。
それ故、本発明の化合物は坑糖尿病薬、過剰体重及び/又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び/又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれた一種以上の付加的な治療薬と合わされてもよい。
過剰体重及び/又は肥満の治療のための治療薬は、例えば、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1 受容体アンタゴニスト、MC4 受容体アゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト、β3-アゴニスト、レプチン又はレプチンミメチックス、5HT2c 受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全及び/又はアテローム硬化症の治療のための治療薬は、例えば、A-IIアンタゴニスト又はACE 阻害薬、ECE 阻害薬、利尿薬、β- 遮断薬、Ca- アンタゴニスト、中枢作用坑高血圧薬、アルファ-2- アドレナリン作用受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬等であり、又はこれらの混合薬が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストが、しばしばヒドロクロロチアジドの如き利尿薬と合わされて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用されることが好ましい。
必要により一種以上の付加的な治療薬と混合して、本発明の化合物及び/又は本発明の化合物を含む医薬組成物は運動及び/又はダイエットと連係して投与されることが好ましい。
それ故、別の局面において、本発明はAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により影響されることがあり、又は媒介される疾患又は症状、特に先に、また後に記載される疾患又は症状の治療のための先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と合わせての本発明の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と合わせての治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む患者のAMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
付加的な治療薬と合わせての本発明の化合物の使用は同時又はずれた時間に起こってもよい。
本発明の化合物及び一種以上の付加的な治療薬は一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に両方とも一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤中に、例えば、所謂パーツのキットとして別々に存在してもよい。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の特徴及び利点が下記の一層詳細な実施例(これらは、例として、本発明の原理を説明する)から明らかになるであろう。
原則として、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。Rf値をメルクシリカゲル60 F254 プレート及び254 nmにおける紫外線を使用して測定する。
“周囲温度”及び“室温”という用語は互換可能に使用され、約20℃の温度を表す。
生成物の特性決定のために使用される分析HPLCパラメーター(TFA はトリフルオロ酢酸を表し、またFAはギ酸を表す):
中間体 1
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
6-クロロ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (調製につき、WO 2012116145を参照のこと; 1.5 g)及びトリエチルアミン (875 μL) をテトラヒドロフラン (12 mL) に溶解し、0℃に冷却し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン (SEM-Cl; 890 μL)で処理する。その混合物を室温に温めながら30分間撹拌する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液と酢酸エチルの間に分配する。有機相を水及び食塩水で洗浄する。乾燥 (MgSO4)後に、溶媒を真空で蒸発させて標題化合物を得る。LC (方法 1):tR = 1.22 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
工程 2: (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
(3R,3aR,6R,6aR)-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3,6-ジオール (1.84 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (DBU;1.9 mL) で処理する。N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中の6-クロロ-5-ヨード-2-(メチルスルホニル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (2.05 g) の溶液を滴下して添加し、その混合物を室温で2時間撹拌する。その混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル80:20→0:100) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.17分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
中間体 2
エチル 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート (500 mg) 、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン (710 mg)及びCs2CO3 (1.2 g) を1,4-ジオキサン (15 mL)に溶解し、10分間にわたってアルゴンでパージする。4,5-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (キサントフォス, 115 mg) 及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム-(0) (Pd2(dba)3, 45 mg) を添加し、その混合物を110 ℃で12時間加熱する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液と酢酸エチルの間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 1.14 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 355 [M+H]+.
工程 2: 1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-アミン
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート (365 mg)をジクロロメタン (10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (780 μL)で処理し、室温で6時間撹拌する。次いでその混合物をジクロロメタンと飽和K2CO3 水溶液の間に分配し、30分間にわたって激しく撹拌する。相を分離し、有機相を飽和K2CO3 水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 0.93分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 255 [M+H]+.
1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-アミン (255 mg)及びトリエチルアミン (280 μL) をジクロロメタン (3 mL) に溶解し、エチルクロロホルメート (105 μL) で処理し、2時間撹拌する。その混合物をジクロロメタンと水の間に分配する。有機相を水で洗浄し、合わせた水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:50) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 1.04分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 327 [M+H]+.
工程 4: エチル 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
撹拌棒、エチル 1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート (235 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (225 mg)、KOAc (210 mg) 及びジメチルスルホキシド (5 mL) を仕込んだマイクロウェーブに適したバイアルをアルゴンで10分間パージする。[1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2-錯体 (PdCl2(dppf) (60 mg)を添加し、そのバイアルをシールし、その混合物を60℃で12時間撹拌する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液と酢酸エチルの間に分配し、有機相を乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 80:20→50:50)にかける。こうして得られた生成物を更に逆相でHPLCにより精製して標題化合物を得る。LC (方法 2):tR = 1.09 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
エチル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (1.63 mL)及び1-ブロモ-4-ヨードベンゼン (3 g) をトルエン (75 mL) に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド (1.53 g) で処理し、アルゴンで10分間パージする。アセテート-(2’-ジ-tert.-ブチルホスフィノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)-パラジウム-(II) (245 mg) を添加し、その混合物を140 ℃で15分間加熱する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液と酢酸エチルの間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 1.06分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 298 [M+H]+.
工程 2: 1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-オン
8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (1.02 g) 及び半濃塩酸の混合物を50℃で12時間加熱し、氷に注ぎ、NaOH水溶液 (4 M)をpH約7-8 まで添加する。次いでその混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させて標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 0.96分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 254 [M+H]+.
1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-オン (765 mg) をアルゴン雰囲気下でMeOH (8 mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4 (145 mg)で処理する。その混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、10分間撹拌する。次いでその混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させて標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 0.92分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 256 [M+H]+.
工程 4: 1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イルジメチルカルバメート
1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-オール (200 mg)をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン (4 mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaH (鉱油中60%, 36 mg) で処理する。その混合物を30分間撹拌し、ジメチルカルバモイルクロリド(110 μL)で滴下して処理し、室温で4時間撹拌する。次いでその混合物を水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→50:50) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 3): tR = 1.05分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 327 [M+H]+.
工程 5: 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルジメチルカルバメート
撹拌棒、1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イルジメチルカルバメート (86 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ (1,3,2-ジオキサボロラン) (82 mg) 、KOAc (78 mg)及び1,4-ジオキサン (2 mL) を仕込んだマイクロウェーブに適したバイアルをアルゴンで10分間パージする。[1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (PdCl2(dppf) (11 mg) を添加し、バイアルをシールし、その混合物を90℃で12時間撹拌する。次いでその混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機相を水及び食塩水で洗浄する。次いで有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→50:50) にかける。こうして得られた生成物を更に逆相でHPLCにより精製して標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 0.92分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 375 [M+H]+.
1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルジメチルカルバメート
4-フェニルシクロヘキサノン (4 g)をアルゴン雰囲気下でMeOH (25 mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaBH4 (900 mg)で少しずつ処理する。その混合物を室温に温めながら12時間撹拌する。その混合物を濃縮し、次いで水 (10 mL)で滴下して処理する。次いで濃塩酸 (8 mL) を滴下して添加する。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシクロヘキサンから結晶化して標題化合物を得る。TLC: rf = 0.52 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 19:1).
工程 2: (トランス)-4-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサノール
(トランス)-4-フェニルシクロヘキサノール (2 g)をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、-8℃に冷却する。AlCl3 (3 g) を少しずつ添加し、添加が完結した後にその混合物を更に15分間撹拌する。次いでジクロロメタン (10 mL)中の臭素 (1.87 mL)の溶液を滴下して添加する。その混合物を10分間撹拌し、次いでジクロロメタンと氷−水の間に分配する。濃塩酸 (20 mL)を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1) にかけて標題化合物を得る。TLC: rf = 0.3 (シリカゲル,シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1).
(トランス)-4-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサノール (500 mg)をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン (8 mL) に溶解し、-5℃に冷却する。トリフェニルホスフィン (770 mg) 及びジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート (550 mg)を添加し、その混合物を5分間撹拌する。テトラヒドロフラン (8 mL) 中のジフェニルホスホリルアジド(650 μL)の溶液を2時間中に滴下して添加し、その混合物を0℃で48時間撹拌する。次いでその混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル 99:1→70:30) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 4): tR = 0.97分
工程 4: 2-(4-((シス)-4-アジドシクロヘキシル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
撹拌棒、1-((シス)-4-アジドシクロヘキシル)-4-ブロモベンゼン (360 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ (1,3,2-ジオキサボロラン) (490 mg) 、KOAc (360 mg) 及び1,4-ジオキサン (15 mL)を仕込んだマイクロウェーブに適したバイアルをアルゴンで10分間パージする。ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム-(II) (Pd(アムフォス)Cl2 (45 mg) を添加し、そのバイアルをシールし、その混合物を100 ℃で1時間撹拌する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液とジエチルエーテルの間に分配し、有機相を乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→80:20) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 3): tR = 1.26分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 328 [M+H]+.
シクロペンチル (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-クロロ-5-ヨード-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール (500 mg) 及びイミダゾ−ル (120mg) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解し、tert-ブチルクロロジメチルシラン (220 mg)で処理し、4時間撹拌する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液とジエチルエーテルの間に分配する。相を分離し、有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)にかけて標題化合物を得る。LC (方法 3): tR = 1.35 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 668 [M+H]+.
撹拌棒、2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-5-ヨード-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (250 mg)、2-(4-((シス)-4-アジドシクロヘキシル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (130 mg) 、K2CO3 (180 mg)、エタノール (4 mL) 及び水 (2 mL) を仕込んだマイクロウェーブに適したバイアルをアルゴンで15分間パージする。ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム-(II) (Pd(アムフォス)Cl2 (13.5 mg) を添加し、そのバイアルをシールし、その混合物を80℃で1時間撹拌する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液とジエチルエーテルの間に分配する。相を分離し、有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→60:40)にかけて標題化合物を得る。LC (方法 4): tR = 1.31分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 741 [M+H]+.
工程 3: (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ-[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサンアミン
5-(4-((シス)-4-アジドシクロヘキシル)フェニル)-2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (210 mg)をテトラヒドロフラン (1 mL) に溶解し、トリフェニルホスフィン (90 mg) で処理し、室温で4時間そして40℃で12時間撹拌する。水 (220 μL) を添加し、その混合物を更に80℃で12時間撹拌する。次いでその混合物を塩酸 (1 M)とジエチルエーテルの間に分配する。有機相をNaOH水溶液 (1 M)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 100:0→0:100)にかけて標題化合物を得る。LC (方法 4): tR = 0.61分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 715 [M+H]+.
工程 4: シクロペンチル (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサンアミン (30 mg) 及びトリエチルアミン (12 μL)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、シクロペンチルクロロホルメート (6.5 μL) で処理し、2時間撹拌する。トリエチルアミン (12 μL)及びシクロペンチルクロロホルメート (6.5 μL) を添加し、その混合物を12時間撹拌する。次いでトリエチルアミン (24 μL)及びシクロペンチルクロロホルメート (13 μL)を添加し、その混合物を2時間撹拌する。その混合物をジクロロメタンと飽和NH4Cl 水溶液の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。その粗生成物を次の工程で直接使用する。
メチル (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ-[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
イソプロピル (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ-[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
(トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
中間体7工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物を2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-5-ヨード-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン及び(トランス)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロヘキサノールから調製する。LC (方法 5): tR = 1.16 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 716 [M+H]+.
工程 2: (トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ-[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
(トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]-フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサノール (50 mg)をピリジン (1 mL) に溶解し、モルホリン-4-カルボニルクロリド (25 μL) で処理し、50℃で12時間撹拌する。モルホリン-4-カルボニルクロリド (25 μL) を添加し、その混合物を50℃で2時間撹拌する。次いでモルホリン-4-カルボニルクロリド (75 μL) を添加し、その混合物を70℃で48時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと塩酸 (1 M)の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。その粗生成物を次の工程で直接使用する。
(トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルエチルカルバメート
(トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルイソプロピルカルバメート
(トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]-フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
(トランス)-4-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサノール (100 mg) 、2-フルオロ安息香酸 (130 mg) 及びトリフェニルホスフィン (225 mg) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (170 μL) で滴下して処理し、その混合物を12時間撹拌する。次いでその混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.29分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 399 [M+Na]+.
工程 2: (シス)-4-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサノール
(シス)-4-(4-ブロモフェニル)シクロヘキシル 2-フルオロベンゾエート (110 mg)をメタノール (2 mL)に溶解し、NaOH水溶液 (1 M, 875 μL)で処理し、その混合物を室温で48時間そして40℃で5時間撹拌する。次いでその混合物を塩酸 (1 M)で中和し、酢酸エチルと食塩水の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→70:30)にかけて標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.04分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 237 [M-H2O+H]+.
工程 3: (シス)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロヘキサノール
中間体6工程4について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物を (シス)-4-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサノール及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ (1,3,2-ジオキサボロラン) から調製する。LC (方法 1): tR = 1.11分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 303 [M+H]+.
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルエチルカルバメート
中間体7工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物を2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-5-ヨード-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン及び (シス)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロヘキサノールから調製する。LC (方法 5): tR = 1.21 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 716 [M+H]+.
工程 2: (シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ-[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルエチルカルバメート
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサノール (50 mg) 、4-ジメチルアミノ-ピリジン (DMAP, 1 mg) 及びトリエチルアミン (30 μL) をテトラヒドロフラン (1 mL)に溶解し、イソシアネートエタン (11 μL)で処理し、6時間撹拌する。トリエチルアミン(60 μL) 及びイソシアネートエタン (22 μL)を添加し、その混合物を70℃で12時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl 水溶液の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣を次の工程で直接使用する。LC (方法 4): tR = 1.20分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 787 [M+H]+.
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルイソプロピルカルバメート
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール
ベンジル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (65 μL) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、トリエチルアミン (890 μL) 及び2-イソシアネートプロパン (420 μL) で処理し、その混合物を80℃で12時間撹拌する。次いでその混合物を飽和NH4Cl 水溶液と酢酸エチルの間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を逆相でHPLCにより精製して標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.01分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 321 [M+H]+.
工程 2: ピペリジン-4-イルイソプロピルカルバメート
ベンジル 4-(イソプロピルカルバモイルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (113 mg)をエタノール (3 mL) に溶解し、パラジウム/カーボン (10%, 38 mg)で処理し、その混合物を室温で8時間にわたって3バールの水素圧のもとで水素化する。次いで触媒を濾別し、エタノールで洗浄する。合わせた母液を濃縮して標題化合物を得、これを次の工程で直接使用する。
1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルイソプロピルカルバメート
ベンジル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (65 μL)をピリジン (2 mL) に溶解し、モルホリン-4-カルボニルクロリド (500 μL)で処理し、50℃で6時間撹拌する。モルホリン-4-カルボニルクロリド (75 μL) を添加し、その混合物を80℃で12時間撹拌する。再度、モルホリン-4-カルボニルクロリド (500 μL)を添加し、その混合物を80℃で12時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと塩酸 (1 M)の間に分配する。有機相を乾燥させ(MgSO4) 、濃縮する。残渣を逆相でHPLCにより精製して標題化合物を得る。LC (方法 1):tR = 0.96 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 349 [M+H]+.
工程 2: ピペリジン-4-イルモルホリン-4-カルボキシレート
中間体22工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物を1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルモルホリン-4-カルボキシレートから調製する。
1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルモルホリン-4-カルボキシレート
工程 2: イソプロピルピペリジン-4-イルカルバメート
中間体22工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物をベンジル 4-(イソプロポキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートから調製する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 187 [M+H]+.
イソプロピル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
中間体26工程1について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物をベンジル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート及びメチルクロロホルメートから調製する。LC (方法 1): tR = 0.92分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 293 [M+H]+.
工程 2: メチル ピペリジン-4-イルカルバメート
中間体22工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物をベンジル4-(メトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートから調製する。
メチル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
中間体26工程1について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物をベンジル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート及びシクロペンチルクロロホルメートから調製する。LC (方法 1): tR = 1.06 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 347 [M+H]+.
工程 2: シクロペンチルピペリジン-4-イルカルバメート
中間体22工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物をベンジル4-(シクロペンチルオキシカルボニル-アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートから調製する。
シクロペンチル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
ベンジル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート (100 mg)をトルエン (1 mL)に溶解し、トルエン (1 mL) 中のジホスゲン (52 μL)の溶液で滴下して処理し、80℃で12時間撹拌する。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール (41 μL) を添加し、その混合物を80℃で3時間加熱する。その混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl 水溶液の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣を逆相でHPLCにより精製して標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 0.95分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 363 [M+H]+.
工程 2: テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルカルバメート
中間体22工程2について記載された操作と同様の操作に従って、標題化合物をベンジル4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートから調製する。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
(トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサンアミン
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキサノール (250 mg)及びトリエチルアミン (240 μL) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、メタンスルホニルクロリド (40 μL)で処理し、室温で12時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濃縮して標題化合物を得、これを次の工程で直接使用する。LC (方法 5): tR = 1.19分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 794 [M+H]+.
工程 2: 5-(4-((トランス)-4-アジドシクロヘキシル)フェニル)-2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
(シス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルメタンスルホネート (295 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、アジ化ナトリウム (52 mg)で処理し、80℃で12時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl 水溶液の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→60:40)にかけて標題化合物を得る。LC (方法 5): tR = 1.33分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 741 [M+H]+.
5-(4-((トランス)-4-アジドシクロヘキシル)フェニル)-2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチル-シリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (130 mg) をテトラヒドロフラン (1 mL) に溶解し、トリフェニルホスフィン (57 mg)で処理し、40℃で24時間撹拌する。次いで水 (220 μL) を添加し、その混合物を80℃で12時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl 水溶液の間に分配する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣を逆相でHPLCにより精製して生成物を得、これを1 M NaOH水溶液と酢酸エチルの間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。残渣を濃縮して標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.24分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 715 [M+H]+.
イソプロピル (トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
メチル (トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
シクロペンチル (トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (トランス)-4-(4-(2-((3R,3aR,6R,6aS)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-6-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
エチル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルジメチルカルバメート
シクロペンチル (シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
イソプロピル (シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
(トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
(トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルエチルカルバメート
(トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルイソプロピルカルバメート
(トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
(シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルエチルカルバメート
(シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルイソプロピルカルバメート
(シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
(シス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルイソプロピルカルバメート
1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルモルホリン-4-カルボキシレート
イソプロピル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
シクロペンチル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル 1-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イルカルバメート
イソプロピル (トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
シクロペンチル (トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (トランス)-4-(4-(6-クロロ-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)シクロヘキシルカルバメート
Claims (10)
- 式I
[式中、
R1は下記の基であり、
Xはパラ位を介して結合されたフェニレン基であり、
Yは下記の基であり、環員としてN原子を含む場合は、前記N原子を介して基Xに結合され、
RN及びRN'はH、H 3 C-、H 5 C 2 -、及び(H 3 C) 2 CH-から独立に選ばれ、但し、RN及びRN'の一つのみがHを表すことを条件とし、又は基R N (R N’ )Nが一緒に下記の基
RO はH 5 C 2 -、(H 3 C) 2 CH-、シクロペンチル及び下記の基
- 請求項1又は2に記載の化合物の医薬上許される塩。
- 必要により含まれていてもよい一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、請求項1又は2に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の機能の変調により影響され得る疾患又は症状を治療するための、請求項4記載の医薬組成物。
- AMP-活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の機能の変調により影響され得る疾患又は症状が、代謝疾患又はその疾患と関連する症状である、請求項5記載の医薬組成物。
- 代謝疾患が糖尿病である、請求項6記載の医薬組成物。
- 代謝疾患と関連する症状が、インスリン耐性、肥満、心血管疾患又は脂質異常症である、請求項6記載の医薬組成物。
- 必要により含まれていてもよい一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、請求項1又は2に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の一種の化合物又はその医薬上許される塩、及び抗糖尿病薬、過剰体重及び/又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び/又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれた一種の付加的な治療薬を含む、請求項9記載の医薬組成物。
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