JP6612880B2

JP6612880B2 - Ａｍｐ活性化タンパク質キナーゼのアゴニストとしての新規アザベンゾイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JP6612880B2
Application number: JP2017537434A
Authority: JP
Inventors: ディルクゴットシュリング; イェルクペーヘーン; クリストフヘンケ; エルケラングコップ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2016-01-13
Publication date: 2019-11-27
Anticipated expiration: 2036-01-13
Also published as: US20180028500A1; EP3245210B1; JP2018502133A; EP3245210A1; WO2016113300A1; US10307402B2

Description

本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアゴニストである新規アザベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにＡＭＰＫの機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患の発症予防および／または処置のためのそれらの医学的使用に関する。とりわけ、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、および脂質異常症を含む上記疾患に関連する状態の発症予防および／または治療に適している。

代謝性疾患は代謝過程の異常により引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常による先天的なものであることも、または内分泌器官の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な器官の不全による後天的なものであることもある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患状態または疾患過程であり、結果として生じる器官への損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。その病因によって、いくつかの形態の糖尿病が区別されるが、これらはインスリンの絶対的不足（インスリン分泌の不足または低下）または相対的不足のいずれかに起因する。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の若者に発生する。これは自己免疫性病因のものと推定され、インスリン合成に関与するランゲルハンス島β細胞の破壊を伴う膵島炎につながる。さらに、成人の潜在性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、自己免疫攻撃によりβ細胞が破壊される。残った膵島細胞によって産生されるインスリンの量は少なすぎ、血中グルコースレベルの上昇（高血糖症）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で発生する。これは中でも肝臓および骨格筋におけるインスリンに対する抵抗性に関連するが、ランゲルハンス島の異常にも関連する。高い血中グルコースレベル（および高い血中脂質レベル）は、今度はβ細胞機能の機能障害およびβ細胞アポトーシスの増加につながる。

持続性または十分にコントロールされていない高血糖症は、広範な病態と関連する。現在の一般的な抗糖尿病剤は、高血糖値および低血糖値の発生を完全に予防するのに十分なほど血糖値をコントロールしないため、糖尿病は極めて身体障害性の疾患である。範囲外の血糖値は有害であり、長期的合併症、例えば、網膜症、腎症、神経障害、および末梢血管疾患を引き起こす。また、肥満、高血圧症、脳卒中、心疾患、および高脂血症など、関連する状態が多数あり、糖尿病患者はこれらを発症する実質的な危険性がある。
肥満は、心血管疾患、高血圧症、糖尿病、高脂血症、および死亡率上昇など、続いて発症する疾患の危険性の増加と関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患の連係と定義される「代謝症候群」（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも称される）の一部である。これらはしばしば同一の患者に発生し、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主要な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびその他の代謝症候群の発生を処置するためには、脂質レベルおよびグルコースレベルのコントロールが必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照）。

環境ストレスおよび／または栄養ストレスに応じた細胞エネルギー状態を感知して調節することは極めて重要であるが、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、このタスクに主に寄与している（Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162）。細胞エネルギーの欠乏は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化につながり、それによりＡＴＰ消費が阻害され、ＡＴＰ産生経路が上方調節される。細胞レベルで、複数の基質がＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、例えば、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ（Carling et al. (1987) FEBS Letters 223: 217）、ホルモン感受性リパーゼ（Garton et al. (1989) Eur. J. Biochem. 179: 249）、マロニル−ＣｏＡ−デカルボキシラーゼ（Saha et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 24279）、ならびにグリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ（Muoio et al. (1999) Biochem. J. 338: 783）によって調節される。

ＡＣＣのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介リン酸化は、ＡＣＣの阻害につながり、その結果、脂肪酸合成が減少して、脂肪酸酸化が増加する。ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介リン酸化およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼの阻害は、コレステロール合成の減少につながる。トリアシルグリセロール合成および脂肪酸酸化は、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼを介して、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によって調節される。

さらに、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、骨格筋においてグルコース輸送を刺激し、脂肪酸およびグルコースの代謝に関与する遺伝子の発現を調節する（Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162）。グルコース恒常性は、肝臓および筋肉においてＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によって媒介され、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化が、ＧＬＵＴ４依存性グルコース取り込みの増加につながる（Sakamoto et al. (2008) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 295: E29-E37、Karagounis et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41: 2360-2363、Pehmoller et al. (2009) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297: E665-E675）。

細胞レベルでのエネルギー調節に加え、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、全身のエネルギー代謝も調節する。細胞ＡＭＰレベルとは無関係に、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチン（Minokoski et al. (2002) Nature 415: 339）およびアディポネクチン（Yamauchi et al. (2002) Nature Medicine 8: 1288）によって活性化されうる。
上述の点から、ｉｎｖｉｖｏでのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化は、脂肪酸酸化の肝刺激、コレステロール合成、脂質生成、およびトリグリセリド合成の阻害、骨格筋の脂肪酸酸化およびグルコース取り込みの刺激、インスリン作用の改善、エネルギー消費の増加、およびそれによる体重の減少をもたらすことが見込まれる。

本発明の目的は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）に関して活性であり、特にＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアゴニストである、式Ｉの化合物として後述する新規な化合物、とりわけ新規なアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ｉｎｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎｖｉｖｏでＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）に対する活性化効果を有し、医薬品としての使用に適した薬理学的特性および薬物動態学的特性を有する、新規な化合物、とりわけ新規なアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、とりわけ代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症、および／または肥満の処置のための、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の有効なアゴニストを提供することである。
本発明のさらなる目的は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明による化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明による化合物と１つまたは複数の追加治療剤との組み合わせを提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および下記の説明、ならびに実施例によって、当業者に明らかとなる。

ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）モジュレーターは、当該技術分野で周知であり、例えば、ＷＯ２０１２０３３１４９、ＷＯ２０１２１１６１４５、およびＷＯ２０１４１７５３３０に開示されている化合物がある。本発明のアザベンゾイミダゾール誘導体は、効力の向上、高い代謝安定性および／または化学安定性、高い選択性および／または忍容性、また結果としての低い毒性、有害イベントまたは望ましくない副作用を引き起こす危険性の低下、および溶解性の向上など、複数の利点を提供することができる。

第１の態様では、本発明は、式Ｉ

I
［式中、
Ｒ¹は、ＦおよびＣｌからなるＲ¹−Ｇ１群から選択され、
Ｘは、Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合している二価の直鎖状または分岐状Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−リンカー、および
Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合し、残り２つの結合位置を介してＹ基の隣接炭素原子に結合している、

から選択される三価リンカーからなるＸ−Ｇ１群から選択され、
Ｙは、フェニルおよびピリジニルからなるＹ−Ｇ１群から選択され、
フェニルおよびピリジニルは双方ともＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｏ−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
フェニルおよびピリジニルは双方ともＲ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−ＣＨ₂−、Ｒ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_2-3−アルケニル−、およびＲ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−から選択される基で必ず置換されている必要があり、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＮＣ−、およびＣ_1-4−アルキルから選択され、Ｒ^N’は、ＨおよびＮＣ−から選択され、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｃ_1-4−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキルから、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペリジニル−Ｈ₂Ｃ−から選択されるヘテロシクリル基から、フェニルおよびベンジルから選択されるアリール基から、ならびにヘテロアリール基のピリジニルから独立して選択され、
Ｒ^N、Ｒ^S、およびＲ^S’の項目で上述したいずれのアルキル基およびシクロアルキル基もＦ、（Ｃ_1-3−アルキル）₂Ｎ−、（Ｃ_1-3−アルキル）ＨＮ−、Ｈ₂Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのヘテロシクリル基もＦ、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのアリール基およびヘテロアリール基もハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ^SおよびＲ^S’は、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、４〜８員飽和単環式もしくは二環式縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を形成し、１個の−ＣＨ₂−基は、−ＮＲ^N’’−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、環系はＦ−、（Ｃ_1-3−アルキル）₂Ｎ−、（Ｃ_1-3−アルキル）ＨＮ−、Ｈ₂Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｏ−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^N’’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびシクロプロピルから選択され、
上述のいずれ定義においても、特に明記されていなければ、いずれのアルキル基または下位基も直鎖状であっても分岐状であってもよい］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。

定義において使用される延長部分−Ｇｎは、それぞれの置換基の第ｎ部類を特定することを意図している。例えば、Ｒ¹−Ｇ１は、置換基Ｒ¹の第１部類を定義している。
さらなる態様では、本発明は、本発明による一般式Ｉの１つまたは複数の化合物、またはその１つまたは複数の薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。

さらなる態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化することによって媒介される疾患または状態の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。

本発明の別の態様によると、糖尿病、脂質異常症、および／または肥満などの代謝性疾患もしくは障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。

本発明の別の態様によると、心筋梗塞、脳卒中、心不全、冠動脈疾患、高血圧症などの心血管疾患または障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によると、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、急性腎損傷、および／または多発性嚢胞腎疾患などの腎疾患もしくは障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。

本発明の別の態様によると、前述および後述の治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、前述および後述の治療方法で使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量の１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。

さらなる態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置のための、１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせた、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の追加治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、前述および後述の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。

特に指示のない限り、基、残基、および置換基、とりわけＲ¹、Ｘ、およびＹは、上記および以下に定義するとおりである。残基、置換基、または基が、ある化合物中に複数回現れる場合、これらは同じ意味を有しても、違う意味を有してもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好適な意味を以下に挙げる。これらの定義はいずれも互いに組み合わせることができる。
Ｒ¹：
Ｒ¹−Ｇ１：
Ｒ¹基は、好ましくは、上記に定義したＲ¹−Ｇ１群から選択される。
Ｒ¹−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ¹基はＣｌである。

Ｘ：
Ｘ−Ｇ１：
Ｘ基は、好ましくは、上記に定義したＸ−Ｇ１群から選択される。
Ｘ−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｘ基は、Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合している二価の直鎖状または分岐状−Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−リンカーからなるＸ−Ｇ２群から選択される。
Ｘ−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｘ−Ｇ３であるＸ基は、Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合している−ＣＨ₂−Ｏ−である。
Ｙ：
Ｙ−Ｇ１：
Ｙ基は、好ましくは、上記に定義したＹ−Ｇ１群から選択される。
Ｙ−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｙ基は、モノフルオロフェニルおよびジフルオロフェニルからなるＹ−Ｇ２群から選択され、
このモノフルオロフェニルおよびジフルオロフェニルは双方とも、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−ＣＨ₂−、Ｒ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_2-3−アルケニル−およびＲ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−から選択される基で必ず置換されている必要があり、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＮＣ−、およびＨ₃Ｃ−から選択され、Ｒ^N’は、Ｈまたは−ＣＮであり、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、（Ｈ₃Ｃ）₂ＣＨ−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジニル−ＣＨ₂−、ＨＯ−Ｃ_2-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−、フェニル、ベンジル、およびピリジニルから独立して選択され、
あるいは、結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（Ｒ^N’’）−（ＣＨ₂）₂−、および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、Ｆ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよい４〜６員飽和単環式環系を形成し、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピペリジニル−ＣＨ₂−基、フェニル基、ベンジル基、およびピリジニル基も環炭素原子がＦ、ＯＨ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したピペリジニル基およびピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−基は、Ｎ原子がＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^N’’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびシクロプロピルから選択される。

Ｙ−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｙ基は、

Ｒ^Nは、Ｈ、ＮＣ−、Ｈ₃Ｃ−から選択され、Ｒ^N’は、Ｈまたは−ＣＮであり、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−Ｈ₅Ｃ₂−およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、（Ｈ₃Ｃ）₂ＣＨ−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジニル−ＣＨ₂−、ＨＯ−Ｃ_2-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−、フェニル、ベンジル、およびピリジニルから独立して選択され、あるいは、
結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（Ｒ^N’’）−（ＣＨ₂）₂−、および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよい４〜６員飽和単環式環系を形成し、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピペリジニル−ＣＨ₂−基、フェニル基、ベンジル基、およびピリジニル基も環炭素原子がＯＨ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したピペリジニル基およびピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−基は、Ｎ原子がＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^N’’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。

Ｙ−Ｇ４：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ４群から選択され、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、（Ｈ₃Ｃ）₂ＣＨ−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジニル−ＣＨ₂−、ＨＯ−Ｃ_2-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−、フェニル、ベンジル、およびピリジニルから独立して選択され、あるいは結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（Ｒ^N’’）−（ＣＨ₂）₂−、および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよい４〜６員飽和単環式環系を形成し、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピペリジニル−ＣＨ₂−基、フェニル基、ベンジル基、およびピリジニル基も環炭素原子がＯＨ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したピペリジニル基およびピペリジニル−ＣＨ₂−基は、Ｎ原子がＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^N’’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。

Ｙ−Ｇ５：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ５群から選択され、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−から選択され、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−およびシクロプロピルから独立して選択され、あるいは結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、４〜６員飽和単環式環系を形成する。

Ｙ−Ｇ６：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ６群から選択され、
Ｒ^Nは、ＨおよびＨ₃Ｃ−から選択され、
Ｒ^SはＨ₃Ｃ−である。

Ｙ−Ｇ７：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ７群から選択され、
Ｒ^N’は−ＣＮであり、
Ｒ^SはＨ₃Ｃ−であり、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−およびシクロプロピルから独立して選択され、あるいは結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃−および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、４〜６員飽和単環式環系を形成する。

Ｙ−Ｇ８：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ８群から選択され、
Ｒ^N’はＨであり、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−Ｈ₅Ｃ₂−およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、（Ｈ₃Ｃ）₂ＣＨ−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−、ＨＯ−Ｃ_2-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−、フェニル、ベンジル、およびピリジニルから独立して選択され、あるいは結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（Ｒ^N’’）−（ＣＨ₂）₂−、および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよい４〜６員飽和単環式環系を形成し、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−基、フェニル基、ベンジル基、およびピリジニル基も環炭素（ｒｉｎｇ−ｃａｒｏｎ）原子がＯＨ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したピペリジニル基およびピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−基は、Ｎ原子がＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^N’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。

Ｙ−Ｇ９：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ９群から選択され、
Ｒ^SはＨ₃Ｃ−であり、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−およびシクロプロピルから独立して選択され、あるいは結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、４〜６員飽和単環式環系を形成する。

Ｙ−Ｇ１０：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ１０群から選択される。

Ｙ−Ｇ１１：
別の実施形態では、Ｙ基は、

である。

Ｙ−Ｇ１２：
別の実施形態では、Ｙ基は、

である。

Ｙ−Ｇ１３：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ１３群から選択される。

Ｙ−Ｇ１４：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ１４群から選択される。

Ｙ−Ｇ１５：
別の実施形態では、Ｙ基は、

からなるＹ−Ｇ１５群から選択される。

本発明による好適な下位概念の実施形態（Ｅ）の例を以下の表１に記載するが、表中、各実施形態の各置換基は、上記に記載の定義によって定義され、式Ｉの他の全ての置換基は、上記に記載の定義によって定義される。

第２の一連の実施形態Ｅ−１ａ〜Ｅ−４５ａは、一般式

Ia
（式中、Ｒ¹、Ｘ、およびＹは、表１において実施形態Ｅ−１〜Ｅ４５について示すとおりに定義される）を特徴とする。

実施形態Ｅ−３２ａの例として、
Ｒ¹は、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合している−ＣＨ₂−Ｏ−であり、
Ｙは、モノフルオロフェニルおよびジフルオロフェニルからなるＹ−Ｇ２群から選択され、
このモノフルオロフェニルおよびジフルオロフェニルは双方とも、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−ＣＨ₂−、Ｒ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_2-3−アルケニル−およびＲ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−から選択される基で必ず置換されている必要があり、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＮＣ−、およびＨ₃Ｃ−から選択され、Ｒ^N’は、Ｈまたは−ＣＮであり、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、（Ｈ₃Ｃ）₂ＣＨ−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−、ＨＯ−Ｃ_2-4−アルキル−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−Ｃ₂−アルキル−、フェニル、ベンジル、およびピリジニルから独立して選択され、
あるいは、結合したＲ^SおよびＲ^S’は、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（Ｒ^N’’）−（ＣＨ₂）₂−、および−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−から選択され、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、Ｆ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよい４〜６員飽和単環式環系を形成し、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−基、フェニル基、ベンジル基、およびピリジニル基も環炭素原子がＦ、ＯＨ−、Ｈ₃Ｃ−、またはＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したピペリジニル基およびピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）−ＣＨ₂−基は、Ｎ原子がＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^N’’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびシクロプロピルから選択される、
式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容される塩が好適である。

さらなる好適な実施形態は、Ｒ¹がＣｌである、Ｅ−１〜Ｅ−４５ならびにＥ−１ａ〜Ｅ−４５ａのものである。

その互変異性体および立体異性体、その塩、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物を含むとりわけ好適な化合物は、以下の実験の項に記載する。

本発明による化合物およびその中間体は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、以下でより詳しく説明する製造方法と類似の方法で、とりわけ実験の項に記載するように得られる。場合によっては、反応スキームの実施に採用する順序は変更してもよい。また、当業者には周知であるが本明細書に詳細に記載されていないこのような反応の変形形態を使用してもよい。本発明による化合物を製造する一般的方法は、以下のスキームを研究することで当業者に明らかとなる。出発化合物は、市販されているか、あるいは文献または本明細書に記載されている方法により製造することができ、または類似もしくは同様の方法で製造することができる。反応を実施する前に、化合物中の対応するいずれの官能基も従来の保護基を用いて保護することができる。これらの保護基は、反応順序のうちの適切な段階で、当業者に周知の方法を用いて再び切断することができる。

本発明の化合物Ｉは、好ましくは、３位または１位に保護されたイミダゾピリジン−窒素を有する前駆体１ａまたは１ｂから得られ（スキーム１）、式中、Ｒ¹、Ｘ、およびＹは、上記および下記に定義する意味を有する。便宜上、以下にはＮ³保護種（スキーム１の１ａ）のみを示すが、概して下記に記載の全ての変換は、Ｎ¹保護系（スキーム１の１ｂ）にも当てはまる。アミノ−アセタール誘導体は、Ｈｃｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ、ＭｅＳＯ₃Ｈ、ＫＨＳＯ₄、ＨＣＯ₂Ｈ、ＢＦ₃ｘＯＥｔ₂などの酸性条件下、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜１００℃で切断することができる。酸性条件下での切断に加え、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃基を有するアミノ−アセタール誘導体は、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でも切断することができる。
スキーム１

Ｙ’＝ＹまたはＹ−ＰＧ²であり、
Ｒ²は、

であり、
ＰＧ¹＝ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキルであり、アルキルはＳｉ（ＣＨ₃）₃で置換されていてもよく、
ＰＧ²＝スルホキシイミンまたはスルホジイミンの適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アセチル、または２，２，２−トリフルオロアセチルであり、
ＰＧ³＝シリル含有保護基、例えばトリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）である。

Ｙ中のスルホキシイミン部分またはスルホジイミン部分のＮ原子は、適切な保護基ＰＧ²、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、アセチル基、または２，２，２−トリフルオロアセチル基で保護することができる。保護基ＰＧ²は、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³の性質によって、１つの反応工程でＰＧ¹およびＰＧ³と一緒に除去されるか、または追加の脱保護工程で除去される。ＰＧ²としてのｔｅｒｔ．−ブチルオキシ−カルボニル保護基は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ、ＭｅＳＯ₃Ｈ、ＫＨＳＯ₄、ＨＣＯ₂Ｈ、ＢＦ₃ｘＯＥｔ₂などの酸性条件下、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜１００℃で切断することができる。ＰＧ²としてのトリフルオロアセチル保護基は、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔＢｕなどの塩基性条件下、水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜５０℃で切断することができる。ＰＧ²としての２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニル基は、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈなどの酸性条件下、ジクロロメタンなどの溶媒中、−１０〜１００℃で切断することができる。

ＰＧ³は、シリル含有保護基、例えば、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）を表しうる。保護基ＰＧ³は、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³の性質によって、１つの反応工程でＰＧ¹およびＰＧ²と一緒に除去されるか、または追加の脱保護工程で除去される。Ｓｉ含有保護基は、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈなどの酸性条件下、ジクロロメタンなどの溶媒中、−１０〜１００℃で切断することができる。
酸性条件下での切断に加え、Ｓｉ含有保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でも切断することができる。

化合物１は、イミダゾピリジン誘導体２およびアルコール誘導体３から製造することができ（スキーム２）、式中、Ｒ¹、Ｘ、およびＹ’は、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム２

Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｙ’＝ＹまたはＹ−ＰＧ²であり、
ＰＧ¹＝スキーム１に定義するとおりであり、
ＰＧ²＝スルホキシイミンまたはスルホジイミンの適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アセチル、または２，２，２−トリフルオロアセチルであり、
ＰＧ³＝スキーム１に定義するとおりである。

反応は、好ましくは、銅由来触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）を用いて、配位子、例えば１，１０−フェナントロリンと、塩基、例えば炭酸セシウムとの存在下、溶媒、例えばトルエンまたは１，４−ジオキサン中、４０℃〜１２０℃で実施される。

窒素を介してアリール基またはヘテロアリール基Ｙ’’に結合したスルホキシイミンまたはスルホジイミンを有する化合物１’は、ハロゲン化合物９から、一般式２１のスルホキシイミンまたはスルホジイミン（ｓｕｌｆｏｄｉｉｍｅ）の直接カップリングによって製造することができ（スキーム３）、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｒ^N’、Ｒ^S、およびＲ^S’は、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム３

Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
ＰＧ¹＝スキーム１に定義するとおりであり、
Ａ＝Ｏ、ＮＲ^N’であり、
（Ｒ^S）（Ｒ^S’）Ｓ（＝Ａ）＝Ｎ−Ｙ’’は、Ｙの部分構造を示す。

カップリング反応は、好ましくは、パラジウム由来触媒と適切な配位子、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、または酢酸パラジウム（ＩＩ）とラセミ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて、塩基、例えば、Ｃｓ₂ＣＯ₃またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、４０℃〜１２０℃で実施される。

Ｙ’’’上のカルボニルに窒素を介して結合したスルホキシイミンまたはスルホジイミンを有する化合物１’’は、対応するカルボン酸誘導体１０と一般式２１のスルホキシイミンまたはスルホジイミンとの反応によって製造することができ（スキーム４）、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｒ^N’、Ｒ^S、およびＲ^S’は、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム４

ＰＧ¹＝スキーム１に定義するとおりであり、
Ａ＝Ｏ、ＮＲ^N’であり、
（Ｒ^S）（Ｒ^S’）Ｓ（＝Ａ）＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’’’は、Ｙの部分構造を示す。

反応は、好ましくは、カップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル）−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、または１−エチル−（３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩を用いて、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、０〜１２０℃で実施される。

前駆体９および１３は、スキーム２について記載したものと本質的に同じ反応条件を用いて、対応するアルコール誘導体１１および１２と中間体２との反応によって製造することができ（スキーム５）、これにより一般式９および１３の化合物がそれぞれ得られ、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、およびＸは、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム５

Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
ＰＧ¹＝スキーム１に定義するとおりであり、
ＰＧ⁴＝Ｃ_1-4アルキルであり、
Ａ＝Ｏ、ＮＲ^N’であり、
（Ｒ^S）（Ｒ^S’）Ｓ（＝Ａ）＝Ｎ−Ｙ’’は、Ｙの部分構造を示し、
（Ｒ^S）（Ｒ^S’）Ｓ（＝Ａ）＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’’’は、Ｙの部分構造を示し、
Ｒ^SおよびＲ^S’は、上記に定義する意味を有する。

一般式９の誘導体は、カルボニル化によって、一般式１３の誘導体に転化することができる。カルボニル化は、好ましくは、高圧の一酸化炭素雰囲気下、パラジウム由来触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）と、適切な配位子、例えば１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンとの存在下、メタノールまたはエタノールなどの適した溶媒中、２０℃〜１００℃で実施される。

酸性官能基を遊離させて一般式１０の化合物を得るための、一般式１３の化合物の酸保護基ＰＧ⁴の切断は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの標準的塩基性条件下、水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜５０℃で行うことができる。

化合物１は、代替方法として、一般式１４の化合物から製造することもでき（スキーム６）、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^N、Ｒ^S、Ｘ、およびＹは、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム６

ＰＧ¹＝スキーム１に定義するとおりであり、
Ｙ^IV＝（Ｒ^S）−Ｓ−Ｙ’’であり、（Ｒ^N）＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−Ｙ’’は、Ｙの部分構造を示す。

スキーム６に示すように、一般式１４の化合物中のＹ^IVのチオエーテル部分は、２工程手順により、スルホキシイミン基に変換することができる。第１の工程は、ジクロロメタン中のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタノール／水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム、またはヘキサフルオロ−イソプロパノール中のＨ₂Ｏ₂などの標準的条件下での、硫黄原子のスルホキシド官能基への酸化である。第２の工程は、スルホキシドのスルホキシイミンへの酸化であるが、これは優先的には、ＰｈＩ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₂およびＣＦ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を用いて、ＭｇＯおよびＲｈ−触媒、例えば［Ｒｈ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₂］₂の存在下、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜６０℃で実施され、トリフルオロアセチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｙｌ）が保護されたスルホキシイミンが生じる。

トリフルオロアセチル保護基をＫ₂ＣＯ₃、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔＢｕなどの塩基性条件下、水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜５０℃で切断して、スルホキシイミンを得ることができる。

化合物９の保護基をスキーム１に記載のように除去して、一般式１５の化合物を得ることができ（スキーム７）、式中、ＰＧ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2*、Ｒ^N’、Ｒ^S、Ｒ^S’、Ｘ、Ｙ、およびＹ’’は、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム７

Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａ＝Ｏ、ＮＲ^N’であり、
（Ｒ^S）（Ｒ^S’）Ｓ（＝Ａ）＝Ｎ−Ｙ’’は、Ｙの部分構造を示す。
スキーム７に詳述するように、一般式２１のスルホキシイミン部分またはスルホジイミン部分と化合物１５とのカップリングをスキーム３に記載のように実施して、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

化合物１０の保護基をスキーム１に記載のように除去して、一般式１６の化合物を得ることができ（スキーム８）、式中、ＰＧ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^2*、Ｒ^N’、Ｒ^S、Ｒ^S’、Ｘ、Ｙ、およびＹ’’’は、上記および下記に定義する意味を有する。
スキーム８

Ａ＝Ｏ、ＮＲ^N’であり、
（Ｒ^S）（Ｒ^S’）Ｓ（＝Ａ）＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ’’’は、Ｙの部分構造を示す。
スキーム８に詳述するように、一般式２１のスルホキシイミン部分またはスルホンジイミン部分と化合物１６とのカップリングをスキーム４に記載のように実施して、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

一般式１８（式中、Ｒ^SおよびＲ^S’は、上記および下記に定義する意味を有する）のスルホキシイミンは、対応する一般式１７のスルホキシドから、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下でのｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）との反応によって製造することができる。
スキーム９

スキーム１０に示すように、一般式１７（式中、Ｒ^SおよびＲ^S’は、上記および下記に定義する意味を有する）のスルホキシドをトリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）と、ＰｈＩ（ＯＡｃ）₂、Ｒｈ₂（ＯＡｃ）₄、およびＭｇＯの存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で反応させて、一般式１９の化合物を形成することができる。
スキーム１０

一般式１８（式中、Ｒ^SおよびＲ^S’は、上記および下記に定義する意味を有する）のスルホキシイミンは、一般式１９の化合物のけん化によって製造することができる（Org. Lett., 2004, 6 (8), 1305-1307）。代替方法として、他の適切な保護基および触媒としての鉄を使用してもよい（Org. Lett., 2006, 8 (11), 2349-2352）。

一般式２０（式中、Ｒ^S、Ｒ^S’、およびＲ^N’は、上記および下記に定義する意味を有する）のスルホジイミンは、文献の手順に従って製造してもよい。詳細については、A. Senning: Topics in Sulfur Chemistry, Vol. 1, 185中のM. HaakeによるThe Chemistry of S,S-Diorgano-Sulfodiimides, Thieme Verlag, Stuttgart 1976およびその中の文献を参照されたい。
スキーム１１

提示した合成経路は、保護基の使用に依存しうる。例えば、存在する潜在的反応性基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはイミノは、反応時には従来の保護基で保護することができ、この保護基は反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、後述のようにそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離することができる。

シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシス異性体とトランス異性体とに分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法によって、その光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を利用して、自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を用い、ジアステレオマーに分割することができ、その後得られた化合物がラセミ体であれば、後述のようにそれらをエナンチオマーに分割することができる。

ラセミ体は、好ましくは、キラル相でのカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはそのラセミ化合物と塩もしくは誘導体、例えばエステルまたはアミドを形成する光学活性物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物の場合はエナンチオマー的に純粋な酸と、酸性化合物の場合はエナンチオマー的に純粋な塩基と形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば、酸、その活性化誘導体、またはアルコールと形成される。このようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の違いを利用して達成することができ、適切な薬剤の作用によって、遊離対掌体を純粋なジアステレオマー塩または誘導体から遊離させることができる。そのような目的で一般的に使用される光学活性酸、ならびに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者に既知である。

上述のように、式Ｉの化合物は、塩、とりわけ医薬用途の場合は薬学的に許容される塩に転化することができる。本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、下記の実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができ、これらの方法は、この目的で、文献から当業者に周知の方法と組み合わせてもよい。

用語および定義
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を付与するべきである。しかしながら、本明細書において使用する際、そうでないことが明記されない限り、以下の用語は指定される意味を有し、以下の規定に従うものとする。
「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、その互変異性体、立体異性体、およびそれらの混合物、ならびにその塩、とりわけその薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物の溶媒和物および水和物（その化合物のそのような互変異性体、立体異性体、および塩の溶媒和物および水和物を含む）を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物を示す。
「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち発症予防的処置、あるいは治療的処置、すなわち治癒的処置および／または緩和処置の双方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、既に該状態をとりわけ明白な形で発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法であっても、あるいはその適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるため、またはその疾患の進行を停止もしくは減速するための原因療法であってよい。したがって、本発明組成物および方法は、例えば、一定期間の治療的処置として、また長期治療のために使用することができる。さらに、「処置」および「処置すること」という用語は、発症予防的処置、すなわち上述の状態を発症する危険性のある患者の処置を含み、それにより上記の危険性を軽減する。

本発明が処置を必要とする患者に言及するとき、これは主に哺乳動物、とりわけヒトの処置に関する。
「治療有効量」という用語は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患または状態を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消する、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生を予防または遅延する、本発明の化合物の量を意味する。

「モジュレートされた」または「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は、本明細書において使用する際、特別の定めのない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化を指す。
「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書において使用する際、特別の定めのない限り、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患または状態の予防を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の軽減、改善、または解消、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生の予防または遅延を指す。

「置換された」という用語は、本明細書において使用する際、指定された原子、基、または部分上の任意の１つまたは複数の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、ただしその原子の通常の原子価を超えず、またその置換は許容される安定性の化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数をしばしばその基の前に指定し、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基では、最後に指名された下位基がその基の結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」とは、Ｃ_1-3−アルキル−基に結合したアリール基を意味し、このＣ_1-3−アルキル−基が、その置換基が結合するコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態および式として表現されている場合、なんらかの矛盾があった場合には、式が優先するものとする。

下位式では、アスタリスクを用いて、定義されたコア分子に接続する結合を示すことができる。
置換基の原子の数は、その置換基が結合しているコアまたは基に最も近い原子から数え始める。
例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基を表し、

カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。
「１−メチルプロピル−」基、「２，２−ジメチルプロピル−」基、または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す。

下位式では、アスタリスクを用いて、定義されたコア分子に接続する結合を示すことができる。

特に定めのない限り、明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または化学名は、その互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体、および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、前述の任意の形態の混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含むその塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、その溶媒和物、例えば水和物を包含するものとする。

「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適しており、また妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指して使用される。
本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。
例えば本発明の化合物の精製または単離に有用な、上述の酸以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。

「Ｃ_1-n−アルキル」（ｎは、１〜ｎの整数である）という用語は、単独で、または別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式であり飽和の分岐状または直鎖状炭化水素基を示す。例えば、Ｃ_1-4−アルキルという用語は、Ｈ₃Ｃ−基、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−基、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−基、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−基、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−基、およびＨ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−基を包含する。

薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のｉｎｖｉｔｒｏＡＭＰＫ活性化アッセイを用いて示すことができる。
ＡＭＰＫα１β１γ１：
組み換えヒトＡＭＰＫ（サブユニットα１、β１、およびγ１を含む）をバキュロウイルス発現系から得た。これら３種のサブユニットを一緒に発現させ、α１サブユニットに融合したＧＳＴタグによってアフィニティー精製し、保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ８、３００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＴＣＥＰ、および１０％グリセロール）中、−８０℃で使用するまで冷凍保存した。
ＡＭＰＫタンパク質の活性をＡＤＰＧｌｏ（登録商標）発光キナーゼ試験（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｖ９１０３Ｘ）を用いて測定した。この均一試験では、読み取りとして発光を用いるルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により、キナーゼ反応によって形成されたＡＤＰの量を定量化する。得られる発光シグナルは、キナーゼ反応の結果生じるＡＤＰの量と相関し、ひいてはタンパク質キナーゼの活性と相関する。
方法
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに濃度１０ｍＭで溶解し、第１の工程では、ＤＭＳＯで濃度５ｍＭまで希釈し、その後１００％ＤＭＳＯで段階希釈工程を行った。希釈係数および希釈工程の数は異なりうる。典型的には、１：５希釈により８つの異なる濃度を調製し、最終試験濃度よりも５倍高い濃度に達するまで、それらの物質を試験緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、１５ｍＭＭｇＣｌ２、０．０２５％ＢＳＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ３５）でさらに希釈した。２μｌアリコートのこれらの希釈物を３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、＃６００７２９０）に移した。典型的には、本アッセイにおける段階希釈の開始濃度は１０μＭである。典型的には、ＡＭＰＫを試験緩衝液で２５μｇ／ｍｌまで希釈し、この希釈物４μｌをキナーゼ試験に使用した（ＡＭＰＫの最終濃度は、キナーゼ反応用の１０μｌの総体積中、１０μｇ／ｍｌである）。キナーゼ濃度は、調製バッチの活性により異なりうる。室温での１０分間のインキュベーション後、試験緩衝液中に２．５μＭの基質（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＯＨトリフルオロ酢酸塩／ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ、Ｂａｃｈｅｍ社、カタログ番号Ｈ５９３８）と７５μＭのＡＴＰとを含む混合物４μｌを各ウェルに添加し、室温で６０分間インキュベーションを継続した。

陽性対照は、試験物質を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は、ＡＭＰＫ酵素を含まない反応混合物である。
６０分後、１０μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）溶液（ＡＤＰ−ＧｌｏＲｅａｇｅｎｔ＃Ｖ９１２Ｂ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）（室温まで加熱）を各ウェルに添加し、インキュベーションを４０分間継続した。次いで、２０μｌのキナーゼ検出混合物（ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒ＃Ｖ９１３Ｂ、Ｐｒｏｍｅｇａ社、ＫｉｎａｓｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｕｂｓｔｒａｔｅ＃Ｖ９１４Ｂ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、室温でさらに４０分間インキュベーションした。
全てのインキュベーションは、暗所で密封プレートの中で行った。
プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅＲｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）で読み取った。

データの評価および計算
リーダーの出力ファイルは、ウェル番号および測定されたＲＬＵを含むｃｓｖファイルである。データの評価および計算のために、陰性対照の測定値を０％対照として設定し、陽性対照の測定値を１００％対照として設定した。これらの値に基づき、ＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社）を用いて、各物質濃度の測定値の％値を計算した。活性化化合物は、１００％を超える％対照値を達成する。ＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアを用いて、％対照値からＩＣ₅₀値を計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値、ｘ＝濃度Ｍ、ｃ＝ＩＣ５０Ｍ、ｂ＝ヒル、ｙ＝％対照。試験濃度範囲で達成可能な化合物の最大の活性化が、最大パーセント対照（ｐｅｒｃｅｎｔｏｆｃｏｎｔｒｏｌｍａｘ、ＰｏＣｍａｘ）として報告される。

本発明による化合物は、典型的には、約０．１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満の範囲のＥＣ₅₀値を有する。

ＡＭＰＫα１β２γ２：
組み換えヒトＡＭＰＫ（サブユニットα１、β２、およびγ２を含む）を用いて、ｉｎｖｉｔｒｏＡＭＰＫα１β２γ２活性化アッセイをＡＭＰＫα１β１γ１について上述したのと全く同様に実施する。
ＡＭＰＫα２β１γ１：
組み換えヒトＡＭＰＫ（サブユニットα２、β１、およびγ１を含む）を用いて、ｉｎｖｉｔｒｏＡＭＰＫα２β１γ１活性化アッセイをＡＭＰＫα１β１γ１について上述したのと全く同様に実施する。
ＡＭＰＫα２β２γ２：
組み換えヒトＡＭＰＫ（サブユニットα２、β２、およびγ２を含む）を用いて、ｉｎｖｉｔｒｏＡＭＰＫα２β２γ２活性化アッセイをＡＭＰＫα１β１γ１について上述したのと全く同様に実施する。

ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性、とりわけアゴニスト活性をモジュレートするその能力を考慮すると、本発明による一般式Ｉの化合物（その対応する塩を含む）は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化の影響を受けうる、またはこれに媒介される全ての疾患または状態の処置に理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置および／または予防のための、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。

さらに別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を哺乳動物に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアゴニストによって媒介される疾患または状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によると、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、とりわけ２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症の処置に特に適している。

本発明の化合物および医薬組成物は、β細胞の変性、例えば、膵臓β細胞のアポトーシスまたは壊死などの予防にも適している。本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能の改善または回復、ならびに膵臓β細胞の数およびサイズの増加にも適している。
したがって、別の態様によると、本発明は、患者における代謝性疾患の予防、遅延、進行の減速、および／または処置、とりわけ血糖コントロールおよび／またはβ細胞機能の改善に使用するための本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病合併症、および関連する病態の予防、遅延、進行の減速、および／または処置に使用するための本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。

さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療過程のうちの１つまたは複数における使用に適している。
− 代謝性疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、または骨関連疾患（骨粗しょう症、関節リウマチ、または変形性関節症など）の予防、遅延、進行の減速または処置のための治療過程
− 血糖コントロールの改善および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの減少のための治療過程
− 耐糖能障害、インスリン抵抗性、および／または代謝症候群の２型糖尿病への進行の予防、遅延、減速、または逆転のための治療過程
− 糖尿病合併症、例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害の中から選択される状態または疾患の予防、遅延、進行の減速または処置のための治療過程
− 体重減少もしくは体重増加の予防、または減量の支援のための治療過程
− 膵臓β細胞の変性の予防もしくは処置、および／または膵臓β細胞の機能の改善および／または回復、および／または膵臓のインスリン分泌機能の回復のための治療過程
− インスリン感受性の維持および／または改善、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の予防または治療のための治療過程

とりわけ、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病、好ましくは２型真性糖尿病を含む）、および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害など）の処置に適している。
本発明による化合物は、とりわけ２型真性糖尿病の処置に最も適している。
１日に使用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常は、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投薬単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有できる。

実際の治療有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に周知の要因による。いずれの場合にも、患者独自の状態に基づき、治療有効量の送達を可能にする投与量および方式で、化合物または組成物を投与する。
１つまたは複数の追加治療剤との任意の組み合わせを含む、本発明による化合物、組成物は、経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路、または舌下経路により投与することができる。可能な投与方法のうち、経口投与または静脈内投与が好適である。

医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物の投与に適した製剤は、当業者には明らかであり、これには例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などがある。経口配合剤、とりわけ例えば錠剤またはカプセル剤などの固形が好適である。医薬品として活性な化合物の含有量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、１つまたは複数の式Ｉによる化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。また、錠剤は、複数の層からなっていてもよい。所望の製剤に適した特定の賦形剤、担体、および／または希釈剤には、当業者はその専門知識に基づいて精通している。好適なものは、所望の特定の配合剤および投与方法に適したものである。本発明による製剤または配合剤は、当業者に周知の自体公知の方法を用いて、例えば、少なくとも１つの本発明による式Ｉの化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の賦形剤、担体、および／または希釈剤とを混合または配合することにより製造することができる。

併用療法
本発明の化合物は、さらに１つまたは複数、好ましくは１つの追加治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態によると、追加治療剤は、前述の疾患または状態、とりわけ代謝疾患または状態と関連するもの、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症などの処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組み合わせに適した追加治療剤には、とりわけ、例えば前述の適応症のうちの１つに対する１つまたは複数の活性物質の治療効果を増強し、および／または１つまたは複数の活性物質の投薬量の減少を可能にするものがある。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置剤、ならびに高血圧、心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症の処置剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせてもよい。

抗糖尿病剤は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（α、γ、またはα／γ）アゴニストまたはモジュレーター、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組み合わせ相手は、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における脱調節グルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ならびにホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ、またはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、α２アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、またはグルコキナーゼ活性化剤である。１つまたは複数の脂質低下剤も組み合わせ相手として適しており、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（α、γ、またはα／γ）アゴニストもしくはモジュレーター、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合性物質、例えば回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬを増加させる化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１レギュレーターなどがある。

過体重および／または肥満の処置のための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンもしくはレプチン模倣物、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。

高血圧、慢性心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症の処置のための治療剤は、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断剤、Ｃａアンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤などであり、またはそれらの組み合わせが適している。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、高血圧および糖尿病合併症の処置または予防のために使用される。
上述の組み合わせ相手の投薬量は、通常は、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併用して投与される。

したがって、別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化の影響を受けうる、またはこれに媒介される疾患または状態、とりわけ前述および後述の疾患または状態の処置のための、前述および後述の１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の１つまたは複数の前述および後述の追加治療剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行っても時間差で行ってもよい。

本発明による化合物および１つまたは複数の追加治療剤は、双方が一緒に１つの配合剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に存在してもよく、または２つの同一もしくは異なる配合剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として、別々に存在してもよい。

したがって、別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、１つまたは複数の前述および後述の追加治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。

本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を説明する、以下のさらに詳細な実施例から明らかになる。

序言：
概して、製造した化合物の¹Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルは取得している。Ｒ_f値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を用いて測定される。
「周囲温度」および「室温」という用語は、互換的に使用され、約２０℃の温度を示す。
略語一覧
ａｑ．水溶液
ＢＨ₃＊Ｍｅ₂Ｓボランジメチルスルフィド錯体
℃ 摂氏度
ＤＡダイオードアレイ
ＤＢＵジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳエレクトロスプレーイオン化質量分析法
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ｅｑ当量
ＦＣフラッシュクロマトグラフィー、詳細が示されない場合はＳｉＯ₂を使用する。
ｈ時間
ＨＣｌ塩化水素
ＨＡＴＵ［ジメチルアミノ−（１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
Ｌリットル
ＬｉＨＭＤＳリチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ／ｚ質量電荷比
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ｍＬミリリットル
ＭＳ質量スペクトル
ｎ．ｄ．未検
ＮＨ₄ＯＨＮＨ₃水溶液
Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（商標）ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−フェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロ３−ペンチルロピリジル）パラジウム（ＩＩ）
ｐｓｉポンド毎平方インチ
ＲＴ室温（約２０℃）
ＳＥＭ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
Ｓｏｌ溶媒
ＴＢＴＵ［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡトリエチルアミン
Ｔｅｏｃ２−トリメチルシリルエチルカルバメート
ＴＦ／ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡトリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ｔ_R 保持時間（分）

生成物のキャラクタリゼーションに使用する分析ＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＦＡはギ酸を示す）：

以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明することを意図している。
中間体１
２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−５−ヨード−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

工程１：６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンの合成は、ＷＯ２０１４／０３１５１５に記載の手順と同様に実施する。

工程２：２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−５−ヨード−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１２．０ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ−［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび１８．７ｇ（１２３．０ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１５．０ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに添加し、室温で２時間撹拌する。この混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）、表題化合物を得る。LC (方法7): t_R = 1.29分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 668 [M+H]⁺.

中間体２
２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

アルゴン雰囲気下、１．０ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−メタノール、１．４６ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、０．０８ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１，１０−フェナントロリン、および０．０４ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を１５ｍＬのトルエン中の１．５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−５−ヨード−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンに添加する。この反応混合物を封管中、１００℃で一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を得る。LC (方法4): t_R = 1.54分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 762, 764 [M+H]⁺.

中間体３
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール

５ｍＬのトリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）を５ｍＬのジクロロメタン中の０．８ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メトキシ］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法5): t_R = 1.02分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 518, 520 [M+H]⁺.

中間体４
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン（ｓｕｌｆａｎｙｌｉｄｅｎｅ）｝カルバメート

工程１：（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル）メタノール
０．６５ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキシ酸を１２ｍＬのジクロロメタン中の０．５０ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］メタノールに添加する。室温で３時間撹拌したあと、反応混合物をＡｌｏｘ上で濾過する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）でＡｌｏｘを洗浄したあと、濾液を乾燥するまで濃縮し、さらに精製せずに使用する。LC (方法5): t_R = 0.53分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 207 [M+H]⁺.

工程２：Ｎ−｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１５ｍＬのジクロロメタン中の０．５４ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル）メタノールに、０．５９ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロアセトアミド、０．４３ｇ（１０．４７ｍｍｏｌ）の酸化マグネシウム、１．２７ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）のヨードソベンゼンジアセテートを添加し、続いて０．１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸ロジウム（ＩＩ）を添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過する。この濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法5): t_R = 0.84分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 310 [M+H]⁺.

工程３：［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（イミノ）メチル−λ⁶−スルファノン（ｓｕｌｆａｎｏｎｅ）
１０ｍＬのメタノール中の０．８３ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のＮ−｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび０．４３ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを室温で５時間撹拌する。この反応混合物にジクロロメタンを添加し、シリカゲルで濾過する。このシリカゲルをジクロロメタン／メタノール（１：１）で洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法5): t_R = 0.26分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 222 [M+H]⁺.

工程４：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン｝カルバメート
１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の０．３０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（イミノ）メチル−λ⁶−スルファノン、０．４２ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル−４−ニトロフェニルカルボネート、および触媒量のＤＭＡＰを還流下で２時間撹拌する。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。LC (方法5): t_R = 1.06分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 366 [M+H]⁺.

中間体５
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン］カルバメート

アルゴン雰囲気下、０．１９ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチルＮ−｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン｝カルバメート、０．３４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１，１０−フェナントロリン、および１０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を４ｍＬのトルエン中の０．３５ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−５−ヨード−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに添加する。この反応混合物を封管中、１００℃で一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物を得る。LC (方法6): t_R = 1.30分.

中間体６
｛［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−ｌ）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］イミノ｝ジメチル−λ⁶−スルファノン

工程１：メチル３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
６バールの一酸化炭素雰囲気中、２０ｍＬのメタノール中の１．０ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール、０．２５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、０．１０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、および１．２６ｍＬ（８．９７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを８０℃で４時間加熱する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法5): t_R = 0.79分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 203 [M+H]⁺.

工程２：３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸
１０ｍＬのテトラヒドロフランおよび５ｍＬのメタノール中の１．００ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）のメチル３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートおよび０．２４ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを室温で一晩撹拌する。水をいくらか添加したあと、この反応混合物のｐＨを１ＭＨＣｌ水溶液で弱酸性に調整する。ジクロロメタンで抽出したあと、水層を減圧下で濃縮させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法5): t_R = 0.61分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 189 [M+H]⁺.

工程３：Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
１２ｍＬのＤＭＦ中の０．８０ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸、０．４０ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のイミノジメチル−λ⁶−スルファノン（ジメチルスルホキシイミン）、２．９６ｍＬ（１７．０１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、および１．７８ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを室温で一晩撹拌する。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法5): t_R = 0.65分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 264 [M+H]⁺.

工程４：（｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝イミノ）ジメチル−λ⁶−スルファノン
１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．６５ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）のＮ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−ベンズアミドおよび０．５０ｍＬのボランジメチルスルフィド錯体を室温で一晩撹拌する。さらに０．５０ｍＬのボランジメチルスルフィド錯体を添加する。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法5): t_R = 0.51分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 250 [M+H]⁺.

工程５：｛［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］イミノ｝ジメチル−λ⁶−スルファノン
アルゴン雰囲気下、０．１３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の（｛［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝イミノ）ジメチル−λ⁶−スルファノン、０．３４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１，１０−フェナントロリン、および１０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を５ｍＬのジオキサン中の０．３５ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−５−ヨード−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに添加する。この反応混合物を封管中、１００℃で一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、表題化合物を得る。LC (方法5): t_R = 1.28分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 790 [M+H]⁺.

中間体７
４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−ｌ）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ安息香酸

工程１：メチル４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロベンゾエート
６バールの一酸化炭素雰囲気中、３２ｍＬのメタノール中の１．７７ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、０．１３ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、および０．６５ｍＬのトリエチルアミンを８０℃で４時間加熱する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法6): t_R = 1.29分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 743 [M+H]⁺.

工程２：４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ安息香酸
２０ｍＬのテトラヒドロフランおよびメタノール中の１．７ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）のメチル４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロベンゾエートおよび０．２ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを室温で一晩撹拌する。この反応混合物のｐＨを１ＭＨＣｌ水溶液で弱酸性に調整する。沈殿物を回収して脱水する。LC (方法6): t_R = 1.14分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 729 [M+H]⁺.

中間体８
４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−３，５−ジフルオロベンズアミド

１０ｍＬのＤＭＦ中の０．７０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ安息香酸、０．０９ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のイミノジメチル−λ⁶−スルファノン、０．４０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．６７ｍＬ（３．８４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で一晩撹拌する。水およびジクロロメタンをこの反応混合物に添加する。有機層を分離して脱水する。溶媒を減圧下で除去する。LC (方法5): t_R = 1.34分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 803 [M+H]⁺.

表１に示す中間体のための一般的手順１（Ｐ１）：
２ｍＬのＤＭＦ中の０．１０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ安息香酸、０．１４ｍｍｏｌの対応するスルホキシイミンまたはスルホジイミン、０．０６ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．１０ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で２時間撹拌する。水およびジクロロメタンを添加する。有機層を分離し、脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。
以下の表１の中間体（中間体の番号は＃欄に示す）をＰ１に従って製造する。

中間体１２
４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ安息香酸

工程１：メチル４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロベンゾエート
６バールの一酸化炭素雰囲気中、３ｍＬのメタノール中の０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール、０．０１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、０．００５ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、および０．０５ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを８０℃で４時間加熱する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法5): t_R = 0.96分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 498 [M+H]⁺.

工程２：４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ安息香酸
２ｍＬのテトラヒドロフランおよび１ｍＬのメタノール中の０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメチル４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ−ベンゾエートおよび０．０２ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを室温で一晩撹拌する。この反応混合物のｐＨを１ＭＨＣｌ水溶液で弱酸性に調整する。ジクロロメタンを添加し、層を分離する。有機層を脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法5): t_R = 0.85分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 484 [M+H]⁺.

中間体１３
（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸

工程１：ブチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノエート
アルゴン雰囲気下、５ｍＬのＤＭＦ中の０．５０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）メトキシ］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン、０．１３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のブチルプロパ−２−エノエート、３．７ｍｇの１，４−ジアザビシクロ−（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）、３．０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および９０．５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１５０℃で１．５時間撹拌する。室温まで冷却後、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法3): t_R = 0.56分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 810.5 [M+H]⁺.

工程２：（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸
４ｍＬのテトラヒドロフラン、４ｍＬのメタノール、および４ｍＬの水中の７０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のブチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチル−シリル）−エトキシ］−メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−プロパ−２−エノエートおよび３１．０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを室温で一晩撹拌する。その後、この反応混合物のｐＨを４ＮＨＣｌ水溶液で弱酸性に調整する。水層をジクロロメタンで複数回抽出する。合わせた有機層を脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法3): t_R = 0.71分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 640.3 [M+H]⁺.

中間体１４
（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］プロパ−２−エナミド

２ｍＬのＤＭＦ中の４３ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸、２８ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および２９μｌ（０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で３０分間撹拌する。８ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）のイミノジメチル−λ⁶−スルファノン（ジメチルスルホキシイミン）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。水およびジクロロメタンを添加する。有機層を脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法3): t_R = 0.69分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 715.3 [M+H.

中間体１５
３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸

工程１：ブチル３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート
３バールの水素雰囲気下、５０ｍＬのメタノール中の０．３０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のブチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノエートおよび０．０５ｇのパラジウム炭素（１０％）を室温で撹拌する。この反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法3): t_R = 0.55分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 812.8 [M+H]⁺.

工程２：３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）、および２０ｍＬの水中の０．２９ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のブチル３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル−）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）プロパノエートおよび０．１３ｍｇ（５．３２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを室温で一晩撹拌する。その後、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をさらに精製せずに使用する。LC (方法3): t_R = 0.7分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 642.3 [M+H]⁺.

中間体１６
３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］プロパンアミド

１４ｍＬのＤＭＦ中の２８０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、１８２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および１９０μｌ（１．１０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で３０分間撹拌する。４９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のイミノジメチル−λ⁶−スルファノン（ジメチルスルホキシイミン）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。水およびジクロロメタンを添加する。有機層を分離し、脱水し、乾燥するまで蒸発させる。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法3): t_R = 0.69分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 717.3 [M+H].

中間体１７
｛［３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］イミノ｝ジメチル−λ⁶−スルファノン

０℃で、１０当量のＢＨ₃＊Ｍｅ₂Ｓを２ｍＬのテトラヒドロフラン中の８０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］プロパンアミドを添加し、２時間撹拌する。さらに１０当量のＢＨ₃＊Ｍｅ₂Ｓを添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌する。さらに１０当量のＢＨ₃＊Ｍｅ₂Ｓを添加し、反応混合物を８℃で４５分間撹拌する。０℃で、１０ｍＬの１ＮＨＣｌ水溶液を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。水層をジクロロメタンで複数回抽出する。合わせた有機層を脱水し、乾燥するまで蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法3): t_R = 0.62分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 703 [M+H].

中間体１８
シクロペンチル（イミノ）メチル−λ⁶−スルファノン

スルホキシイミンを文献の手順に従って合成する（Org. Lett., 2004, 6 (8), 1305-1307またはＷＯ２００８／１４１８４３）。
工程１：メタンスルフィニルシクロペンタン
０℃で、２９４ｇ（１．３８ｍｏｌ）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを２Ｌのメタノールおよび２Ｌの水中の１２０ｇ（１．０３ｍｏｌ）のメタンスルフィニルシクロペンタンに段階的に添加し、３０分間撹拌する。さらに室温で１６時間撹拌後、固体を取り出し、メタノールで洗浄する。この濾液を減圧下で濃縮する。塩化ナトリウムを添加し、ジクロロメタンで希釈する。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、脱水し、乾燥するまで濃縮する。この化合物をさらに精製せずに使用する。

工程２：Ｎ−［シクロペンチル（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
アルゴン雰囲気下、１３ｇ（０．０３ｍｏｌ）の酢酸ロジウム（ＩＩ）（二量体）を１Ｌのジクロロメタン中の９０ｇ（０．６８ｍｏｌ）のメタンスルフィニルシクロペンタン、１５４ｇ（１．３６ｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロアセトアミド、１０９ｇ（２．７１ｍｏｌ）の酸化マグネシウム、および３２９ｇ（１．０２ｍｏｌ）のヨードソベンゼンジアセテートに添加し、室温で２４時間撹拌する。この反応混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を乾燥するまで煮詰め、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。

工程３：シクロペンチル（イミノ）メチル−λ⁶−スルファノン
１９．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）の炭酸カリウムを５００ｍＬのメタノール中の３５ｇ（０．１４ｍｏｌ）のＮ−［シクロペンチル（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドに添加し、室温で２時間撹拌する。この反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄する。この濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法5): t_R = 0.18分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 148 [M+H].

中間体１９
イミノ（メチル）ピリジン−３−イル−λ⁶−スルファノン

５．０ｍＬの硫酸を２０ｍＬのジクロロメタン中の１．００ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）の３−メタンスルフィニルピリジンおよび０．９２ｇ（１４．１５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に添加する。この反応混合物を４５℃で２４時間撹拌する。氷水の添加後、層を分離し、水層を水酸化ナトリウム溶液（３５％）でｐＨ９に調整する。水を除去し、残渣をエタノールと共に５５℃で３０分間撹拌する。濾過後、濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタンに入れて撹拌する。濾過後、溶媒を除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法5): t_R = 0.12分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 157 [M+H].

中間体２０
（ジシクロプロピルイミノ−λ⁶−スルファニル）オン

工程１：（シクロプロパンスルフィニル）シクロプロパン
０．４１ｍｏｌの塩化チオニルを０．２１ｍｍｏｌのシクロプロピルマグネシウムブロミドの撹拌溶液に０℃で添加する。この反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出後、合わせた有機層を脱水し、減圧下で濃縮する。この残渣をさらに精製せずに使用する。

工程２：（Ｎ−［ジシクロプロピル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
アルゴン雰囲気下、０．４Ｌのジクロロメタン中の１．５３ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の酢酸ロジウム（ＩＩ）（二量体）を１８．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）のシクロプロパンスルフィニル）シクロプロパン、３１．２ｇ（０．２８ｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロアセトアミド、２２．３ｇ（０．５５ｍｏｌ）の酸化マグネシウム、および６６．８ｇ（０．２１ｍｏｌ）のヨードソベンゼンジアセテートに添加し、室温で１５時間撹拌する。この反応混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。この濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。

工程３：（ジシクロプロピルイミノ−λ⁶−スルファニル）オン
１２．５ｇ（０．０９ｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１０ｍＬのメタノール中の１１．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−［ジシクロプロピル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドに添加し、室温で２時間撹拌する。この反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄する。この濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法5): t_R = 0.20分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 146 [M+H].

（実施例１）
［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ⁶−スルファノン

アルゴン雰囲気下、５．４ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジ−パラジウム（０）触媒を脱気した２ｍＬのジオキサン中の４０．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール、１０．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のイミノジメチル−λ⁶−スルファノン（ジメチルスルホキシイミン）、４．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル、１８．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドに添加する。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。沈殿物を回収し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。LC (方法5): t_R = 0.84分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 531 [M+H]⁺.

表２に示す実施例のための一般的手順２（Ｐ２）：
アルゴン雰囲気下、５．３７ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジ−パラジウム（０）触媒を脱気した２ｍＬのジオキサン中の４０．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール、０．１２ｍｍｏｌのスルホキシイミンまたはスルホジイミン、４．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル、１８．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドに添加する。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。沈殿物を回収し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。以下の表２の実施例（実施例の番号は＃欄に示す）をＰ２に従って製造する。

（実施例５）
（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）（イミノ）メチル−λ⁶−スルファノン

２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）および２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中の０．２７ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチル−シリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−（メチル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン］カルバメートを室温で３時間撹拌する。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。この残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、脱水する。LC (方法5): t_R = 0.75分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 517 [M+H]⁺.

（実施例６）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［（４−｛［（シアノイミノ）ジメチル−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール

アルゴン雰囲気下、８．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジ−パラジウム（０）触媒を脱気した２ｍＬのジオキサン中の６０．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール、２０．３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のシアノ（イミノジメチル−λ⁶−スルファニリデン）アミン、６．９（０．０２ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル、２７．８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドに添加する。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。沈殿物を回収し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。LC (方法5): t_R = 0.83分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 555 [M+H]⁺.

（実施例７）
４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−３，５−ジフルオロベンズアミド

１ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）中の３５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドを室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法5): t_R = 0.86分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺.

表３に示す実施例のための一般的手順３（Ｐ３）：
１ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の表１の対応する前駆体０．１２ｍｍｏｌを室温で一晩撹拌する。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。
以下の表３の実施例（実施例の番号は＃欄に示す）をＰ３に従って製造する。

表４に示す実施例のための一般的手順４（Ｐ４）：
１ｍＬのＤＭＦ中の１６．９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］−フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、０．０３５ｍｍｏｌの対応するスルホキシイミン、１５．０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および５０．０μｌ（０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で１時間撹拌する。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。
以下の表４の実施例（実施例の番号は＃欄に示す）をＰ４に従って製造する。

（実施例１６）
３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］プロパンアミド

０．８ｍＬのジクロロメタンおよび０．８ｍＬのトリフルオロ酢酸中の３５ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−プロパンアミドを３５℃で２時間撹拌する。窒素流で溶媒を除去し、２ｍＬのアセトニトリルを添加する。０．５ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液を添加後、分取ＨＰＬＣで精製を行う。LC (方法3): t_R = 0.49分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 587 [M+H]⁺.

（実施例１７）
（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］プロパ−２−エナミド

３ｍＬのジクロロメタンおよび４００μｌのトリフルオロ酢酸中の２０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）（２Ｅ）−３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［ジメチル（オキソ）−λ⁶−スルファニリデン］−プロパ−２−エナミドを５０℃で２．５時間撹拌する。反応混合物をＤＭＦ／アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法3): t_R = 0.52分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 585 [M+H]⁺.

（実施例１８）
｛［３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）−プロピル］イミノ｝−ジメチル−λ⁶−スルファノン

０．８ｍＬのトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）を０．８ｍＬのジクロロメタン中の３５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の｛［３−（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］イミノ｝ジメチル−λ⁶−スルファノンに添加し、室温で２時間撹拌する。溶媒を除去し、この残渣に、２ｍＬのアセトニトリルおよび０．２ｍＬのＮＨ₄ＯＨ水溶液を添加する。この化合物を分取ＨＰＬＣで精製する。LC (方法3): t_R = 0.44分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 573 [M+H]⁺.

表５に示す実施例のための一般的手順５（Ｐ５）：
２ｍＬのＤＭＦ中の６０．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］−フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ−安息香酸、０．１２ｍｍｏｌの対応するスルホキシイミン、５２．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および８６．０μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを室温で２時間撹拌する。この反応混合物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を脱水し、乾燥するまで蒸発させる。必要であれば、この残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。
以下の表５の実施例（実施例の番号は＃欄に示す）をＰ５に従って製造する。

（実施例２２）
｛［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）メチル］イミノ｝ジメチル−λ⁶−スルファノン

１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を１．０ｍＬのジクロロメタン中の４０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の｛［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］イミノ｝ジメチル−λ⁶−スルファノンに添加し、室温で３時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製する。LC (方法1): t_R = 0.51分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 545 [M+H]⁺.

（実施例２３）
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［（２，６−ジフルオロ−４−｛［メチル（オキサン−４−イル）オキソ−λ⁶−スルファニリデン］アミノ｝フェニル）メトキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール

アルゴン雰囲気下、８．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジ−パラジウム（０）触媒を脱気した２ｍＬのジオキサン中の６０．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール、２８．３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のイミノ（メチル）オキサン−４−イル−λ⁶−スルファノン、６．９（０．０２ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル、２７．８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドに添加する。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。沈殿物を回収し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。LC (方法5): t_R = 0.89分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 601 [M+H]⁺.

（実施例２４）
［（４−｛［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，５−ジフルオロフェニル）イミノ］（メチル）［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−λ⁶−スルファノン

アルゴン雰囲気下、８．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジ−パラジウム（０）触媒を脱気した２ｍＬのジオキサン中の６０．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール、３３．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のイミノ（メチル）［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メチル］−λ⁶−スルファノン、６．９（０．０２ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル、２７．８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドに添加する。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。沈殿物を回収し、ＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。画分を含む生成物を合わせ、乾燥するまで蒸発させる。LC (方法5): t_R = 0.79分; 質量スペクトル(ESI⁺): m/z = 628 [M+H]⁺.

Claims

式の化合物またはその塩。

I
［式中、
Ｒ¹は、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合している二価の直鎖状または分岐状Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−リンカー、および
Ｏ原子を介してイミダゾピリジンコアに結合し、残り２つの結合位置を介してＹ基の隣接炭素原子に結合している、

から選択される三価リンカーからなる群から選択され、
Ｙは、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
フェニルおよびピリジニルは双方ともＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｏ−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
フェニルおよびピリジニルは双方ともＲ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−、（Ｒ^N）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^S）−ＣＨ₂−、Ｒ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^SＲ^S’（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_2-3−アルケニル−、およびＲ^SＲ^S’（Ｒ^N’−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−から選択される基で必ず置換されている必要があり、
Ｒ^Nは、Ｈ、ＮＣ−、およびＣ_1-4−アルキルから選択され、Ｒ^N’は、ＨおよびＮＣ−から選択され、
Ｒ^Sは、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、およびシクロプロピルから選択され、Ｒ^S’は、Ｃ_1-4−アルキル−およびＣ_3-6−シクロアルキルから、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペリジニル−Ｈ₂Ｃ−から選択されるヘテロシクリル基から、フェニルおよびベンジルから選択されるアリール基から、ならびにヘテロアリール基のピリジニルから、独立して選択され、
Ｒ^N、Ｒ^S、およびＲ^S’の項目で上述したいずれのアルキル基およびシクロアルキル基も、Ｆ、（Ｃ_1-3−アルキル）₂Ｎ−、（Ｃ_1-3−アルキル）ＨＮ−、Ｈ₂Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｏ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのヘテロシクリル基も、Ｆ、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＨ₃Ｃ−で置換されていてもよく、
Ｒ^S’の項目で上述したいずれのアリール基およびヘテロアリール基も、ハロゲン、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ_1-3−アルキル、およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ^SおよびＲ^S’は、これらの基が結合しているＳ原子と一緒になって、４〜８員飽和単環式もしくは二環式縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を形成し、１個の−ＣＨ₂−基は、−ＮＲ^N’’−または−Ｏ−で置き換えられていてもよく、環系はＦ−、（Ｃ_1-3−アルキル）₂Ｎ−、（Ｃ_1-3−アルキル）ＨＮ−、Ｈ₂Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−、およびＨ₃Ｃ−Ｏ−から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^N’’は、Ｈ、Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₅Ｃ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ₃Ｃ）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびシクロプロピルから選択され、
上述のいずれ定義においても、特に明記されていなければ、いずれのアルキル基または下位基も直鎖状であっても分岐状であってもよい］
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数のその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態を処置するための、請求項３に記載の医薬組成物。
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態が、代謝性疾患、またはインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、および脂質異常症を含む前記疾患に関連する状態である、請求項４記載の医薬組成物。
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態が、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、急性腎損傷、または多発性嚢胞腎疾患である、請求項４記載の医薬組成物。
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数のその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の追加治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
請求項１に記載の１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置剤、ならびに高血圧、心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症の処置剤からなる群から選択される１つの追加治療剤とを含む、請求項７に記載の医薬組成物。