JP2018526405A - [{[2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸、それらの医薬組成物および使用 - Google Patents
[{[2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸、それらの医薬組成物および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
遊離脂肪酸受容体GPR40(FFAR、FFAR1、またはFFA1のいずれかとしても表される)は、細胞表面受容体およびGタンパク質共役型受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、対応するタンパク質における推定される7つの膜貫通領域の存在予想に基づき、いわゆるオーファン受容体、すなわち、公知のリガンドを伴わない受容体として最初に同定された(Sawzdargo et al.(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。GPR40は、いくつかの特定の細胞型:膵臓のβ細胞およびインスリン分泌細胞株において、同様に腸管内分泌細胞、味覚細胞において高発現であることが見出されており、免疫細胞、脾細胞において、ならびにヒトおよびサルの脳において発現することが報告されている。
本発明の目的は、式(I)の化合物として以下に記載される新しい化合物、詳細にはGタンパク質共役型受容体GPR40に関して活性であり、特にGタンパク質共役型受容体GPR40のアゴニストである、新しい[{[2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸を提供することである。
本発明の更なる目的は、効果的なGPR40アゴニスト、詳細には代謝異常、例えば糖尿病、脂質異常症および/または肥満の処置に関して効果的なGPR40アゴニストを提供することである。
本発明の更なる目的は、患者におけるGタンパク質共役型受容体GPR40の活性化により仲介される、疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明に基づく少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明に基づく少なくとも1種の化合物と、1種または複数の付加的治療剤との組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は、以上および以下の記載により且つ例により、当業者にとって明白となる。
[式中、
Rは、
H、F、Cl、Br、I、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-6−シクロアルキル、NC−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、HOOC−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、O2N−、HRNN−、C1-4−アルキル−RNN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−S(=O)2NRN−、ヘテロアリール−S(=O)2NRN−、HO−、C1-6−アルキル−O−、HOOC−C1-3−アルキル−O−、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル−O−、フェニル−C1-3−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロアリール−O−、C1-4−アルキル−S−、C3-6−シクロアルキル−S−、ヘテロシクリル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、ヘテロアリール−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール、
(アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、且つCl、C1-3−アルキル、NC−、(RN)2N−、HO−、C1-3−アルキル−O−、およびC1-3−アルキル−S(=O)2−から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
フェニルおよびヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、F、Cl、C1-3−アルキル、HF2C−、F3C−、NC−、(RN)2N−、HO−、C1-3−アルキル−O−、F3C−O−、およびC1-3−アルキル−S(=O)2−から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
1個のCH2基が、−NRN−または−O−により置き換えられているシクロブチル基、
1個のCH2基が、−C(=O)−、−NRN−、−O−もしくは−S(=O)2−により、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
1個のCH2基が、−NRN−もしくは−O−により置き換えられており、第2のCH2基が−NRN−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−により置き換えられており、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;および、
2個のCH2が−NRN−により、または1個のCH2基が−NRN−により置き換えられており、且つもう1つは−O−により、第3のCH2基が−C(=O)−もしくは−S(=O)2−により、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
から選択され、
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
=N−、−NRN−、−O−、および−S−から互いに独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および5員環または6員環の芳香族複素環、
(−HC=N−単位を含有する芳香族複素基では、この基は−NRN−C(=O)−により置き換えられてもよい)
から選択され、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリール環およびヘテロシクリル環では、これらのそれぞれはNRNにより置き換えられている)
からなるR−G1群から選択され;
R1は、H、F、Cl、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、NC−、HO−、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(O)−、およびC1-4−アルキル−S(O)2−
(任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはR1を形成する基内の部分基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、mが2、3または4である場合は、複数のR1は同一でも異なってもよい)
からなるR1−G1群から選択され;
mは、1、2、3、および4から選択される整数であり;
R2は、H、F、Cl、C1-4−アルキル、NC−、およびC1-4−アルキルオキシ
(任意のアルキル基またはR2を形成する基内の部分基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、nが2または3である場合は、複数のR2は同一でも異なってもよい)
からなるR2−G1群から選択され;
nは、1、2、および3から選択される整数であり;
RNは、H、C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル−(H2C)−、C1-3−アルキル−O−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−NH−C(=O)−、C1-4−アルキル−N(C1-4−アルキル)−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−
(アルキル基またはRNを形成する基内の部分基のそれぞれは、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい)
からなるRN−G1群から互いに独立して選択され;
上述の任意の定義において、且つ特に明記されない限り、任意のアルキル基または部分基は、直鎖または分岐であってもよい]、
それらのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基との、生理学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの組み合わせに関する。
定義内で使用されるエクステンション(extension)−Gnは、それぞれの置換基の部類nを定義することを意味する。例えば、R1−G1は、置換基R1の部類1を定義する。
更なる態様では、本発明は、本発明に基づく一般式Iの1種もしくは複数の化合物または1種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩を含み、1種もしくは複数の不活性の担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様に基づいて、以上および以下に記載される治療法用の医薬製造のための、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明の別の態様に基づいて、以上および以下に記載される治療法に使用される、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
更なる態様では、本発明は、Gタンパク質共役型受容体GPR40の活性化により仲介される、疾患または状態の処置のための、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の、1種または複数の付加的治療剤と組み合わせた使用に関する。
更なる態様では、本発明は、一般式Iに基づく化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および1種または複数の付加的治療剤を含み、1種または複数の不活性の担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下に記載される規定および実施例部分から当業者にとって明白となる。
R:
R−G1:
R基は、以上に定義されたR−G1群から選択されることが好ましい。
別の実施形態では、R基は、
H、F、Cl、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、NC−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、HOOC−、HRNN−、C1-4−アルキル−RNN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、HO−、C1-6−アルキル−O−、HOOC−C1-2−アルキル−O−、ヘテロシクリル−C1-2−アルキル−O−、フェニル−C1-2−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロアリール−O−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール、
(アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、1つもしくは複数のF原子で置換されていてもよく、且つCl、H3C−、NC−、RNHN−、HO−、H3C−O−、およびH3C−S(=O)2−から独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよく;
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、F、Cl、H3C−、F3C−、NC−、(RN)2N−、HO−、H3C−O−、F3C−O−、およびH3C−S(=O)2−から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
1個のCH2基が、−NRN−または−O−により置き換えられているシクロブチル基、
1個のCH2基が、−C(=O)−、−NRN−、−O−もしくは−S(=O)2−により、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
1個のCH2基が、−NRN−もしくは−O−により置き換えられており、第2のCH2が−NRN−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−により置き換えられており、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
から選択され、
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環、5員環の芳香族複素環、ならびに1個または2個の=N−原子を含有する6員環の芳香族複素環、
(−HC=N−単位は−NH−C(=O)−により置き換えられてもよい)
から選択され;
1つまたは複数のNHを含有する上述のヘテロアリールおよびヘテロシクリル基または部分基のそれぞれでは、前記基はNRNにより置き換えられている)
からなるR−G2群から選択される。
別の実施形態では、R基は、F、Cl、C1-4−アルキル、NC−、H2N−C(=O)−、C1-3−アルキル−NRN−C(=O)−、HOOC−、H2N−、C1-3−アルキル−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、HO−、C1-5−アルキル−O−、HOOC−CH2−O−、ヘテロシクリル−CH2−O−、フェニル−CH2−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール、
(アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、且つCl、H3C−、NC−、RNHN−、HO−、H3C−O−、およびH3C−S(=O)2−から選択される1個の基で置換されていてもよく;
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、F、Cl、H3C−、F3C−、NC−、(RN)2N−、HO−、H3C−O−、F3C−O−、およびH3C−S(=O)2−から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロシクリルまたはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
1個のCH2基が、−NRN−または−O−により置き換えられているシクロブチル基、
1個のCH2基が、−C(=O)−、−NRN−、−O−もしくは−S(=O)2−により、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
から選択され、
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環、5員環の芳香族複素環、ならびに1個または2個の=N−原子を含有する6員環の芳香族複素環、
(−HC=N−単位は−NH−C(=O)−により置き換えられてもよい)
から選択され;
1つまたは複数のNHを含有する、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基またはR−G3で述べた部分基のそれぞれでは、前記基はNRNにより置き換えられている)
からなるR−G3群から選択される。
別の実施形態に基づいて、R基は、
F、Cl、NC−、H2NC(=O)−、H3CHN−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、HOOC−、H2N−、HO−;
1つまたは複数のFで置換されていてもよく、またはHO−で一置換されていてもよいC1-3−アルキル;
NC−で一置換されていてもよいシクロプロピル;
C1-4−アルキル、HOOC−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいH3C−O−、
(H3C−O−に結合していてもよいC1-4−アルキル基は、NC−、HO−またはH3C−S(=O)2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、H3C−またはHO−で一置換されていてもよい)
シクロプロピル−O−、テトラヒドロフラニル−O−およびテトラヒドロピラニル−O−;ならびに
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−2−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−4−オニルから選択されるヘテロアリール基、
(前記ヘテロアリール基のそれぞれは、H3C−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のH−N基のそれぞれは、H3C−Nまたは(H3C)2C(OH)−H2C−Nで置き換えられてもよい)
からなるR−G4群から選択される。
別の実施形態では、R基は、
F、Cl、H3C−、H3C−H2C−、(H3C)2CH−、
からなるR−G5群から選択される。
R1−G1:
R1基は、以上に定義されたR1−G1群から選択されることが好ましい。
一実施形態に基づいて、R1基は、H、F、Cl、C1-3−アルキル、シクロプロピル、NC−、HO−、およびC1-3−アルキル−O−、
(アルキル基またはR1−G2で述べた基内の部分基のそれぞれは、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい)
からなるR1−G2群から選択される。
R1−G3:
一実施形態に基づいて、R1基は、H、F、Cl、H3C−、H3C−H2C−、F3C−、NC−、およびH3CO−からなるR1−G3群から選択される。
R1−G4:
一実施形態に基づいて、R1基は、H3C−からなるR1−G4群から選択される。
R2:
R2−G1:
R2基は、以上に定義されたR2−G1群から選択されることが好ましい。
別の実施形態では、R2基は、
H、F、Cl、H3C−、F3C−、NC−、およびH3CO−
からなるR2−G2群から選択される。
R2−G3:
別の実施形態では、R2基は、HおよびFからなるR2−G3群から選択される。
R2−G4:
別の実施形態では、R2基は、HからなるR2−G4群から選択される。
R2−G5:
別の実施形態では、R2基は、FからなるR2−G5群から選択される。
RN−G1:
RN基は、以上に定義されたRN−G1群から選択されることが好ましい。
RN−G2:
別の実施形態では、RN基は、H、C1-3−アルキル、HO−C1-4−アルキル−H2C−、H3C−O−C1-4−アルキル−、C1-3−アルキル−C(=O)−、およびC1-3−アルキル−S(=O)2−からなるRN−G2群から選択される。
RN−G3:
別の実施形態では、RN基は、H、H3C−、HO−C3−アルキル−H2C−、H3C−C(=O)−、およびH3C−S(=O)2−からなるRN−G3群から選択される。
m:
mは、1、2、3、および4から選択される整数である。
mは、1および2から選択される整数であることが好ましい。
mは、2であることがより好ましい。
nは、1、2、および3から選択される整数である。
nは、1および2から選択される整数であることが好ましい。
nは、1であることがより好ましい。
式Iの化合物の以下の好ましい実施形態を、一般的な式I.1、I.2、およびI.3を使用して記載し、任意の互変異性体、溶媒和物、水和物およびそれらの塩、詳細には薬学的に許容されるそれらの塩を包含する。
Rが、
F、Cl、NC−、H2NC(=O)−、H3CHN−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、HOOC−、H2N−、HO−;
1つまたは複数のFで置換されていてもよく、またはHO−で一置換されていてもよいC1-3−アルキル;
NC−で一置換されていてもよいシクロプロピル;
C1-4−アルキル、HOOC−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいH3C−O−、
(H3C−アルキル−O−に結合していてもよいC1-4−アルキル基は、NC−、HO−またはH3C−S(=O)2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、H3C−またはHO−で一置換されていてもよい)
シクロプロピル−O−、テトラヒドロフラニル−O−およびテトラヒドロピラニル−O−;
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−2−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−4−オニルから選択されるヘテロアリール基、
(前記ヘテロアリール基のそれぞれは、H3C−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のH−N基のそれぞれは、H3C−Nまたは(H3C)2C(OH)−H2C−Nで置き換えられてもよい)
からなるR−G4群から選択され;
R1が、H、F、Cl、H3C−、H3C−H2C−、F3C−、NC−、およびH3C−O−からなるR1−G3群から選択され;
mが、2であり;
R2が、HおよびFからなるR2−G3群から選択され;
nが、1である、
化合物に関する。
Rが、
F、Cl、H3C−、H3C−H2C−、(H3C)2CH−、
からなるR−G5群から選択され;
R1が、H3C−からなるR1−G4群から選択され;
mが2であり;
R2が、FからなるR2−G5群から選択され;
nが、1である、
化合物に関する。
Rが、
R1が、H3C−であり;
mが、2であり;
R2は、HまたはFであり;
nが、1である、
化合物に関する。
特に好ましい化合物は、それらの互変異性体および立体異性体、それらの塩、またはそれらの任意の溶媒和物または水和物も含めて、以下の実験の項に記載されている。
化合物VI中のケト基の還元は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成され得る、有機合成における標準的な転換である。水素化ホウ素ナトリウムは水溶液またはアルコール溶液中で0〜60℃で利用される一方、挙げられた他の還元剤は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、およびトルエンなどの不活性溶媒中で、−80〜60℃で使用されることが好ましい。ケト基の還元はまた、アルコールをエナンチオマーが豊富なまたは純粋な形態で提供する、立体選択的な様式で実行され得る。適したキラル還元剤は、エナンチオマー的に純粋な[1,3,2]オキサザボロールと組み合わせたボラン(コーリー−バクシ−シバタ反応もしくはコーリー−イツノ(Itsuno)反応)またはエナンチオマー的に純粋な遷移金属触媒の存在下におけるギ酸、ホルメート、水素、もしくはシランである。前者の手法のための典型的な反応条件は、例えばジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物中で、0〜60℃における、ボラン(例えば、硫化ジメチルとの錯体)および(R)−または(S)−3,3−ジフェニル−1−メチルテトラヒドロ−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロールを含む。ルテニウム錯体、例えばクロロ{[(1S,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](4−トルエンスルホニル)−アミド}−(メシチレン)ルテニウム(II)などのキラル遷移金属触媒を使用すると、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えばギ酸を使用して、ジクロロメタン中で、−20〜60℃において、高エナンチオマー過剰を有するヒドロキシ化合物を得ることができる。化合物V中のOH基をNH2で置き換える前に、保護された、例えばフタルイミドとして、またはマスクされた、例えばアジドとして、アミノ誘導体を介した2−工程の手順を行ってもよい。フタルイミドは、ミツノブ(Mitsunobu)反応の条件を利用して導入され得る。転換は、フタルイミド、ホスフィン、およびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中で、−30〜100℃において通常は実行される。一般的に使用されるホスフィンは、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−(4−クロロベンジル)、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−(ジメチルアミド)、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと通常は組み合わせられる、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンである。アミノ基は、エタノール中でヒドラジン、n−ブタノール中でエチレン−1,2−ジアミン、またはn−ブタノール中で1−ブチルアミンを使用して、フタルイミドから遊離され得る。
アジド基は、アジ化水素酸またはアジ化ホスホリル、および上述のミツノブ反応の条件またはそれらの変化型を利用して、ヒドロキシ前駆体Vから導入され得る。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセンなどの塩基と組み合わせたアジ化ホスホリルはまた、テトラヒドロフランまたはトルエン中で、−10〜60℃において、転換を達成し得る。アジドは、例えば水素を使用して、炭素上のパラジウムなどの遷移金属の存在下でアミノ官能基に転換される。
両方の手順により、異性体的に純粋な前駆体Vから出発した時、エナンチオマー的に純粋な形態のアミノインダンIIIを得ることができる。
一般式Iの化合物は、以下に述べるそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割され得る。したがって、例えば、シス/トランス混合物は、そのシスおよびトランスの異性体に分割され得て、ラセミ化合物は、そのエナンチオマーに分離され得る。
本発明に基づく化合物はまた、以下に続く実施例に記載される方法を使用して有利に得ることができ、この目的のために、これらは文献から当業者に公知の方法と組み合わせてもよい。
用語および定義
本明細書に特に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して、当業者によりそれらの用語に与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用されるように、それに反して明記されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣習に従う。
用語「本発明に基づく化合物」「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」などは、本発明に基づく式(I)の化合物を表し、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物ならびにそれらの塩、詳細には薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにそのような互変異性体、立体異性体およびそれらの塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。
本発明が、処置を必要とする患者に言及する時、本発明は、主に哺乳動物における、詳細にはヒトにおける処置に関する。
用語「調節された」または「調節している」、または「調節する」は、本明細書で使用する時、特に明記されない限り、1種または複数の本発明の化合物を用いた、Gタンパク質共役型受容体GPR40の活性化を表す。
用語「置換されていている」は、本明細書で使用する時、指定された原子、ラジカルまたは部分の任意の1つまたは複数の水素が、原子の正常な結合価を超過しないとする条件で、明記した群から選択されたもので置き換えられており、且つその置換が許容可能に安定した化合物をもたらすことを意味する。
本発明の化合物が化学名および式としての形態で示された場合には、矛盾がある場合は、式を優先する。
アステリスクは、定義されたコア分子に結合する結合を示すために、部分式において使用され得る。
置換基の原子の番号付けは、該置換基が結合している核または基に最も近接している原子から開始する。
例えば、用語「3−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し:
本明細書で使用する時、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を表し、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を作製することにより改質される。
例えば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩(例えば、トリフルオロアセテート塩)もまた、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
「C2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子を有し、前記基のこれらの炭素原子のうち少なくとも2個が、三重結合で互いに結合している場合、「C1-n−アルキル」に関する定義において定義された基に関して使用される。例えば、C2-3−アルキニルという用語は、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHを含む。
「C3-n−シクロアルキル」という用語は、nが4〜nの整数であり、単独かまたは別のラジカルとの組み合わせのいずれかであり、3〜n個のC原子を有する、環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを表す。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
上述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得て、それぞれの場合に互いに独立して上述の意味の1つを有する。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証され得る:
IPOneアッセイシステムを使用したIP1蓄積測定−ヒトGPR40受容体を安定して発現する1321N1細胞(Euroscreen、ベルギー)を、アッセイの24時間前に、白色384−ウェルプレートに、10%FCS、1%ピルビン酸Naおよび400μg/mLのG418を含有する培地に播種する。IP1を、製造業者の説明(Cisbio Bioassays、フランス)に基づいて評価する。手短に言えば、刺激緩衝液(10mMのヘペス、1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2、4.2mMのKCl、146mMのNaCl、5.5mMのグルコースおよび50mMのLiCl、pH7.4)によって培地を置換することにより、アッセイを開始する。細胞を、1時間、37℃、5%CO2で、LiClを含有する刺激緩衝液中に希釈した化合物の添加により刺激する。製造業者により提供されたHTRF−複合体(IP1−d2および抗−IP1クリプテートTb)ならびに溶解緩衝液を添加することにより、アッセイを停止する。1時間、室温でのインキュベーション時間後、プレートを、EnVision(商標)、Perkin Elmerを使用して測定する。次に、665/615nMにおいて得られた蛍光比を使用し、Assay Explorer 3.3 Software (Accelrys,Inc.)を使用して、IP1基準曲線を使用する補間およびそれに続くS字形曲線適合により、可変ヒル勾配を考慮して、pEC50値を算出する。
本発明に基づく化合物は、典型的には、約1nM〜約10μMの範囲、好ましくは1μM未満、より好ましくは100nM未満のEC50値を有する。
本発明に基づく化合物に関するEC50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験の項における例の番号に対応する。
分解速度論を使用して、消化管の酸性部分における化合物の化学的安定性をシミュレートする。本発明の化合物は、WO2013/144097およびWO2013/144098に明確に開示された化合物の大部分と比較して、酸性の水性媒体中(約1.2のpH値)で優れた化学的安定性を示す。したがって、ヒトの疾患を処置するための医薬品としての本発明の化合物の適用は、制限が少なく、手数もかからない。
化合物を、HPLCバイアル中で、アセトニトリル/0.1MのHCl水溶液の混合物(2:3;約1.2のpH)か、またはアセトニトリル/pH7.4のMcIlvaine緩衝液の混合物(2:3)のいずれかに溶解し、およそ0.25mg/mlの濃度を得る。次に、バイアルをHPLCオートサンプラーシステムに移し、37℃の温度に維持した。第1の試料を取り、UV DAD検出器を備えた標準HPLCシステムに直ちに注入した。更なる試料を、2、4、6、8および10時間後に注入した。化合物の分解を、HPLC標準グラジエント法を使用して、各注入に関して化合物の回収率[%]を決定することにより測定する。したがって、第1の注入に関する主要ピークのピーク面積(AUt0)を決定し、100%として設定する。更なる注入に関しても、主要ピークのピーク面積(AUtn、n=2、4、6、8、10)を決定し、(AUt0)/(AUtn、n=2、4、6、8、10)[%]という分数として表す。
上述のように決定された、2時間後の約1.2のpH値における本発明に基づく化合物の回収率は、典型的には、95%超、好ましくは98%超である。
以下の表では、本発明に基づく化合物と、WO2013/144097およびWO2013/144098の化合物の、2時間後の約1.2のpH値における回収率を比較している。
本発明の化合物の水溶解度を、緩衝液に溶解する量と、アセトニトリル/水(1/1)溶液中の量とを比較することにより決定する。10mMのDMSO貯蔵液から開始して、アリコートを、それぞれアセトニトリル/水(1/1)または緩衝液で希釈する。24時間の振盪後、溶液を濾過し、LC−UVにより分析する。緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は、通例、2.5%のDMSO濃度において、0.001〜0.125mg/mL測定される。化合物の90%超が緩衝液に溶解した場合、その値は「>」と記される。
シトクロムP450 2C8−イソ酵素に触媒されるアモジアキンの脱エチル化の、試験化合物による阻害を、37℃でヒト肝ミクロソームを用いて評価する。全てのアッセイを、96ウェルプレート中でロボットシステムで実行する。最終インキュベーション容量は、トリス緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.05mg/mL)、アモジアキン(1μM)および5種類の異なる濃度の試験化合物または化合物なし(高対照)、繰り返し(例えば、10〜50μMの最高濃度とその後の1:4希釈物シリアル(serial))を含有する。短いプレインキュベーション期間に続いて、補因子(NADPH、1mM)を用いて反応は開始され、インキュベーションを8℃に冷却し、続いて1体積のアセトニトリルの添加により停止する。内部標準溶液−安定な同位体d5−デセチルアモジアキン−を、インキュベーションのクエンチ後に添加する。ピーク面積分析対象(=形成された代謝物)および内部標準をLC−MS/MSにより決定する。これらのインキュベーションにおける分析対象の内部標準に対する得られたピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。各アッセイ操作内で、陽性対照阻害剤(モンテルカスト)のIC50を決定する。実験的IC50値を、以下の式に基づいて、最小二乗回帰により算出する。
%対照活性=(100%対照活性/(1+(I/IC50)S))−B
[式中、I=阻害剤濃度;S=勾配因子;B=バックグラウンド活性(阻害曲線のより低いプラトー)]
シトクロムP450 2C9−イソ酵素に触媒されるジクロフェナクのヒドロキシル化の、試験化合物による阻害を、37℃でヒト肝ミクロソームを用いて評価する。全てのアッセイを、96ウェルプレート中でロボットシステムで実行する。最終インキュベーション容量は、トリス緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.1mg/mL)、ジクロフェナク(1μM)および5種類の異なる濃度の試験化合物または化合物なし(高対照)、繰り返し(例えば、10〜50μMの最高濃度とその後の1:4希釈物シリアル)を含有する。短いプレインキュベーション期間に続いて、補因子(NADPH、1mM)を用いて反応は開始され、インキュベーションを8°Cに冷却し、続いて1体積のアセトニトリルを添加することにより停止する。内部標準溶液−安定な同位体13C6−ヒドロキシジクロフェナク−を、インキュベーションのクエンチ後に添加する。ピーク面積分析対象(=形成された代謝物)および内部標準をLC−MS/MSにより決定する。これらのインキュベーションにおける分析対象の内部標準に対する得られたピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。各アッセイ操作内で、陽性対照阻害剤(スルファフェナゾール)のIC50を決定する。実験的IC50値を、以下の式に基づいて、最小二乗回帰により算出する。
[式中、
%対照活性=(100%対照活性/(1+(I/IC50)S))−B
I=阻害剤濃度
S=勾配因子
B=バックグラウンド活性(阻害曲線のより低いプラトー)]
したがって、本発明は、医薬としての一般式Iの化合物に関する。
更に、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役型受容体GPR40の活性化により仲介される疾患または状態の処置および/または予防のための、本発明に基づく一般式Iの化合物または医薬組成物の使用に関する。
したがって、別の態様に基づいて、本発明は、患者における代謝性疾患の予防、遅延、進行の緩徐化および/または処置、詳細には血糖コントロールおよび/またはベータ細胞機能の改善における使用のための、本発明に基づく式Iの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病の合併症および関連する病態の予防、遅延、進行の緩徐化および/または処置における使用のための、本発明に基づく式Iの化合物および医薬組成物に関する。
−例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、シンドロームX、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎障害、アテローム性動脈硬化症、内皮障害などの代謝性疾患または骨関連の疾患(骨粗鬆症、関節リウマチもしくは変形性関節症など)の予防、遅延、進行の緩徐化または処置;
−血糖コントロールの改善ならびに/または空腹時血糖値、食後血糖値および/もしくはグリコヘモグロビンHbA1cの低減;
−乱れた耐糖能、インスリン抵抗性および/またはメタボリックシンドロームの2型糖尿病への進行の予防、遅延、緩徐化または逆行;
−例えば網膜症、腎障害もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍もしくは大血管障害などの糖尿病の合併症から選択された状態もしくは疾患の予防、遅延、進行の緩徐化または処置;
−体重の低減または体重増加の予防または体重減少の援助;
−膵臓のベータ細胞の分解の予防または処置ならびに/または膵臓のベータ細胞の機能性の改善および/もしくは復元ならびに/または膵臓のインスリン分泌の機能性の復元;
−インスリン感受性の維持および/もしくは改善ならびに/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性の予防もしくは処置。
本発明に基づく化合物は、最も詳細には2型真性糖尿病の処置に好適である。
1日当たり適用可能な一般式Iの化合物の投与量範囲は、通例、患者の0.001〜10mg/kg体重、例えば0.01〜8mg/kg体重である。各投薬量単位は、簡便に0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有し得る。
本発明に基づく化合物、組成物は、1種または複数の付加的な治療剤との任意の組み合わせを含めて、経口、経皮、吸入、非経口的または舌下の経路により投与され得る。可能な投与方法のうち、経口または静脈内投与が好ましい。
式Iの化合物を投与するための好適な調製剤は、1種または複数の更なる治療剤との組み合わせでもよく、当業者に明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、舐剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセル剤などの固体が好ましい。薬学的活性化合物の含有量は、有利には、組成物全体の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲である。
本発明の化合物は、更に1種または複数の、好ましくは1種の付加的治療剤と組み合わせられてもよい。一実施形態に基づいて、付加的治療剤は、上述の疾患または状態、特に例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病の合併症、高血圧症、高脂質血症などの代謝性疾患または状態に関連するものの処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組み合わせに好適な付加的治療剤として、特に、例えば、述べられた徴候の1つに関して、1種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強するものおよび/または1種もしくは複数の活性物質の投薬量を低減することを可能にするものが挙げられる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重および/または肥満の処置用の薬剤ならびに高血圧症、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症の処置用の薬剤からなる群から選択される1種または複数の付加的治療剤と組み合わせられてもよい。
過体重および/または肥満の処置用の治療剤は、例えば、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH−1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5またはNPY2のアンタゴニスト、β3−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣物、5HT2c受容体のアゴニストである。
上述の組み合わせ相手の投薬量は、通例、通常推奨される最低投与量の1/5、通常推奨される投与量の1/1までである。
本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、1種または複数の付加的治療剤と組み合わせてもよく、運動および/または食事制限と関連して投与されることが好ましい。
更なる別の態様では、本発明は、患者におけるGタンパク質共役型受容体GPR40の活性化により仲介される、疾患または状態を処置するための方法であって、本発明の化合物の治療上有効量を、以上および以下に記載された1種または複数の付加的治療剤の治療上有効量と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに投与する工程を含む方法に関する。
本発明に基づく化合物および1種または複数の付加的治療剤は、両方とも1種の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に共に、または2つの同一もしくは異なる製剤、例えば、いわゆるキットのパーツとして別々に存在してもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明に基づく化合物ならびに以上および以下に記載された1種または複数の付加的治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤をともに含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特色および利点は、本発明の本質を一例として例証している、以下のより詳細な実施例から明白となるであろう。
用語「周囲温度」および「室温」は互換的に使用され、約20℃の温度を表す。
一般に、1H−NMRおよび/または質量スペクトルは、調製された化合物のために得られた。
生成物のキャラクタリゼーションに利用された分析的HPLCパラメータ(TFAはトリフルオロ酢酸を表し、FAはギ酸を表す):
メチル2−{6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル}アセテート
水(20mL)中の5−クロロ−ピリジン−3−オール(2.6g)の混合物に、Na2CO3(水中の20.5mLの2M溶液)を添加し、I2(5.2g)を数回に分けて添加する。混合物を12時間、室温で撹拌し、塩酸(4M)でpH値が3に到達するまで処理する。混合物を10分間撹拌し、沈殿物を濾別し、水で洗浄して真空中で乾燥させ、標題化合物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=256[M+H]+。
工程2:メチル(2E)−4−[(5−クロロ−2−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]ブタ−2−エノエート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−クロロ−2−ヨードピリジン−3−オール(3.34g)とK2CO3(4.5g)の混合物に、メチル(2E)−4−ブロモブタ−2−エノエート(2.3mL)を滴下添加する。混合物を15分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、H3PO4(1M水溶液)およびブラインで続けて洗浄する。乾燥後(MgSO4)、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(石油エーテル/酢酸エチル90:10→70:30)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=354[M+H]+。
工程3:メチル2−{6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル}アセテート
メチル(2E)−4−[(5−クロロ−2−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]ブタ−2−エノエート(3.92g)、トリス−(トリメチルシリル)−シラン(5.52g)およびアゾ−ビス−(イソブチロニトリル)(AIBN、180mg)をトルエン(52mL)に溶解し、90℃まで1時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(石油エーテル/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=228[M+H]+。
メチル2−[(3S)−6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]アセテートおよび
メチル2−[(3R)−6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]アセテート
メチル2−[(3S)−6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]アセテート:LC(方法1a):tR=1.33分。
メチル2−[(3R)−6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]アセテート:LC(方法1a):tR=1.77分。
4−{4−[(1R)−1−アミノ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2−メチルブタン−2−オール
4−{4−[(1R)−1−アジド−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2−メチルブタン−2−オール
(1S)−7−フルオロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(1.5g)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、1.0mL)をトルエン(15mL)に溶解し、0℃まで冷却する。ジフェニルホスホリルアジド(1.0mL)を滴下添加し、混合物を室温まで加温しながら、12時間撹拌する。混合物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(石油エーテル/酢酸エチル80:20→50:50)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=384[M+H]+。
工程2:
4−{4−[(1R)−1−アミノ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2−メチルブタン−2−オール
エタノール(100mL)中の4−{4−[(1R)−1−アジド−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2−メチルブタン−2−オール(1.55g)および10%の炭素上のパラジウム(0.50g)の混合物を水素雰囲気下(3バール)、室温で6時間振盪する。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮する。残渣をHPLC(アセトニトリル/水/アンモニア)により精製し、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=358[M+H]+。
(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
2−[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン
アルゴン雰囲気下で、(1S)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(934mg)、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(フタルイミド、515mg)およびPBu3(1mL)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、0℃まで冷却する。ジ−tert.−ブチル−アゾジカルボキシレート(910mg)を少しずつ添加し、混合物を室温まで加温しながら、3日間撹拌する。次に、混合物を飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(石油エーテル/酢酸エチル70:30→50:50)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=450[M+H]+。
工程2:
(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
メタノール(12mL)中の2−[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(838mg)およびヒドラジン水和物(100μL)の混合物を、室温で2日間撹拌する。ヒドラジン水和物(100μL)を添加し、混合物を室温で1日間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、沈殿物を濾別し、残渣を真空中で濃縮し、Al2O3でクロマトグラフにかけて(ジクロロメタン/メタノール95:5→80:20)精製し、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=320[M+H]+。
メチル2−(6−{[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテートおよびtert−ブチル2−(6−{[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート
テトラヒドロフラン(10mL)中の(1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(0.5g)、フタルイミド(0.35g)およびトロフェニルホスフィン(0.62g)の溶液に、テトラヒドロフラン(3mL)中のジ−tert.−ブチル−アゾジカルボキシレート(0.54g)の溶液を、アルゴン雰囲気下で滴下添加する。次に、混合物を60℃まで12時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(石油エーテル/酢酸エチル90:10→50:50)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=342[M+H]+。
工程2:2−[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン
2−[(1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(370mg)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(300mg)および酢酸カリウム(170mg)を、1,4−ジオキサン(10mL)に溶解する。混合物をアルゴンで5分間パージする。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(40mg)を添加し、混合物を100℃で4時間撹拌する。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで続けて洗浄する。乾燥後(MgSO4)、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(石油エーテル/酢酸エチル90:10→50:50)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+。
工程3:(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
ヒドラジン水和物(2.5mL)を、メタノール(50mL)中の2−[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオン(10g)溶液に添加し、次に、混合物を室温で12時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾過により除去する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酸化アルミニウムでクロマトグラフにかけて(ジクロロメタン/メタノール99:1→90:10)、標題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=243[M+H−NH3]+。
工程4:メチル2−(6−{[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテートおよびtert−ブチル2−(6−{[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート
超音波バイアルに撹拌子を装填し、(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(1g)、メチル2−{6−クロロ−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル}アセテート(1.05g)、NaOtBu(930mg)および1,4−ジオキサン(15mL)を、アルゴンで10分間パージする。クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)×Me−O−tBu(BrettPhos Pd G1 メチル−t−ブチルエーテル付加生成物、155mg)を添加し、バイアルを密封し、混合物を100℃で5分間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけて(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。
メチル2−(6−{[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート:質量スペクトル(ESI+):m/z=451[M+H]+。
tert−ブチル2−(6−{[(1R)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート:質量スペクトル(ESI+):m/z=493[M+H]+。
2−(6−{[(1R)−7−フルオロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−[(3S)−6−{[(1R)−7−フルオロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸
2−[(3S)−6−{[(1R)−7−フルオロ−4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸:LC(方法1b):tR=3.78分。
2−[(3S)−6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸
2−[(3S)−6−{[(1R)−4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸
2−[(3S)−6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−{4−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[4−(2−シアノ−2,2−ジメチルエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−(2,6−ジエチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[4−(ジメチルカルバモイル)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2−(プロパン−2−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−(2,6−ジシアノフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
2−(6−{[(1R)−4−[2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸
Claims (16)
- 式(I)の化合物またはそれらの塩。
[式中、
Rは、H、F、Cl、Br、I、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-6−シクロアルキル、NC−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、HOOC−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、O2N−、HRNN−、C1-4−アルキル−RNN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−S(=O)2NRN−、ヘテロアリール−S(=O)2NRN−、HO−、C1-6−アルキル−O−、HOOC−C1-3−アルキル−O−、ヘテロシクリル−C1-3−アルキル−O−、フェニル−C1-3−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロアリール−O−、C1-4−アルキル−S−、C3-6−シクロアルキル−S−、ヘテロシクリル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、ヘテロアリール−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
(アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、且つCl、C1-3−アルキル、NC−、(RN)2N−、HO−、C1-3−アルキル−O−、およびC1-3−アルキル−S(=O)2−から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
フェニルおよびヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、F、Cl、C1-3−アルキル、HF2C−、F3C−、NC−、(RN)2N−、HO−、C1-3−アルキル−O−、F3C−O−、およびC1-3−アルキル−S(=O)2−から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
1個のCH2基が、−NRN−または−O−により置き換えられているシクロブチル基、
1個のCH2基が、−C(=O)−、−NRN−、−O−もしくは−S(=O)2−により置き換えられているか、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
1個のCH2基が、−NRN−もしくは−O−により置き換えられており、第2のCH2基が、−NRN−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−により置き換えられており、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;および、
2個のCH2が−NRN−により、または1個のCH2基が−NRN−により、且つもう1つが−O−により置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−もしくは−S(=O)2−により置き換えられており、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれは、
=N−、−NRN−、−O−、および−S−から互いに独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および5員環または6員環の芳香族複素環
(−HC=N−単位を含有する芳香族複素基では、この基は−NRN−C(=O)−により置き換えられてもよい)
から選択され;
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリール環およびヘテロシクリル環では、前記NH基のそれぞれはNRNにより置き換えられている)
からなる群から選択され;
R1は、H、F、Cl、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、NC−、HO−、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(O)−、およびC1-4−アルキル−S(O)2−
(任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはR1を形成する基内の部分基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、mが2、3もしくは4である場合は、複数のR1は同一でも異なってもよい)
からなる群から選択され;
mは、1、2、3、および4から選択される整数であり;
R2は、H、F、Cl、C1-4−アルキル、NC−、またはC1-4−アルキルオキシ
(任意のアルキル基またはR2を形成する基内の部分基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、nが2もしくは3である場合は、複数のR2は同一でも異なってもよい)
であり;
nは、1、2、および3から選択される整数であり;
RNは、H、C1-4−アルキル、HO−(C1-4−アルキル)−H2C−、C1-3−アルキル−O−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−NH−C(=O)−、C1-4−アルキル−N(C1-4−アルキル)−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−
(アルキル基またはRNを形成する基内の部分基のそれぞれは、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい)
からなる群から互いに独立して選択され、
上述の任意の定義において、特に明記されない限り、任意のアルキル基または部分基は、直鎖もしくは分岐であってもよい] - Rが、H、F、Cl、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、NC−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、HOOC−、HRNN−、C1-4−アルキル−RNN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、HO−、C1-6−アルキル−O−、HOOC−C1-2−アルキル−O−、ヘテロシクリル−C1-2−アルキル−O−、フェニル−C1-2−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロアリール−O−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
(アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれが、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、且つCl、H3C−、NC−、RNHN−、HO−、H3C−O−、およびH3C−S(=O)2−から独立して選択される1個〜2個の基で置換されていてもよく;
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれが、F、Cl、H3C−、F3C−、NC−、(RN)2N−、HO−、H3C−O−、F3C−O−、およびH3C−S(=O)2−から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロシクリル基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれが、
1個のCH2基が、−NRN−または−O−により置き換えられているシクロブチル基、
1個のCH2基が、−C(=O)−、−NRN−、−O−もしくは−S(=O)2−により置き換えられており、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基;
1個のCH2基が、−NRN−もしくは−O−により置き換えられており、第2のCH2が−NRN−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−により置き換えられており、且つ/または1個のCH基がNにより置き換えられているC5-6−シクロアルキル基
から選択され;
ヘテロアリール基またはRを形成する基内の部分基のそれぞれが、
=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立して選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および5員環の芳香族複素環、ならびに1個または2個の=N−原子を含有する6員環の芳香族複素環
(−HC=N−単位は−NH−C(=O)−により置き換えられてもよい)
から選択され;
1つまたは複数のNHを含有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル基または部分基のそれぞれが、前記基がNRNにより置き換えられている)
からなる群から選択されるか、
またはそれらの塩である、
請求項1に記載の化合物。 - Rが、F、Cl、NC−、H2NC(=O)−、H3CHN−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、HOOC−、H2N−、HO−;
1つまたは複数のFで置換されていてもよく、またはHO−で一置換されていてもよいC1-3−アルキル;
NC−で一置換されていてもよいシクロプロピル;
C1-4−アルキル、HOOC−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいH3C−O−
(前記C1-4−アルキル基が、NC−、HO−またはH3C−S(=O)2−で一置換されていてもよく、前記オキセタニル(eoxetanyl)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基のそれぞれが、H3C−またはHO−で一置換されていてもよい);
シクロプロピル−O−、テトラヒドロフラニル−O−およびテトラヒドロピラニル−O−;ならびに
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−2−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−4−オニル、(前記ヘテロアリール基のそれぞれは、H3C−で一置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基のH−N基のそれぞれは、H3C−Nまたは(H3C)2C(OH)−H2C−Nで置き換えられてもよい)
から選択されるヘテロアリール基
からなる群から選択されるか、
またはそれらの塩である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、H、F、Cl、H3C−、H3C−H2C−、F3C−、NC−、およびH3C−O−であり;
R2は、HまたはFであり;
mが、2であり、
nが、1である
化合物またはそれらの塩である、請求項1、2、または3に記載の化合物。 - R1が、H3C−である化合物;またはそれらの塩である、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- Rが、F、Cl、NC−、H2NC(=O)−、H3CHN−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、HOOC−、H2N−、HO−;
1つもしくは複数のFで置換されていてもよく、またはHO−で一置換されていてもよいC1-3−アルキル;
NC−で一置換されていてもよいシクロプロピル;
C1-4−アルキル、HOOC−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいH3C−O−
(H3C−アルキル−O−に結合していてもよいC1-4−アルキル基は、NC−、HO−またはH3C−S(=O)2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、H3C−またはHO−で一置換されていてもよい);
シクロプロピル−O−、テトラヒドロフラニル−O−およびテトラヒドロピラニル−O−;
ピラゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−2−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−4−オニルから選択されるヘテロアリール基
(前記ヘテロアリール基のそれぞれは、H3C−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のH−N基のそれぞれは、H3C−Nまたは(H3C)2C(OH)−H2C−Nで置き換えられてもよい)
からなる群から選択され;
R1が、H、F、Cl、H3C−、H3C−H2C−、F3C−、NC−、およびH3C−O−であり;
mが、2であり;
R2が、HまたはFであり;
nが、1である
化合物;またはそれらの塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から9までの1つまたは複数の項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9までの1つもしくは複数の項に記載の1種もしくは複数の化合物または1種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩を含み、1種もしくは複数の不活性の担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
- それを必要とする患者において、GPR40の機能調節により影響され得る疾患または状態の処置のための、特に、糖尿病、より特定すると2型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心疾患および脂質異常症を含む、該疾患に関連する状態などの代謝性疾患の予防および/または治療のための方法であって、請求項1から9までの1つもしくは複数の項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を患者に投与することを特徴とする方法。
- 医薬としての使用のための、請求項1から9までの1つもしくは複数の項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- GPR40の機能調節により影響され得る疾患または状態の処置における使用のための、特に、糖尿病、より特定すると2型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心疾患および脂質異常症を含む、該疾患に関連する状態などの代謝性疾患の予防および/または治療における使用のための、請求項1から9までの1つもしくは複数の項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- 請求項1から9までの1つもしくは複数の項に記載の1種もしくは複数の化合物または1種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩および1種もしくは複数の付加的治療剤を含み、1種もしくは複数の不活性の担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
- 付加的治療剤が、抗糖尿病薬、過体重および/または肥満の処置用の薬剤ならびに高血圧症、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症の処置用の薬剤からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
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