BR102016018535A2 - Ácidos indanilaminopiridilciclopropanocarboxílicos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

Abstract

ácidos indanilaminopiridilciclopropanocarboxïlicos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos" a presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula geral i, em que os grupos r, r', r2, r3, m e n são definidos como na reivindicação 1, que possuem propriedades farmacológicas valiosas, em particular se ligam ao receptor gpr40 e modulam sua atividade. os compostos são adequados para tratamento e prevenção de doenças que podem ser influenciadas por esse receptor. além disso, a invenção está relacionada a novos intermediários, úteis para a síntese de compostos de fórmula i.

Description

(54) Título: ÁCIDOS

INDANILAMINOPIRIDILCICLOPROPANOCARB OXÍLICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS (51) Int. Cl.: C07D 213/06; A61K 31/44; A61P 3/04; A61P 3/06; A61P 3/08; (...) (73) Titular(es): BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH (72) Inventor(es): MATTHIAS ECKHARDT; STEFAN PETERS; HOLGER WAGNER (74) Procurador(es): FLÁVIA SALIM LOPES (57) Resumo: ÁCIDOS

INDANILAMINOPIRIDILCICLOPROPANOCARB OXÍLICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS A presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula geral I, em que os grupos R, R', R2, R3, m e n são definidos como na reivindicação 1, que possuem propriedades farmacológicas valiosas, em particular se ligam ao receptor GPR40 e modulam sua atividade. Os compostos são adequados para tratamento e prevenção de doenças que podem ser influenciadas por esse receptor. Além disso, a invenção está relacionada a novos intermediários, úteis para a síntese de compostos de fórmula I.

1/104

ÁCIDOS INDANILAMINOPIRIDILCICLOPROPANOCARBOXÍLICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS

Campo da invenção [001] A presente invenção está relacionada a novos ácidos indanilaminopiridilciclopropanocarboxílicos, que são agonistas do receptor acoplados à proteína G 40 (GPR40, também conhecido como receptor de ácido graxo livre FFAR 1), aos processos para sua preparação, às composições farmacêuticas que contêm esses compostos e ao seu uso médico para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que podem ser influenciadas pela modulação da função de GPR40. Particularmente, as composições farmacêuticas da invenção são adequadas para a profilaxia e/ou terapia de doenças metabólicas, por exemplo, diabetes, mais especificamente diabetes mellitus Tipo 2, e condições associadas com a doença, incluindo resistência à insulina, obesidade, doença cardiovascular e dislipidemia.

Fundamentos da invenção [002] Doenças metabólicas são doenças causadas por um processo metabólico anormal e podem ser congênitas, em função de uma anormalidade enzimática herdada, ou adquiridas, em função de uma doença de um órgão endócrino ou insuficiência de um órgão metabolicamente importante como, por exemplo, o fígado ou o pâncreas.

[003] 0 diabetes mellitus é um estado ou processo de doença derivado de múltiplos fatores causais e é definido como uma hiperglicemia crônica associada a danos resultantes a órgãos e disfunções de processos metabólicos. Dependendo de sua etiologia, se diferencia entre várias formas de diabetes, que são consequência de uma ausência

2/104 absoluta (secreção de insulina ausente ou diminuída) ou de uma ausência relativa de insulina. O diabetes mellitus Tipo 1 (IDDM, diabetes mellitus insulinodependente) geralmente ocorre em adolescentes abaixo de 20 anos de idade. Presumese que seja de etiologia autoimune, levando a uma insulite com a subsequente destruição das células-beta das ilhotas de Langerhans, que são responsáveis pela síntese de insulina. Além disso, no diabetes autoimune latente em adultos (LADA; Diabetes Care. 8: 1.460-1.467, 2001) células-beta são destruídas em função de um ataque autoimune. A quantidade de insulina produzida pelas células da ilhota pancreática restantes é muito baixa, resultando em níveis elevados de glicose sanguínea (hiperglicemia). O diabetes mellitus Tipo 2 geralmente ocorre em uma idade mais velha. Ele está, acima de tudo, associado a uma resistência à insulina no fígado e nos músculos esqueléticos, mas também a um defeito das ilhotas de Langerhans. Níveis elevados de glicose sanguínea (e também níveis elevados de lipídeos sanguíneos), por sua vez, levam a um déficit da função da célula-beta e a um aumento na apoptose de célula-beta.

[004] A hiperglicemia persistente ou inadequadamente controlada está associada a uma ampla gama de patologias. O diabetes é uma doença muito incapacitante, pois os fármacos antidiabéticos comuns atuais não controlam os níveis sanguíneos de açúcar bem o bastante para evitar completamente a ocorrência de níveis sanguíneos altos e baixos de açúcar. Níveis sanguíneos de açúcar fora da faixa normal são tóxicos e causam complicações de longo prazo, por exemplo, retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença

3/104 vascular periférica. Há também diversas condições relacionadas como, por exemplo, obesidade, hipertensão, acidente vascular encefálico, doença cardíaca e hiperlipidemia, para as quais as pessoas com diabetes estão substancialmente em risco.

[005] A obesidade está associada a um risco aumentado de doenças associadas como, por exemplo, doenças cardiovasculares, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia e uma mortalidade aumentada. O diabetes (resistência à insulina) e a obesidade são parte da síndrome metabólica que é definida como a ligação entre várias doenças (também denominada síndrome X, síndrome de resistência à insulina, ou quarteto mortal). Essas frequentemente ocorrem nos mesmos pacientes e são fatores de risco importantes para o desenvolvimento de diabetes Tipo 2 e doença cardiovascular. Foi sugerido que o controle dos níveis de lipídeos e dos níveis de glicose é necessário para tratar diabetes Tipo 2, doença cardíaca, e outras ocorrências de síndrome metabólica (veja, por exemplo, Diabetes 48: 1836-1841, 1999; DAMA 288: 2209-2716, 2002).

[006] O receptor de ácido graxo livre GPR40 (também denominado FFAR, FFARl ou FFA1) é um receptor da superfície celular e um membro da superfamília de genes de receptores acoplados à proteína G, que foi primeiro identificado como um denominado receptor-órfão, ou seja, um receptor sem um ligante conhecido, com base na presença prevista de sete supostas regiões transmembrana na proteína correspondente (Sawzdargo e cols. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547). Verificou-se que GPR40 é altamente expresso em vários tipos de células particulares: nas células β

4/104 pancreáticas e nas linhagens de células secretoras de insulina, bem como em células enteroendócrinas, células do paladar, e há relatos que de que seja expresso em células imunes, esplenócitos, e no cérebro humano e do macaco. Enquanto isso, acredita-se que ácidos graxos de comprimentos de cadeia variáveis representem os ligantes endógenos para GPR40, cuja ativação está ligada primariamente à modulação da família Gq de proteínas G de sinalização intracelular e indução concomitante de níveis elevados de cálcio, embora a ativação de proteínas Gs e Gi para modular os níveis intracelulares de cAMP também tenha sido relatada. GPR40 é ativada especíalmente por FFA de cadeia longa, particularmente oleato, bem como pelo agonista de PPAR-gama rosiglitazona.

[007] Foi reconhecido que os ácidos graxos que servem como ativadores para GPR40 aumentam a secreção de insulina induzida por glicose plasmática elevada por meio de receptores GPR40 que são expressos nas células secretoras de insulina (Itoh e cols. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe e cols. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11.303-11.311; Kotarsky e cols. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410). Apesar da controvérsia inicial, o uso de agonista de GPR40 parece ser o adequado para aumento da liberação de insulina para o tratamento de diabetes (veja, por exemplo, Diabetes 2008, 57, 2.211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2.807). Tipicamente, a terapia de longo prazo do diabetes leva à diminuição gradual da atividade da ilhota, de modo que após períodos prolongados de tratamento de pacientes diabéticos Tipo 2 precisam de tratamento com injeções diárias de insulina. Os agonistas de GPR40 podem ter o potencial para

5/104 restaurar ou preservar a função da ilhota e, portanto, agonistas de GPR40 podem ser benéficos também na medida em que podem retardar ou evitar a diminuição e perda da função da ilhota em um paciente diabético Tipo 2.

[008] Está bem estabelecido que as incretinas GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon) e GIP (peptídeo insulinotrópico glicose-dependente; também conhecido como peptídeo inibidor gástrico) estimulam a secreção de insulina e são rapidamente inativados in vivo por DPP-4. Esses hormônios de peptidil são secretados por células endócrinas que estão localizadas no epitélio do intestino delgado. Quando essas células endócrinas percebem um aumento na concentração de glicose no lúmen do trato digestivo, elas atuam como o gatilho para a liberação de incretina. As incretinas são conduzidas através da circulação até as células-beta no pâncreas e fazem com que as células-beta secretem mais insulina em antecipação a um aumento da glicose sanguínea que resulta da refeição em digestão. Estudos adicionais que indicam o papel modulador de GPR40 na liberação de incretinas pelas células enteroendócrinas, incluindo CCK, GLP-1, GIP, PYY, e possivelmente outras, sugerem que os moduladores de GPR40 podem contribuir para a liberação aumentada de insulina pelas células-beta pancreáticas também indiretamente, por exemplo, por um efeito sinérgico de GLP-1 e possivelmente GIP sobre a liberação de insulina, e as outras incretinas liberadas também podem contribuir para a contribuição benéfica global da modulação de GPR40 sobre doenças metabólicas. As contribuições indiretas da modulação de GPR40 sobre a liberação de insulina por meio da elevação

6/104 dos níveis plasmáticos de incretinas podem ser ainda aumentadas pela co-administração de inibidores das enzimas responsáveis pela degradação de incretina, por exemplo, inibidores de DPP-4.

[009] Desequilíbrios de insulina levam a condições como, por exemplo, diabetes mellitus Tipo 2, uma doença metabólica séria. A modulação da função de GPR40 na modulação da secreção de insulina indica que os agentes terapêuticos capazes de modular a função de GPR40 poderiam ser úteis para o tratamento de distúrbios como, por exemplo, diabetes e condições associadas à doença, incluindo resistência à insulina, obesidade, doença cardiovascular e dislipidemia.

Objetivo da presente invenção [010] O objeto da presente invenção é fornecer novos compostos, daqui por diante descritos como compostos de fórmula I, em particular novos ácidos indanilaminopiridilciclopropanocarboxílicos, que são ativos com relação ao receptor acoplado à proteína G GPR40, notavelmente são agonistas do receptor acoplado à proteína G GPR40.

[011] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer novos compostos, em particular novos ácidos indanilaminopiridilciclopropanocarboxílicos, que possuem um efeito de ativação sobre o receptor acoplado à proteína G GPR40 in vitro e/ou in vivo e possuem propriedades farmacológicas e farmacocinéticas adequadas para serem usados como medicamentos.

[012] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer agonistas eficazes de GPR40, em particular para o

7/104 tratamento de distúrbios metabólícos, por exemplo, diabetes, dislipidemia e/ou obesidade.

[013] Um objetivo adicional da presente invenção é o fornecimento de métodos para o tratamento de uma doença ou

condição	mediada pela ativação	do	receptor	acoplado	à
proteína	G GPR40 em um paciente.
[014]	Um objetivo adicional	da	presente	invenção	é
fornecer	uma composição farmacêutica	que compreende pelo
menos um	composto de acordo com a	invenção.
[015]	Um objetivo adicional	da	presente	invenção	é
fornecer	uma combinação de pelo menos	um composto de acordo

com a invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[016] Objetivos adicionais da presente invenção se tornam aparentes para aqueles habilitados na técnica pela descrição apresentada anteriormente e a seguir e pelos exemplos.

[017] Moduladores de GPR40 são conhecidos na técnica, por exemplo, os compostos revelados em WO 2004/041266 (EP 1 559 422), WO 2007/033002, WO 2009/157418 e WO 2013/178575. Os ácidos indanilaminopiridilciclopropanocarboxílicos da presente invenção fornecem uma ou mais das seguintes vantagens: potência aumentada, estabilidade metabólica e/ou química elevada, seletividade e tolerabilidade elevadas, solubilidade aumentada, e a possibilidade para formar sais estáveis.

Sumário da invenção [018] Em um primeiro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula

8/104 (* ),

R

OH

I, em que:

R é selecionado do grupo R-Gl que consiste em:

H, F, Cl, Br, I, Ci_₆-alquil, C₂_₆-alquenil, Ο₂-6^- alquinil, C₃_₆-cicloalquil, NC-, HNRⁿ-C(=O)-, Ci-4-alquilNRⁿ-C(=O)-, C3-6-cicloalquil-NR^K-C (=0) -, heterociclil-NR^NC(=0)-, heteroaríl-NR^N-C (=0) - , HOOC-, Ci-4-alquil-O-C (=0) -, 02N-, HRⁿN-, Ci_4-alquÍl-R^NN-, Ci-4-alquil-C (=0) NR^K-, C3-6cicloalquil-C(=0)NRⁿ-, heterociclil-C(=0)-NRⁿ-, heteroarilC (=0)NR^K-, Ci-4-alquil-S (=0) 2NRⁿ-, C3_6-cicloalquil-S (=0} 2NRⁿ, heterociclil-S {=0} 2NRⁿ-, heteroaril-S (=0) 2NRⁿ-, HO-, Ci_6alquil-0-, H0OC-Ci_₃-alquil-O-, heterociclil-Ci-₃-alquil-0-, f enil-Ci-3-alquil-O-, C₃-6-cicloalquil-0-, heterociclil-O-, heteroaril-O-, Ci_4-alquil-S-, C₃-6-cicloalquil-S-, heterociclil-S-, Ci-4-alquil-S (=0)-, C₃-6-cicloalquil-S (=0) heterociclil-S (=0}-, Ci-4-alquil-S (=0) ₂-, C₃-6-cicloalquilS(=0)₂-, heterociclil-S(=0) ₂ ^_Λ fenil-S(=0)2^-, heteroarilS (=0)2-, HNR^N-S (=0) ₂-, Ci-4-alquil-NR^N-S (=0) 2~Λ heterociclil, fenil e heteroaril, em que cada grupo ou subgrupo alquil, cicloalquil e heterociclil dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de Cl, Ci-₃-alquil, NC-, (Rⁿ)₂N-, HO-, Ci_₃-alquil-O- e C1-39/104 alquil-S(=0) ₂-; θ em que cada grupo ou subgrupo fenil e heteroaril dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Ci-3-alquil, HF₂C-, F₃C-, NC-, (Rⁿ)₂N-, HO-, Ci_₃-alquil-O-, F₃C-O- e Ci_₃-alquil-S (=0) ₂~;

em que cada grupo ou subgrupo heterociclil dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

um grupo ciclobutil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -NRⁿ- ou -O-;

um grupo C₅-₆-cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -C(=0)-, -NRⁿ-, -O- ou -S(=0)₂~ e/ou 1 grupo CH é substituído por N;

um grupo Cs-g-cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -NRⁿ- ou -O-, um segundo grupo CH2 é substituído por -NRⁿ-, -C(=0)- ou -S (=0) 2- e/ou 1 grupo CH é substituído por N; e um grupo C₅-g-cicloalquil em que 2 grupos CH₂ são substituídos por -NRⁿ- ou 1 grupo CH2 por -NRⁿ- e o outro por -0- e um terceiro grupo CH2 é substituído por -C(=0)ou -S(=0)₂- e/ou 1 grupo CH é substituído por N;

em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

tetrazolil e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros de =N-, -NRⁿ-, -0- e -S-, em que, em grupos heteroaromáticos que contêm uma unidade HC=N-, esse grupo é opcionalmente substituído por -NRⁿem que, em anéis heteroaril e heterociclil com um ou

10/104 mais grupos NH, cada um dos referidos grupos NH é substituído por NRⁿ;

R¹ é selecionado do grupo R¹-G1 que consiste em H, F, Cl, Ci-4-alquil, C₃-₆-cicloalquil-, HO-Ci-4-alquil, C1-4alquil-0-Ci_4-alquil, NC-, HO-, Ci-4-alquil-O-, C3-6cicloalquil-O-, Ci-₄~alquil-S-, Ci-4-alquil-S (0) - e C1-4alquil-S(0)₂-, em que qualquer grupo ou subgrupo alquil e cicioalquil dentro dos grupos que formam R¹ é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F, e em que múltiplos R¹ podem ser idênticos ou diferentes se m é 2, 3 ou 4;

m é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 e 4;

R² é selecionado do grupo R²-G1 que consiste em H, F, Cl, Ci-4-alquil, NC- e Ci-₄-alquiloxi, em que qualquer grupo ou subgrupo alquil dentro dos grupos que formam R² é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F, e em que múltiplos R² podem ser idênticos ou diferentes se n é 2 ou 3;

R³ é selecionado do grupo R³-G1 que consiste em H, F, Cl, Ci-4-alquil, NC- e Ci-4-alquil-O-, em que cada grupo ou subgrupo alquil dentro dos grupos que formam R³ é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F;

n é um número inteiro selecionado de 1, 2 e 3;

Rⁿ é selecionado independentemente um do outro do grupo Rⁿ-G1 que consiste em H, Ci_4-alquil, HO-Ci-4-alquil- (H₂C)-, Ci-₃-alquil-O-Ci-4-alquil-, Ci-4-alquil-C (=0)-, Ci-₄-alquil-NHC(=0)-, Ci-4-alquil-N (Ci-4-alquil)-C (=0)Ci-₄-alquil-OC(=0)- e Ci-4-alquil-S (=0) 2-λ em que cada grupo ou subgrupo alquil· dentro dos grupos

11/104 que formara R^N é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F;

em que, em qualquer definição aqui mencionada anteriormente e se não especificado de forma diferente, qualquer grupo ou subgrupo alquil pode ser de cadeia linear ou ramificado, as isoformas, tautômeros, estereoisômeros, metabólitos, pró-fármacos, solvatos, hidratos, e os sais destes, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis destes com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, ou as combinações destes.

[019] A extensão -Gn usada dentro das definições visa identificar gênero n do respectivo substituinte. Por exemplo, R-Gl define gênero 1 do substituinte R.

[020] A expressão ''opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F significa que nenhum ou até sucessivamente todos os átomos de H ligados aos átomos de carbono do respectivo grupo ou subporção podem ser substituídos por átomos de F, preferivelmente 1 a 5 átomos de H ou, mais preferivelmente, 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por átomos de F.

[021] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a uma composição farmacêutica, que compreende um ou mais compostos de fórmula geral I ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis destes de acordo com a invenção, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[022] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a um método para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas por ativação do receptor

12/104 acoplado à proteína G GPR40 em um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao paciente.

[023] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou um distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes, dislipidemia e/ou obesidade, em um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrada ao paciente.

[024] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para um método terapêutico como aqui descrito anteriormente e a seguir.

[025] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método terapêutico como aqui descrito anteriormente e a seguir.

[026] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40 em um paciente, que inclui a etapa de administração ao paciente que necessita desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[027] Em um aspecto adicional, essa invenção está

13/104 relacionada ao uso de um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40.

[028] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[029] Outros aspectos da invenção ficarão aparentes para aqueles habilitados na técnica a partir do relatório descritivo e da parte experimental, como aqui descritos anteriormente e a seguir.

Descrição detalhada [030] A menos que estabelecido de forma diferente, os grupos, resíduos e substituintes, particularmente R, R¹, R², R³, m e n, são definidos como acima e a seguir. Se resíduos, substituintes ou grupos ocorrem várias vezes em um composto, eles podem ter os mesmos significados ou significados diferentes. Alguns significados preferidos de grupos e substituintes individuais dos compostos de acordo com a invenção serão dados a seguir. Todas e cada uma dessas definições podem ser combinadas entre elas.

R:

R-Gl:

[031] O grupo R é selecionado preferivelmente do grupo R-Gl como aqui definido anteriormente.

R-G2:

14/104 [032] Em outra modalidade, o grupo R é selecionado do grupo R-G2 que consiste em:

H, F, Cl, Ci„₆-alquíl, C3-6-CÍ cloalquí I, NC-, HNRⁿ-C(=O), C1-4-alquil-NR^N-C (=0)-, C3_₆-cicloalquil-NR^N-C (=0) -, heterociclil-NR^N-C (=0)-, HOOC-, HRⁿN-, Ci_4-alquil-R^NN-, C1-4alquil-C(=0)NRⁿ-, C3-6~cicloalquil-C (=0) NRⁿ-, heterociclilC(=O)NRⁿ-, Ci-4-alquil-S (=0) 2NRⁿ-, H0-, Ci_g-alquil-O-, HOOC(Ci-2-alquil) -0-, heterociclil-Ci_₂-alquil-0-, fenil-Ci_₂alquil-0-, C3-6-cicloalquil-0-, heterociclil-O-, heteroaríl0-, Ci-4-alquil-S (=0) 2^_z C₃.₆-cicloalquil-S (=0) ₂-, heterociclil-S(=0)₂-, HNRⁿ-S (=0) 2-, C1-4-alquil-NR^N-S (=0) 2-, heterociclil e heteroaril, em que cada grupo ou subgrupo alquil, cicloalquil e heterociclil dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F e opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente de Cl, H₃C-, NC-, RⁿHN-, HO-, H₃C-O- e H₃C-S(=0)₂-;

em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados índependentemente de F, Cl, H₃C, F₃C-, NC-, (Rⁿ)_zN-, HO-, H3C-O-, F3C-O- e H₃C-S(=0)₂-;

em que cada grupo ou subgrupo heterociclil dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

um grupo ciclobutil em que 1 grupo CH₂ é substituído por —NRⁿ— ou -0-;

um	grupo C5_6-cicloalquil	em	que 1	grupo	CH2	é
substituído por -C{=0)-, -NRn-,
-0-	ou -S(=0)2- e/ou 1 grupo	CH é	substituído por	N;
um	grupo C5-6~cieloalquil	em	que 1	grupo	CH2	é
substituído por -NRn- ou -0-,	um	segundo	grupo	ch2	é

15/104 substituído por -NRⁿ-, -C(=O)- ou —S(=O)₂— e/ou 1 grupo CH é substituído por N;

em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

tetrazolil, um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros de =N-, -NH-, O e S, e um anel heteroaromático de 6 membros que contém 1 ou 2 átomos de =N-, em que uma unidade -HC=N- é opcionalmente substituída por -NH-C(=O)-;

e em que em cada um dos grupo ou subgrupo heteroaril e heterociclil acima que contém um ou mais NH, o{s) referido(s) grupo(s) é substituído por NRⁿ.

R-G3:

[033] Em outra modalidade o grupo R é selecionado do grupo R-G3 que consiste em F, Cl, Ci-4-alquil, NC-, H₂NC(=0)-, Ci-₃-alquil-NR^K-C(=O)-, HOOC-, H2N-, Ci-3-alquílC(=O)NRⁿ-, c^-alquil-s (=0)2NRⁿ-, HO-, Ci-g-alquil-O-, HOOCCH2-0-, heterociclil-CH₂-0-, fenil-CH₂-O-, C₃_₆-cicloalquil0-, heterociclil-O-, heteroaril-O-, heterociclil-S(=0)₂ ^-, heterociclil e heteroaril, em que cada grupo ou subgrupo alquil, cicloalquil e heterociclil dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F e opcionalmente substituído com 1 grupo selecionado de Cl, H₃C-, NC-, RⁿHN, HO-, H3C-O- e H₃C-S(=O)₂-;

em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes selecionados independentemente de F, Cl, H₃C, F₃C-, NC-, (Rⁿ)₂N-, HO-, H3C-O-, F3C-O- e H₃C-S(=O)₂-;

16/104 em que cada heterociclil ou subgrupo dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

um grupo ciclobutil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -NRⁿ- ou -O-;

um grupo C₅-6~cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -C(=O)-, -NRⁿ-, -0- ou -S(=0)₂- e/ou 1 grupo CH é substituído por N;

em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é selecionado de tetrazolil, um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros de =N-, -NH-, 0 e S, e um anel heteroaromático de 6 membros que contém 1 ou 2 átomos de =N-, em que uma unidade -HC=Né opcionalmente substituída por -NH-C(=O)-;

e em que em cada grupo ou subgrupo heteroaril e heterociclil mencionado sob R-G3 contendo um ou mais NH, o(s) referido(s) grupo (s) é substituído por NRⁿ.

R-G4 :

[034] De acordo com outra modalidade, o grupo R é selecionado do grupo R-G4 que consiste em:

F, Cl, NC-, H₂NC (=0)-, H₃CHN-C (=0)-, (H₃C) ₂N-C (=0)-,

HOOC-, H₂N-, H0-;

Ci-3-alquil opcionalmente substituído com 1 ou mais F ou opcionalmente monossubstituído com H0-;

ciclopropil opcionalmente monossubstituído com NC-;

H3C-O- opcionalmente monossubstituído com Ci_₄-alquil, HOOC-, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,1dioxotetrahidrotiopiranil ou fenil, em que o grupo Ci-4-alquil opcionalmente anexado a H₃C0- é opcionalmente monossubstituído com NC-, H0- ou H₃C17/104

S(=O)2-, e em que os referidos grupos oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil e 1,1-dioxotetrahidrotiopiranil são opcíonalmente monossubstituídos com H3C- ou HO-;

ciclopropil-O-, tetrahidrofuranil-0- e tetrahidropiranil-O-; e um grupo heteroaril selecionado de pirazolil, [1,2,4]oxadiazolil, tetrazolil, piridil, piridin-2-onil, pirazinil, pirimidinil e pirimidin-4-onil, em que cada um dos referidos grupos heteroaril é opcionalmente monossubstituído com H₃C-, e em que cada grupo H-N nos referidos grupos heteroaril é opcionalmente substituído com H3C-N ou (H₃C) ₂C (OH)-H₂C-N.

R-G5:

[035] Em outra modalidade o grupo R é selecionado do grupo R-G5 que consiste em: $

F, Cl, H₃C-, H3C-H2C-, (H₃C)₂CH-, t>^’_ F₃C-, HOCH2-, NC-,

H₂N-C(=O)-, H₃C-NH-C(=0)-, (H₃C)₂N-C(=O)-, hooc-, h₂n-, HO-,

H3C-O-, ciclopropil-O-,

18/104

k ff- N

Q-

-N

-N em que o asterisco indica o local/ponto de adesão.

R-G6:

[036] Em outra modalidade o grupo R é selecionado do grupo R-G6 que consiste em:

HO

O— [037] 0 grupo R¹ é selecionado preferivelmente do grupo R¹-G1 como aqui definido anteriormente.

R^1_G2:

[038] De acordo com uma modalidade, o grupo R¹ é selecionado do grupo R¹-G2 que consiste em H, F, Cl, Ci-₃alquil, ciclopropil, NC-, HO- e Ci-₃-alquil-O-, em que cada grupo ou subgrupo alquil dentro dos grupos

mencionados sob R1-G2 é opcionalmente substituído com	1	ou
mais átomos	de F.
R1-G3:
[039] De	acordo	com uma	modalidade,	0	grupo	R1	é
selecionado	do grupo	R1-G3 que	consiste em	i H,	F, Cl,	H3C	~ t
H3C-H2C-, F3C	NC- e	H3C-O-.
Rx-G4:
[040] De	acordo	com uma	modalidade,	0	grupo	R1	é
selecionado	do grupo	R1-G4 que	consiste em	h3c-

R²:

19/104

R²-G1:

[041] O grupo R² é selecionado preferivelmente do grupo R²-G1 como aqui definido anteriormente.

R2-G2:
[042] Em	outra	modalidade	0	grupo	R2 é	selecionado	do
grupo R2-G2	que consiste em	H,	F, Cl	, h3c·	F3C-, nc-	e
H3CO- .
R2-G3:
[043] Em	outra	modalidade	0	grupo	R2 é	selecionado	do
grupo R2-G3	que consiste em H	e	F.
R2-G4 :
[044] Em	outra	modalidade	0	grupo	R2 é	selecionado	do
grupo R2-G4	que consiste em H.
R2-G5 :
[045] Em	outra	modalidade	0	grupo	R2 é	selecionado	do

grupo R²-G5 que consiste em F.

R³:

R³-G1:

[046] 0 grupo R³ é selecionado preferivelmente do grupo R³-G1 como aqui definido anteriormente.

R³-G2:

[047] Em outra modalidade o grupo R³ é selecionado do grupo R³-G2 que consiste em H, F, Cl, H3C-, NC- e H3CO-.

R³-G3 :

[048] Em outra modalidade o grupo R³ é selecionado do grupo R³-G3 que consiste em H.

Rⁿ:

Rⁿ-G1 :

[049] 0 grupo R^K é selecionado preferivelmente do grupo Rⁿ-G1 como aqui definido anteriormente.

20/104

R^N-G2 :

[050] Em outra modalidade o grupo R^N é selecionado do grupo Rⁿ-G2 que consiste em H, Ci-3-alquil, HO-Ci-4-alquilH₂C-, H₃C-O-Ci-4-alquil-, Ci-3-alquil-C (=0) - e Ci_₃-alquilS(=0)2-R^N-G3 :

[051] Em outra modalidade o grupo R^N é selecionado do grupo Rⁿ-G3 que consiste em H, H₃C-, HO-C₃-alquil-H2C-, H₃CC(=0)- e H₃C-S(=O)₂-.

m:

[052] m é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 e 4.

[053] De preferência, m é um número inteiro selecionado de 1 e 2.

[054] Mais preferivelmente, m é 2.

n:

[055] n é um número inteiro selecionado de 1, 2 e 3.

[056] De preferência, n é um número inteiro selecionado de 1 e 2.

[057] Mais preferivelmente, n é 1.

[058] As modalidades preferidas seguintes de compostos da fórmula I são descritas usando as fórmulas genéricas 1.1, 1.2, 1.3 e 1.4, em que qualquer tautômeros, solvatos, hidratos e sais destes, em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, estão englobados.

1.1

21/104

[059] Exemplos de modalidades subgenéricas preferidas (E) de acordo com a presente invenção são apresentados na tabela 1 seguinte, na qual cada grupo substituinte de cada modalidade é definido de acordo com as definições aqui apresentadas anteriormente e em que todos os outros substituintes das fórmulas I, 1.1, 1.2, 1.3 e 1.4 são definidos de acordo com as definições aqui apresentadas anteriormente. Por exemplo, a entrada -G1 na coluna sob R_ e na linha de El significa que, na modalidade El, o substituinte R é selecionado da definição designada R-Gl. O mesmo se aplica de forma análoga às outras variáveis

22/104 incorporadas nas fórmulas gerais.

Tabela 1:

E	R-	R1-	R2-	R3-	Rn-	m	n
El	-G1	-Gl	-Gl	-Gl	-Gl	1,2,3,4	1,2,3
E2	-G1	-Gl	-Gl	-G2	-G2	1,2	1,2
E3	-G1	-Gl	-Gl	-G3	-G3	1,2	1,2
E4	-G1	-Gl	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E5	-G1	-G2	-G2	-G3	-Gl	1,2	1,2
E6	-G1	-G2	-G2	-G2	-G2	1,2	1,2
E7	-G1	-G2	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E8	-G2	-Gl	-Gl	-Gl	-Gl	1,2	1,2
E9	-G3	-Gl	-Gl	-Gl	-Gl	1,2	1,2
E10	-G3	-Gl	-G2	-G2	-G2	1,2	1,2
Eli	-G3	-G2	-G2	-G2	-G2	1,2	1,2
E12	-G2	-G2	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E13	-G3	-G2	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E14	-G1	-G3	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E15	-G1	-G2	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E16	-G1	-G3	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E17	-Gl	-G4	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E18	-G2	-G3	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E19	-G2	-G2	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E20	-G2	-G3	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E21	-G2	-G4	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E22	-G3	-G3	-G2	-G3	-G3	1,2	1,2
E23	-G3	-G2	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E24	-G3	-G3	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E25	-G3	-G4	-G3	-G3	-G3	1,2	1,2
E26	-G4	-G3	-G2	-G3	-	2	1,2

23/104

E27	-G4	-G2	-G3	-G3	-	2	1
E28	-G4	-G3	-G3	-G3	-	2	1
E29	-G4	-G4	-G3	-G3	-	2	1
E30	-G5	-G3	-G2	-G3	-	2	1,2
E31	-G5	-G2	-G3	-G3	-	2	1
E32	-G5	-G3	-G3	-G3	-	2	1
E33	-G5	-G4	-G3	-G3	-	2	1

[060] Outra modalidade está relacionada àqueles compostos de fórmula I, nos quais:

R é selecionado do grupo que consiste em:

F, Cl, NC-, H₂NC(=O)-, H₃CHN-C (=0)(H3O2N-C (=0)-, HOOC-, H₂N-, HO-;

Ci-3-alquil opcionalmente substituído com 1 ou mais F ou opcionalmente monossubstituído com HO-;

ciclopropil opcionalmente monossubstituído com NC-;

H3C-O- opcionalmente monossubstituído com Ci-4-alquil, HOOC-, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,1dioxotetrahidrotiopiranil ou fenil, em que o grupo Ci-4-alquil opcionalmente anexado a H₃CO- é opcionalmente monossubstituído com NC-, HO- ou H₃CS(=O)₂-, e em que os referidos grupos oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil e 1,1-dioxotetrahidrotiopiranil são opcionalmente monossubstituídos com H₃C- ou H0-;

ciclopropil-O-, tetrahidrofuranil-0- e tetrahidropiranil-O-;

um grupo heteroaril selecionado de pirazolil, [1,2,4]oxadiazolil, tetrazolil, piridil, piridin-2-onil, pirazinil, pirimidinil e pirimidin-4-onil, em que cada um dos referidos grupos heteroaril é

24/104 opcionalmente monossubstituído com H₃C-, e em que cada grupo H-N nos referidos grupos heteroaríl é

opcionalmente	substituído com H3C-N ou	(H3C)2C(OH)-H2C-N;
R1 é	H, F,	Cl, H3C-, H3C-H2C-, f3c-,	NC- ou H3C-O-;
m é	2;
R2 é	H ou	F;
n é	1; e
R3 é	H.

[061] Outra modalidade está relacionada compostos de fórmula I, nos quais:

R é selecionado do grupo que consiste em:

àqueles

F, Cl, H₃C-, H3C-H2C-, (H₃C)₂CH-,

F₃C-, HOCHs-,

NC-, H_ZN-C(=O)-, H₃C-NH-C(=O)-, (H₃C) ₂N-C (=0)-, HOOC-, H₂N-,

HO-, H₃C-O-, ciclopropil-O-,

25/104 em que o asterisco (-*) indica o local/ponto de adesão; R¹ é H₃C-; m é 2;

R² é F;

n é 1; e R³ é H.

[062] Outra modalidade está relacionada àqueles compostos de fórmula I, nos quais:

R é:

R¹ é H₃C-; m é 2;

R² é H ou F; n é 1; e

R³ é H.

[063] Compostos particularmente preferidos, incluindo seus tautômeros e estereoisômeros, os sais destes, ou quaisquer solvatos ou hidratos destes, são descritos na seção experimental a seguir.

[064] Os compostos de acordo com a invenção e seus intermediários podem ser obtidos com o uso de métodos de síntese que são conhecidos por aqueles habilitados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica, por exemplo, com o uso de métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations, 2^a Edição, Richard C. Larock, Wiley-VCH, 2009., e ”March's Advanced Organic Chemistry, 7^a Edição, Míchael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013. De preferência, os compostos são obtidos de forma análoga aos

26/104 métodos de preparação explicados de maneira mais completa a seguir, em particular como descritos na seção experimental. Em alguns casos, a sequência adotada na realização dos esquemas de reação pode ser variada. Variantes dessas reações que são conhecidas por aqueles habilitados na técnica, mas não são descritas em detalhe nesse relatório descritivo, também podem ser usadas. Os processos gerais para preparação dos compostos de acordo com a invenção ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica mediante o estudo dos esquemas a seguir. Compostos de partida estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos que são descritos na literatura ou nesse relatório descritivo, ou podem ser preparados de forma análoga ou similar. Antes da realização da reação, quaisquer grupos funcionais correspondentes nos compostos podem ser protegidos usando grupos de proteção convencionais. Esses grupos de proteção podem ser clivados novamente em um estágio adequado dentro da sequência de reação com o uso de métodos familiares àqueles habilitados na técnica e descritos na literatura, por exemplo, em Protecting Groups, 3^a Edição, Philip J. Kocienski, Theime, 2005 ou Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^a Edição, Peter G.M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007.

[065] Os compostos da invenção I são preferivelmente acessados a partir de um precursor II que abriga a função ácido carboxílico de uma forma protegida ou mascarada, como esboçado no Esquema 1; R, R¹, R², R³, m e n possuem os significados como aqui definidos anteriormente e a seguir. Grupos precursores adequados para o ácido carboxílico podem

27/104 ser, por exemplo, um éster carboxílico, uma amida carboxílica, cíano, uma olefina, oxazol ou um tiazol. Todos esses grupos foram transformados na função ácido carboxílico por meios diferentes que são descritos na literatura de química orgânica e são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. 0 grupo precursor preferido é um Ci-4-alquil ou benzil carboxilato, cada um dos quais pode ser adicionalmente mono- ou polissubstituído com flúor, metil e/ou metóxi. Esses grupos éster podem ser hidrolisados com um ácido, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, para gerar a função ácido carboxílico; a hidrólise é preferivelmente efetuada em solventes aquosos, por exemplo, água e tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, álcool, por exemplo, metanol, etanol e isopropanol, ou sulfóxido de dimetila, a 0 até 120°C. Um éster terc-butílico é preferivelmente clivado sob condições ácidas, por exemplo, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico, em um solvente, por exemplo, diclorometano, 1,4-dioxano, isopropanol ou acetato de etila. Um éster benzílico é vantajosamente clivado usando hidrogênio na presença de um metal de transição, preferivelmente paládio sobre carbono. Esteres benzílicos que abrigam grupos doadores de elétrons, por exemplo, metóxi, no anel aromático, também podem ser removidos sob condições oxidativas; nitrato de amônio cérico (CAN) ou 2,3-dicloro5,6-dicianoquinona (DDQ) são dois reagentes comumente usados para essa abordagem.

Esquema 1; Liberação da função ácido carboxílico para

28/104 acessar compostos da invenção

R

(R)/

II

CP

R

COOH

CP = forma mascarada ou protegida de COOH, por exemplo, COjCt-«-alquil, COzCHsaril, CON (Ci-4^—alguil) 2, CN, CH=CH₂, tiazol-2-il, oxazol-2-il [066] 0 Composto II, por sua vez, pode ser obtido a partir de aminoindano III e piridina IV, que é decorada com o grupo precursor de ácido carboxílico e um grupo abandonador (Esquema 2) ; R, R¹, R², R³, m e n no Esquema 2 possuem os significados como aqui definidos anteriormente e a seguir. O grupo abandonador LG em IV é substituído com o grupo NH em III por meio de uma reação de substituição nucleofílica no anel piridina; LG adequado pode ser F, Cl, Br e I. A reação é normalmente realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undeceno, carbonatos, por exemplo, LÍ2CO3, Na2CO3, K2CO3 e CS2CO3, hidróxidos, por exemplo, LiOH, NaOH e KOH, alcoolatos, por exemplo, NaOMe, NaOEt e KOtBu, e óxidos, por exemplo, CaO e Ag2O. Aditivos, por exemplo, sais de prata, por exemplo, AgNCb, AgOSC^CFs e Ag₂CO, podem ser benéficos para que a reação proceda. Solventes preferidos são dimetilsulfóxido, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilpírrolidinona, acetonitrila, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, álcool, por exemplo, etanol ou isopropanol, água, ou misturas destes, em temperaturas de 20 a 220°C.

[067] De preferência, o acoplamento de aminoindano III

29/104 e piridina IV é mediado por um catalisador de metal de transição. Piridinas IV adequadas para esse procedimento abrigam Cl, Br ou I como LG e o catalisador pode ser derivado de Cu, Ni e Pd, preferivelmente Pd. O catalisador ou o seu precursor pode ser um complexo do metal de transição com ligantes como, por exemplo, fosfinas, por exemplo, tri-terc-butilfosfina, triciclohexil-fosfina, bifenil-diciclohexil-fosfinas opcionalmente 2-substituídas, bifenil-di-terc-butilfosfinas opcionalmente 2-substituídas, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tritolilfosfina ou trifurilfosfina, fosfitos, imidazol carbenos 1,3-dissubstituídos, imidazolidina carbenos 1,3dissubstituídos, díbenzilidenoacetona, alil ou nitrilas, uma forma elementar do metal de transição como, por exemplo, paládio sobre carbono ou nanopartículas de paládio, ou um sal do metal de transição como, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, acetato, triflato ou trifluoracetato, que podem ser combinados com um ligante adicionado separadamente. A reação é comumente realizada na presença de uma base como, por exemplo, um alcoolato, por exemplo, LiOtBu, NaOtBu e KOtBu, hexametildisilazida de lítío, K3PO4, carbonato como, por exemplo, CS2CO3, ou fenolato como, por exemplo, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenolato de sódio. As reações de acoplamento são preferivelmente realizadas em benzeno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilpirroiidinona, álcool como, por exemplo, tBuOH, água, ou misturas destes, em temperaturas na faixa de 20 a 180°C. Para o emprego da cloropiridina IV (LG = Cl), condições de

30/104 reação particularmente adequadas incluem cloro [2(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2' , 4' , 6' -triisopropil1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II) como precursor de catalisador e terc-butóxido de sódio como base, em 1,4-dioxano ou tolueno a 60 até 110°C.

Esquema 2: Preparação de precursor II

LG = grupo abandonador, por exemplo, F, Cl, Br, I;

CP = forma mascarada ou protegida de COOH, por exemplo, COjCi-4-alquil, CO2CHi-aril, CON (Ci-«-alguil) , CN, CH=CHí, tia.z©l-il, oxazol-2-il [068] O Intermediário III é convenientemente obtido a partir de indanol V que, por sua vez, pode ser preparado a partir de indanona VI (Esquema 3) ; R, R¹, R², m e n no Esquema 3 possuem os significados como aqui definidos anteriormente e a seguir.

[069] A redução do grupo ceto no composto VI é uma transformação-padrão em síntese orgânica que pode ser obtida com lítio borohidreto, borohidreto de sódio, hidreto de lítio-alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio. Embora borohidreto de sódio seja empregado em solução aquosa ou alcoólica a 0 até 60°C, os outros agentes redutores mencionados são usados preferivelmente em solventes inertes, por exemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano e tolueno, a -80 até 60 °C. A redução do grupo ceto pode ser realizada de modo estereosseletivo fornecendo o álcool em forma enantiomericamente enriquecida ou pura. Agentes redutores quirais adequados são boranos combinados com um [ 1,3,2]oxazaborol enantiomericamente puro (reação de

31/104

Corey-Bakshi-Shibata ou reação de Corey-Itsuno) ou ácido fórmico, formatos, hidrogênio ou silanos na presença de um catalisador de metal de transição enantiomericamente puro. Condições de reação típicas para a primeira abordagem compreendem borano (em complexo com, por exemplo, sulfeto de dimetila) e (R)- ou (S)-3,3-difenil-l-metiltetrahidro1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol em, por exemplo, diclorometano, tolueno, metanol, tetrahidrofurano, ou misturas destes, a 0 até 60°C. Com o uso de um catalisador de metal de transição quiral, por exemplo, um complexo de rutênio, por exemplo, cloro{[(IS, 25)-(-)-2-amino-l,2difeniletil](4-toluenossulfonil)-amido}-(mesitileno)rutênio (II), pode liberar o composto hidróxi com excesso enantiomérico elevado usando, por exemplo, ácido fórmico, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, em diclorometano, a -20 até 60°C.

[070] O grupo OH no composto V pode ser substituído com NH₂ seguindo um procedimento em duas etapas por meio de um derivado amino protegido, por exemplo, como ftalimida, ou mascarado, por exemplo, como azida. Ftalimida pode ser introduzida por emprego das condições da reação de Mitsunobu. A transformação é realizada rotineiramente com ftalimida, uma fosfina e um éster ou amida azodicarboxílica em tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietilico, tolueno, benzeno, diclorometano, ou misturas destes, a -30 até 100°C. Fosfinas comumente usadas são trifenilfosfina e tributilfosfina, que são regularmente combinadas com dimetil azodicarboxilato, dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-(4-clorobenzil) azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, di-terc-butil

32/104 azodicarboxilato, bis-(dimetilamida) de ácido azodicarboxílico, dipiperidida de ácido azodicarboxílico ou dimorfolida de ácido azodicarboxílico. O grupo amino pode ser liberado da ftalimida usando hidrazina em etanol, etileno-1,2-diamina em n-butanol, ou 1-butilamina em nbutanol.

[071] O grupo azida pode ser introduzido a partir do precursor de hidróxi V por emprego de ácido hidrazóico ou fosforil azida e das condições da reação de Mitsunobu como descritas acima ou variantes destas. Fosforil· azida combinada com uma base, por exemplo, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undeceno, também pode obter a transformação em tetrahidrofurano ou tolueno a -10 até 60°C. A azida é transformada na função amino usando, por exemplo, hidrogênio, na presença de um metal de transição como, por exemplo, paládio sobre carbono.

[072] Ambos os procedimentos podem gerar o aminoindano III em forma enantiomericamente pura quando partindo do precursor isomericamente puro V.

Esquema 3: Preparação de intermediário III

o significado como aqui definido anteriormente e a seguir e CP é um grupo éster de ácido carboxílíco adequado, podem ser sintetizados como resumido no Esquema 4.

[074] Éster de ácido cinâmico VII é reagido com um equivalente sintético de metileno para gerar éster TV' .

33/104

Reagentes adequados para essa transformação incluem diazometano na presença de um catalisador de metal de transição como, por exemplo, diacetato de paládio (veja, por exemplo, WO 2011/94890), haleto de trimetiloxossulfônio na presença de uma base como, por exemplo, hidreto de sódio (veja, por exemplo, WO 2005/103032), e diiodometano na presença de cobre e zinco (veja, por exemplo, US628476). Geralmente, o uso de um éster de ácido trans-cinâmico à formação predominante de um trans-substituido. Variantes nessas reações leva ciclopropil éster enantiosseletivas desse tipo de reação são relatadas na literatura como, por exemplo, aquela que utiliza diazometano e complexos quirais de cobre (veja, por exemplo, Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 867-872).

[075] Alternativamente, piridina IV' é obtida a partir de vinilpiridina VIII e éster diazoacético IX na presença de um catalisador de metal de transição. Sistemas catalisadores adequados para essa transformação incluem, por exemplo, diacetato de paládio (veja, por exemplo, WO 2007/104717), porfirinas de cobalto(II) (veja, por exemplo, WO 2006/103503), complexos de ródio (veja, por exemplo, WO 2006/87169), e complexos de cobre (veja, por exemplo, WO 2010/51819). Misturas de cis- e trans-ciclopropil ésteres são geralmente formadas com o sistema trans predominante e a proporção dependendo do sistema catalisador e substratos usados.

[076] São relatadas reações enantiosseletivas desse tipo usando catalisadores quirais de metal de transição derivados de cobre e cobalto (veja, por exemplo, J. Am. Chem Soe. 1991, 113, 726-728) e variações destes.

34/104

Esquema 4: Preparação de intermediário IV

0,1

ou

H₂C=N₂/cat ou ^CH^Zn/Cu

LG = grupo abandonador, por exemplo, F, Cl, Br, I;

R' = grupo de proteção de éster de COOH, por exemplo, C1-4alquil, CHj-aril [077] As vias sintéticas apresentadas podem se basear no uso de grupos de proteção. Por exemplo, grupos potencialmente reativos presentes, por exemplo, hidróxi, carbonil, carbóxi, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção convencionais que são clivados novamente após a reação. Grupos de proteção adequados para as respectivas funcionalidades e sua remoção são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são descritos na literatura de síntese orgânica, por exemplo, em Protecting Groups, 3^a Edição, Philip J. Kocienski, Theime, 2005 ou Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^a Edição, Peter G.M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007.

[078] Os compostos de fórmula geral I podem ser resolvidos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros, como mencionado abaixo. Dessa forma, por exemplo, misturas

35/104 cis/trans podem ser resolvidas em seus isômeros cis e trans e compostos racêmicos podem ser separados em seus enantiômeros.

[079] As misturas cis/trans podem ser resolvidas, por exemplo, por eromatografia em seus isômeros cis e trans. Os compostos de fórmula geral I que ocorrem como racematos podem ser separados por métodos conhecidos per se em seus antípodas ópticos e misturas diastereoméricas de compostos de fórmula geral I podem ser resolvidos em seus diastereômeros tirando partido de suas propriedades físicoquímícas diferentes com o uso de métodos conhecidos per se, por exemplo, eromatografia e/ou cristalização fracionada; se os compostos obtidos posteriormente são racematos, podem ser resolvidos nos enantiômeros como mencionado abaixo.

[080] Os racematos são preferivelmente resolvidos por eromatografia em coluna em fases quirais ou por cristalização por um solvente opticamente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados como, por exemplo, ésteres ou amidas, com o composto racêmico. Sais podem ser formados com ácidos enantiomericamente puros para compostos básicos e com bases enantiomericamente puras para compostos ácidos. Derivados diastereomérícos são formados com compostos auxiliares enantiomericamente puros, por exemplo, ácidos, seus derivados ativados, ou álcoois. A separação da mistura diastereomérica de sais ou derivados assim obtidos pode ser obtida tirando partido de suas propriedades físico-químicas diferentes, por exemplo, diferenças em solubilidade; os antípodas livres podem ser liberados pelos sais ou derivados diastereomérícos puros pela ação de agentes

36/104 adequados. Ácidos opticamente ativos comumente usados para tal finalidade, bem como álcoois opticamente ativos aplicáveis como resíduos auxiliares são conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

[081] Como mencionado acima, os compostos de fórmula I podem ser convertidos em sais, particularmente para uso farmacêutico, nos sais farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis se refere aos derivados dos compostos revelados nos quais o composto parente é modificado por produção de sais de ácido ou base destes.

[082] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser vanta j osamente obtidos com o uso dos métodos descritos nos exemplos seguintes, que também podem ser combinados para essa finalidade com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica pela literatura.

Termos e definições [083] Termos não definidos aqui especificamente devem receber os significados que seriam dados a eles por aqueles habilitados técnica à luz da revelação e do contexto. Como usados no relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado o contrário, os seguintes termos possuem os significados indicados e as convenções seguintes são a eles aderidas.

[084] Os termos composto (s) de acordo com essa invenção, composto(s) de fórmula (I), composto(s) da invenção e semelhantes denotam os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, incluindo seus tautômeros, estereoisômeros e misturas destes e os sais destes, em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis

37/104 destes, e os solvatos e hidratos desses compostos, incluindo os solvatos e hidratos desses tautômeros, estereoisômeros e sais destes.

[085] Os termos tratamento e que trata englobam tratamento tanto preventivo, ou seja, profilático, quanto terapêutico, ou seja, curativo e/ou paliativo. Dessa forma, os termos tratamento e que trata compreendem tratamento terapêutico de pacientes que jã desenvolveram a referida condição, em particular de forma manifesta. 0 tratamento terapêutico pode ser tratamento sintomático, a fim de aliviar os sintomas da indicação específica, ou tratamento causai, a fim de reverter ou parcialmente reverter as condições da indicação ou interromper ou tornar mais lenta a progressão da doença. Dessa forma, as composições e métodos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, como tratamento terapêutico ao longo de um período de tempo, bem como para terapia crônica. Além disso, os termos tratamento e que trata compreendem tratamento profilático, ou seja, um tratamento de pacientes em risco para desenvolver uma condição aqui mencionada anteriormente reduzindo, dessa forma, o referido risco.

[086] Quando essa invenção se refere aos pacientes que necessitam de tratamento, está relacionada primariamente ao tratamento em mamíferos, em particular humanos.

[087] 0 termo quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evita a doença ou condição particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença ou condição particular, ou (iii) evita ou retarda o surgimento de um ou mais sintomas da doença ou

38/104 condição particular aqui descrita.

[088] Os termos modulado ou que modula, ou modula(m), como aqui usados, a menos que indicado de forma diferente, se referem à ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40 com um ou mais compostos da presente invenção.

[089] Os termos mediado ou que medeia ou medeiam, como aqui usados, a menos que indicado de forma diferente, se referem ao (i) tratamento, incluindo prevenção da doença ou condição particular, (ii) atenuação, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas da doença ou condição particular, ou (iii) prevenção ou retardo do surgimento de um ou mais sintomas da doença ou condição particular aqui descrita.

[090] 0 termo substituído, como aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, radical ou porção designada é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto aceitavelmente estável.

[091] Nos grupos, radicais ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, Ci_₆-alquil significa um grupo ou radical alquil que possui 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de adesão do radical, por exemplo, o substituinte aril-Ci-₃-alquil significa um grupo aril que está ligado a um grupo C₃-₃alquil, o último do qual está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está anexado.

39/104 [092] Caso um composto da presente invenção seja revelado em forma de um nome químico e como uma fórmula, no caso de qualquer discrepância a fórmula deve prevalecer.

[093] Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central, como definida.

[094] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais perto do núcleo ou o grupo ao qual o substituinte está anexado.

[095] Por exemplo, o termo grupo 3-carboxipropil representa o seguinte substituinte:

3

OH em que o grupo carbóxi está anexado ao terceiro átomo de carbono do grupo propil. Os termos grupo 1metilpropil, 2,2-dimetilpropil ou ciclopropilmetíl representam os seguintes grupos:

CH,

H,C CH [096] O asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central, como definida.

[097] Em uma definição de um grupo, o termo em que cada grupo X, Y e Z é opcionalmente substituído com e semelhantes denota que cada grupo X, cada grupo Y e cada grupo Z cada um como um grupo separado ou cada um como parte de um grupo composto pode ser substituído como definido. Por exemplo, uma definição R^ex denota H, C1-3alquil, Ca-g-cicloalquil, C₃-6-cicloalquil-Ci-3-alquil ou C1-340/104 alquil-O-, em que cada grupo alquil é opcionalmente substituído com um ou mais L^ex ou semelhantes significa que em cada um dos grupos mencionados anteriormente que compreendem o termo alquil, ou seja, em cada um dos grupos Ci-3-alquil, C3-6-cicloalquil-Ci-3-alquil e Ci_₃-alquil-O-, a porção alquil pode ser substituída com L^ex, como definido.

[098] A menos que indicado especificamente, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações em anexo, certa fórmula ou nome químico deve englobar tautômeros e todos os estereoísômeros, ísômeros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, ísômeros E/Z etc.) e racematos destes, bem como misturas em proporções diferentes dos enantiômeros, misturas de diastereômeros ou misturas separadas de qualquer uma das formas precedentes nas quais esses Ísômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[099] A frase farmaceuticamente aceitável é aqui empregada para ser referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável.

[100] Como aqui usado, o termo saís farmaceuticamente aceitáveis se referem aos derivados dos compostos revelados nos quais o composto parente é modificado por

41/104 produção de sais de ácido ou base destes.

[101] Sais de outros ácidos diferentes daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoracetato) também compreendem uma parte da invenção.

[102] 0 termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo e iodo.

[103] 0 termo Ci-_n ^-alquil, em que n é um número inteiro de 1 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical denota um radical acíclico, saturado, ramificado ou linear hidrocarboneto com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo Ci_₅_alquil engloba os radicais H₃C-, H3C-CH2-, H₃CCH2-CH2-, H₃C-CH(CH₃)H₃C-CH₂-CH₂-CH2-, H3C-CH2-CH (CH₃)-,

H₃C-CH(CH₃) -CH₂-, H₃C-C (CH₃)₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, H3C-CH2CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH(CH₃) -CH₂-, H₃C-CH(CH₃) -CH2-CH2-, H₃CCH₂-C(CH₃)₂-, H₃C-C(CH₃)2-CH2-, H₃C-CH(CH₃)_CH(CH₃)- e h₃c-ch₂CH(CH₂CH₃) [104] 0 termo Ci-_n-alquileno, em que n é um número inteiro 1 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, denota um cadeia radical alquil divalente acíclico, linear ou ramificado que contém de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo Ci-4-alquüeno inclui (CH₂)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH₃))-, - (CH₂-CH₂-CH₂)-(C(CH₃)₂), -(CH(CH₂CH₃) )-, -(CH(CH₃)-CH₂)-, - (ch₂-ch(ch₃) )-<ch₂CH₂-CH₂-CH₂)-, - (CH₂-CH₂-CH (CH₃) )-, -(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-, (CH₂-CH(CH₃) -CH₂)_, - (CH₂-C (CH₃) ₂)-, - <C (CH₃) ₂-CH₂) (CH(CH₃)-CH(CH₃) )-, - (CH₂-CH(CH₂CH₃) )-, - (CH (CH₂CH₃) -CH₂)-, (CH (CH2CH2CH3) ) - , -(CHCH(CH₃)₂)- e -c (CH₃) (CH₂CH₃) [105] 0 termo C₂-_n-alquenil é usado para um grupo como

42/104 definido na definição para Ci__n-alquil com pelo menos dois átomos de carbono, se pelo menos dois desses átomos de carbono do referido grupo estão ligados uns aos outros por uma ligação dupla. Por exemplo, o termo C₂-₃-alquenil inclui

-CH=CH₂, -ch=ch-ch₃, -ch₂-ch=ch₂.

[106] O termo ''C₂-_n-alquinil é usado para um grupo como definido na definição para Ci__n-alquil com pelo menos dois átomos de carbono, se pelo menos dois desses átomos de carbono do referido grupo estão ligados uns aos outros por uma ligação tripla. Por exemplo, o termo C₂-₃-alquinil inclui -C=CH, -C=C-CH₃, -CH₂-C=CH.

cíclopentil, ciclohexil, ciclononil, ciclododecil, ciclopropil, cicloheptil, [107] O termo C₃-_n-cicloalquil, em que n é um número inteiro 4 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. O grupo cíclico pode ser mono-, bi-, tri- ou espirocíclico, principalmente monocíclico. Exemplos desses grupos cicloalquil incluem ciclobutil, ciclooctil, biciclo[3.2.1.]octil, espiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norcaril, adamantil etc.

[108] Muitos dos termos apresentados acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, possuem um dos significados apresentados acima, independentemente um do outro.

Atividade farmacológica [109] A atividade dos compostos da invenção pode ser demonstrada usando o ensaio seguinte:

[110] Medições do acúmulo de ΙΡχ usando o sistema de ensaio IPOne - Células 1321N1 que expressam estavelmente o

43/104 receptor GPR40 humano (Euroscreen, Bélgica) são semeadas 24 h antes do ensaio em placas brancas de 384 poços em meio de cultura contendo FCS 10%, Na-Piruvato 1% e 400 pg/ml de G418. ΙΡχ é testado de acordo com a descrição do fabricante (Cisbio Bioassays, França). Resumidamente, o ensaio é iniciado por substituição do meio de cultura por tampão de estimulação (10 mM de Hepes, 1 mM de CaCl2, 0,5 mM de MgCl₂, 4,2 mM de KC1, 146 mM de NaCl, 5,5 mM de glicose e 50 mM de LiCl, pH 7,4). As células são estimuladas por 1 h a 37 °C, em CO₂ 5%, por adição dos compostos que são diluídos em tampão de estimulação contendo LiCl. Os ensaios são interrompidos por adição de conjugados de HTRF (IPl-d2 e Anti-IPl criptato Tb) e tampão de lise, fornecidos pelo fabricante. Após um tempo de incubação de 1 h em temperatura ambiente, as placas são medidas usando um EnVision™, Perkin Elmer. As proporções de fluorescência obtidas a 665/615 nM são então usadas para calcular os valores de pEC₅₀ usando o Software Assay Explorer 3.3 (Accelrys, Inc.) por interpolação usando uma curva de referência de IP1 e subsequente ajuste de curva sigmoidal que permite uma inclinação variável.

[111] Os compostos de acordo com a invenção tipicamente possuem valores de EC50 na faixa de cerca de 1 nM até cerca de 10 μΜ, preferivelmente menos do que 1 μΜ, mais preferivelmente menos do que 100 nM.

[112] Os valores de EC₅₀ para compostos de acordo com a invenção são mostrados na tabela seguinte. 0 número do composto corresponde ao número do Exemplo na seção experimental.

Tabela 2:

44/104

Exemplo	EC50 [nM]	Exemplo	EC50 [nM]	Exemplo	ECS0 [nM]	Exemplo	EC50 [nM]
1	7	2	11	3	4	4	8
5	16	6	. 19	7	19	8	16
9	259	10	497	12	568	13	27
14	4	15	18	16	11	17	13
19	16	20	18	21	60	22	27
23	5	24	318	25	177	26	4
28	71	29	17	31	31	32	35
33	14	34	4130	35	23	36	6
37	11	40	940	41	33	44	4130
45	5	46	629	47	26	48	427
50	13	51	7	53	13	55	208
56	151	57	107	58	462	60	61
61	5	63	20	64	29	66	39
71	6	72	6	73	17	74	49
75	186	76	3	77	20	79	23
80	22	81	8	82	18	83	8
84	212	85	91	8 6	174

Estabilidade química [113] A cinética de degradação é usada para estimar a estabilidade química de compostos na parte ácida do trato gastrintestinal. Os compostos da invenção mostram estabilidade química superior em meios aquosos ácidos (valor de pH de aproximadamente 1,2) comparados com a maior parte dos compostos explicitamente revelados em WO 2013/178575. Sua aplicação como fármacos médicos para tratar doenças humanas é, portanto, menos restrita e problemática.

[114] A estabilidade química dos compostos da invenção

45/104 em um valor de pH de aproximadamente 1,2 é determinada da seguinte forma:

[115] 0 composto é dissolvido em um frasco de HPLC em uma mistura de acetonitrila/0,1 M de HC1 aquoso (2:3; pH de aproximadamente 1,2) ou em uma mistura de acetonitrila/tampão de Mcllvaine pH 7,4 (2:3) para obter uma concentração de aproximadamente 0,25 mg/ml. 0 frasco foi então transferido para um sistema auto-injetor de HPLC e mantido em uma temperatura de 37 °C. Uma primeira amostra é colhida e injetada imediatamente em um sistema de HPLC padrão com um detector de UV DAD. Amostras adicionais são injetadas após 2, 4, 6, 8 e 10 horas. A quantidade de composto degradado é medida por determinação da taxa de recuperação de composto [%] para cada injeção usando um método de gradiente-padrão de HPLC. A seguir, a área de pico do pico principal para a primeira injeção (AUto) é determinada e definida como 100%. A área de pico do pico principal é determinada também para as injeções posteriores (AU_tn, n= 2, 4, 6, 8, 10) e expressa as fração de (AU_t0) / (AU_tn, n= 2, 4, 6, 8, 10) [%] .

[116] A quantidade de composto degradado de acordo com a invenção após 2 h no valor de pH de aproximadamente 1,2 determinada como descrito acima está tipicamente significantemente abaixo de 1,5%, principalmente de abaixo 0,5%.

[117] A tabela seguinte compara a quantidade de degradação após 2 h no valor de pH de aproximadamente 1,2 de compostos de acordo com a invenção e compostos de WO 2013/178575 (para estruturas, veja a Tabela 3 abaixo).

Tabela 3:

46/104

Exemplo nessa invenção	Quantidade de degradação após 2 h	Exemplo em WO 2013/178575	Quantidade de degradação após 2 h
1	<0,5%	11	5%
2	<0,5%	15	3%
		33	8%
4	<0,5%	17	8%
		54	2,5%
19	<1,0%
20	<0, 5%
21	<0, 5%
23	<0,5%
26	<0,5%
31	<0,5%
35	<0,5%
36	<0,5%
41	<1,5%
46	< 01 5 %
47	<0,5%
50	<1,0%
56	<0,5%
58	<0, 5%
63	<0,5%
66	<1,0%
72	<0, 5%
74	<1,0%
75	<0,5%

[118] Estruturas químicas dos exemplos de casos de WO 2013/178575 listados nas tabelas 3 a 6:

47/104

Exemplo 11 em WO 2013/178575

48/104

[121] A solubilidade aquosa dos compostos da invenção é determinada por comparação da quantidade dissolvida em tampão com a quantidade em uma solução de acetonitrila/água (1/1). Partindo de uma solução de estoque em DMSO de 10 mM, alíquotas são diluídas com acetonitrila/água (1/1) ou tampão, respectivamente. Após 24 h de agitação, as soluções são filtradas e analisadas por LC-UV. A quantidade dissolvida em tampão é comparada com a quantidade na solução de acetonitrila.

[122] A solubilidade é normalmente medida de 0,001 a 0,125 mg/ml em uma concentração de DMSO de 2,5%. Se mais do que 90% do composto são dissolvidos em tampão, o valor é marcado com >.

[123] Os compostos da invenção mostram solubilidade maior em um valor de pH baixo (pH 2,2, que emula a parte ácida do trato gastrintestinal) comparados com a maior parte dos compostos revelados explicitamente em WO

49/104

2013/178575. Seus desenvolvimento e aplicação são, portanto, mais convenientes e confiáveis. A tabela seguinte apresenta os dados para compostos selecionados dessa invenção e compostos de WO 2013/178575 (para estruturas, veja Tabela 3 acima}.

Tabela 4:

Exemplo nessa invenção	Solubilidade em valor de pH 2,2 [pg/ml]	Exemplo em WO 2013/178575	Solubilidade em valor de pH 2,2 [pg/ml]
1	67	15	<1
2	83	54	<1
3	91	45	<1
4	89	17	<1
13	115
14	83
16	110
17	65
19	67
20	66
21	83
22	95
23	75
24	103
25	67
26	65
28	87
29	111
31	93

50/104

1 32	<1
33	103
34	73
35	59
36	107
37	113
41	103
44	>158
45	86
46	85
47	72
48	>107
50	69
51	56
53	76
55	73
56	73
57	99
58	107
59	82
60	68
61	90
63	118
66	115
71	121
72	101
73	89
74	82
75	117

51/104

76

104

Inibição de CYP-2C8 [124] A inibição da desetilação catalisada pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 de amodiaquina pelo composto de teste é testada a 37 °C com microssomos de fígado humano. Todos os ensaios são realizados em um sistema robótico em placas de 96 poços. O volume de incubação final contém tampão TRIS (0,1 M) , MgCl2 (5 mM) , microssomos de fígado humano (0,05 mg/ml), amodiaquina (1 μΜ) e o composto de teste em cinco concentrações diferentes ou nenhum composto (controle alto) em duplicata (por exemplo, maior concentração 10-50 μΜ com diluições seriais de 1:4 subsequentes). Após um período de pré-incubação curto, as reações são iniciadas com o co-fator (NADPH, 1 mM) e interrompidas por resfriamento da incubação até 8°C e subsequentemente por adição de um volume de acetonitrila. Uma solução de padrão interno - o isótopo estável d5desetilamodiaquina - é adicionada após extinção de incubações. A área de pico de analito (= metabólito formado) e padrão interno é determinada por LC-MS/MS. A proporção resultante da área de pico de analito para padrão interno nessas incubações é comparada como uma atividade de controle que não contém composto de teste. Dentro de cada uma das rodadas do ensaio, a IC50 de um inibidor de controle positivo (Montelukast) é determinada. Valores experimentais da IC₅₀ são calculados por regressão de quadrado mínimo de acordo com a seguinte equação:

% de atividade de controle = (100% da atividade de controle/ (1+ (I/IC_5O) S) ) -B com I = concentração de inibidor; S = fator de

52/104 inclinação; B = atividade de fundo (platô inferior da curva de inibição) [125] Se a inibição da reação já é >50% na menor concentração do composto de teste, a ICso θ designada < menor concentração testada (normalmente <0,4 μΜ) . Se a inibição da reação ainda é <50% na maior concentração do composto de teste, a IC₅₀ é designada > maior concentração testada (normalmente >50 μΜ).

[126] Os compostos da invenção exibem inibição menor da isoenzima 2C8 do citocromo P450 comparados com a maior parte dos compostos revelados explicitamente em WO 2013/178575. Seu potencial para causar efeitos colaterais indesejados é, portanto, diminuído. A tabela seguinte exibe os dados para compostos selecionados dessa invenção e compostos de WO 2013/178575 (para estruturas, veja Tabela 3 acima).

Tabela 5:

Exemplo nessa invenção	ic50 [μΜ]	Exemplo em WO 2013/178575	IC50 [μΜ]
1	16	11	12
2	30	15	10
3	19	45	5
4	46	17	6
5	12	33	5
6	>50	54	9
7	38
8	>50
13	49
14	45
15	26

53/104

16	46
17	34
19	26
20	24
21	>50
22	>50
23	11
24	>50
25	4
26	35
28	>50
29	>50
31	9
32	12
33	26
34	>50
35	18
36	10
37	17
40	>50
41	34
44	>50
45	24
46	32
47	12
48	>50
50	21
51	12
53	11

54/104

55	>50
56	33
57	19
58	>50
59	>50
60	25
61	15
63	>50
64	>50
66	>50
71	18
72	8
73	20
74	21
75	>50
76	30

Inibição de CYP-2C9 [127] A inibição da hidroxilação catalisada pela isoenzima 2C9 do citocromo P450 de diclofenaco pelo composto de teste é testada a 37°C com microssomos de fígado humano. Todos os ensaios são realizados em um sistema robótico em placas de 96 poços. 0 volume de incubação final contém tampão TRIS (0,1 M) , MgCl₂ (5 mM) , microssomos de fígado humano (0,1 mg/ml), diclofenaco (10 μΜ) e o composto de teste em cinco concentrações diferentes ou nenhum composto (controle alto) em duplicata (por exemplo, maior concentração 10-50 μΜ com diluições seriais de 1:4 subsequentes). Após um período de pré-incubação curto, as reações são iniciadas com o co-fator (NADPH, 1 mM) e interrompidas por resfriamento da incubação até 8°C e

55/104 subsequentemente por adição de um volume de acetonitrila. Uma solução de padrão interno - o isótopo estável ¹³C6hidroxidiclofenaco - é adicionada após extinção de incubações. A área de pico de analito (= metabólito formado) e padrão interno é determinada por LC-MS/MS. A proporção resultante da área de pico de analito para padrão interno nessas incubações é comparada como uma atividade de controle que não contém composto de teste. Dentro de cada uma das rodadas do ensaio, a IC₅₀ de um inibidor de controle positivo (sulfafenazol) é determinada. Valores experimentais da IC₅₀ são calculados por regressão de quadrado mínimo de acordo com a seguinte equação:

% de atividade de controle = (100% da atividade de controle/ (1+ (I/IC_5O) S) ) -B com I = concentração de inibidor; S = fator de inclinação; B = atividade de fundo (platô inferior da curva de inibição) [128] Se a inibição da reação já é >50% na menor concentração do composto de teste, a IC50 é designada < menor concentração testada {normalmente <0,4 μΜ) . Se a inibição da reação ainda é <50% na maior concentração do composto de teste, a IC50 é designada > maior concentração testada (normalmente >50 μΜ).

[129] Os compostos da invenção exibem inibição menor da isoenzima 2C9 do citocromo P450 comparados com a maior parte dos compostos revelados explicitamente em WO 2013/178575. Seu potencial para causar efeitos colaterais indesejados é, portanto, diminuído. A tabela seguinte exibe os dados para compostos selecionados dessa invenção e compostos de WO 2013/178575 (para estruturas, veja Tabela 3

56/104 acima).

Tabela 6:

Exemplo nessa invenção	IC50 [pM]	Exemplo em WO 2013/178575	IC50 [pM]
1	48	11	17
2	>50	15	31
3	>50	45	10
4	>50	17	14
5	48	33	7
6	>50	54	10
7	>50
8	>50
13	>50
14	>50
15	>50
16	>50
17	36
19	35
20	33
21	>50
22	>50
23	15
24	>50
25	>50
26	>50
28	>50
29	>50
31	27
32	24

57/104

33	>50
34	>50
35	34
36	>50
37	>50
40	>50
41	>50
44	>50
45	>50
46	9
47	14
48	>50
50	22
51	17
53	14
55	>50
56	28
57	48
58	>50
59	34
60	9
61	33
63	>50
64	>50
66	>50
71	>50
72	18
73	45
74	14

58/104

75	>50
76	40

[130] À luz de sua habilidade para modular a atividade do receptor acoplado à proteína G GPR40, em particular uma atividade agonista, os compostos de fórmula gerai I de acordo com a invenção, incluindo os sais correspondentes destes, são teoricamente adequados para o tratamento de todas aquelas doenças ou condições que podem ser afetadas ou que são mediadas pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40.

[131] Consequentemente, a presente invenção está relacionada a um composto de fórmula geral I como um medicamento.

[132] Além disso, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral I ou de uma composição farmacêutica de acordo com essa invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições que são mediadas pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40 em um paciente, preferivelmente em um humano.

[133] Ainda em outro aspecto a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40 em um mamífero, que inclui a etapa de administração a um paciente, preferivelmente um humano, que necessita desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.

[134] Doenças e condições mediadas por agonistas do receptor acoplado à proteína G GPR40 englobam doenças ou condições metabólicas. De acordo com um aspecto, os

59/104 compostos e composições farmacêuticas da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento de diabetes mellitus, em particular diabetes Tipo 2, diabetes Tipo 1, complicações de diabetes (como, por exemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras ou macroangiopatias), acidose metabólica ou cetose, hipoglicemia reativa, hiperinsulinemia, distúrbio metabólico de glicose, resistência â insulina, síndrome metabólica, dislipidemias de origens diferentes, aterosclerose e doenças relacionadas, obesidade, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca crônica, edema e hiperuricemia.

[135] Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção também são adequados para prevenção de degeneração de célula-beta como, por exemplo, apoptose ou necrose de células-beta pancreáticas. Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção também são adequados para melhorar ou restaurar a funcionalidade de células pancreáticas, e também para aumento do número e tamanho de células-beta pancreáticas.

[136] Portanto, de acordo com outro aspecto, a invenção está relacionada aos compostos de fórmula I e às composições farmacêuticas de acordo com a invenção para uso na prevenção, retardo, redução da velocidade da progressão e/ou no tratamento de doenças metabólicas, particularmente na melhora do controle glicêmico e/ou função da célula-beta no paciente.

[137] Em outro aspecto, a invenção está relacionada aos compostos de fórmula I e às composições farmacêuticas de acordo com a invenção para uso na prevenção, retardo,

60/104 redução da velocidade da progressão e/ou no tratamento de diabetes Tipo 2, sobrepeso, obesidade, complicações de diabetes e condições patológicas associadas.

[138] Além disso, os compostos e composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequados para uso em um ou mais dos seguintes processos terapêuticos:

- para prevenção, retardo, redução da velocidade da progressão ou para tratamento de doenças metabólicas como, por exemplo, diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, tolerância insuficiente à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, sindrome X, síndrome metabólica, obesidade, hipertensão arterial, inflamação sistêmica crônica, retinopatia, neuropatia, nefropatia, aterosclerose, disfunção endotelial ou doenças relacionada aos ossos (por exemplo, osteoporose, artrite reumatóide ou osteoartrite);

- para melhora do controle glicêmico e/ou redução da glicose plasmãtica de jejum, glicose plasmática pósprandial e/ou da hemoglobina glicosilada HbAlc;

- para prevenção, retardo, redução da velocidade ou reversão da progressão de tolerância à glicose interrompida, resistência à insulina e/ou sindrome metabólica para diabetes Tipo 2;

- para prevenção, retardo, redução da velocidade da progressão ou para tratamento de uma condição ou uma doença selecionada entre as complicações de diabetes como, por exemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras ou macroangiopatias;

- para redução do peso ou prevenção do ganho de peso ou ajudar na perda de peso;

61/104 para prevenção ou tratamento da degradação de células-beta pancreáticas e/ou melhora e/ou restauração da funcionalidade de células-beta pancreáticas e/ou restauração da funcionalidade de secreção pancreática de insulina;

para manutenção e/ou aumento da sensibilidade à insulina e/ou prevenção ou tratamento de hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina.

[139] Em particular, os compostos e composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de obesidade, diabetes (que compreende diabetes Tipo 1 e Tipo 2, preferivelmente diabetes mellitus Tipo 2) e/ou complicações de diabetes (como, por exemplo, retinopatia, nefropatia ou neuropatias, pé diabético, úlceras ou macroangiopatias).

[140] Os compostos de acordo com a invenção são particularmente principalmente adequados para o tratamento de diabetes mellitus Tipo 2.

[141] A faixa de dose dos compostos de fórmula geral I aplicável por dia é normalmente de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal, por exemplo, de 0,01 a 8 mg por kg de peso corporal do paciente. Cada unidade de dosagem pode convenientemente conter de 0,1 a 1.000 mg, por exemplo, 0,5 a 500 mg.

[142] A real quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem terapêutica dependerá, evidentemente, de fatores conhecidos por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, da idade e peso do paciente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, o composto ou composição será administrado em dosagens e de uma forma que

62/104 permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja liberada com base na condição única do paciente.

[143] Os compostos, composições, incluindo quaisquer combinações com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de acordo com a invenção, podem ser administrados pela via oral, transdérmica, por inalação, parenteral ou sublingual. Dos métodos de administração possíveis, a administração oral ou intravenosa é preferida.

Composições farmacêuticas [144] Preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula I, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, losangos, pastilhas, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, produtos para inalação e pós etc. Formulações orais, particularmente formas sólidas como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, são preferidas. 0 teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) é vantajosamente na faixa de 0,1 a 90% em peso, por exemplo, de 1 a 70% em peso da composição como um todo.

[145] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por mistura de um ou mais compostos de acordo com fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Os excipientes, carreadores e/ou diluentes particulares que são adequados para as preparações desejadas serão familiares àqueles habilitados na técnica com base em seus

63/104 conhecimentos de especialista. Aqueles preferidos são aqueles que são adequados para formulação e método de administração em particular que são desejados. As preparações ou formulações de acordo com a invenção podem ser preparadas com o uso de métodos conhecidos per se que são familiares àqueles habilitados na técnica como, por exemplo, por mistura ou combinação de pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto desse tipo, e um ou mais excipientes, carreadores e/ou diluentes.

Terapia combinada [146] Os compostos da invenção podem ainda ser combinados com um ou mais, preferivelmente um agente terapêutico adicional. De acordo com uma modalidade o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo de agentes terapêuticos úteis no tratamento de doenças ou condições aqui descritas anteriormente, em particular associadas com doenças ou condições metabólicas como, por exemplo, diabetes mellitus, obesidade, complicações diabéticas, hipertensão, hiperlipidemia. Agentes terapêuticos adicionais que são adequados para essas combinações incluem, em particular, aqueles que, por exemplo, potencializam o efeito terapêutico de uma ou mais substâncias ativas com relação a uma das indicações mencionadas e/ou que permitem que que a dosagem de uma ou mais substâncias ativas seja reduzida.

[147] Portanto, um composto da invenção pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes para o tratamento de sobrepeso e/ou

64/104 obesidade e agentes para o tratamento de hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e/ou aterosclerose.

[148] Agentes antidiabéticos são, por exemplo, metformina, sulfoniluréias, nateglinida, repaglinida, tiazolidinadionas, agonistas ou moduladores de PPAR-(alfa, gama ou alfa/gama), inibidores de alfa-glicosidase, inibidores de DPPIV, inibidores de SGLT2, insulina e análogos de insulina, GLP-1 e análogos de GLP-1 ou amilina e análogos de amilina, cycloset, inibidores de Ιΐβ-HSD. Outros parceiros de combinação adequados são inibidores de proteína tirosina-fosfatase 1, substâncias que afetam a produção desregulada de glicose no fígado como, por exemplo, inibidores de glicose-6-fosfatase ou frutose-1,6bisfosfatase, glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenol piruvato carboxiquinase, glicogênio sintase quinase ou piruvato desidroquinase, antagonistas de alfa-2, antagonistas de CCR-2 ou ativadores de glicoquinase. Um ou mais agentes redutores de lipídeos também são adequados como parceiros de combinação como, por exemplo, inibidores de HMG-CoAredutase, fibratos, ácido nicotínico e os derivados deste, agonistas ou moduladores de PPAR-(alfa, gama ou alfa/gama), agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT ou inibidores da absorção de colesterol como, por exemplo, substâncias que se ligam ao ácido biliar, por exemplo, inibidores do transporte ilíaco de ácido biliar, inibidores de MTP, ou compostos que aumentam o HDL como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABCl.

[149] Agentes terapêuticos para o tratamento de sobrepeso e/ou obesidade são, por exemplo, antagonistas do

65/104 receptor de canabinóide-1, antagonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2, agonistas de β3, leptina ou miméticos de leptina, agonistas do receptor 5HT2c.

[150] Agentes terapêuticos para o tratamento de hipertensão arterial, insuficiência cardíaca crônica e/ou aterosclerose são, por exemplo, antagonistas de A-II ou inibidores de ACE, inibidores de ECE, diuréticos, βbloqueadores, antagonistas do Ca, anti-hipertensivos que atuam centralmente, antagonistas do receptor alfa-2adrenérgico, inibidores de endopeptidase neutra, inibidores da agregação de trombócitos e outros ou combinações destes são adequados. Antagonistas do receptor de angiotensina II são preferivelmente usados para o tratamento ou prevenção de hipertensão arterial e complicações de diabetes, frequentemente combinados com um diurético como, por exemplo, hidroclorotiazida.

[151] A dosagem para os parceiros de combinação mencionados acima é normalmente 1/5 da menor dose normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.

[152] De preferência, os compostos da presente invenção e/ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados em conjunto com exercícios e/ou uma dieta.

[153] Portanto, em outro aspecto, essa invenção está relacionada ao uso de um composto de acordo com a invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais aqui descritos anteriormente e a seguir para o

66/104 tratamento de doenças ou condições que podem ser afetadas ou que são mediadas pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40, em particular doenças ou condições como aqui descritas anteriormente e a seguir.

[154] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela ativação do receptor acoplado à proteína G GPR40 em um paciente, que inclui a etapa de administração ao paciente, preferivelmente um humano, que necessita desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais aqui descritos anteriormente e a seguir.

[155] O uso do composto de acordo com a invenção em combinação com o agente terapêutico adicionai ode ocorrer simultaneamente ou em tempos escalonados.

[156] O composto de acordo com a invenção e os (um ou mais) agentes terapêuticos adicionais podem, ambos, estar presentes juntos em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como um denominado kit-de-partes.

[157] Consequentemente, em outro aspecto, essa invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais aqui descritos anteriormente e a seguir, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[158] Outras características e vantagens da presente

67/104 invenção ficarão evidentes a partir dos Exemplos mais detalhados seguintes que ilustram, como forma de exemplo, os princípios da invenção.

Exemplos [159] 0 termo temperatura ambiente designa uma temperatura de cerca de 20°C.

[160] Como regra, foram obtidos espectros de ¹H-RNM e/ou de massa para os compostos preparados.

[161] Intermediários e Exemplos relatados a seguir abrigam um grupo básico ou ácido, e podem ser obtidos como um sal correspondente ou composto neutro, dependendo do método de purificação e das condições empregadas. Sais podem ser transformados em suas contrapartes neutras por procedimentos-padrão conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

[162] Os parâmetros de HPLC analítica empregados para caracterização de produtos (TFA denota ácido trifluoracético e FA denota ácido fórmico):

Método:	1
Dispositivo:	Agilent 1200 com Detector de	DA e MS
Coluna:	XBridge C18, 3 x	30 mm, 2,	5 pm
Fornecedor da coluna:	Waters
Tempo de gradiente/ solvente [min]	% de solvente [H2O, TFA 0,l%]	% de solvente [Acetonitrila]	Fluxo [ml/min]	Temperatura [°C]
0, 00	97	3	2,2	60
0,20	97	3	2,2	60

68/104

1,20	0	100	2,2	60
1,25	0	100	3	60
1,40	0	100	3	60

Método :	2
Dispositivo:	Agilent 1200 cora Detector de	DA e MS
Coluna:		Sunfire, 3 x 30 mm, 2,5	μιτι
Fornecedor da coluna:	Waters
Tempo de gradiente/ solvente [min]	% de solvente [H2O, TFA 0,l%]	% de solvente [Acetonitrila]	Fluxo [ml/min]	Temperatura [°C]
0,00	97	3	2,2	60
0,20	97	3	2,2	60
1,20	0	100	2,2	60
1,25	0	100	3	60
1,40	0	100	3	60

Método:	3
Coluna:	Sunfire C18, 3 x 30 mm, 2,5 μιτι
Fornecedor da coluna:	Waters; Waters Acquity, Detector de QDa
Tempo de gradiente/ solvente [min]	% de solvente [H2O, TFA 0,l%]	% de solvente [Acetonitrila]	Fluxo [ml/min]	Temperatura [°C]
0,00	95	5	1,5	60

69/104

1,30	0	100	1,5	60
1,50	0	100	1,5	60
1,60	95	5	1,5	60

Intermediário 1

És ter etilico de ácido trans-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilico

Etapa 1: 2-Cloro-5-vinil-piridina [163] Solução aquosa de 2 M de Na2CO₃ (50 ml) é adicionada a um frasco carregado com uma barra de agitação,

2- cloro-5-iodo-piridina (10,0 g), éster pinacólico de ácido vinil borônico (7,9 ml) e 1,4-dioxano (100 ml) em temperatura ambiente. A mistura é depurada com Ar por 5 min antes da adição de 1,1'bis(difenílfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (1,0 g). A mistura é agitada a 70°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é concentrada. Acetato de etila é adicionado ao resíduo, e a mistura resultante é lavada com água e seca (MgSO^) . O solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 7:3-»0:1) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺): m/z = 140/142 (Cl) [M+H]⁺.

[164] Alternativamente, o composto do título é preparado a partir de 2-cloropiridina-5-carbaldeído como descrito em EP1236723.

Etapa 2: Éster etilico ácido trans-2-(6-cloro-piridin3- il)-ciclopropanocarboxilico

70/104 [165] 5,10,15,20-Tetrafenil-21H, 23H-fosfino cobalto(II) (0,5 g) , 1-metilimidazol (7,8 g) e diazoacetato de etila (13% em diclorometano; 31 ml) são adicionados a um frasco carregado com uma barra de agitação, 2-cloro-5-vinilpirídína (4,4 g) e tolueno (50 ml) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 5 min e depois a 80°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é concentrada e o resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 6:1) para gerar o composto do título configurado racêmico trans. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 226/228 (Cl) [M+H]⁺.

[166] Alternativamente, o composto do título é obtido a partir de éster etílico de ácido 3-(6-cloro-piridin-3-il) acrílico e haleto de trimetilsulfoxônio como descrito em

EP1741708.

Intermediário 2 e 3

Éster etílico de ácido (IR,2R)-2—(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarboxílico e éster etílico de ácido (1S,2S)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico

O O O

[167] Os compostos do título puros são obtidos a partir da mistura racêmica mediante separação por SFC em fase quiral (coluna: Chiralcel AD-H (Daicel Corp.), 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: scC0₂/metanol 90:10, 40°C, 150 bar (15 MPa), 60 ml/min):

[168] Éster etílico de ácido (IS,2S)-2-(6-cloropiridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico: t_R = 5,9 min.

71/104 [169] Éster etílico de ácido (lR,2R)-2-(6-cloropiridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico: t_R = 6,8 min.

[170] Alternativamente, a mistura racêmica é resolvida por meio de cristalização dos sais diastereoméricos formados mediante tratamento da mistura racêmica correspondente de ácidos carboxílicos com (R)- ou (S)-lfenetilamina em, por exemplo, um álcool como, por exemplo, isopropanol. Os ácidos carboxílicos dos sais de 1fenetilamônio são liberados e separados por tratamento com solução de ácido clorídrico e extração com acetato de etila.

Intermediário 4 (R) -4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-

Etapa (S)-4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-indan-l-ol [171] Acetato de potássio (2,0 g) é adicionado a um

72/104 frasco carregado com uma barra de agitação, (S)-4-bromoindan-l-ol {2,5 g; para preparação, veja WO 2013/144098}, bis (pinacolato) diboro (3,3 g) e 1,4-dioxano (50 ml) em temperatura ambiente. A mistura é depurada com Ar por 5 min antes da adição de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládío(II) (0,4 g) . A mistura é agitada a 100°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de NH₄C1 e salmoura e seca (MgSO₄) . O solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 243 [M-OH]⁺.

Etapa 2: (S)-4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-indan-l-ol [172] Diciclohexil-(2',6'-dimetóxi-bifenil-2-il)fosfano (SPhos, 30 mg) e K₃PO₄ (2 M em água, 0,8 ml) são adicionados a um frasco carregado com uma barra de agitação, (5)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-indan-l-ol (0,10 g) , 5-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-2metil-2H-tetrazol (0,12 g; para preparação, veja WO 2013/144097) e tolueno (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura é depurada com Ar por 5 min antes da adição de acetato de paládio (II) (8 mg) . A mistura é agitada a 100°C por 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com éter dietílico e lavada com solução aquosa de NH₄C1 e seca (MgSO₄) . O solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 321 [M+H] ⁺ .

73/104

Etapa 3: 2-{ (R)-4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol5-il)-fenil]-indan-l-il}-isoindol-1,3-diona [173] Di-terc-butil-azodicarboxilato (0,70 g) é adicionado a um frasco carregado com uma barra de agitação, (S)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]indan-l-ol (0,72 g), ftalimida (0,37 g) , tri-n-butilfosfina (0,67 g), e tetrahidrofurano (10 ml) resfriados em um banho de gelo. O banho de gelo é removido e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de NaHCO₃ e seca (MgSO₄) . O solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 450 [M+H] ⁺ .

Etapa 4: (R)-4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-indan-l-ilamina [174] Hidrato de hidrazina (0,83 g) é adicionado a um frasco carregado com uma barra de agitação, 2-{(R)-4-[2,6dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-indan-l-il}isoindol-1,3-diona (0,81 g) e metanol (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é diluída com acetato de etila e filtrada. 0 solvente é evaporado, e o resíduo é purificado por HPLC em fase reversa (acetonitrila, água, amônia) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 303 [M-NH₂] ⁺ .

Intermediário 5

4-[4- ( (R)-l-Amino-indan-4-il)-3,5-dimetil-fenóxi]-2metil-butan-2-ol

74/104

Etapa 1: (S)-4-[4-(3-Hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6dimetil-fenil]-indan-l-ol [175] 0 composto do título é preparado a partir de (S)4-bromo-indan-l-ol (para preparação, veja WO 2013/144098) e ácido 4-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6-dimetilfenilborônico (para preparação, veja WO 2015/44073) seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Intermediário 4. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 323 [MNH₂]⁺.

Etapa 2: 2-{ (í?)-4-[4-(3-Hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6dimetil-fenil]-indan-l-il}-isoindol-1,3-diona [176] 0 composto do título é preparado a partir de (S)4- [4- (3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6-dimetil-fenil]-indan-lol seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 do Intermediário 4. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 452 [M-NH₂] ⁺ .

Etapa 3: 4-[4-((R)-i-Amino-indan-4-il)-3,5-dimetilfenóxi]-2-metil-butan-2-ol [177] 0 composto do título é preparado a partir de 2{ (R) - 4-[4-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6-dimetil-fenil]indan-l-il}-isoindol-1,3-diona seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 4 do Intermediário 4. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 323 [M-NH_Z] ⁺ .

75/104

Intermediário 6 (R) -4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]7-flúor-indan-l-ilamina

Etapa 1: (S)-4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ol [178] 0 composto do título é preparado a partir de (S)4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-l-ol (é obtida a partir de (S)-4-bromo-7-flúor-indan-l-ol por emprego do procedimento descrito na Etapa 1 do

Intermediário 4) e 5-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil)-2-metil2H-tetrazol seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Intermediário 4. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 339 [M+H]⁺.

Etapa 2: 5-[4-((R)-l-Azido-7-flúor-indan-4-il)-3,5dimetil-fenil]-2-metil-2H-tetrazol [179] Difenilfosforil azida (2,3 ml) é adicionada ao longo de um período de 2 h a um frasco carregado com uma barra de agitação, (S)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ol (3,45 g) , 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,35 ml) e tolueno (75 ml) resfriados em um banho de gelo. 0 banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é diluída com acetato de

76/104 etila e lavada com água e salmoura e seca (Na2SO₄) . O solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 9: l->3:2) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 364 [M+H]⁺.

Etapa 3: (K)-4-[2,6-Dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ilamina [180] Uma frasco carregado com 5-[4-{ (2?)-l-azido-7flúor-indan-4-il)-3,5-dimetil-fenil]-2-metil-2H-tetrazol (2,33 g) , paládio sobre carbono 10% (0,4 g) e etanol (75 ml) é agitado sob atmosfera de hidrogênio (3 bar (0,3 MPa)) em temperatura ambiente por 7 h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 338 [M+H] ⁺ .

Intermediário 7

4- [4- ((p) -1-Amino-7-flúor-indan-4-il)-3,5-dimetilfenóxi]-2-metil-butan-2-ol

Etapa 1: (S)-7-Flúor-4-[4-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)2,6-dimetil-fenil]-indan-l-ol [181] O composto do título é preparado a partir de (S)4-bromo-7-flúor-indan-l-ol (para preparação, veja WO 2013/144097) e ácido 4-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6dimetil-fenilborônico (para preparação, veja WO 2015/44073) seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2

77/104 do Intermediário 4. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 341 [MOH] ⁺ .

Etapa 2: 4-[4-((R)-l-Azido-7-flúor-indan-4-il)-3,5dimetil-fenóxi]-2-metil-butan-2-ol [182] 0 composto do título é preparado a partir de (S)7-flúor-4-[4-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)-2,6-dimetil-fenil]indan-l-ol seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Intermediário 6. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 406 [M+Na]⁺,

Etapa 3: 4-[4-((R)-l-Amino-7-flúor-indan-4-il)-3,5dimetil-fenóxi]-2-metil-butan-2-ol [183] 0 composto do título é preparado a partir de 4[4-((R)-l-azido-7-flúor-indan-4-il)-3,5-dimetil-fenóxi]-2metil-butan-2-ol seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 do Intermediário 6. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 341 [M-NH₂]⁺Intermediário 8 (R)-4-Trimetilsilil-indan-l-ilamina

Etapa 1: 4-Trimetilsilil-indan-l-ona [184] Uma frasco carregado com uma barra de agitação,

78/104

4-bromo-indan-l-ona (5,00 g) , 1,1,1,2,2,2hexametildissilano (8,7 ml), KF (6,90 g), água (0,43 ml) e 1,4-dioxano (100 ml) é depurado com Ar em temperatura ambiente por 5 min. Tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,87 g) e bifen-2-il-diciclohexil-fosfina (1,00 g) são adicionados, e a mistura é agitada a 100°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de NH₄C1 e seca (MgSOí) . O solvente é evaporado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 99:1->4:1) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 205 [M+H] ⁺ .

Etapa 2: (S)-4-Trimetilsilanil-xndan-l-ol [185] Ácido fórmico (0,22 ml) é adicionado a uma solução de trietilamina (0,70 ml) em diclorometano (4 ml) resfriados em um banho de gelo. 4-Trimetilsilil-indan-l-ona (0,34 g) é adicionada e a solução é aquecida até a temperatura ambiente. O frasco é depurado com argônio por 5 min antes da adição de cloro{[(IS, 2S)-(-)-2-amino-l,2difeniletil](4-toluenossulfonil)amido}(mesitileno)rutênio(II) (52 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água é

adicionada e	a mistura	resultante é	extraída	com
diclorometano.	0 extrato	combinado é	seco (MgSOí)	e
concentrado. 0	resíduo é	cromatografado	em sílica	gel
(ciclohexano/acetato de etila 99:1-»2:1)	para gerar	0
composto do título. Espectro	de massa (ESI+	): m/z = 189	[M-

0H] ⁺ .

Etapa 3: 2-((R)-4-Trimetilsilil-indan-l-il)-isoindol1,3-diona

79/104 [186] O composto do título é preparado a partir de (S)4-trimetilsilil-indan-l-ol seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 do Intermediário 4; alternativamente, trifenilfosfina é usada ao invés de trin-butil-fosfina. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 336 [M+H] ⁺ .

Etapa 4: (R)-4-Trimetilsilil-indan-l-ilamina [187] O composto do título é preparado a partir de 2( (R)-4-trimetilsilil-indan-l-il)-isoindol-1,3-diona seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 4 do Intermediário 4. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 189 [MNH₂]⁺.

Intermediário 9 (R) -7-Flúor-4-trimetilsilanil-indan-l-ilamina

Etapa 1: (S)-7-Flúor-4-trimetilsilil-indan-l-ol [188] n-Butil lítio (1,6 mol/1 em hexanos; 60 ml) é adicionado gota a gota a um frasco carregado com uma barra de agitação, (S)-4-bromo-7-flúor-indan-l-ol {10,0 g) e tetrahidrofurano (80 ml) resfriados até -75°C. A mistura é agitada abaixo de -70 °C por 45 min antes da adição de clorotrimetilsilano (12 ml) . A mistura é aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é resfriada até -50°C, tratada com solução aquosa de 4 M de HC1 (25 ml), e aquecida até a temperatura ambiente. A mistura é concentrada, e o resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 3:1-+2:3) para

80/104 gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 207 [M-OH]⁺.

Etapa 2: ((R) -l-Azido-7-flúor-indan-4-il)-trimetilsilano [189] 0 composto do título é preparado a partir de (S)7-flúor-4-trimetilsilanil-indan-l-ol seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Intermediário 6. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 207 [MN₃] ⁺ .

Etapa 3: (R) -7-Flúor-4-trimetilsilil-indan-l-ilainina [190] O composto do título é preparado a partir de ((R)-l-azido-7-flúor-indan-4-il)-trimetil-silano seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 do Intermediário 6. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 224 [M+H]⁺.

Intermediário 10

Éster metilico de ácido (IS,2S)-2-{6-[<R)-7-£lúor-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1ilamino]-piridin-3-il}-ciclopropanocarboxilico

o—

Etapa

1:

Ácido (1S,2S)-2-[6-((R)-7-flúor-481/104 trimetilsilil-indan-l-ilamino)-piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico [191] 0 composto do título é preparado a partir de éster etilico de ácido (IS,2S)-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico e (R)-7-flúor-4-trimetilsílilindan-l-ilamina seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 385 [MtH]⁺.

Etapa 2: Éster metílico de ácido (IS,2S)-2-[6-{(R)-7flúor-4-trimetilsilil-indan-l-ilamino)-piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico [192] Iodometano (0,38 ml) é adicionado a uma mistura de ácido (IS, 2S) -2-[6- ( (i?)-7-flúor-4-trimetilsilil-indan-lilamino)-piridin-3-il]-ciclopropanocarboxílico (2,15 g) , K₂CO₃ (1,00 g) e N, N-dimetilformamida (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água é adicionada e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. O extrato combinado é seco (Na2SO₄) e concentrado. O resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 99:1-,4:1) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 399 [M+H]⁺.

Etapa 3: Éster metílico de ácido (1S,2S)-2-[6-((R)-Ίflúor-4-iodo-indan-l-ilamino)-piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico [193] Monocloreto de iodo (1 M em diclorometano; 3,5 ml) é adicionado a (IS, 2S)-2-[6-((R)-7-flúor-4trimetilsilil-indan-l-ilamino)-piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico (1,28 g) em diclorometano (10 ml) resfriado em um banho de gelo. Á solução é aquecida até a

82/104 temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de NaHCO₃ é adicionada, e a mistura resultante é extraída com diclorometano. O extrato combinado é seco (Na₂SO4) e concentrado. 0 resíduo é cromatografado em sílica gel (ciclohexano/acetato de etila 99:1-,4:1) para gerar o composto do título. Espectro de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 453 [M+H] ⁺ .

Etapa 4: Éster metílico de ácido (IS,2S)-2-{6-[(R)-7flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)indan-l-ilamino]-piridin-3-il}-ciclopropanocarboxilico [194] 0 composto do título é preparado a partir de éster metílico de ácido (IS, 2S) -2-[6-((R)-7-flúor-4-iodoindan-l-ilamino)-piridin-3-il]-ciclopropanocarboxilico seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 do Intermediário 4; tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) é usado ao invés de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio{II) . Espectro de massa (ESI⁺) : m/z = 453 [M+H]⁺.

Intermediário 11

Éster metílico de ácido (IS,2S)-2-{6-[(R)-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-l-ilamino]piridin-3-íl}-ciclopropanocarboxilico

OH O—

83/104

ο—

Etapa 1: Ácido (IS,2S)-2-[6-((R)-4-trimetilsilil-indan1-ilamino)-piridin-3-il]-ciclopropanocarboxílico [195] O composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido (IS,2S)-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico e (R)-4-trimetilsilanil-indan-1ilamina seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1.

Etapa 2: Éster metilico de ácido (IS, 2S)-2-[6-( (R)-4trimetilsilil-indan-l-ilamino)-piridin-3-il]ciclopropanocarboxílico [196] 0 composto do título é preparado a partir de ácido (IS,2S)-2-[6-((R)-4-trimetilsilil-indan-l-ilamino)piridin-3-il]-ciclopropanocarboxílico seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 2 do Intermediário 10.

Etapa 3: Éster metilico de ácido <1S,2S)-2-[6-{ (R)-4iodo-indan-l-ilamino)-piridin-3-il]-ciclopropanocarboxílico [197] 0 composto do título é preparado a partir de éster metilico de ácido (IS,2S)-2-[6-((R)-4-trimetilsililindan-l-ilamino)-piridin-3-il]-ciclopropanocarboxílico seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 3 do Intermediário 10.

Etapa 4: Éster metilico de ácido (IS,2S)-2-{6-[(R)-484/104 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1ilamino]-piridin-3-il}-ciclopropanocarboxilico [198] 0 composto do título é preparado a partir de éster metílico de ácido (IS,2S)-2-[6-((R)-4-iodo-indan-lilamino)-piridin-3-il]-ciclopropanocarboxilico seguindo um procedimento análogo àquele descrito na Etapa 1 do Intermediário 4 .

Exemplo 1

Ácido (1S,2S)-2-(6-{ <R)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-indan-l-ilamino]-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilico

[199] Um frasco é carregado com uma barra de agitação, (R)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]indan-l-ilamina (0,35 g), éster etílico de ácido (lS,2S)-2(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxilico (0,30 g) , terc-butóxido de sódio (44 mg) e 1,4-dioxano (3 ml) em temperatura ambiente. 0 frasco é depurado com Ar por 10 min antes da adição de cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6dimetóxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2aminoetil)fenil]paládio(II) (BRETTPHOS Pd Gl aduto de éter metil-terc-butílico; 44 mg). O frasco é lacrado e a mistura é agitada em um forno de microondas a 100°C por 30 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, solução de NaOH aquoso (10 M, 2 ml) é adicionada e a mistura é agitada

85/104 a 40°C de um dia para o outro. A mistura é acidifiçada com 4 M de ácido clorídrico, diluída com N,N-dimetilformamida e cromatografada (HPLC em fase reversa usando acetonitrila, água e ácido trifluoracético como eluente). O composto do título é então obtido como sal de ácido trifluoracético que pode ser liberado de ácido trifluoracético por emprego de procedimentos-padrão. LC (método 2): t_R = 0,85 min;

Espectro de massa (ESI^-) : m/z = 479 [M-H]^-.

Exemplo 2

Ácido (IS,2S)-2-(6 —{ (R)-4-[4-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,6-dimetil-fenil]-indan-l-ilamino}-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico

OH

OH [200] O composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido (IS,2S)-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico e 4-[4-((H)-l-amino-indan-4-il)3,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-butan-2-ol seguindo procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. LC (método 2): t_R = 0,87 min; Espectro de massa (ESI^-): m/z = 499 [M-H]'.

Exemplo 3

Ácido (1S,2S)-2-(6-{ (R) -4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ilamino}-piridin-3il)-ciclopropanocarboxílico

86/104

[201] O composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido (IS,2S)-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico e (í?)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metii-2Htetrazol-5-il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ilamina seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. LC (método 1) : t_R = 0,86 min; Espectro de massa (ESI”) : m/z = 497 [M-H]'.

Exemplo 4

Ácido (1S,2S)-2-(6-{ (R) -7-flúor-4-[4-(3-hidróxi-3metil-butóxi) -2,6-dimetil-fenil] -indan-l-ilamino} -piridin3-il)-ciclopropanocarboxílico

[202] 0 composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido (IS,2S)-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico e 4-[4-{(R)-l-amino-7-flúor-indan4-il)-3,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-butan-2-ol procedimento análogo àquele descrito para o (método 1): t_R = 0,88 min; Espectro de massa seguindo um Exemplo 1. LC (ESI') : m/z =

517 [M-H]”.

87/104

Exemplo 5

Ácido trans-2-(6-{(R)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-indan-l-ilamino]-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (mistura de aproximadamente 1:1 de trans-diastereômeros com relação a ciclopropano)

[203] O composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido trans-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (racemato) e (R)-4-[2,6-dimetil-4(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-indan-l-ilamina seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. LC (método 2): t_R = 0,85 min; Espectro de massa (ESI^-): m/z = 479 [M-H].

Exemplo 6

Ácido trans-2-(6-{(R)-4-[4-(3-hidróxi-3-metil-butóxi)2,6-dimetil-fenil]-indan-l-ilamino}-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilico (mistura de aproximadamente 1:1 de trans-diastereômeros com relação a ciclopropano)

[204] O composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido trans-2-(6-cloro-piridin-3-il)88/104 ciclopropanocarboxilico (racemato) e 4-[4-((R)-1-aminoindan-4-il)-3,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-butan-2-ol seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. LC (método 2) : t_R = 0,87 min; Espectro de massa (ESI^-) : m/z = 499 [Μ-H]^-.

Exemplo 7

Ácido trans-2-(6-{ (R)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ilamino}-piridin-3il)-ciclopropanocarboxilico (mistura de aproximadamente 1:1 de trans-diastereômeros com relação a ciclopropano)

I

[205] 0 composto do título é preparado a partir de éster etilico de ácido trans-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilico (racemato) e (í?) -4-[2, 6-dimetil-4(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ilamina seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. LC (método 1): t_R = 0,86 min; Espectro de massa (ESI^-) : m/z = 497 [M-H]“.

Exemplo 8

Ácido trans-2-(6-{(R)-7-flúor-4-[4-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,6-dimetil-fenil]-indan-l-ilamino)-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilico (mistura de aproximadamente 1:1 de trans-diastereômeros com relação a ciclopropano)

89/104

OH

A

F

OH [206] 0 composto do título é preparado a partir de éster etílico de ácido trans-2-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (racemato) e 4-[4-((R)-l-amino-7flúor-indan-4-il)-3,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-butan-2-ol seguindo um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 1. LC (método 1): t_R = 0,88 min; Espectro de massa (ESI’) : m/z = 517 [M-H]’.

Exemplo 9

Ácido (1R,2R)-2-(6-{ (R) -4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-indan-l-ilamino}-piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico

O

OH [207] 0 composto do título é obtido a partir da mistura diastereomérica (Exemplo 5) mediante separação por SFC em fase quiral (coluna: IC (Daicel Corp.), 5 pm, 250 mm x 10 mm; eluente: scC0₂/isopropanol + 20 mM de NH₃ 60:40, 40°C, 120 bar (12 MPa), 10 ml/min). LC (método 2): t_R = 0,85 min; Espectro de massa (ESI^-): m/z = 479 [M-H]’.

Exemplo 10

90/104

Ácido (1R,2R) -2-(6-{ (JR)-4-[4-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)-2,6-dimetil-fenil]-indan-l-ilamino]-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilico

[208] O composto do título é obtido a partir da mistura diastereomérica (Exemplo 6) mediante separação por SFC em fase quiral (coluna: Chiralcel OZ-H (Daicel Corp.), 5 pm, 250 mm x 10 mm; eluente: scCC^/etanol + 20 mM de NH₃ 80:20, 40°C, 120 bar (12 MPa) , 10 ml/min) . LC (método 2) : t_R =

0,87 min; Espectro de massa (ESI): m/z = 499 [M-H]~.

Exemplo 11

Ácido (1R,2R)-2-(6-{(R)-4-[2,6-dimetil-4-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenil]-7-flúor-indan-l-ilamino]-piridin-3il)-ciclopropanocarboxilico

[209] O composto do título é obtido a partir da mistura diastereomérica (Exemplo 7) mediante separação por SFC em fase quiral (coluna: Chiralcel AD-H (Daicel Corp.), 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: scC02/isopropanol + 20 mM de NH₃ 65:35, 40°C, 150 bar (15 MPa), 60 ml/min). LC (método 1): t_R = 0,86 min; Espectro de massa (ESI^-): m/z = 497 [M-H]”.

91/104

Exemplo 12

Ácido (lR,2R)-2-(6-{ (R)-7-flúor-4-[4-(3-hidróxi-3metil-butóxi) -2,6-dimetil-fenil] -indan-l-ilamino}-piridin3-il)-ciclopropanocarboxilico

OH

OH [210] 0 composto do título é obtido a partir da mistura diastereomérica {Exemplo 8) mediante separação por SFC em fase quiral (coluna: Chiralcel AD-H (Daicel Corp.), 5 pm, 250 mm x 20 mm; eluente: scC0₂/etanol + 20 mM de NH₃ 65:35, 40°C, 150 bar (15 MPa), 60 ml/min) . LC (método 1) : t_R =

0,88 min; Espectro de massa (ESI): m/z = 517 [M-H]^-.

[211] Os compostos seguintes compilados na tabela podem ser obtidos a partir de éster metílico de ácido (IS,2S)-2{6-[(R)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]díoxaborolan-2-il)indan-l-ilamino]-piridin-3-il}-ciclopropanocarboxilico ou éster metílico de ácido (IS, 2S)-2-{6-[(R)-7-flúor-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-lilamino ] -piridin-3-il } -ciclopropanocarboxilico e o brometo do respectivo parceiro de acoplamento seguindo o procedimento principal descrito na Etapa 2 do Intermediário 4 acompanhado ou seguido por hidrólise do grupo éster metílico resultante.

Procedimento típico:

[212] Uma frasco carregado com uma barra de agitação, éster metílico ou etílico de ácido (IS, 2S)-2-{6-[(R)-492/104 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-indan-lilamino]-piridin-3-il}-ciclopropanocarboxilico ou éster metílico ou etílico de ácido (IS,2S)-2-{6-[(K)-7-flúor-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-lilamino] -piridin-3-il}-ciclopropanocarboxilico (0,044 mmol, 1 equivalente), o parceiro de acoplamento como brometo, cloreto ou iodeto (0,066 mmol, 1,5 equivalente), e N,Ndimetilformamida (2 ml) é depurado com Ar por 10 min. CS2CO3 (2 mol/1 em água, 0,133 mmol, 3 equivalentes) e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (0,003 mmol, 7 mol%) são adicionados e a mistura é agitada em um forno de microondas a 130°C por 10 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é acidificada com ácido trifluoracético e passada através de um filtro de membrana. 0 filtrado é cromatografado (HPLC em fase reversa, acetonitrila/água/ácido trifluoracético) para gerar o produto de acoplamento como éster metílico.

[213] 0 produto de acoplamento obtido como descrito imediatamente acima é recolhido em metanol (1 ml) e tetrahidrofurano (1 ml) e tratado com solução aquosa de 4 M de NaOH (0,1 ml, aproximadamente 20 equivalentes) em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é acidificada com ácido trifluoracético e cromatografada (HPLC em fase reversa, acetonitrila/água/ácido trifluoracético) para gerar o ácido carboxílico correspondente como sal de ácido trifluoracético. O produto bruto também pode ser purificado sob condições de HPLC básicas por emprego de amônia como aditivo. 0 produto livre é obtido a partir do sal mediante tratamento do sal dissolvido com solução aquosa com pH ajustado de acordo com

93/104 procedimentos-padrão.

[214] Alternativamente, o acoplamento catalisado por metal de transição e a saponificação do éster resultante são realizados no mesmo vaso de reação sem desenvolvimento por adição da base aquosa à mistura da reação de acoplamento após consumo completo do éster borônico em temperatura ambiente.

Exemplo	O *^°H R2	Tempo de retenção em HPLC (método) Espectro de massa (MS)
Rl (parceiro de acoplamento é RL-Br)	R2
13		F	LC (método 2): tR = 0, 93 min MS (ESI-) : m/z = 501 [M-H]'
14	HO-f- N-y^C. ν,ν^\=/^	F	LC (método 2): tR = 0,92 min MS (ESI + ) : m/z = 557 [M+H]+
15	ο—\	F	LC (método 2): tR = 0,95 min MS (ESI+) : m/z = 517 [M+H]+
77	H	LC (método 2): tR = 0,96 min MS (ESI+) : m/z = 499 [M+H]+

94/104

16	οΟ^ο-^Χ—·	F	LC (método 2): tR = 0, 95 min MS (ESI+) : m/z = 517 [M+H]+
17	φ	F	LC (método 2): tR = 0,96 min MS (ESI+) : m/z = 417 [M+H]+
19	ΟΗ0-.	F	LC (método 3): tR = 0,71 min MS (ESI + ) : m/z = 447 [M+H]+
20	ν^φ5_.	F	LC (método 3): tR = 0, 68 min MS (ESI + ) : m/z = 442 [M+H]+
21	V/X— Η2Ν 'φ	F	LC (método 3): tR = 0,53 min MS (ESI + ) : m/z = 460 [M+H]+
22	°^φ—	F	LC (método 2): tR = 0,93 min MS (ESI + ) : m/z = 503 [M+H]+

95/104

23		F	LC (método 2): tR = 1,00 min MS (ESI + ) : m/z = 445 [M+H]+
78	H	LC (método 2): tR = 1,01 min MS (ESI + ) : m/z = 427 [M+H]+
24		F	LC (método 3): tR = 0, 61 min MS (ESI+) : m/z = 557 [M+H]+
25	(í'Nv/y_. -jP=C	F	LC (método 3): tR = 0,58 min MS (ESI + ) : m/z = 485 [M+H]+
26	o'Y^X_. /% 7=/	F	LC (método 3): tR = 0,71 min MS (ESI + ) : m/z = 499 [M+H]+
28		F	LC (método 3): tR = 0,59 min MS (ESI + ) : m/z = 447 [M+H]+

96/104

29		F	LC (método 2): tR = 0,93 min MS (ESI+) : m/z = 505 [M+H]+
79	H	LC (método 2): tR = 0, 92 min MS (ESI + ) : m/z = 487 [M+H]+
31	iTV-O— ν'ν \=/)	F	LC (método 3): tR = 0,67 min MS (ESI + ) : m/z = 497 [M+H]+
32	ΟληΚ-.	F	LC (método 2): tR = 1,03 min MS (ESI+) : m/z = 523 [M+H]+
33	Ορο^Η—	F	LC (método 2): tR = 0,95 min MS (ESI*) : m/z = 517 [M+H]+
34	ΗΟ / _J~~C ο Ο—V 7 * Éster metilico de ácido (4-brorno-3,5-dimetil- fenóxi)-acético usado	F	LC (método 3): tR = 0,60 min MS (ESI+) : m/z = 491 [M+H]+

97/104

35	Ν^ο^_.	F	LC (método 3): tR = 0,75 min MS (ESI + ) : m/z = 514 [M+H]+
80	Η	LC (método 2): tR = 0,97 min MS (ESI+) : m/z = 496 [M+H]+
36	ο / — ‘	F	LC (método 2): tR = 0,88 min MS (ESI + ) : m/z = 524 [M+H]+
81	Η	LC (método 2): tR = 0,89 min MS (ESI + ) : m/z = 506 [M+H]+
37	Jna^HL_ ο=/ V,-V \\--	F	LC (método 2): tR = 0,88 min MS (ESI+) : m/z = 524 [M+H]+
82	Η	LC (método 2): tR = 0,89 min MS (ESI + ) : m/z = 506 [M+H]+
38	—S' \—* ο	F

98/104

39	Ν~χ /TC,	F
40	Fe Éster metílico de ácido	F	LC MS	(método 2) : tR = 0,88 min (ESI + ) : m/z = 461
	4-cloro-3,5-dimetil-			[M+H]+
	benzóico usado
	HO .		LC	(método 2): tR =
41	H (4-bromo-3,5-dimetil-	F	MS	0,86 min (ESI+) : m/z = 433
	fenóxi)-terc-butil-			[M+H]+
	dimetilsilano usado
42	F	F
43	Vr	F
	N
	ΛΛ__		LC	(método 2): tR =
44	A N	F	MS	0,83 min (ESI+) : m/z = 439
	Iodeto ao invés de			[M+H]*
	brometo usado (RL-I)

99/104

45	Ο / \—Ν '—/	F	LC (método 2): tR = 0,87 min MS (ESI + ) : m/z = 525 [M+H]+
83	Iodeto ao invés de brometo usado (RL-I)	H	LC (método 2): tR = 0,87 min MS (ESI + ) : m/z = 507 [M+H]+
46	θ_.	F	LC (método 3): tR = 0,64 min MS (ESI + ) : m/z = 454 [M+H]+
47		F	LC (método 2): tR = 0,97 min MS (ESI+) : m/z = 431 [M+H]+
48	o— Xo——* 0—	F	LC (método 3): tR = 0,65 min MS (ESI + ) : m/z = 479 [M+H]+
49	0— cp o—	F
50	Cl Cl Iodeto ao invés de brometo usado (RL-I)	F	LC (método 3): tR = 0,71 min MS (ESI + ) : m/z = 457 [M+H]+

100/104

51	Cl & Iodeto ao invés de brometo usado (RL-I)	F	LC {método 3): tR = 0,75 min MS (ESI + ) : m/z = 471 [M+H]+
52	Cl Cl	F
53	—O Cl —O Cl lodeto ao invés de brometo usado (RL-I)	F	LC (método 3): tR = 0,69 min MS (ESI + ) : m/z = 517 [M+H]+
54	F F F F	F
55	F	F	LC (método 3): tR = 0,65 min MS (ESI+) : m/z = 425 [M+H]+

101/104

56	οΗ0-. F	F	LC (método 3): tR = 0,68 min MS (ESI+) : m/z = 455 [M+H]+
84	H	LC (método 2): tR = 0, 92 min MS (ESI + ) : m/z = 437 [M+H]+
57	—O F —O F	F	LC (método 2): tR = 0, 90 min MS (ESI + ) : m/z = 485 [M+H]+
58	F η2ν-^~ * F	F	LC (método 2) : tR = 0,85 min MS (ESI+) : m/z = 440 [M+H]+
59	F	F	LC (método 3) : tR = 0,67 min MS (ESI + ) : m/z = 443 [M+H]+
60	F	F	LC (método 3): tR = 0,74 min MS (ESI + ) : m/z = 481 [M+H]+
61		F	LC (método 2): tR = 0,98 min MS (ESI + ) : m/z = 531 [M+H]+

102/104

62		F
63	\-/» \Γ)—$ 7-* ΟΗ \ /	F	LC (método 2): tR = 0, 90 min MS (ESI + ) : m/z = 547 [M+H]+
64	0 '-\ / θ^^οΤο-θ--	F	LC (método 2): tR = 0,87 min MS (ESI+) : m/z = 595 [M+H] +
65		F
66	Μ·	F	LC (método 2): tR = 0,84 min MS (ESI + ) : m/z = 474 [M+H]+
68		F
69		F
70	__	F

103/104

71	°ν / >-Ν ζ-Ύ —jy— Iodeto ao invés de brometo usado (RL-I)	F	LC {método 2) : tR = 0,83 min MS (ESI + ) : m/z = 525 [M+H]+
72	—0 / ÍMh	F	LC {método 2): tR = 0,94 min MS (ESI + ) : m/z = 524 [M+H]+
73		F	LC {método 2): tR = 0,96 min MS (ESI+) : m/z = 563 [M+H]+
74	F	F	LC (método 2) : tR = 0,94 min MS (ESI + ) : m/z = 457 [M+H]+
85	lodeto ao invés de brometo usado (RL-I)	H	LC (método 2): tR = 0,94 min MS (ESI + ) : m/z = 439 [M+H]+
75		F	LC (método 2): tR = 0,87 min MS (ESI+) : m/z = 488 [M+H]+
86	H	LC (método 2): tR = 0,88 min MS (ESI + ) : m/z = 470 [M+H]+

104/104

1/12

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto caracterizado pelo fato de possuir fórmula (I)

   OH

   I, em que:

   R é selecionado de um grupo que consiste em:

   H, F, Cl, Br, I, Ci-₆-alquil, C₂-6^-alquenil, C2_6alquinil, C3.6-cicloalquil, NC-, HNRⁿ-C(=O)-, Ci-4-alquilNRⁿ-C(=O)-, C3-6-cicloalquil-NR^N-C (=0)heterociclil-NR^NC(=0)-, heteroaril-NR^N-C (=0)HOOC-, Ci_4-alquil-O-C (=0) -, 0₂N-, HRⁿN-, Ci_4-alquil-R^NN-, Ci_4-alquil-C (=0) NRⁿ-, C3-6cicloalquil-C(=0)NRⁿ-, heterociclil-C(=0)NRⁿ-, heteroarilC(=O)NRⁿ-, Ci-4-alquil-S (=O)₂NR^N-, Ca-e-cicloalquil-S (=0) 2NRⁿ, heterociclil-S (=0) 2NRⁿ-, heteroaril-S (=0)2NR^W-, HO-, Ci-galqull-0-, H00C-Ci_3-alquil-0-, heterociclil-Ci_₃-alquil-0-, fenil-Ci-3-alquil-O-, C₃-₆-clcloalquil-0-, heterociclil-O-, heteroaril-O-, Ci-₄-alquil-S-, C₃-6-cicloalquil-S-, heterociclil-S-, Ci_₄-alquil-S (=0)-, C₃-6-cicloalquil-S (=0)-, heterociclil-S (=0)-, Ci_₄-alquil-S (=0) ₂~, C₃-₆-cicloalquil·S(=0)₂-, heterociclil-S(=0)2-, fenil-S(=0)₂-, heteroarilS(=0)₂“, HNRⁿ-S (=0) 2-, Ci_4-alquil-NR^N-S (=0) 2-, heterociclil, fenil e heteroaril, em que cada grupo ou subgrupo alquil, cicloalquil e heterociclil dentro dos grupos que formam R é opcionalmente
2. 2/12 substituído com 1 ou mais átomos de F e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de Cl, Ci-3-alquil, NC-, (Rⁿ)₂N-, HO-, Ci-₃-alquil-O- e Ci-₃alquil-S(=0)₂-; e em que cada grupo ou subgrupo fenil e heteroaril dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Ci-a-alquil, HF₂C-, F₃C-, NC-, (Rⁿ)₂N-, HO-, C_X-3alquil-O-, F₃C-O- e Ci_₃-alquil-S (=0) ₂ ^_;

   em que cada grupo ou subgrupo heterociclil dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

   um grupo ciclobutil em que 1 grupo CH₂ é substituído por NRⁿ- ou -0-;

   um grupo C₅_₆-cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -C{=0)-, NRⁿ-, -0- ou -S(=0)₂- e/ou 1 grupo CH é substituído por N; um grupo Cs-e-cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por NRⁿ- ou -0-, um segundo grupo ch₂ é

   substituído por NRⁿ-, -C(=0)- ou —S (=0) ₂— e/ou 1 grupo CH é substituído por N; e um grupo Cs-e-cicloalquil em que 2 grupos CH₂ são substituídos por NRⁿ- ou 1 grupo CH2 por -NRⁿ- e o outro por -0- e um terceiro grupo CH2 é substituído por -C(=0)- ou S(=0)₂- e/ou 1 grupo CH é substituído por N;

   em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

   tetrazolil e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros de =N-, -NRⁿ-, -0- e -S-, em que, em grupos heteroaromáticos que contêm uma unidade 3/12

   HC=N-, esse grupo é opcionalmente substituído por -NRⁿC(=0)-;

   em que, em anéis heteroaril e heterociclil com um ou mais grupos NH, cada um dos referidos grupos NH é substituído por NRⁿ;

   R¹ é selecionado de um grupo que consiste em H, F, Cl, Ci-4-alquil, C₃-6-cicloalquil-, HO-Ci-4-alquil, Ci-4-alquil-OCi-4-alquil, NC-, HO-, Ci-4-alquil-O-, C₃_₆-cicloalquil-0-, Ci-4-alquil-S-, Ci-4-alquil-S (0) - e Ci-4-alquü-S (0) ₂-, em que qualquer grupo ou subgrupo alquil e cicloalquil dentro dos grupos que formam R¹ é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F, e em que múltiplos R¹ podem ser idênticos ou diferentes se m é 2, 3 ou 4;

   m é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 e 4;

   R² é H, F, Cl, Ci-4-alquil, NC-, ou Ci-₄-alquiloxi, em que qualquer grupo ou subgrupo alquil dentro dos grupos que formam R² é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F, e em que múltiplos R² podem ser idênticos ou diferentes se n é 2 ou 3;

   n é um número inteiro selecionado de 1, 2 e 3;

   R³ é H, F, Cl, Ci-4-alquil, NC-, ou Ci-₄-alquil-O-, em que cada grupo ou subgrupo alquil dentro dos grupos que formam R³ é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F;

   Rⁿ é, independentemente um do outro, selecionado de um grupo que consiste em H, Ci-4-alquil, HO-(Ci-4-alquil)-H₂C-, Ci-₃-alquil-O-Ci-4-alquil-, Ci-4-alquil-C (=0)-, Ci-4-alquil-NHC(=0)-, Ci-4-alquil-N (Ci-4-alquil)-C (=0)-, Ci-4-alquil-OC(=0)- e Ci-4-alquil-S (=0)₂-, em que cada grupo ou subgrupo alquil dentro dos grupos

   4/12 que formam R^N é opcíonalmente substituído com 1 ou mais átomos de F;

   em que em qualquer definição aqui mencionada anteriormente, se não especificado de forma diferente, qualquer grupo ou subgrupo alquil pode ser de cadeia linear ou ramificado, ou um sal deste.

   2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

   R é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Ci_ e-alquil, C₃_₆-cicloalquil, NC-, HNRⁿ-C(=O)-, Ci_4-alquil-NR^NC(=0)-, C3-6-cicloalquil-NR^N-C (=0)heterociclil-NR^N-C (=0) , HOOC-, HRⁿN-, Ci_4-alquil-R^NN-, C^-alquil-C (=0) NRⁿ-, C3-₆~ cícloalquil-C (=0) NRⁿ-, heterociclil-C(=0)NRⁿ-, Ci_4-alquilS(=O)2NRⁿ-, HO-, Ci-g-alquil-O-, HOOC-Ci~2-alquil-O-, heterociclil-Ci-2-alquil-0-, f enil-Ci-₂-alquil-O-, C₃_₆cicloaiquil-O-, heterociclil-O-, heteroaril-O-, Ci-₄-alquilS(=0)₂-, C₃-6-cicloalquil-S (=0) 2^_, heterociclil-S (=0) 2~/ HNR^N-S (=0) 2-, Ci-₄-alquil-NR^N-S (=0) ₂-, heterociclil, e heteroaril, em que cada grupo ou subgrupo alquil, cicloalquil e heterociclil dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de F e opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente de Cl, H₃C-, NC-, RⁿHN-, HO-, H₃C-0- e H₃C-S(=O)₂-;

   em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de F, Cl, H₃C, F₃C-, NC-, (Rⁿ)₂N-, HO-, H₃C-O-, F₃C-O- e H₃C-S(=O)₂-;

   em que cada grupo ou subgrupo heterociclil dentro dos

   5/12 grupos que formam R é selecionado de:

   um grupo ciclobutil em que 1 grupo CH₂ é substituído por NRⁿ- ou -0-;

   um grupo C₅_6-cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por -C(=0)-, NRⁿ-, -0- ou -S(=0)₂- e/ou 1 grupo CH é substituído por N; um grupo C₅-₆-cicloalquil em que 1 grupo CH₂ é substituído por NRⁿ- ou -0-, um segundo grupo CH₂ é

   substituído por NRⁿ-, -C(=0)- ou -S(=0)₂- e/ou 1 grupo CH é substituído por N;

   em que cada grupo ou subgrupo heteroaril dentro dos grupos que formam R é selecionado de:

   tetrazolil, um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros de =N-, -NH-, O e S, e um anel heteroaromático de 6 membros que contém 1 ou 2 átomos de =N-, em que uma unidade -HC=N- é opcionalmente substituída por -NH-C(=O)-;

   e em que, em cada grupo ou subgrupo heteroaril e heterociclil que contém um ou mais grupos NH, o(s) referido(s) grupo(s) é substituído por NRⁿ;

   ou um sal deste.
3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

   R é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, NC-, H₂NC {=0)-, H₃CHN-C(=O)-, (H₃C)₂N-C{=0)-, HOOC-, H₂N-, H0- ;

   Ci-3-alquil opcionalmente substituído com 1 ou mais F ou opcionalmente monossubstituído com H0-;

   ciclopropil opcionalmente monossubstituído com NC-;

   H₃C-0- opcionalmente monossubstituído com Ci_₄-alquil,

   6/12

   HOOC-, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,1dioxotetrahídrotiopiraníl ou fenil, em que o referido grupo Ci-4-alquil é opcionalmente monossubstituído com NC-, HO- ou H₃C-S{=0)2-, e em que cada um dos referidos grupos oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,1dioxotetrahidrotiopiranil é opcionalmente monossubstituído com H₃C- ou HO-;

   ciclopropil-O-, fetrahidrofuranil-O- e tetrahidropiranil-O-; e um grupo heteroaríl selecionado de pirazolil, [1,2,4]oxadiazolil, tetrazolil, piridil, piridin-2-onil, pirazinil, pirimidinil· e pirimidin-4-onil, em que cada um dos referidos grupos heteroaríl é opcionalmente monossubstituído com H₃C- e em que cada grupo H-N nos referidos grupos heteroaríl é opcionalmente substituído com H₃C-N ou (H₃C) ₂C (OH) -H₂C-N;

   ou um sal deste.
4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que:

   R¹ é H, F, Cl, H₃C-, H₃C-H₂C-, F₃C-, NC- ou H₃CO-;

   R² é H ou F;

   R³ é H; m é 2 e n é 1;

   ou um sal deste.
5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ é H₃C-; ou um sal deste.
6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
7. 7/12

   R é selecionado de um grupo que consiste em:

   F, Cl, NC-, H₂NC(=O)-, H₃CHN-C(=0)(H₃C)₂N-C(=0)-, HOOC-, H₂N-, H0-;

   Ci-3-alquil opcionalmente substituído com 1 ou mais F ou opcionalmente monossubstituído com H0-;

   ciclopropil opcionalmente monossubstituído com NC-;

   H3C-O- opcionalmente monossubstituído com Ci-4-alquil, HOOC-, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,1dioxotetrahidrotiopiranil ou fenil, em que o grupo Ci-4-alquil opcionalmente anexado a H₃C0- é opcionalmente monossubstituído com NC-, HO- ou H₃CS(=0)2“t e em que os referidos grupos oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil e 1,1dioxotetrahidrotiopiranil são opcionalmente monossubstituidos com H₃C- ou H0-;

   ciclopropil-O-, tetrahidrofuranil-0- e tetrahidropiranil-O-;

   um grupo heteroaril selecionado de pirazolil, [ 1,2,4]oxadiazolil, tetrazolil, piridil, piridin-2-onil, pirazinil, pirimidinil, e pirimidin-4-onil, em que cada um dos referidos grupos heteroaril é opcionalmente monossubstituído com H₃C-, e em que cada grupo H-N nos referidos grupos heteroaril é opcionalmente substituído com H₃C-N ou (H₃C)₂C(OH)-H₂C-N;

   R¹ é H, F, Cl, H₃C-, H₃C-H₂C-, F₃C-, NC- ou H₃C-O-; m é 2;

   R² é H ou F; n é 1; e

   R³ é H;
8. 8/12 ou um sal deste.

   7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

   R é selecionado de um grupo que consiste em:

   F, Cl, H₃C-, H3C-H2C-, (H3O2CH-, f₃c-, hoch₂-,

   NC-, H2N-C {=0)-, H3C-NH-C (=0)-, (H₃C) 2N-C (=0)-, HOOC-, H₂N-,

   HO-, H3C-O-, ciclopropil-O-, em que o asterisco, -*, indica o local/ponto de adesão;

   R¹ é H₃C-; m é 2 ;

   R² é F;
9. 9/12 n é 1; e R³ é H;

   ou um sal deste.

   8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ter a estrutura e estereoquímica mostradas nas fórmulas 1.1, 1.2, 1.3 ou 1.4.

   OH

   OH

   1.1

   I.2

   I.3
10. 10/12 ou um sal deste.

    9. Composto caracterizado pelo fato de possuir uma das seguintes estruturas:
11. 11/12 ou um sal deste.

    10. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
12. 12/12

    11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis destes, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores inertes e/ou diluentes.

    1/1