CN110088089B - 苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途 - Google Patents

苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中基团R、R1、R2、R3、m和n如权利要求1中所定义，所述化合物具有有价值的药理学性质，特别是结合至GPR40受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗和预防可受此受体影响的疾病，诸如代谢疾病，特别是2型糖尿病。另外，本发明涉及可用于合成式(I)的化合物的新颖中间体。

Description

苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及作为G蛋白偶联受体40(GPR40，亦称为游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂的新颖苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可受GPR40功能调节影响的疾病的医学用途。特别地，本发明的药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病，诸如糖尿病，更具体地2型糖尿病，以及与所述疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常。
背景技术
代谢疾病是由异常代谢过程引起的疾病，并且可以是归因于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病，或者是归因于内分泌器官疾病或具有在代谢上重要的器官(诸如肝或胰脏)的衰竭的获得性疾病。
糖尿病是一种源自多种致病因素的疾病状态或过程，且被定义为与产生的器官损伤和代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因来区分归因于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素的若干种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。假定其具有自身免疫病因，导致胰岛炎，随后负责胰岛素合成的郎格罕氏岛的β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在自体免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8:1460-1467,2001)中，β细胞归因于自体免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素的量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长时。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，且亦与郎格罕氏岛缺陷相关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能受损及β细胞凋亡增加。
持续性或控制不足的高血糖症与多种病理相关。糖尿病是一种严重致残性疾病，这是因为当今常见抗糖尿病药不能足够好地控制血糖水平来完全防止发生高血糖水平和低血糖水平。超出血糖水平范围会有毒性，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周血管疾病。亦有许多诸如肥胖症、高血压、中风、心脏疾病及高脂血症等相关病症，为此，患有糖尿病的人实质上处于风险下。
肥胖症与诸如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等后续疾病的风险增加及死亡率增加相关。糖尿病(胰岛素抵抗)及肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的连锁(亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或致命四重奏)。这些通常发生在同一个患者中，且为发展II型糖尿病及心血管疾病的主要风险因素。已提出治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其他发生需要控制脂质水平及葡萄糖水平(参见例如，Diabetes48:1836-1841,1999；JAMA 288:2209-2716,2002)。
游离脂肪酸受体GPR40(亦称作FFAR、FFAR1或FFA1)为细胞表面受体且为G蛋白偶联受体的基因超家族的成员，基于在相应蛋白质中预测存在七个推定跨膜区，其首先鉴别为所谓孤儿受体，即无已知配体的受体(Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。发现GPR40在若干特定细胞类型中高度表达：胰脏β细胞及胰岛素分泌细胞系，以及肠内分泌细胞、味觉细胞，且据报导在免疫细胞、脾细胞中及在人脑和猴脑中表达。同时，认为不同链长度的脂肪酸代表GPR40的内源配体，其活化主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节及钙水平升高的伴随诱导相关联，但亦已报导活化Gs-蛋白及Gi-蛋白调节cAMP的细胞内水平。GPR40尤其由长链FFA(特别是油酸酯)以及PPAR-γ激动剂罗格列酮活化。
已认识到，用作GPR40的活化剂的脂肪酸经由在胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体加强由血浆葡萄糖升高所诱导的胰岛素分泌(Itoh等人(2003)Nature 422:173-176；Briscoe等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，但使用GPR40激动剂显现适于增加胰岛素释放用于治疗糖尿病(参见例如Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。典型地，长期糖尿病疗法导致胰岛活性逐渐减少，以致于在延长时段治疗后，2型糖尿病患者需要替代地用每日注射胰岛素进行治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持胰岛功能的潜能，因此，GPR40激动剂的益处亦可在于其可延迟或防止2型糖尿病患者的胰岛功能的减少及损失。
充分确定肠降血糖素GLP-1(高血糖素样肽-1)及GIP(葡萄糖依赖型促胰岛素肽；亦称作胃抑制肽)刺激胰岛素分泌且通过DPP-4在体内快速灭活。这些肽基激素由位于小肠上皮中的内分泌细胞分泌。在这些内分泌细胞感测葡萄糖于消化道内腔中的浓度增加时，其充当肠降血糖素释放的触发剂。肠降血糖素经由循环携载至胰脏中的β细胞且引起β细胞分泌更多胰岛素，因预期到因消化食物产生的血液葡萄糖增加。指示GPR40对自肠内分泌细胞(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能的其他细胞)释放肠降血糖素的调节作用的其他研究提出，GPR40调节剂可亦通过例如GLP-1及可能的GIP对胰岛素释放的协同效应间接促使增强自胰腺β细胞释放胰岛素，且其他释放肠降血糖素亦可促使GPR40调节对代谢疾病的整体有益贡献。可通过联合给予负责肠降血糖素降解的酶的抑制剂(诸如DPP-4的抑制剂)进一步加强通过升高肠降血糖素的血浆水平而进行的GPR40调节对胰岛素释放的间接贡献。
胰岛素失衡导致诸如II型糖尿病(一种严重代谢疾病)等病症。在调节胰岛素分泌中，GPR40功能的调节指示，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗诸如糖尿病等障碍及与所述疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常。
发明目的
本发明的目的是提供新的化合物，下文称作式I的化合物，特别是新的苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸，其关于G蛋白偶联受体GPR40有活性，尤其是作为G蛋白偶联受体GPR40的激动剂。
本发明的又一目的是提供新的化合物，特别是新的苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸，其对G蛋白偶联受体GPR40具有体外和/或体内活化效应且具有适合的药理学及药物代谢动力学性质以将其用作药剂。
本发明的又一目的是提供有效GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢障碍，例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症。
本发明的又一目的是提供用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法。
本发明的又一目的是提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的又一目的是提供至少一种根据本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的组合。
通过上文及下文说明及通过实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员而言将变得清楚。
GPR40调节剂在本领域中是已知的，例如WO 2004041266(EP 1559422)、WO2007033002、WO 2009157418及WO 2013178575中公开的化合物。本发明的苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸可提供若干优势，诸如增强的功效、高代谢性和/或化学稳定性、高选择性及耐受性、增强的溶解性及形成稳定盐的可能性。
发明内容
在第一方面，本发明涉及下式的化合物
其中
R选自组R-G1，其由以下组成：
H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基、和杂芳基，
其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基、和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-；并且
其中在形成R的基团内的每个苯基和杂芳基基团或子基团任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-；
其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自
环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；和
C5-6-环烷基基团，其中2个CH2基团被-NRN-替代或1个CH2基团被-NRN-替代且另一个被-O-替代，并且第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自
四唑基和含有1、2、或3个彼此独立地选自＝N-、-NRN-、-O-、和-S-的杂原子的5元或6元杂芳族环，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳族基团中，此基团任选地被-NRN-C(＝O)-替代；
其中在具有一个或多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，每个所述NH基团被NRN替代；
R1选自组R1-G1，其由以下组成：H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-、和C1-4-烷基-S(O)2-，
其中在形成R1的基团内的任一个烷基和环烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中多个R1可以是相同的或不同的，如果m是2、3或4；
m是选自1、2、3、和4的整数；
R2选自组R2-G1，其由以下组成：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷氧基，
其中在形成R2的基团内的任一个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中多个R2可以是相同的或不同的，如果n是2或3的话；
R3选自组R3-G1，其由以下组成：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基-O-，
其中在形成R3的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
n是选自1、2、和3的整数；
RN彼此独立地选自组RN-G1，其由以下组成：H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、和C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中在形成RN的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
其中在上文所述的任一个定义中且如果没有另外规定，则任一个烷基基团或子基团可为直链或支链的，
其同型异构体、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及盐(特别是其与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐)或其组合。
定义中所用的后缀-Gn意在标识各取代基的种类n。例如，R-G1定义取代基R的种类1。
表述“任选地被1个或多个F原子取代”意指结合至各基团或子部分的碳原子的H原子中没有一个或一个直至陆续所有可被F原子替代，优选地1至5个H原子或更优选地1至3个H原子可被F原子替代。
在又一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的一种或多种通式I化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在又一方面中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法，其特征在于向患者给予通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗有需要的患者的代谢性疾病或障碍(诸如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症)的方法，其特征在于向患者给予治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于如上文及下文所述治疗方法的药剂。
根据本发明的另一方面，提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上文及下文所述的治疗方法中。
在又一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐组合治疗有效量的一种或多种其他治疗剂的步骤。
在又一方面中，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐组合一种或多种其他治疗剂用于治疗由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的用途。
在又一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含通式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
自如上文及下文所述的说明书及实验部分，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将变得清楚。
具体实施方式
除非另有说明，否则基团、残基和取代基，特别是R、R1、R2、R3、m和n，如上文及下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，则其可具有相同或不同含义。根据本发明的化合物的个别基团及取代基的一些优选含义将在下文给出。这些定义中任一个和每一个皆可彼此组合。
R：
R-G1：
基团R优选地选自如上文所定义的组R-G1。
R-G2：
在另一个实施方案中，基团R选自组R-G2，其由以下组成：
H、F、Cl、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-(C1-2-烷基)-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-C1-2-烷基-O-、苯基-C1-2-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、和杂芳基，
其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基、和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1至2个独立地选自以下的基团取代：Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-、和H3C-S(＝O)2-；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-、和H3C-S(＝O)2-；
其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自
环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自
四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子的5元杂芳族环、和含有1或2个＝N-原子的6元杂芳族环，其中-HC＝N-单元任选地被-NH-C(＝O)-替代；
并且其中在含有一个或多个NH的每个上述杂芳基和杂环基基团或子基团中，所述一个或多个基团被NRN替代。
R-G3：
在另一个实施方案中，基团R选自组R-G3，其由以下组成：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、C1-3-烷基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-5-烷基-O-、HOOC-CH2-O-、环丙基-H2C-O-、杂环基-CH2-O-、苯基-CH2-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基、和杂芳基，
其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基、和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1个选自以下的基团取代：Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-、和H3C-S(＝O)2-；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-、和H3C-S(＝O)2-；
其中在形成R的每个杂环基或所述基团内的子基团选自
环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子的5元杂芳族环、和含有1或2个＝N-原子的6元杂芳族环，其中
-HC＝N-单元任选地被-NH-C(＝O)-替代；
并且其中在R-G3下提到的含有一个或多个NH的每个杂芳基和杂环基基团或子基团中，所述一个或多个基团被NRN替代。
R-G4：
根据另一个实施方案，基团R选自组R-G4，其由以下组成：
H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CHN-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HO-；
任选地被1个或多个F原子取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
任选地被NC-单取代的环丙基；
任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,1-二氧代四氢硫代吡喃基、或苯基单取代的H3C-O-，
其中任选地附接至H3C-O-的所述C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢-硫代吡喃基、和1,1-二氧代四氢硫代吡喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；以及
选自吡唑基、[1,2,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
其中每个所述杂芳基基团任选地被H3C-单取代，并且
其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被以下替代：H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N、
和2-甲氧基吡啶-4-基。
R-G5：
在另一个实施方案中，基团R选自组R-G5，其由以下组成：
H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、HOCH2-、NC-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HO-、H3C-O-、环丙基-H2C-O-、F3C-O-、环丙基-O-、
其中星号(-*)指示附接位点/附接点。
R1：
R1-G1：
基团R1优选地选自如上文所定义的组R1-G1。
R1-G2：
根据一个实施方案，基团R1选自组R1-G2，其由以下组成：H、F、Cl、C1-3-烷基、环丙基、NC-、HO-、和C1-3-烷基-O-，
其中在R1-G2下提到的每个烷基基团或所述基团内的子基团任选地被1个或多个F原子取代。
R1-G3：
根据一个实施方案，基团R1选自组R1-G3，其由以下组成：H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、和H3C-O-。
R1-G4：
根据一个实施方案，基团R1选自组R1-G4，其由以下组成：H3C-。
R2：
R2-G1：
基团R2优选地选自如上文所定义的组R2-G1。
R2-G2：
在另一个实施方案中，基团R2选自组R2-G2，其由以下组成：
H、F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、和H3CO-。
R2-G3：
在另一个实施方案中，基团R2选自组R2-G3，其由以下组成：H、F、和F3C-。
R2-G4：
在另一个实施方案中，基团R2选自组R2-G4，其由以下组成：H。
R2-G5：
在另一个实施方案中，基团R2选自组R2-G5，其由以下组成：F。
R2-G6：
在另一个实施方案中，基团R2选自组R2-G5，其由以下组成：F3C-。
R3：
R3-G1：
基团R3优选地选自如上文所定义的组R3-G1。
R3-G2：
在另一个实施方案中，基团R3选自组R3-G2，其由以下组成：
H、F、Cl、H3C-、NC-、和H3CO-。
R3-G3：
在另一个实施方案中，基团R3选自组R3-G3，其由以下组成：H。
RN：
RN-G1：
基团RN优选地选自如上文所定义的组RN-G1。
RN-G2：
在另一个实施方案中，基团RN选自组RN-G2，其由以下组成：H、C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基-H2C-、H3C-O-C1-4-烷基-、C1-3-烷基-C(＝O)-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-。
RN-G3：
在另一个实施方案中，基团RN选自组RN-G3，其由以下组成：H、H3C-、HO-C3-烷基-H2C-、H3C-C(＝O)-、和H3C-S(＝O)2-。
m：
m是选自1、2、3和4的整数。
优选地，m是选自1和2的整数。
更优选地，m是2。
n：
n是选自1、2和3的整数。
优选地，n是选自1和2的整数。
更优选地，n是1。
使用通式I.1、I.2、I.3、I.4、I.5和I.6描述式I的化合物的以下优选实施方案，其中涵盖其任何互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物及盐(特别是其药学上可接受的盐)。
根据本发明的优选子实施方案(E)的实施方案阐述于下表1中，其中根据上文所阐述定义来定义各实施方案的各取代基，且其中根据上文所阐述定义来定义式I、I.1、I.2、I.3、I.4、I.5和I.6的所有其他取代基。例如，R-列和E1行中的条目-G1意指在实施方案E1中，取代基R选自指定为R-G1的定义。这同样类似地适用于通式中包含的其他变量。
表1：
/>
另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
R选自
H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CHN-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HO-；
任选地被1个或多个F原子取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
任选地被NC-单取代的环丙基；
任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,1-二氧代四氢硫代吡喃基、或苯基单取代的H3C-O-，
其中任选地附接至H3C-O-的C1-4-烷基基团任选地被NC-或HO-单取代，并且
其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢-硫代吡喃基和1,1-二氧代四氢硫代吡喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；以及
选自吡唑基、[1,2,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
其中每个所述杂芳基基团任选地被H3C-单取代，并且
其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被以下替代：H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N、
和2-甲氧基吡啶-4-基；
R1选自H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、和H3C-O-；
m是2；
R2选自H、F、和F3C-；
n是1或2；并且
R3选自H。
另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
R选自
H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、HOCH2-、NC-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HO-、H3C-O-、环丙基-H2C-O-、F3C-O-、环丙基-O-、
其中星号(-*)指示附接位点/附接点；
R1选自H3C-；
m是2；
R2选自H、F、和F3C-；
n是1或2；并且
R3选自H。
特别优选化合物，包括其互变异构体及立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物描述于下文实验部分中。
根据本发明的化合物及其中间体可使用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的合成方法获得，例如使用“Comprehensive Organic Transformations”,第2版,Richard C.Larock,John Wiley&Sons,2010和“March’s Advanced Organic Chemistry”,第7版,Michael B.Smith,John Wiley&Sons,2013中描述的方法。优选地，所述化合物为类似于下文更全面地加以解释的制备方法(特别是如实验部分中所述的)获得。在一些情形下，用于实施反应方案的顺序可有所变化。亦可使用本领域技术人员已知但此处未详细描述的这些反应的变体。在研究以下方案后，制备根据本发明的化合物的一般方法对于本领域技术人员而言将变得清楚。起始化合物为可商购的，或可通过文献或本文中描述的方法制备或可以类似或相似方式制备。在实施反应之前，可使用常规保护基团保护化合物中的任何相应官能团。这些保护基团可在反应顺序内的适合阶段使用本领域技术人员公知的方法再次裂解，并且在例如“Protecting Groups”,第3版,Philip J.Kocienski,Thieme,2005和“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,Peter G.M.Wuts,TheodoraW.Greene,John Wiley&Sons,2006等文献中描述。
本发明化合物I优选自带有如方案1中所描绘的受保护或经掩蔽形式的羧酸官能团的前体II获得；R、R1、R2、R3、m和n具有如上文及下文所定义的含义。适用于羧酸的前体基团可以是例如羧酸酯、羧酸酰胺、氰基、烯烃、噁唑或噻唑。所有这些基团均通过有机化学文献中所述且本领域技术人员已知的不同方式转换成羧酸官能团。优选的前体基团是C1-4-烷基或羧酸苄酯，其各自可另外被氟、甲基和/或甲氧基单取代或多取代。这些酯基团可在酸(诸如盐酸或硫酸)或碱金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下水解以产生羧酸官能团；水解优选在水性溶剂(诸如水与四氢呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如甲醇、乙醇及异丙醇)或二甲基亚砜)中于0至120℃进行。叔丁基酯优选在酸性条件(例如三氟乙酸或盐酸)下在溶剂(诸如二氯甲烷、1,4-二噁烷、异丙醇或乙酸乙酯)中裂解。苄基酯有利地使用氢在过渡金属、优选钯炭存在下裂解。芳族环上带有供电子基团(诸如甲氧基)的苄基酯亦可在氧化条件下移除；硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)为此方法的两种常用试剂。羧酸基团也可以在合成的早期阶段引入，例如，在吡啶部分与苄基氨基残基偶联或在两个苯基子基团的C-C偶联之前，如实验部分所述。
方案1：释放羧酸官能团以获得本发明化合物
/>
化合物II又可自苄基胺III以及带有羧酸基团或其前体基团和离去基团的吡啶IV获得(方案2)；方案2中的R、R1、R2、R3、m和n具有如上文及下文所定义的含义。经由亲核取代反应用III中的NH基团替代IV中的离去基团LG；适用的LG可为F、Cl、Br和I。所述反应通常在碱(诸如三乙胺、乙基二异丙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯)、碳酸盐(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3)、氢氧化物(例如LiOH、NaOH及KOH)、醇化物(例如NaOMe、NaOEt及KOtBu)及氧化物(例如CaO及Ag2O))存在下实施。添加剂，诸如银盐(例如AgNO3、AgOSO2CF3及Ag2CO3)对进行的反应可以是有益的或必要的。优选溶剂为20℃至220℃温度下的二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃、醇(例如乙醇或异丙醇)、水或其混合物。
优选地，苄基胺III与吡啶IV的偶联是由过渡金属催化剂介导的。此方法适用的吡啶IV带有Cl、Br或I作为LG，且所述催化剂优选地衍生自Cu、Ni和Pd。所述催化剂或其前体可以是过渡金属与配体(诸如膦，例如三叔丁基膦、三环己基膦、任选地被取代的联苯-二环己基膦、任选地被取代的联苯-三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三甲苯基膦、Xantphos或三呋喃基膦、亚磷酸酯、1,3-二取代咪唑卡宾、1,3-二取代咪唑啉卡宾、草酰胺、二苄叉丙酮、烯丙基或腈)的络合物、过渡金属的元素状态(诸如钯碳或钯纳米颗粒)或过渡金属的盐(诸如可以与单独添加的配体组合的氟化物、氯化物、溴化物、乙酸盐、三氟甲磺酸盐、乙酰丙酮盐或三氟乙酸盐)。所述反应优选地在碱诸如醇化物(例如LiOtBu、NaOtBu、KOtBu及KOtPent)、乙醇化物、氢氧化物(例如LiOH、NaOH及KOH)、六甲基二硅氮化锂、K3PO4、碳酸盐(诸如Cs2CO3)或酚盐(诸如2,6-二叔丁基-4-甲基-酚钠)的存在下进行。偶联反应优选地在苯、甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醇(诸如tBuOH或tPentOH)、水或其混合物中于20℃至180℃温度范围内进行。
方案2：前体II的制备
通式结构IV(其中R3具有如上文及下文所定义的含义，且CP是合适的羧酸酯基团)的化合物可以如方案3中概述合成。
肉桂酸酯VII与亚甲基合成当量反应以给出酯IV’。用于此转化的合适试剂包括在过渡金属催化剂诸如二乙酸钯存在下的重氮甲烷(参见例如WO2011/94890)、在碱诸如氢化钠存在下的三甲氧基锍卤化物(参见例如WO2005/103032)和在铜和锌存在下的二碘甲烷(参见例如US 628476)。通常，在这些反应中使用反式肉桂酸酯导致主要形成反式经取代的环丙基酯。此类型反应的对映选择性变体在文献中已有报道，诸如使用重氮甲烷和手性铜络合物的文献(参见例如Tetrahedron Asymmetry 2003,14,867-872)。
可替代地，吡啶IV’在过渡金属催化剂存在下自乙烯基吡啶VIII和重氮乙酸酯IX获得。用于此转化的合适催化剂体系包括，例如，二乙酸钯(参见例如WO 2007/104717)、钴(II)卟啉(参见例如WO 2006/103503)、铑络合物(参见例如WO 2006/87169)和铜络合物(参见例如WO 2010/51819)。顺式-和反式-环丙基酯的混合物通常以主要为反式的体系形成，并且比例取决于所用的催化剂体系和底物。此类型的对映选择性反应在使用衍生自铜和钴及其变体的手性过渡金属催化剂进行了报道(参见例如J.Am.Chem Soc.1991,113,726-728)。
方案3：中间体IV的制备
可替代地，通式结构II的化合物可以按照实验部分(方案4)所述获得。起始于吡啶X，化合物XI通过与氨基甲酸酯(例如叔丁基氨基甲酸)的过渡金属催化的偶联反应(优选地使用Pd催化剂)合成。然后将产物XI用苄基卤化物或假卤化物XII在碱(例如氢化钠)的存在下烷基化，给出化合物XIII，所述苄基卤化物或类卤化物在苯环上带有另外的离去基团(诸如溴)用于进一步衍生化。化合物XIII可以使用过渡金属催化剂(优选Pd衍生的催化剂)与硼酸XIV或其硼酸酯偶合，提供化合物II’。两种偶联配偶体XIII和XIV的反应性可以颠倒，即化合物XIII用作亲核配偶体且化合物XIV用作亲电子配偶体，以在类似的反应条件下提供化合物II'。出于此目的，使用二硼物质和Pd催化剂将带有溴原子的化合物XIII转化成相应的硼酸或硼酯。
方案4：中间体II的替代合成方法
所提出的合成路径可取决于保护基团的使用。例如，存在的潜在反应性基团(诸如羟基、羰基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基)可在反应期间经常规保护基团保护，所述保护基团在反应后会再次裂解。适用于各官能团的保护基团及其去除是本领域技术人员所熟知的且描述于有机合成的文献，例如在“Protecting Groups”,第3版,Philip J.Kocienski,Thieme,2005中，或“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,PeterG.M.Wuts,TheodoraW.Greene,John Wiley&Sons,2006中。
通式I的化合物可解析成其对映异构体和/或非对映异构体，如下文所述。因此，例如，顺式/反式混合物可解析成其顺式和反式异构体，且外消旋化合物可分离成其对映异构体。
顺式/反式混合物可(例如)通过色谱解析成其顺式及反式异构体。作为外消旋物出现的通式I的化合物可通过本身已知的方法分离成其旋光对映体且通式I的化合物的非对映异构混合物可通过利用其不同的物理-化学性质使用本身已知的方法(例如色谱和/或分段结晶)解析成其非对映异构体；若其后所获得的化合物为外消旋物，则可将其解析成对映异构体，如下文所述。
外消旋物优选地通过手性相柱色谱或通过自光学活性溶剂结晶或通过与光学活性物质(其与外消旋化合物形成盐或衍生物，诸如酯或酰胺)反应来解析。碱性化合物与对映异构纯酸、酸性化合物与对映异构纯碱可形成盐。用对映异构体纯辅助化合物(例如酸)、其活化衍生物或醇形成非对映异构衍生物。因此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物的分离可通过利用其不同的物理-化学性质(例如，溶解度差)达成；游离对映体可通过适合的试剂的作用自纯非对映异构盐或衍生物释放。常用于这样的目的的光学活性酸以及可用作辅助残余物的光学活性醇已为本领域技术人员所知。
如上文所述，可将式I的化合物转化为盐，特别针对药物用途转化为药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。
有利地，亦可使用以下实施例中所描述的方法获得根据本发明的化合物，出于此目的所述方法亦可与熟练技术人员根据文献所公知的方法组合。
术语及定义
本文未具体定义的术语应给出本领域技术人员根据公开内容及上下文可给出的含义。然而，除非说明相反的情形，否则说明书中所用的以下术语具有所指示含义且遵守以下约定。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)的化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐(特别是其药学上可接受的盐)、及此类化合物的溶剂合物及水合物(包括此类互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物及水合物)。
术语“治疗(treatment及treating)”涵盖防止性(即预防性)或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，术语“治疗(treatment及treating)”包含已出现所述病症(特别是呈表达形式)的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为减轻特定适应症症状的对症治疗或逆转或部分逆转适应症病症或停止或减缓疾病进展的对因治疗。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性治疗以及用于慢性疗法。另外，术语“治疗”包含预防性治疗，即处于出现上文所述病症的风险的患者的治疗，因此降低所述风险。
当本发明提及需要治疗的患者时，其主要涉及哺乳动物(特别是人类)中的治疗。
术语“治疗有效量”意指本发明的化合物(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的量。
除非另外指示，否则本文所用术语“调节(modulated或modulating或modulate)”是指利用本发明的一种或多种化合物活化G蛋白偶联受体GPR40。
除非另外指示，否则本文所用术语“介导(mediated或mediating或mediate)”是指(i)治疗(包括预防)特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。
本文所用术语“经取代”意指指定原子、自由基或部分上的任一个或多个氢可被来自指示基团的选择物替代，条件是不超过原子的正常价且所述取代产生可接受的稳定的化合物。
在下文定义的基团、自由基或部分中，经常在基团之前指定碳原子的数量，例如C1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。一般而言，对于包含两个或更多个子基团的基团而言，最后命名的子基团为自由基附接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”意指结合至C1-3-烷基-基团的芳基基团，所述C1-3-烷基-基团结合至核心或结合至所述取代基附接的基团。
在以化学名称形式及以化学式形式描述本发明化合物的情形下，在任一种差异情形下，应以化学式为准。
星号在子式中可用于指示与所定义核心分子连接的键。
取代基的原子编号始于最靠近核心或所述取代基附接的基团的原子。
例如，术语“3-羧基丙基-基团”代表以下取代基：
/>
其中所述羧基基团附接至所述丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团代表以下基团：
星号在子式中可用于指示与所定义核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中各X、Y及Z基团皆任选地被……取代”等表示各自作为单独基团或各自作为构成基团的部分的各基团X、各基团Y及各基团Z可如所定义被取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中各烷基基团任选地被一个或多个Lex”取代或类似定义意指在包含术语烷基的上文所述基团的每个中，即在基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-的每个中，烷基部分可如所定义被Lex取代。
除非明确指出，否则贯穿整个说明书和所附权利要求书，给定的化学式或名称应包括互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及处于不同比例的单独的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐和其溶剂化物，诸如例如水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并且具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。
例如，可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐)的除上述酸之外的其他酸的盐亦构成本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴及碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n为1至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链烃自由基。例如，术语C1-5-烷基涵盖自由基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-以及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-烷基”(其中n为1至n的整数)单独或与另一基团组合表示含有1至n个碳原子的无环、直链或支链二价烷基自由基。例如，术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-以及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n-烯基”用于如具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，条件是所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键彼此键合。例如，术语C2-3-烯基包括-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2。
术语“C2-n-炔基”用于如具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，条件是所述基团的那些碳原子中的至少两个通过三键彼此键合。例如，术语C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
术语“C3-n-环烷基”(其中n为4至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和、非支链烃自由基。环状基团可为单环、二环、三环或螺环，最优选地为单环。此类环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降菔烷基(norpinyl)、降冰片基、降蒈烷基(norcaryl)、金刚烷基等。
上文给出的许多术语可重复用于式或基团的定义中且在各情形下彼此独立地具有上文给出的含义之一。
药理学活性
可使用以下测定证明本发明化合物的活性：
使用IPOne测定体系的IP1累积测量-在测定之前24h将稳定表达人类GPR40受体的1321N1细胞(Euroscreen，Belgium)接种于白色384孔板中含有10％FCS、1％丙酮酸钠及400μg/mL G418的培养基中。根据制造商的说明(Cisbic Bioassays，France)测定IP1。简言之，通过用刺激缓冲液(10mM Hepes、l mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖及50mM LiCl，pH 7.4)取代培养基开始分析。通过添加在含有LiCl的刺激缓冲液中稀释的化合物，将细胞于37℃、5％CO2下刺激1h。通过添加由制造商提供的HTRF-缀合物(IP1-d2和抗IP1穴状化合物Tb)及溶解缓冲液停止测定。在室温孵育1h后，使用EnVisionTM(Perkin Elmer)对板进行测量。然后使用在665/615nM下所得荧光比使用Assay Explorer3.3软件(Accelrys公司)，使用IP1参考曲线并且随后使用允许可变希尔斜率的S型曲线拟合，通过内插法计算pEC50值。
根据本发明的化合物的EC50值典型地在约1nM至约10μM范围内，优选小于1μM，更优选小于100nM。
根据本发明的化合物的EC50值示于下表中。化合物的编号对应于实验部分中的实施例的编号。
表2：
化学稳定性
使用降解动力学来模拟化合物在胃肠道酸性部分中的化学稳定性。与WO 2013/178575中明确公开的大量化合物相比，本发明化合物在酸性水培养基(pH值约1.2)中显示出优异的化学稳定性。因此，它们作为治疗人类疾病的医疗药物的应用受到较少的限制和麻烦。
如下确定本发明化合物在pH值约为1.2时的化学稳定性：
将化合物溶于HPLC小瓶中的乙腈/0.1M HCl水溶液(2:3；pH约1.2)的混合物中或乙腈/McIlvaine缓冲液pH 7.4(2:3)的混合物中，使浓度大约为0.25mg/ml。然后将小瓶转移到HPLC自动进样体系中并保持在37℃的温度。取出第一个样品并立即注入带有UV DAD检测器的标准HPLC体系中。在2、4、6、8和10小时后注入其他的样品。通过使用HPLC标准梯度方法测定每次注射的化合物回收率[％]来测量已降解化合物的量。因此，确定第一次注射(AUt0)的主峰的峰面积并设定为100％。确定主峰的峰面积也用于其他注射(AUtn,n＝2,4,6,8,10)并表示为(AUt0)/(AUtn,n＝2,4,6,8,10)的分数[％]。
根据本发明降解的化合物的量如上所述在pH值约1.2下2h后测定典型地低于0.5％。
下表比较了在pH值约1.2下2h后根据本发明的化合物和来自WO 2013/178575的化合物的降解量(结构参见下表3)。
表3：
来自案件WO 2013/178575的实施例的化学结构列于表3和表4中：
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溶解度
本发明化合物的水溶解度通过比较溶解在缓冲液中的量与溶解在乙腈/水(1/1)溶液中的量来确定。从10mM DMSO储备溶液开始，分别用乙腈/水(1/1)或缓冲液稀释等分试样。振荡24h后，过滤溶液并通过LC-UV分析。将溶解在缓冲液中的量与溶解在乙腈溶液中的量进行比较。
溶解度在DMSO浓度为2.5％时通常被测量为0.001mg/mL至0.125mg/mL。如果超过90％的化合物溶解在缓冲液中，则所述值用“>”标记。
与WO 2013/178575中明确公开的大量化合物相比，本发明化合物在低pH值(pH2.2，模拟胃肠道的酸性部分)下显示出更高的溶解度。因此，它们的开发和应用更加方便可靠。下表呈现了本发明所选化合物和来自WO 2013/178575的化合物的数据(结构参见上文表3下)。
表4：
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由于根据本发明的通式I的化合物(包括其相应盐)能够调节G蛋白偶联受体GPR40的活性(特别是激动活性)，因此它们理论上适用于治疗可受G蛋白偶联受体GPR40活化影响或由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的所有那些疾病或病症。
因此，本发明涉及通式I的化合物，用于用作药剂。
此外，本发明涉及根据本发明的通式I的化合物或药物组合物的用途，其用于治疗和/或预防患者(优选为人类)中由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物中由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者(优选为人类)给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。
由G蛋白偶联受体GPR40的激动剂介导的疾病及病症涵盖代谢疾病或病症。根据一个方面，本发明的化合物及药物组合物特别适用于治疗糖尿病(特别是2型糖尿病、1型糖尿病)、糖尿病并发症(诸如例如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿及高尿酸血症。
本发明化合物及药物组合物也适用于预防β细胞退化，诸如例如胰腺β细胞凋亡或坏死。本发明化合物及药物组合物也适用于改善或恢复胰腺细胞的功能以及增加胰腺β细胞的数目及大小。
因此，根据另一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物及药物组合物，其用于预防、延缓、减慢代谢疾病的进展和/或用于治疗代谢疾病，特别用于改善患者的血糖控制和/或β细胞功能。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物及药物组合物，其用于预防、延缓、减慢2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理性病症的进展和/或治疗2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理性病症。
此外，根据本发明的化合物及药物组合物适用于一种或多种以下治疗性方法中：
-用于预防、延缓、减慢代谢疾病的进展或治疗代谢疾病，诸如例如1型糖尿病、2型糖尿病、匍萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性全身性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍或骨相关疾病(如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎)；
-用于改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-用于预防、延缓、减慢或逆转葡萄糖耐受性受损、胰岛素抵抗和/或代谢综合征向2型糖尿病进展；
-用于预防、延缓、减慢选自糖尿病并发症的病症或疾病的进展或治疗选自糖尿病并发症的病症或疾病，所述糖尿病并发症诸如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变；
-用于减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；
-用于预防或治疗胰腺β细胞降解和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰脏胰岛素分泌的功能；
-用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或预防或治疗高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
特别地，根据本发明的化合物及药物组合物适用于治疗肥胖症、糖尿病(包括1型糖尿病及2型糖尿病，优选为2型糖尿病)和/或糖尿病并发症(诸如例如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)。
根据本发明的化合物最特别适用于治疗2型糖尿病。
每天可施用的通式I的化合物的剂量范围通常为每公斤体重0.001mg至10mg,例如每公斤患者体重0.01mg至8mg。各剂量单位方便地可含有0.1mg至1000mg,例如0.5mg至500mg。
实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域的技术人员已知的因素，如患者的年龄及体重、给药途径及疾病严重程度。在任一种情况下，均应根据患者的独特病症以允许递送治疗有效量的剂量及方式给予所述化合物或组合物。
可通过口服、经皮、吸入、肠胃外或舌下途径给予根据本发明的化合物、组合物，包括与一种或多种其他治疗剂的任何组合。在可能的给药方法中，经口或静脉内给药是优选的。
药物组合物
适合给予式(I)的化合物(任选与一种或多种其他治疗剂组合)的制剂对于本领域技术人员而言将是清楚的，且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、药囊、注射剂、吸入剂及粉剂等。优选为口服配制品，特别是固体形式，诸如例如片剂或胶囊。药学活性化合物的含量有利地在整个组合物的0.1重量％至90重量％范围内，例如1重量％至70重量％范围内。
适合的片剂可通过例如混合一种或多种根据式I的化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)而获得。片剂也可由若干层组成。技术人员根据其专业知识将熟知适用于所需制剂的特定赋形剂、载体和/或稀释剂。优选的是适用于所需的特定配制品及给药方法的那些。根据本发明的制剂或配制品可使用本身已知且为技术人员所熟知的方法来制备，诸如例如通过混合或合并至少一种根据本发明的式I的化合物或此类化合物的药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂。
组合疗法
本发明化合物可进一步与一种或多种(优选一种)其他治疗剂组合。根据一个实施方案，其他治疗剂选自用于治疗上述疾病或病症(特别是与代谢疾病或病症相关的，诸如例如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂血症)的治疗剂。适用于这些组合的其他治疗剂特别包括例如加强一种或多种活性物质对于所提及的适应症之一的治疗作用和/或允许减少一种或多种活性物质的剂量的那些治疗剂。
因此，本发明化合物可与一种或多种选自以下的其他治疗剂组合：抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药剂，及用于治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药剂。
抗糖尿病剂为例如二甲双胍、磺酰基脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、GLP-1及GLP-1类似物或淀粉素及淀粉素类似物、塞克洛瑟(cycloset)、11β-HSD抑制剂。其他适合的组合配偶体为蛋白质酪氨酸磷酸酶1(影响肝脏中失调的葡萄糖产生的物质)的抑制剂，诸如例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂，糖原磷酸化酶，胰高血糖素受体拮抗剂及磷烯醇丙酮酸羧激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸脱氢酶的抑制剂，α2-拮抗剂，CCR-2拮抗剂或葡糖激酶活化剂。一种或多种降脂剂也适合作为组合配偶体，诸如例如HMG-CoA-还原酶抑制剂，纤维酸酯，烟酸及其衍生物，PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂，PPAR-δ激动剂，ACAT抑制剂或胆固醇吸收抑制剂(诸如胆汁酸结合物质，诸如回肠胆汁酸转运抑制剂)，MTP抑制剂，或HDL升高化合物，诸如CETP抑制剂或ABC1调节剂。
用于治疗超重和/或肥胖症的治疗剂为例如类大麻素1受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体激动剂。
用于治疗高血压、慢性心力衰竭和/或动脉粥样硬化的治疗剂为例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用性抗高血压药、α-2-肾上腺素能受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂及其他，或者它们的组合是适合的。血管收缩素II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压及糖尿病并发症，所述拮抗剂通常与利尿剂(诸如氢氯噻嗪)组合。
上文所提及的组合配偶体的剂量通常为正常推荐的最低剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1。
优选地，本发明化合物和/或包含本发明化合物(任选与一种或多种其他治疗剂组合)的药物组合物结合运动和/或饮食给予。
因此，在另一方面，本发明涉及根据本发明的化合物与一种或多种如上文及下文所述的其他治疗剂的组合用于治疗可受G蛋白偶联受体GPR40活化影响或由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症(特别是上文及下文中所述的疾病或病症)的用途。
在另一方面，本发明涉及用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者(优选为人类)给予治疗有效量的本发明化合物组合治疗有效量的一种或多种如上文及下文中所述的其他治疗剂的步骤。
根据本发明的化合物组合其他治疗剂使用可同时或错时进行。
根据本发明的化合物及一种或多种其他治疗剂可一起存在于一种配制品中，例如片剂或胶囊，或分别存在于两种相同或不同配制品中，例如呈所谓分装试剂盒的形式。
因此，在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物及一种或多种如上文及下文中所述的其他治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
本发明的其他特征及优点自说明(通过举例)本发明原理的以下更详细实施例而将变得清楚。
实施例：
术语“常温”及“室温”可互换使用且指定约20℃的温度。
通常，已经获得所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。
用于表征产物的分析型HPLC参数(TFA表示三氟乙酸且FA表示甲酸)：
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中间体1
反式-2-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯
步骤1：2-氯-5-乙烯基-吡啶
室温下，将2M Na2CO3水溶液(50mL)添加到装有搅拌棒、2-氯-5-碘-吡啶(10.0g)、乙烯基硼酸频哪醇酯(7.9mL)和1,4-二噁烷(100mL)的烧瓶中。将混合物在添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(1.0g)之前用Ar吹扫5min。将混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯，并用水洗涤所得混合物并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，并对残余物实施硅胶色谱分析(环己烷/乙酸乙酯7:3→0:1)，给出标题化合物。质谱(ESI+):m/z＝140/142(Cl)[M+H]+。
可替代地，如EP 1236723中所述从2-氯-吡啶-5-甲醛制备标题化合物。
步骤2：反式-2-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯
将5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩钴(II)(0.5g)、1-甲基咪唑(7.8g)和重氮乙酸乙酯(二氯甲烷中13％；31mL)于室温下添加到装有搅拌棒、2-氯-5-乙烯基-吡啶(4.4g)和甲苯(50mL)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌5min，并且然后在80℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，将混合物浓缩并对残余物实施硅胶色谱分析(环己烷/乙酸乙酯6:1)，给出外消旋反式构型的标题化合物。质谱(ESI+):m/z＝226/228(Cl)[M+H]+。
可替代地，如EP1741708中所述自3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯和三甲基硫氧卤化物中制备标题化合物。
中间体2和3
(1R,2R)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯和(1S,2S)-2-(6-氯-吡啶-3- 基)-环丙烷甲酸乙酯
通过手性相SFC分离从外消旋混合物中获得纯标题化合物(柱：ChiralcelAD-H(Daicel公司)，5μm，250mm x 20mm；洗脱液：scCO2/甲醇90:10，40℃，150巴，60mL/min)：
(1S,2S)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯：tR＝5.9min
(1R,2R)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯：tR＝6.8min.
可替代地，通过在例如醇(诸如异丙醇)中使用(R)-或(S)-1-苯乙胺处理羧酸的相应外消旋混合物时形成的非对映异构体盐的结晶来解析外消旋混合物。1-苯乙铵盐的羧酸通过用盐酸溶液处理并用乙酸乙酯萃取进行释放和分离。
中间体4
(1S,2S)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯
将装有搅拌棒、氨基甲酸叔丁酯(5.2g)、(1S,2S)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯(2.0g)、Cs2CO3(4.3g)和1,4-二噁烷(24mL)的烧瓶用Ar吹扫10min。添加Xantphos(0.4g)和乙酸钯(II)(0.2g)，密封烧瓶，并将混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加NH4Cl水溶液，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。对残余物实施硅胶色谱分析(环己烷/乙酸乙酯3:1->0:1)给出标题化合物。LC(方法1):tR＝0.88min；质谱(ESI+):m/z＝307[M+H]+。
中间体5
(1S,2S)-2-{6-[(5-溴-2-氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲 酸乙酯
将氢化钠(矿物油中55％；0.56g)添加到在冰浴中冷冻的装有搅拌棒、(1S,2S)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯(5.50g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的烧瓶中。将混合物搅拌10min，并且然后添加4-溴-2-溴甲基-1-氟-苯(3.57g；制备参见J.Med.Chem.1999,42,3572-3587)。移除冰浴，并且将混合物在室温下搅拌。搅拌1h后，添加饱和NH4Cl溶液，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机萃取物，并对残余物实施硅胶色谱分析(环己烷/乙酸乙酯9:1→3:2)，给出标题化合物。LC(方法1):tR＝1.27min；质谱(ESI+):m/z＝493/495(Br)[M+H]+。
中间体6
(1S,2S)-2-[6-(5-溴-2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯
在室温下将盐酸(1,4二噁烷中4mol/L；12mL)添加到装有搅拌棒、(1S,2S)-2-{6-[(5-溴-2-氟-苄基)-叔丁氧羰基-氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯(6.18g)和1,4-二噁烷(20mL)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物缓慢倒入在冰浴中冷却的已搅拌K2CO3水溶液中，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，给出标题化合物。LC(方法1):tR＝0.88min；质谱(ESI+):m/z＝393/395(Br)[M+H]+。
中间体7
(1S,2S)-2-{6-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二环戊硼烷-2-基)-苄基氨 基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯
将装有搅拌棒、(1S,2S)-2-[6-(5-溴-2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯(4.88g)、双(频哪醇合)二硼(3.15g)、乙酸钾(2.43g)和1,4-二噁烷(20mL)的烧瓶用Ar吹扫10min。添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)(181mg)，密封烧瓶，并将混合物在回流温度下搅拌1h。冷却至室温后，用醚稀释混合物，并添加NH4Cl水溶液。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，且合并的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩有机相，并对残余物实施反相色谱分析(MPLC；MeCN/水/F3COOH作为洗脱液)，给出标题化合物。LC(方法1):tR＝0.97min；质谱(ESI+):m/z＝441[M+H]+。
中间体8
(1S,2S)-2-{6-[(4-溴-2,4-二氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-3-基}-环丙 烷甲酸乙酯
遵循与针对中间体5所述类似的程序从(1S,2S)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯和1-溴-5-溴甲基-2,4-二氟-苯制备标题化合物(制备参见WO2015/51725)。LC(方法1):tR＝1.25min；质谱(ESI+):m/z＝511/513(Br)[M+H]+。
中间体9
(1S,2S)-2-[6-(4-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯
遵循与针对中间体6所述类似的程序从(1S,2S)-2-{6-[(4-溴-2,4-二氟-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.86min；质谱(ESI+):m/z＝411/413(Br)[M+H]+。
中间体10
(1S,2S)-2-{6-[2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二环戊硼烷-2-基)-苄基 氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯
遵循与针对中间体7所述类似的程序从(1S,2S)-2-[6-(4-溴-2,4-二氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯和双(频哪醇合)二硼制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.95min；质谱(ESI+):m/z＝459[M+H]+。
中间体11
(1S,2S)-2-{6-[(5-溴-4-三氟甲基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-3-基}-环 丙烷甲酸乙酯
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遵循与针对中间体5所述类似的程序从(1S,2S)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯和2-溴-4-溴甲基-1-三氟甲基-苯制备标题化合物(制备参见WO2011/146324)。LC(方法1):tR＝1.27min；质谱(ESI+):m/z＝543/545(Br)[M+H]+。
中间体12
(1S,2S)-2-[6-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯
遵循与针对中间体6所述类似的程序从(1S,2S)-2-{6-[(5-溴-4-三氟甲基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.91min；质谱(ESI+):m/z＝443/445(Br)[M+H]+。
中间体13
(1S,2S)-2-(6-{叔丁氧基羰基-[4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯 基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸
遵循与针对中间体5所述类似的程序从(1S,2S)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸乙酯和甲磺酸4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3-基-甲酯制备标题化合物(制备参见WO2012/111849)。标题化合物是在酯基水解后获得的。LC(方法2):tR＝1.12min；质谱(ESI+):m/z＝609[M+H]+。
实施例1
(1S,2S)-2-(6-{[4-氟-4'-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3- 基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸
将装有搅拌棒、4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇(0.10g)、(1S,2S)-2-{6-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯(0.15g)、K3PO4(0.18g)、水(1.5mL)和1,4-二噁烷(1.5mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加双[二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)-膦]二氯钯(II)(2.4mg；PdCl2(Amphos)2)，密封小瓶，并将混合物在80℃下搅拌3h。冷却至室温后，添加水，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并对残余物实施硅胶色谱分析(环己烷/乙酸乙酯1:1->3:7)，给出标题化合物的乙酯。将酯(0.13g)溶解在甲醇(2mL)中，并用1M NaOH水溶液(0.8mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1M盐酸中和，过滤，并提交到HPLC(MeCN/H2O/F3CCO2H作为洗脱液)，给出标题化合物。LC(方法1):tR＝0.89min；质谱(ESI-):m/z＝491[M-H]-。
实施例2
(1S,2S)-2-(6-{[4,6-二氟-4'-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2',6'-二甲基-联苯 基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸
遵循与针对实施例1所述类似的程序从(1S,2S)-2-{6-[2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二环戊硼烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯和4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.89min；质谱(ESI-):m/z＝509[M-H]-。
实施例3
(1S,2S)-2-{6-[(5'-氨基甲基-4,6,2’-三氟-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3- 基}-环丙烷甲酸
遵循与针对实施例1所述类似的程序从(1S,2S)-2-{6-[2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二环戊硼烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯和3-溴-4-氟-苄基胺制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.69min；质谱(ESI+):m/z＝428[M+H]+。
实施例4
(1S,2S)-2-(6-{[4'-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-6-三氟甲基-联苯基-3-基甲基]- 氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸
将装有搅拌棒、2-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丁烷-2-醇(35mg)、(1S,2S)-2-[6-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯(50mg)、K3PO4(100mg)、水(0.5mL)和1,4-二噁烷(0.5mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加双[二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)-膦]二氯钯(II)(3mg；PdCl2(Amphos)2)，密封小瓶，并将混合物在90℃下搅拌3h。冷却至室温后，添加1M NaOH水溶液(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤并提交到HPLC(MeCN/H2O/F3CCO2H作为洗脱液)，给出标题化合物。LC(方法1):tR＝0.89min；质谱(ESI-):m/z＝513[M-H]-。
实施例5
(1S,2S)-2-(6-{[4'-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2',6'-二甲基-6-三氟甲基-联苯 基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸
遵循与针对实施例4所述类似的程序从(1S,2S)-2-[6-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯和[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基硼酸制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.92min；质谱(ESI-):m/z＝541[M-H]-。
实施例6
(1S,2S)-2-{6-[(4'-三氟甲氧基-6-三氟甲基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡啶- 3-基}-环丙烷甲酸
遵循与针对实施例4所述类似的程序从(1S,2S)-2-[6-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯和4-三氟甲氧基-苯基硼酸制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.97min；质谱(ESI-):m/z＝495[M-H]-。
实施例7
(1S,2S)-2-{6-[(4'-环丙基甲氧基-6-三氟甲基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-吡 啶-3-基}-环丙烷甲酸
遵循与针对实施例4所述类似的程序从(1S,2S)-2-[6-(3-溴-4-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-环丙烷甲酸乙酯和4-环丙基甲氧基-苯基硼酸制备标题化合物。LC(方法1):tR＝0.97min；质谱(ESI-):m/z＝481[M-H]-。
实施例8
(1S,2S)-2-(6-{[4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3-基甲基]- 氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸
遵循与针对中间体6所述类似的程序从(1S,2S)-2-(6-{叔丁氧基羰基-[4'-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2',6'-二甲基-联苯基-3-基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-环丙烷甲酸制备标题化合物。LC(方法2):tR＝0.84min；质谱(ESI-):m/z＝509[M+H]+。
遵循针对实施例1或实施例4所述的程序可以从(1S,2S)-2-{6-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷-甲酸乙酯或(1S,2S)-2-{6-[2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯和相应偶联配偶体的溴化物(或氯化物或碘化物)中获得下列化合物。
典型程序：
将装有搅拌棒、(1S,2S)-2-{6-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷-甲酸乙酯或(1S,2S)-2-{6-[2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊烷-2-基)-苄基氨基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯(0.1mmol，1eq)、作为溴化物的偶联配偶体(0.1mmol，1eq)、2M K3PO4水溶液(0.25mmol，2.5eq)和1,4二噁烷(1mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加双[二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)-膦]二氯钯(II)(PdCl2(Amphos)2；0.001mmol，1mol％)，并将混合物在80℃下搅拌，直到起始硼酸酯完全消耗(通过TLC或HPLC)。冷却至室温后，将混合物经RP18硅胶过滤并用甲醇(3mL)稀释。添加4M NaOH水溶液(1.6mmol，约16当量)，并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用50％三氟乙酸酸化并实施色谱分析(反相HPLC，乙腈/水/三氟乙酸)，给出相应的羧酸，依据起始材料的对映体纯度其对映体过量80％至98％。
可替代地，过渡金属催化的偶联和所得酯的皂化在相同的反应容器中进行，在室温下完全消耗硼酸酯后，通过向偶联反应的混合物中添加碱水溶液，两者之间没有后处理。
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Claims (12)

1.一种式(I)的化合物
其中
R选自H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、H3CHN-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、
HO-；
任选地被1个或多个F原子取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
任选地被NC-单取代的环丙基；
任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,1-二氧代四氢硫代吡喃基、或苯基单取代的H3C-O-，
其中任选地附接至H3C-O-的C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和1,1-二氧代四氢硫代吡喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；以及
选自吡唑基、[1,2,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
其中每个所述杂芳基基团任选地被H3C-单取代，并且
其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被以下替代：H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N、
和2-甲氧基吡啶-4-基；
R1选自H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-、和C1-4-烷基-S(O)2-，
其中在形成R1的基团内的任一个烷基和环烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中如果m是2、3或4，则多个R1可以是相同的或不同的；
m是选自1、2、3、和4的整数；
R2选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷氧基，
其中在形成R2的基团内的任一个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中如果n是2或3，则多个R2可以是相同的或不同的；
R3选自H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基-O-，
其中在形成R3的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
n是选自1、2、和3的整数；
其中在上文所述的任一个定义中，如果没有另外规定，则任一个烷基基团或子基团可为直链或支链的，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、或H3C-O-；
m是2；
R2是H、F、或F3C-；
n是1或2；并且
R3是H；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H3C-；
m是2；
R2是H、F或F3C-；
n是1或2；并且
R3是H；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中R选自H、F、Cl、NC-、H2NC(＝O)-、
H3CHN-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HO-；
任选地被1个或多个F原子取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
任选地被NC-单取代的环丙基；
任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,1-二氧代四氢硫代吡喃基、或苯基单取代的H3C-O-，
其中任选地附接至H3C-O-的C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和1,1-二氧代四氢硫代吡喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
环丙基-H2C-O-、环丙基-O-、四氢呋喃基-O-和四氢吡喃基-O-；以及
选自吡唑基、[1,2,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
其中每个所述杂芳基基团任选地被H3C-单取代，并且
其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被以下替代：H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N、
和2-甲氧基吡啶-4-基；
R1选自H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2HC-、F3C-、和H3C-O-；
m是2；
R2选自H、F、和F3C-；
n是1或2；并且
R3选自H；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中R选自H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、HOCH2-、NC-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、H3C-O-、环丙基-H2C-O-、F3C-O-、环丙基-O-、
其中星号(-*)指示附接位点/附接点；
R1选自H3C-；
m是2；
R2选自H、F、和F3C-；
n是1或2；并且
R3选自H；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其具有式I.1、I.2、I.3、或I.4中所示的结构和立体化学
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至6中任一项的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗代谢疾病，以及与所述疾病相关的病症的药物中的用途。
9.根据权利要求8的化合物的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病，以及与所述疾病相关的病症选自胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常。
10.根据权利要求8的化合物的用途，其中所述代谢疾病是2型糖尿病。
11.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至6中任一项的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药剂、及用于治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药剂。
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