CN112955435A - Pd-1/pd-l1抑制剂 - Google Patents

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B·W·菲利普斯
S·P·西默诺维克
王培源
许洁
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Abstract

公开了用于治疗癌症的化合物和单独使用或与其他药剂组合使用所述化合物的方法，以及所述化合物的组合物。

Description

PD-1/PD-L1抑制剂
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2018年10月24日提交的美国第62/750,209号临时专利申请的优先权权益。该申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及用作PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物以及它们的使用方法。
背景技术
程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，已被证实当其与程序性死亡-配体1(PD-L1，CD274，B7-H1)或PD-L2(CD273，B7-DC)的任一配体结合时抑制来自T细胞受体的活化信号。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应抗原刺激的功能活性降低，包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。PD-1/PD-配体相互作用在感染或肿瘤消退过程中或在自身耐受性发展过程中下调了免疫应答。慢性抗原刺激，例如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的刺激，导致T细胞表达升高水平的PD-1并且对于慢性抗原的活性是功能失调的。这被称为“T细胞衰竭”。B细胞也表现出PD-1/PD配体抑制和“衰竭”。
在许多系统中，已证明使用针对PD-L1的抗体来阻断PD-1/PD-L1的连接以恢复并增强T细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于PD-L1单克隆抗体的治疗。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型表明，单克隆抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以增强免疫应答并导致肿瘤排斥或感染控制。通过PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可能会增强对多种组织学上不同的肿瘤的治疗性免疫应答。
在慢性感染系统中，对PD-1/PD-L1相互作用的干扰也显示出增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎病毒感染还表现出改善的病毒清除率和通过PD-L1阻断而恢复的免疫力。被HIV-1感染的人源化小鼠对CD4+T细胞的病毒血症和病毒耗竭表现出增强的保护作用。通过针对PD-L1的单克隆抗体对PD-1/PD-L1的阻断可以恢复HIV患者、HCV患者或HBV患者的T细胞的体外抗原特异性功能。
因此，需要阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的药剂。特别需要阻断或抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的小分子药剂。申请人发现了具有作为PD-1、PD-L1的抑制剂或PD-1与PD-L1相互作用的抑制剂的活性的小分子化合物，因此可用于治疗患有癌症的患者。
发明内容
本公开提供了式(X)的化合物：
Figure BDA0003034717640000021
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
i)k为1且j为0，Y1为O、NH或CH2且虚线(---)为单键，或Y1为卤素或-C1-6烷基且不存在虚线(---)；或者
ii)k为0，j为1，且Y1为卤素或-C1-6烷基；
X1是N、CH或CZ3；
X2是N、CH或CZ3；
环B是下式的9元、10元或11元稠合双环杂环基或杂芳基环：
Figure BDA0003034717640000022
其中X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CH；
X7和X8各自独立地为S、N、NH、CH或CH2；
X9、X10、X11和X12各自独立地为O、S、NH或CH2；
X13为N或C；
环C为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
环D为杂芳基；
w为0、1或2；
每个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
x为0、1或2；
每个Z2独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
t为0、1或2；
每个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基的基团取代；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)ONR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0003034717640000041
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代；且
其中烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
RE为氢、卤素、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2、-C1-6烷基NR1C(O)R2、-CN、-C1-9烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或C3-15环烷基；
RW为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)、或
Figure BDA0003034717640000051
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u为0、1、2、3或4；
z为0、1、2或3；且
其中RE或Rw的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基的取代基取代；
条件是V2、L3、环B和T中的至少一个含有氮原子；
每个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中每个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb的基团取代；
每个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb的基团取代；
或R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
每个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
每个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或Ra和Rb可结合在一起形成任选地被1-4个独立地选自-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg的基团取代的杂环基；
每个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S()2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
每个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；且
每个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
本文还提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
本文还提供了表1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
本公开提供了抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的方法，其包括向有需要的患者施用式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
本公开提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
一个实施方案提供了式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体在通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用而适合治疗的患者中治疗癌症或病症中的用途，包括向有需要的患者施用所述式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗癌症的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或(II)或本文所述的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方案中，提供了一种在通过抑制PD-1，PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用而适合治疗的患者中治疗癌症或病症的方法，所述癌症或病症选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和结肠癌，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，进一步包括向有需要的患者施用至少一种另外的抗癌剂或疗法。在某些实施方案中，针对有需要的患者，另外的抗癌剂或疗法选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法和切除疗法。在一个实施方案中，提供了一种治疗乙型肝炎病毒(HBV)的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或(II)或本文所述的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方案中，提供了一种治疗丁型肝炎病毒(HDV)的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)或(II)或本文所述的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方案中，提供了用于在患者中治疗癌症或病症的式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，所述癌症或病症选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。可以治疗的其他疾病或病症包括但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓细胞白血病(AML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，骨髓增生异常综合症(MDS)，骨髓增生性疾病(MPD)，慢性粒细胞白血病(CML)，多发性骨髓瘤(MM)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)，T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，与至少一种选自利妥昔单抗、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗的另外的抗癌剂的组合。
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，与至少一种选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和伊匹单抗的另外的检查点抑制剂的组合。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式(I)或(II)，或本文所述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式(I)或(II)，或本文所述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，以及至少一种另外的抗癌剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，至少一种适合于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的其他治疗剂，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，至少一种适合于治疗丁型肝炎病毒(HDV)感染的其他治疗剂，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包括式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，使用该化合物治疗由PD-1、PD-L1活性或PD-1/PD-L1相互作用介导的癌症或疾病或病症的标签和/或说明。
在一个实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒包括式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，至少一种另外的抗癌剂，使用该化合物治疗由PD-1、PD-L1活性或PD-1/PD-L1相互作用介导的癌症或疾病或病症的标签和/或说明。
在一个实施方案中，本公开提供了制品，其包括式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体和容器。在一个实施方案中，容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿瓶、预装注射器或静脉内袋。
在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗的式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于制备治疗癌症的药物的式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
具体实施方式
定义
如在本公开中使用的，除非另外明确指出或者使用它们的上下文另外指出，否则以下单词和短语通常旨在具有如下所述的含义。
以下描述阐述了示例性方法，参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
如本说明书中所使用的，以下词语、短语和符号通常旨在具有以下阐述的含义，除非在使用它们的上下文中另有指示的范围内。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端加破折号是为了方便起见。化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描绘而不会失去它们的普通含义。除非化学或结构要求，否则化学基团的书写或命名顺序不会指示或暗含任何方向性。
如下所示，化学基团上的弯曲线例如
Figure BDA0003034717640000111
表示连接点，即表示该基团与另一个所述基团连接的断裂键。
前缀“Cu-v”表示随后的基团具有从u到v的碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。同样，单数形式“一个”和“该”包括复数，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“化合物”的提及包括多个这样的化合物，而对“测定法”的提及包括本领域技术人员已知的一种或多种测定法及其等同物。
术语“取代的”是指指定原子或基团上的任意一个或多个(例如，一至三个，或一至五个)氢原子被一个或多个(例如，一至三个，或一至五个)除了氢以外的取代基代替，只要不超过指定原子的正常价即可。一个或多个(例如1-3个或1-5个)取代基包括但不限于：烷基，烯基，炔基，烷氧基，酰基，氨基，酰胺基，脒基，芳基，叠氮基，氨基甲酰基，羧基，羧基酯，氰基，胍基，卤素，卤代烷基，杂烷基，杂芳基，杂环烷基，羟基，肼基，亚氨基，氧代，硝基，烷基亚磺酰基，磺酸，烷基磺酰基，硫氰酸酯，硫醇，硫酮或其组合。通过用无限地附加的其他取代基定义取代基而获得的聚合物或类似的不确定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身被取代的芳基取代，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代等)并不意图包括在本文中，无论取代基相同或不同。除非另有说明，否则本文所述的化合物中最大连续取代数为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不意图包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的取代方式是技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则当基团描述为任选取代的时，该基团的任何取代基本身都是未取代的。
“取代的”基团还包括其中单价取代基结合至该取代基的单个原子(例如，形成支链)的实施方案，并且还包括其中该取代基可以为结合至该取代的基团的两个相邻原子的二价桥基从而在取代的基团上形成稠环的实施方案。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)、或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，异戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或由分子式标识时，可以涵盖具有该碳原子数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)，异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；和“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)、或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的脂族基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)、或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的脂族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”或“-O-烷基”。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指其中一个或多个(例如1-3个或1-5个)氢原子被卤素代替的如上定义的烷氧基。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、或杂芳基；每个可以任选地被取代。
“芳基”是指具有单环(例如单环)或多环(例如双环或三环)的单价或双价芳族碳环基团，包括稠合的环系统，其中一个或多个(例如一个、两个或三个)稠合环是完全或部分不饱和的。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)，6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。本文所用的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚满基、四氢茚满基和蒽基。然而，芳基不以任何方式包含或与以下定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基环稠合，则所得的环系统为杂芳基。单基或双基的分类表明芳基是终止链(单基)或是在链内(双基)。上述定义不排除芳基上的其他取代基。例如，如本文所用，“A-芳基-B”中的芳基为双价的，而“A-B-芳基”中的芳基为单价的，尽管每个芳基上可存在另外的取代基。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)-烷基，其中烷基如上所定义，并且包括如上所定义的任选取代的烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-烷基，其中烷基如上所定义，并且包括如上所定义的任选地取代的烷基。
“环烷基”是指具有单环或多环的饱和或部分饱和的环状烷基，包括稠环、桥环和螺环系统。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)，3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)，3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)，3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)、或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个双键的非芳族碳环(部分饱和的环状烷基)基团。
“氰基烷基”是指被氰基(CN)取代的烷基。
“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指具有指定碳原子的单价或双价烷基，其中一个或多个(例如，一至三个或一至五个)氢原子已被卤素取代。卤代烷基的实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CF2-、-CHF-等。类似地，术语“卤代烷氧基”，例如-O-C1-3卤代烷基是指其中烷基的一个或多个(例如1-3个或1-5个)氢原子被卤素取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCH2F等。本领域技术人员知晓，类似的定义适用于烯基和炔基类似物(例如，C2-4卤代烯基，-O-C2-4卤代炔基)。
“杂烷基”是指其中碳原子的一个或多个(例如，一至三个或一至五个)氢(以及任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团代替的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的直链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，它们各自可以被任选地取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，它们各自可以被任选地取代。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子，1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子，1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有一个环、多个环或多个稠合环以及一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单价或双价芳族基团。该术语包括稠合环系统，其中一个或多个(例如，一个、两个或三个)稠合环是完全或部分不饱和的。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)；以及独立地选自氮，氧和硫的1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的非限制性实例包括嘧啶基，嘌呤基，吡啶基，哒嗪基，苯并噻唑基，苯并二噁烷基，吲哚啉基和吡唑基。单基或双基的分类表明杂芳基是终止链(单基)或是在链内(双基)。以上定义不排除杂芳基上的其他取代基。例如，“A-杂芳基-B”中的杂芳基是双基，而“A-B杂杂芳基”中的杂芳基是单基，尽管每个杂芳基上可以存在另外的取代基。杂芳基不包含或不与以上定义的芳基重叠。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和环状烷基。杂环烷基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合、桥连或螺环的。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即C2-20杂环基)，2至12个环碳原子(即C2-12杂环基)，2至10个环碳原子(即C2-10杂环基)，2至8个环碳原子(即C2-8杂环基)，3至12个环碳原子(即C3-12杂环基)，3至8个环碳原子(即C3-8杂环基)、或3至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥接的杂环基”是指在杂环基的两个不相邻的原子上与一个或多个(例如1或2)具有至少一个杂原子的四至十元环部分连接的四至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，桥接的杂环烷基包括双环和三环系统。本文还使用的术语“螺杂环基”是指这样的环系统，其中三元至十元杂环烷基具有一个或多个附加环，其中一个或多个附加环为三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中一个或多个附加环的单个原子还是三元至十元杂环基的原子。螺杂环基的实例包括双环和三环体系，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧-1-氮杂螺[3.3]庚基。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”包括具有单环或多个稠环、在环内具有3至12个碳原子、1至6个杂原子或1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子的单价或双价饱和或不饱和基团。当该基团不终止该分子时，它是双价基团并且被解释为例如也称为亚杂环基或杂环亚基。
术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥连杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合、桥连或螺环的。包含至少一个杂原子的任何非芳族环均被视为杂环基，而与连接无关(即，可以通过碳原子或杂原子键合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，该环可以稠合至芳基或杂芳基环，而与分子其余部分的连接无关。杂环基可含有一个或多个(例如，一个或两个)氧代(＝O或-O-)和/或硫代(＝S)基团。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义的，它们各自可以任选地被取代。酰基的实例包括甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
术语“N-烷基化的”是指单取代的胺或二取代的胺基或三取代的胺基的氢原子之一被烷基取代。当烷基化是在三取代的胺基上时，会生成烷基鎓盐，即在氮原子上生成正电荷。N-烷基化通常与环氮原子上的烷基取代有关。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氧代”是指基团＝O。
术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
术语“酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可以任选地进一步被例如烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)yRz取代，其中Rz为烷基，芳基或杂芳基，y为0、1或2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其每个可以任选地被取代，或如本文所述或例示的基团，或其中两个R基团连接形成如本文所述或例示的杂环基团(例如吗啉代基)的基团，其也可以任选地被取代。
术语“酰胺基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其每个可以任选地被取代，或如本文所述或例示的基团，或其中两个R基团连接形成如本文所述或例示的杂环基团(例如吗啉代基)的基团，其也可以任选地被取代。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个可以任选地被取代。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，其每一个可以任选地被取代。
如本文所用，术语“烷基环烷基”、“烷基芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基杂环基”是指经由烷基部分与分子的其余部分结合的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基”如本文所定义。示例性的烷基芳基基团包括苄基、苯乙基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及事件或情况没有发生的情况。
可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团，例如二价“烷基”基团，二价“芳基”基团等，也可以分别称为“亚烷基”基团或“烷亚基”基团，“亚芳基”基团或“芳亚基”基团。另外，除非另有明确说明，否则在本文中将基团的组合称为一个部分，例如芳基烷基，最后提及的基团包含通过其连接至分子的其余部分的原子。
当一个基团由一个键表示时，多个相邻的基团，无论相同还是不同，当由键表示时，都构成一个单键。例如，如果L1、V1和L2各自为键，则基团“-L1-V1-L2-”表示单键。
在本文中将给定基团(部分)描述为连接至第二基团并且连接位置不明确的情况下，给定基团可以连接至给定基团的任何可用位置或连接至第二基团的任何可用位置。例如，其中连接位点不明确的“烷基-取代的苯基”可以具有与苯基的任何可用位点连接的烷基的任何可用位点。就这一点而言，“可用位点”是该基团中的氢可被取代基代替的位点。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是仅原子在空间中排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是彼此不是镜像的立体异构体。
本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体生产。在给定式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于所存在的不对称中心的数目(可能存在2n个立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。各个立体异构体可通过在合成的某个适当阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物或通过常规方法拆分化合物而获得。单个立体异构体(包括单个对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物都包含在本公开的范围内，除非另外特别指出，否则所有这些意在由本说明书的结构来描绘。
绝对立体化学是根据CahNIngold Prelog RS系统指定的。当该化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由R或S来指定。其绝对构型未知的已拆分化合物可根据其在钠D线波长处旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。
一些化合物以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。不管显示哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将所述化合物理解为既包含酰胺互变异构体又包含亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
术语“溶剂化物”是指通过将式(I)或(II)或本文公开的任何其他式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体和溶剂结合而形成的复合物。
术语“水合物”是指通过将式(I)或(II)或本文公开的任何其他式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体和水结合而形成的复合物。
术语“前药”是指式(I)或(II)的化合物，或本文公开的式(I)或式(II)的衍生物，其包含的化学基团在体内可转化和/或从分子的其余部分分离以提供活性药物。式(I)或(II)或本文所述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体的前药的药学上可接受的盐或生物活性代谢物也在本公开的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式(I)或(II)或本文公开的任何式，旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式所描绘的结构，除了一个或多个(例如，一至三个或一至五个)原子被具有选定原子质量或质量数的同位素代替之外。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素如3H、13C和14C的那些，均在本公开的范围内。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定法或用于患者的治疗。本公开的化合物的此类同位素标记的类似物也可用于治疗本文公开的疾病，因为与相同化合物的未标记形式相比，它们可提供改善的药代动力学和/或药效学性质。本文化合物的此类同位素水平形式或类似物在本公开的范围内。本领域技术人员能够按照用于同位素标记化合物或化合物方面的程序来制备和使用这种同位素标记的形式，以得到本文公开的化合物的同位素或放射性标记的类似物。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅作为示例，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺、其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。胺具有一般结构N(R30)(R31)(R32)，其中单取代的胺具有氮上的三个取代基(R30，R31和R32)中的两个为氢，二取代的胺具有氮上的三个取代基(R30，R31和R32)之一为氢，而三取代胺具有氮上的三个取代基(R30，R31和R32)都不为氢。R30、R31和R32选自各种取代基，例如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。
仅作为示例，合适的胺的具体实例包括：异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，或除非本文另有说明，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以掺入组合物中。
术语“抗癌剂”是可有效治疗恶性或癌性疾病的任何药物。有效性可能意指抑制、部分或全部缓解、寿命延长、生活质量改善或治愈。抗癌药有几种主要类别，包括本文公开的或本领域技术人员已知的化学组合物，例如PD-1、PD-L1、PD-1/PD-L1相互作用抑制剂、烷化剂、抗代谢物、天然产物和激素。
如本文所用的，术语“另外的抗癌剂”是指除本文所公开的式(I)或(II)的化合物之外，第二、第三、第四、第五等抗癌剂的用途或组合。
术语“抗癌疗法”是指任何当前已知的用于治疗癌症的治疗方法。
术语“阻断剂”或“检查点抑制剂”是抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用的免疫肿瘤剂类别。
术语“治疗”是指出于以下目的向患有或易患本文公开的病症或疾病的个体(例如人)施用根据本公开的一种或多种化合物：1)预防或防控疾病或病症，即避免引起临床症状的发展；2)抑制疾病或病症，即阻止或抑制临床症状的发展；或3)缓解疾病或病症引起临床症状的消退。在一些实施方案中，术语“治疗”或“治疗”是指减轻疾病或病症或引起临床症状的消退。
如本文所用，术语“预防”是指对有此需要的患者的预防性治疗。预防性治疗可以通过向处于患病风险中的个体提供适当剂量的治疗剂来实现，从而基本上避免了疾病的发作。基因突变的存在或具有突变的易感性可能不会改变。但是，本文使用的预防性治疗(预防)措施有可能避免/减轻这种遗传突变或易感性引起的疾病的症状或临床后果。
本领域普通技术人员将理解，由于最终的一个或多个诱发事件可能是未知的、潜在的或者患者直到事件发生后才确定，所以在人类医学中，并非总是能够在“预防”和“抑制”之间进行区分。因此，如本文所用的，术语“预防”旨在作为“治疗”的要素，以涵盖如本文所定义的“预防”和“抑制”。如本文所用的，术语“保护”旨在包括“预防”。
术语“患者”通常是指“哺乳动物”，其包括但不限于人、猴子、兔子、小鼠、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如牛、马或猪)和实验动物。在一些实施方案中，术语“患者”是指需要如本文所定义的治疗的人。
化合物
本文提供了充当PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和/或PD-1/PD-L1相互作用抑制剂的化合物，使用此类化合物和包含此类化合物的组合物任选地与一种或多种其他抗癌剂或疗法组合的方法。在本文讨论的所有实施方案中，如果出现一个以上的基团或变量，则意图该基团或变量是独立地选自后面的列表。进一步考虑到涉及化合物的所有实施方案包括其任何药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物、前药或互变异构体。
本公开提供了式(X)的化合物：
Figure BDA0003034717640000231
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中k为1且j为0，或者k为0且j为1，其余变量如本文(例如式(I)或式(II))所定义。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003034717640000241
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X1为N、CH或CZ3；
X2为N、CH或CZ3；
Y1为O、NH或CH2且虚线(---)为单键，或Y1为卤素或-C1-6烷基且不存在虚线(---)；
环B是下式的9元、10元或11元稠合双环杂环基或杂芳基环：
Figure BDA0003034717640000242
其中X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CH；
X7和X8各自独立地为S、N、NH、CH或CH2；
X9、X10、X11和X12分别独立为O、S、NH或CH2；
X13为N或C；
环C为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
环D为杂芳基；
w为0、1或2；
每个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
x为0、1或2；
每个Z2独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
t为0、1或2；
每个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基的基团取代；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)ONR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0003034717640000251
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代；且
其中烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
RE为氢、卤素、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2、-C1-6烷基NR1C(O)R2、-CN、-C1-9烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或C3-15环烷基；
RW为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)、或
Figure BDA0003034717640000261
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u为0、1、2、3或4；
z为0、1、2或3；且
其中RE或Rw的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基的取代基取代；
条件是V2、L3、环B和T中的至少一个含有氮原子；
每个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中每个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb的基团取代；
每个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb的基团取代；
或R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
每个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
每个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或Ra和Rb可结合在一起形成任选地被1-4个独立地选自-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg的基团取代的杂环基；
每个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S()2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
每个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；且
每个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
在一个实施方案中，提供了式(II)的化合物：
Figure BDA0003034717640000291
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X1为N、CH或CZ3；
X2为N、CH或CZ3；
Y1为卤素或-C1-6烷基；
环B是下式的9元、10元或11元稠合双环杂环基环或杂芳基环：
Figure BDA0003034717640000292
其中X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CH；
X7和X8各自独立地为S、N、NH、CH或CH2；
X9、X10、X11和X12各自独立地为O、S、NH或CH2；
X13为N或C；
环C为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
环D为杂芳基；
w为0、1或2；
每个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
x为0、1或2；
每个Z2独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
t为0、1或2；
每个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基的基团取代；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure BDA0003034717640000311
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代；且
其中烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
RE为氢、卤素、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2、-C1-6烷基NR1C(O)R2、-CN、-C1-9烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或C3-15环烷基；
RW为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)、或
Figure BDA0003034717640000321
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u为0、1、2、3或4；
z为0、1、2或3；
其中RE或Rw的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基的取代基取代；
条件是V2、L3、环B和T中的至少一个含有氮原子；
每个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中每个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb的基团取代；
每个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb的基团取代；
或R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
每个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
每个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或Ra和Rb可结合在一起形成任选地被1-4个独立地选自-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg的基团取代的杂环基；
每个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S()2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
每个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；且
每个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
在某些实施方案中，Z1和Z2各自独立地为氢、卤素、-NH2、-OH、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8卤代烷基或C1-8烷氧基。
在某些实施方案中，Z1和Z2各自独立地为氢、卤素或-C1-9烷基。
还提供了式(IA)化合物：
Figure BDA0003034717640000351
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IA-a)化合物：
Figure BDA0003034717640000352
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IA-b)化合物：
Figure BDA0003034717640000353
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IA-c)化合物：
Figure BDA0003034717640000354
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IA-d)化合物：
Figure BDA0003034717640000361
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IA-e)化合物：
Figure BDA0003034717640000362
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IA-f)化合物：
Figure BDA0003034717640000363
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、X1、X2、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IA-g)化合物：
Figure BDA0003034717640000364
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IA-h)的化合物：
Figure BDA0003034717640000371
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IB)化合物：
Figure BDA0003034717640000372
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IB-a)的化合物：
Figure BDA0003034717640000373
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IB-b)化合物：
Figure BDA0003034717640000374
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IB-c)化合物：
Figure BDA0003034717640000381
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IB-d)的化合物：
Figure BDA0003034717640000382
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IB-e)的化合物：
Figure BDA0003034717640000383
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IB-f)的化合物：
Figure BDA0003034717640000384
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X1、X2、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IB-g)的化合物：
Figure BDA0003034717640000391
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IB-h)的化合物：
Figure BDA0003034717640000392
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IIA)的化合物：
Figure BDA0003034717640000393
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IIA-a)的化合物：
Figure BDA0003034717640000401
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IIA-b)的化合物：
Figure BDA0003034717640000402
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环B如本文所定义。
还提供了式(IIA-c)的化合物：
Figure BDA0003034717640000403
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IIA-d)的化合物：
Figure BDA0003034717640000404
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IIA-e)的化合物：
Figure BDA0003034717640000411
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、Z1、Z3、Rw、RE和环C如本文所定义。
还提供了式(IIA-f)的化合物：
Figure BDA0003034717640000412
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X1、X2、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IIA-g)的化合物：
Figure BDA0003034717640000413
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
还提供了式(IIA-h)的化合物：
Figure BDA0003034717640000414
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中t、Y1、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如本文所定义。
在某些实施方案中，Z1为氢、卤素或-C1-9烷基。
在某些实施方案中，t为1。
在某些实施方案中，Z3为氢、卤素、-OH、-CN、-C1-9烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基或-C3-15环烷基。
在某些实施方案中，RE为氢、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2或-C1-6烷基NR1C(O)R2。
在某些实施方案中，RE为氢。
在某些实施方案中，X7为N或S且X8为N或CH。
在某些实施方案中，X7为S，X8为N。
在某些实施方案中，X7为S，X8为CH。
在某些实施方案中，X7为N，X8为N。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为卤素。
在某些实施方案中，Z3为卤素、-C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-O-C1-8氰基烷基、-O-C1-8卤代烷基或C1-8烷氧基。
在某些实施方案中，Z3为下式：
Figure BDA0003034717640000421
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代。
在某些实施方案中，RW为-C1-6烷基NR1R2，其中R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
或者RW为-C1-6烷基NR1R2，其中R1为氢且R2为-C1-6烷基杂芳基或-C1-6烷基杂环基。
在某些实施方案中，Rw为-C1-6烷基NR1R2。
在某些实施方案中，RE为氢且Rw为-C1-6烷基NR1R2。
在某些实施方案中，R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基。
在某些实施方案中，R1为氢且R2为-C1-6烷基杂芳基。
在某些实施方案中，R1为氢且R2为-C1-6烷基杂环基。
在某些实施方案中，提供了表1中所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
在某些实施方案中，本文提供的化合物的分子量小于约850g/mol，或小于约800g/mol，或小于约750g/mol，或小于约700g/mol，或在约500g/mol至约850g/mol之间，或在约500g/mol至约600g/mol之间，或在约550g/mol至约650g/mol之间，或在约600g/mol至约700g/mol之间，或在约650g/mol至约750g/mol之间，或在约700g/mol至约800g/mol之间，或在约750g/mol至约850g/mol之间。
本领域技术人员知晓，本文公开的基团(例如，RE)的每个实施方案可以与其余基团(例如，Rw、Z1、Z3等)中的每个的任何其他实施方案组合以产生式(I)或(II)，或本文所述的任何式的完整化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，它们中的每一个均被认为在本公开的范围内。
制剂与方法
PD-1及其配体PD-L1是I型单体跨膜蛋白，在T细胞抑制和耗竭中起关键作用。PD-L1由两个细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域组成，而PD-1由单个细胞外Ig样结构域和胞内尾组成。PD-1/PD-L1复合物的晶体结构表明PD-1以1∶1的化学计量比与PD-L1结合形成单体复合物(参见，例如，Cheng等，J Biol Chem，2013；288(17)；11771-85，Lin等，Proc NatlAcadSci USA，2008；105(8)；3011-6，Zak等，Structure，2015；23(12)；2341-8)。这种排列方式代表了独特的配体结合模式和信号传导机制，与其他共抑制性受体/配体相互作用(如CTLA-4/B7)不同，其中低聚作用在信号传导中起着重要作用(参见，例如，Schwartz等，Nature，2001；410(6828)；604-8)。PD-1与PD-L1的结合以及TCR信号传导会导致PD-1上的胞质结构域酪氨酸磷酸化，并募集含有Src-同源2的酪氨酸磷酸酶(SHP-1和SHP-2)。这些磷酸酶使与TCR相关的蛋白质脱磷酸化，从而导致下游信号传递的改变，包括阻断磷酸肌醇3激酶(PI3K)和Akt激酶的活化，破坏葡萄糖代谢以及抑制IL-2和IFN-γ的分泌(参见，例如，Hofmeyer等，J Biomed Biotechnol，2011；2011；451694，Latchman等，Nature immunology，2001；2(3)；261-8)。
已证明开发与PD-1或PD-L1结合用于癌症免疫疗法的单克隆抗体在患者中表现出显著的应答率，尤其是对于黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)和膀胱癌。这些研究中的许多研究表明，PD-1/PD-L1轴的阻断导致肿瘤部位T细胞的细胞毒活性增强(参见，例如，Wherry EJ.Nat Immunol，2011；12(6)；492-9)。除癌症外，对该途径的抑制还显示出有望控制或消除慢性病毒感染，如HBV(参见，例如，Bengsch等，J Hepatol，2014；61(6)；1212-9，Fisicaro等，Gastroenterology，2010；138(2)，682-93，93e1-4，Fisicaro等，Gastroenterology，2012；143(6)，1576-85e4)。
方法
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其可用作PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过使PD-L1二聚化或通过诱导或稳定PD-L1二聚体形成来抑制PD-1/PD-L1相互作用。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，至少一种适合于治疗HBV感染的另外的治疗剂，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体,其可用于治疗患者的HBV感染或病症，HBV感染或病症适合通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用而治疗。
在另一个实施方案中，本公开提供的式(I)或(II)化合物用于制备用于治疗或消除HBV的药物。在急性感染期间消除HBV与功能性HBV特异性CD8+ T细胞的出现有关。相反，慢性感染由不能控制病毒感染的功能异常的HBV特异性CD8+ T细胞的存在标记(参见，例如，Boni等，J Virol,2007；81(8)；4215-4225，Ferrari,Liver Int,2015；35；Suppl 1:121-8，Fisicaro等，Gastroenterology,2010；138(2)；682-693,93 e1-4，Guidotti等，Cell,2015；161(3)；486-500)。可能导致CHB中HBV特异性T细胞功能异常的机制包括由于持续的高病毒载量和抗原水平而导致的抑制性T细胞受体(例如，PD-1，CTLA-4和TIM-3)上调(参见，例如，Boni等，J Virol,2007；81(8)；4215-4225，Franzese等，J Virol,2005；79(6)；3322-3328，Peppa等，J Exp Med,2013；210(1)；99-114，Wherry EJ.Nature immunology，2011；12(6)；492-499)。在所有抑制性免疫受体中，PD-1最常在HBV特异性T细胞上上调。此外，多项研究已证实，CHB患者中大多数循环中和肝内HBV特异性CD8+T细胞被耗尽，并表达高水平的PD-1(参见，例如，Bengsch等，J Hepatol,2014；61(6)；1212-1219，Fisicaro等，Gastroenterology,2010；138(2)；682-693,93e1-4)。值得注意的是，在从CHB患者中分离的PBMC中，通过用抗PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用，HBV特异性CD4+和CD8+T细胞的效应器细胞因子产生的缺陷被部分逆转(参见，例如，Bengsch等，J Hepatol,2014；61(6)；1212-1219，Fisicaro等，Gastroenterology，2010；138(2)；682-693，93e1-4，Fisicaro等，Gastroenterology,2012；143(6)；1576-1585 e4)。与这些临床前数据一致，一项评估在CHB受试者中的α-PD-1治疗的临床研究表明，大多数受试者的HBsAg水平显著降低，其中包括二十名患者中的三名的HBsAg水平降低超过0.5log10和一名受试者经历功能性治愈(持续的HBsAg丧失和抗HBsAb出现)(参见，例如，Gane等，“A phase1study evaluating anti-PD-1treatment with or without GS-4774in HBeAg negative chronic hepatitisBpatients”，摘要PS-044，European Association for the Study of the Liver(EASL)；2017；4月19-23；阿姆斯特丹,荷兰)。综上所述，这些发现表明，抑制PD-1/PD-L1轴可以改善CHB患者的T细胞功能，并提高功能性治愈率。本文公开了选择性和有效的PD-L1小分子抑制剂，其与PD-L1特异性结合并通过诱导PD-L1二聚化而抑制PD-1/PD-L1相互作用。
在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗感染性疾病的方法，包括施用式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。在一些实施方案中，感染性疾病包括诸如甲型肝炎、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、丁型肝炎(HDV)、HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、重度急性呼吸综合征(SARS)、流感、副流感、巨细胞病毒、登革热、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、利士曼原虫感染和呼吸道合胞病毒的疾病及其合并感染，包括HDV/HBV合并感染。在某些实施方案中，感染性疾病包括诸如甲型肝炎、乙型肝炎(HBV)、丁型肝炎(HDV)、HIV、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、重度急性呼吸综合征(SARS)、流感、副流感、巨细胞病毒、登革热、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、利士曼原虫感染和呼吸道合胞病毒的疾病。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括将式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与一种或多种选自纳武单抗、派姆单抗和阿特朱单抗的检查点抑制剂组合施用。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或互变异构体和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，至少一种另外的抗癌剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本公开提供了式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于治疗。在另一个实施方案中，本公开提供了式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
在一个实施方案中，提供了式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其可用于在患者中治疗适合通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用治疗的癌症或病症。可以用本文公开的式(I)或(II)化合物治疗的癌症包括胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。
在一个实施方案中，提供了式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其可用于在患者中治疗适合通过抑制PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用治疗的癌症或病症，所述癌症或病症包括但不限于淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。可以治疗的另外的疾病或病症包括但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
“施用”或“给药”是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一个实施方案中，施用是单一疗法，其中式(I)或(II)或本文中所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体是向需要治疗的患者施用的唯一活性成分。在另一个实施方案中，施用是共同施用，使得两种或多种治疗剂在治疗过程中一起递送。在一个实施方案中，可以将两种或更多种治疗剂共配制为单一剂型或“组合剂量单位”，或分别配制并随后组合为组合剂量单位，如通常用于静脉内给药或口服给药的单层或双层片剂或胶囊。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的有效量为如每天约0.1mg至约1000mg的所述化合物。在一个实施方案中，有效量为每天约0.1mg至约200mg。在一个实施方案中，有效量为每天约1mg至约100mg。在其他实施方案中，有效量是每天约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg或约100mg。
在一个实施方案中，将式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和至少一种另外的抗癌剂以每种药剂的有效量施用给有需要的人类患者，所述有效量独立地为每天约0.1mg至约1000mg每种化合物或制剂。在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或互变异构体、和另外的化合物的联合治疗的有效量独立地为每天每种化合物约0.1mg至约200mg。在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或互变异构体、和另外的化合物的联合治疗的有效量独立地为每天每种化合物约1mg至约100mg。在其他实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外的化合物联合治疗的每种组分的有效量为每天约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约500mg。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和/或式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另外一种抗癌剂或其药学上可接受的盐的组合每天施用一次。在又一个实施方案中，以如下方式施用式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、和/或另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐：负载剂量为每种化合物约10mg至约500mg在第一天和每天、每隔一天或每周施用，至多一个月，随后按照式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，和/或一种或多种另外的抗癌剂或疗法的常规方案。对于多组分药物方案的每种组分，维持剂量可以是每天或每周1-500mg。有资格的护理人员或治疗医师知道哪种给药方案最适合特定患者或特定的就诊情况，并为患者制定适当的治疗方案决定。因此，在另一个实施方案中，有资格的护理人员能够调整式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和/或本文公开的另外的药剂的给药方案以适合于患者的特定需要。因此，应理解，实际施用的式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的量、以及另外的药剂的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括要治疗的一种或多种病症、选择的施用途径、实际施用的化合物(例如，盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
共同施用还可以包括施用组分药物，例如，式(I)或(II)一种或多种化合物、或本文所述任何式的一种或多种化合物、和一种或多种另外的(例如，第二、第三、第四或第五种)抗癌剂或其他治疗剂。根据每种药剂或组合的药代动力学和/或药效学性质，式(I)或(II)、或本文所述任何式的一种或多种化合物、与一种或多种另外的抗癌剂或一种或多种其他治疗剂的这种组合可以在每次施用的合理时间段内(例如，约1分钟至24小时)同时或依次(一个接一个)给药。共同施用可能还涉及固定组合的治疗，其中治疗方案的药剂可以在固定剂量或组合剂量介质(例如，固体、液体或气雾剂)中合并。在一个实施方案中，试剂盒可用于施用药物或药物组分。
因此，本公开的一个实施方案是一种用于治疗适合用PD-1、PD-L1抑制剂或PD-1/PD-L1相互作用抑制剂治疗的疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的一种或多种式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物以及一种或多种另外的抗癌剂的制剂，包括例如经由试剂盒施用。应理解的是，有资格的护理人员将施用或指导施用治疗有效量的本公开的化合物或化合物的组合中的任一种。
“静脉内给药”是指直接将物质施用至静脉内或“静脉内”施用物质。与其他施用途径相比，静脉内(IV)途径是在体内递送流体和药物的较快方式。输液泵可以精确控制所递送药物的流速和总量。但是，在流速变化不会造成严重后果的情况下，或者如果没有泵可用，通常只需将袋子放在患者水平上方并使用夹具调节流速，就可以使滴液简单地流动。或者，如果患者需要高流速并且IV接入装置具有足够大的直径以容纳它，则可以使用快速注入器。它可以是围绕流体袋放置以迫使流体进入患者体内的可充气套，也可以是类似的电子设备，其还可以加热被注入的流体。当患者仅在某些时间需要药物治疗时，可以使用间歇输液，不需要额外的流体。它可以使用与静脉滴注(泵滴或重力滴注)相同的技术，但是在给予全部剂量的药物之后，将管子从IV接入装置上断开。有些药物还可以通过IV推注或团注(bolus)来施用，这意味着将注射器连接到IV接入装置上，然后直接注射药物(如果可能会刺激静脉或引起太快的效果，则应缓慢注射)。一旦将药物注入IV管的流体流中，就必须采取某种措施确保其从IV管到达患者体内。通常，这是通过使流体流正常流动并由此将药物携带到血流中来完成的。但是，有时在所述注射之后使用第二流体注射作为“冲洗手段(flush)”，以更快地将药物推入血流。因此，在一个实施方案中，本文所述的一种或多种化合物或化合物的组合可以通过IV给药单独施用，或者与治疗方案的某些组分的通过口服或肠胃外途径的给药组合施用。
“口服给药”是指通过口腔摄取物质的施用途径，包括经颊、唇下和舌下施用，以及肠内施用和经由呼吸道的施用，除了通过例如管子等方式进行使得药物不与任何口腔粘膜直接接触的施用之外。口服施用治疗剂的典型形式包括使用片剂或胶囊剂。因此，在一个实施方案中，本文所述的一种或多种化合物或化合物的组合可以通过口服途径单独施用，或者与治疗方案的某些成分的通过IV或肠胃外途径的施用组合施用。
药物制剂
式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或其互变异构体可以在药物制剂中施用。本公开涵盖的药物制剂/组合物，除了载体之外，还包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，或式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体任选地与另外的药剂(如伊匹单抗或其药学上可接受的盐)的组合。
本公开所涵盖的药物制剂/组合物还可以旨在通过注射施用，包括水溶液、油悬浮液、乳液(含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液、以及类似的药用媒介物。盐水中的水溶液通常也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过在分散液的情况下通过使用包衣(如卵磷脂)来维持所需的粒径和/或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以用各种抗细菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
将所需量的组分化合物以及如上列举的或所需的各种其他成分混合在适当的溶剂中，然后过滤灭菌制备无菌注射溶液。通常，通过将各种经灭菌的活性成分混合在无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基础分散介质和来自上文列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术，它们从先前经无菌过滤的溶液得到活性成分以及任何另外的所需成分的粉末。
在制备包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，任选地与可用于该目的的另外的药剂/疗法或其药学上可接受的盐的组合的药物组合物的过程中，通常将活性成分用赋形剂或载体稀释，和/或可以将活性成分用可以是胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载体包封或混合。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料(如上所述)。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、包含例如最多20重量％的活性化合物的软膏剂、软和硬的明胶胶囊、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄原胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如甲基-苯甲酸酯和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。
通过使用本领域已知的方法，可以配制本公开的组合物以便在施用给患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。在一个实施方案中，使用持续释放制剂。用于口服的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其包括聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂。
优选地，某些组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”或“组合剂量单位”是指适合作为用于人类个体和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单元，每个单元包含预定量的一种或多种活性物质(例如，化合物(I)，任选地，与经计算可产生所需效果的另外的药剂组合，并在例如片剂、胶囊、注射用安瓿或小瓶中与合适的药物赋形剂结合。然而，应理解，每种活性药剂的实际施用量将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、实际施用的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成包含本公开化合物的均质混合物的固体预配组合物。当称这些预配组合物为均质时，是指这些活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。
包含本公开的式(I)或式(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或互变异构体、任选地与第二药剂组合的片剂或丸剂可以被包衣或者被复合，以提供具有延长作用或免受胃酸性条件的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者为前者包膜的形式。在一个实施方案中，内部剂量成分可以包含化合物，外部剂量成分可以包含第二或另外的药剂，或反之亦然。可选择地，该组合剂量单元可以在胶囊或片剂中为并排构型，其中片剂或胶囊的一部分或一半被式(I)或式(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的制剂填充，而片剂或胶囊的另一部分或另一半则包含另外的药剂。
各种物质可用于该肠溶层或包衣，该物质包括许多高分子酸和高分子酸与例如虫胶、鲸蜡醇、和乙酸纤维素这些物质的混合物。本领域技术人员知晓用于制备本文所述制剂剂型的技术和物质。
“持续释放制剂”或“延长释放制剂”是设计为在延长的时间段内将治疗剂缓慢释放到体内的制剂，而“速释制剂”是设计为在缩短的时间段内快速释放治疗剂到体内的制剂。在某些情况下，速释制剂可以被包被，使得治疗剂仅在其到达体内所需的靶标(例如胃)后才释放。本领域普通技术人员无需进行过度实验就能够开发目前公开的化合物的持续释放制剂。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物或化合物的组合可以通过持续释放制剂单独递送，或与治疗方案的某些组分通过口服、IV或肠胃外途径的施用组合递送。
冻干制剂也可用于单独地或与另外的抗癌剂组合地施用式(I)或式(II)或本文所述任何式的化合物。本领域技术人员知道如何制备和使用适于冻干的原料药的冻干制剂。
喷雾干燥的制剂也可以单独地或与另外的抗癌剂组合地施用式(I)或式(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。本领域技术人员知道如何制备和使用适于喷雾干燥的原料药的喷雾干燥制剂。也可以采用其他已知的配制技术来配制本文公开的化合物或化合物的组合。
在一个实施方案中，所述说明书涉及使用药物组合物治疗癌症，包括例如，白血病或淋巴瘤。在具体实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，所述癌症为T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。所述非霍奇金淋巴瘤包括惰性B细胞疾病，其包括，例如，滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，以及侵袭性淋巴瘤，其包括，例如，伯基特淋巴瘤、弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中，所述癌症为惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
在特定的变化中，该说明书涉及使用药物组合物治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的具体实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮。
生产的制品
提供包含容器的制品，其中该容器包含式(I)或式(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、以及至少一种药学上可接受的载体。该制品可以是包含本公开提供的药物组合物的瓶、小瓶、安瓿、一次性使用的涂药器等。该容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料，并且在一方面还包含在容器上或与容器相连的标签，其示出用于治疗癌症或炎症性病症的说明。
应理解，活性成分可以包装在能够提供合理的化学和物理稳定性的任何材料中，例如铝箔袋。
还提供了包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的单位剂型。
本公开中提供的任何药物组合物都可用于制品中，就如同每一种组合物被具体地和单独地列出用于制品一样。
还提供了一种试剂盒，其包括式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、标签、和/或使用该化合物治疗由PD-1、PD-L1活性或PD-1/PD-L1相互作用介导的疾病或病症的说明书。
还提供了一种制品，其包括式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、和容器。在一个实施方案中，该容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器或静脉袋。
本公开的化合物制剂(即，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，或式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体和另外的药剂的组合)，可以通过将所述化合物或其盐与一种或多种在本文中统称为赋形剂或载体材料的、无毒的、药学上可接受的媒介物、载体和/或稀释剂和/或佐剂混合来实现。本公开的化合物可以通过任何合适的途径，优选以适合于该途径的药物组合物的形式，并且以治疗有效剂量施用。本公开的化合物或化合物的组合可以以包含常规药用赋形剂的剂型经口、粘膜、肠胃外递送，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和鼻内递送。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、和可用于治疗癌症的另外的药剂的组合可以以固定剂量或组合剂量制剂的形式配制成片剂、胶囊剂或预混IV溶液。在另一个实施方案中，固定剂量组合优选地包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物和另外的抗癌剂。其他固定剂量的制剂可以包括预混合的液体、悬浮剂、酏剂、雾化喷雾剂或贴剂。如本文所用，固定剂量或组合剂量制剂与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的活性成分和至少一种另外的药剂的同时共同施用是同义的。
组合疗法
还提供了治疗方法，其中将式(I)或(II)或本文所述任何式所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或互变异构体，与一种或多种另外的活性剂或疗法组合施用给患者。
因此，在一个实施方案中，治疗癌症和/或与所述癌症共存或由所述癌症加剧或引发的疾病或症状(例如，过敏性障碍和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应)的方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，任选地，与可用于治疗癌症，易患的或与所述癌症共存的过敏性障碍和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的另外的药剂(例如，第二、第三、第四或第五活性剂)组合。使用第二、第三、第四或第五活性剂的治疗可以在使用式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的治疗之前、同时或之后进行。在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与另一种活性剂在单一剂型中组合。可以与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合使用的合适的抗肿瘤或抗癌治疗剂包括但不限于化学治疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、他克唑(taxol)、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种前述化学治疗剂的组合。放射治疗抗肿瘤剂也可以单独使用或与化学治疗剂组合使用。
式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体可用作化学增敏剂，因此可以与其他化学治疗药物，特别是诱导凋亡的药物组合使用。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于增加癌细胞对化学疗法的敏感性的方法，其包括将化学治疗剂与式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体以足以增加癌细胞对所述化学治疗剂的敏感性的量一起施用于有需要的或正在接受化学疗法的患者。
可以与式(I)或(II)的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合使用的其他化学治疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，道诺霉素和依托泊苷)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(例如，他克唑和长春碱)和生物剂(例如，抗体，如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
在一些实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与
Figure BDA0003034717640000591
(利妥昔单抗)和/或通过选择性消耗CD20+ B细胞起作用的其他药剂组合使用。
本文包括治疗方法，在所述方法中式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性环氧化酶抑制剂和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、氨甲蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和氨甲蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普嗪、双氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美汀钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2的IC50比抑制COX-1的IC50低至少50倍的化合物)，例如塞来考昔、伐地考昔、鲁米考昔、艾托考昔和/或罗非考昔。
在一个进一步的实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠以及胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠和泼尼松。
在一些实施方案中，抗炎治疗剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂，例如氨甲蝶呤或二氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂，例如来氟米特。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与至少一种抗炎化合物组合使用，所述至少一种抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(例如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂，例如依那西普，或为抗TNFα单克隆抗体的英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与作为免疫抑制剂化合物的至少一种活性剂组合使用，例如氨甲蝶呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。
在其他实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂组合使用，包括例如化合物A、B和C(下文提供了其结构)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003034717640000601
化合物A、B和C公开于WO2015/017460和WO2015/100217。PI3K抑制剂的另外的实例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕利司(BKM120)、BYL719(阿培利司)、CH5132799、考泮利司(BAY 80-6946)、度维利司、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉里斯
Figure BDA0003034717640000602
IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、利戈舍替、RP5090、他塞利司、TG100115、TGR-1202、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474以及WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO 2014/201409(GileadCalistoga)中描述的化合物。
在又一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物可以与脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂组合使用。SYK抑制剂的实例包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼(PRT-062607)、恩托替尼、福他替尼(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、R343、tamatinib(R406)以及U.S.8450321(GileadConnecticut)和US2015/0175616中描述的那些。
在又一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可以与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合使用。TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的实例包括但不限于阿法替尼、ARQ-087、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡波替尼、西地尼布、克仑诺尼、达可替尼、达沙替尼、多维替尼、E-6201、厄达菲替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥希替尼(AZD-9291)、珀那替尼、珀齐替尼、奎扎替尼、雷多替尼、洛来替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼和TH-4000。
在又一个实施方案中，式(I)或(II)或任何式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体可以与一种或多种赖氨酰氧化酶样2(LOXL)的抑制剂或与LOXL结合的物质组合使用，包括例如，具有针对人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同种型的人源化单克隆抗体(mAb)。LOXL抑制剂的实例包括但不限于WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)中描述的抗体。LOXL2抑制剂的实例包括但不限于WO 2009/017833(ArrestoBiosciences)、WO 2009/035791(Arresto Biosciences)和WO2011/097513(GileadBiologics)中描述的抗体。
在又一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可以与Toll样受体8(TLR8)抑制剂组合使用。TLR8抑制剂的实例包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763。
在又一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可以与Toll样受体(TLR9)抑制剂组合使用。TLR9抑制剂的实例包括但不限于IMO-2055、IMO-2125、来托莫德、利特莫德、MGN-1601和PUL-042。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂组合用于治疗癌症。这种BTK抑制剂的实例是美国专利7,405,295中公开的化合物。BTK抑制剂的其他实例包括但不限于(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡卢替尼(ACP-196)、BGB-3111、HM71224、依鲁替尼、M-2951、tirabrutinib(ONO-4059)、PRN-1008、sebrutinib(CC-292)和TAK-020。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与BET抑制剂组合用于治疗癌症。这种BET抑制剂的实例是WO2014/182929中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与TBK(Tank结合激酶)抑制剂组合用于治疗癌症。这种TBK抑制剂的实例是WO2016/049211中公开的化合物。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与OX40抑制剂组合用于治疗癌症。这种OX40抑制剂的实例是U.S.8,450,460中公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与JAK-1抑制剂组合用于治疗癌症。这种JAK-1抑制剂的实例是WO2008/109943中公开的化合物。其他JAK抑制剂的实例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞克替尼、BMS-911543、菲卓替尼、菲戈替尼(GLPG0634)、冈多替尼(LY2784544)、INCB039110、来他替尼、莫洛替尼(CYT0387)、NS-018、帕利替尼(SB1518)、培非替尼(ASP015K)、卢索替尼、托法替尼(以前为他索西替尼)和XL019。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂组合用于治疗癌症。这种IDO抑制剂的实例是WO2016/186967中公开的化合物。在一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可与IDO1抑制剂组合用于治疗癌症，所述IDO1抑制剂包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃并萘醌衍生物(SN-35837)、瑞诺司他、SBLK-200802和shIDO-ST。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂组合用于治疗癌症。可用于与式(I)或(II)化合物组合治疗的MEK抑制剂包括安卓奎诺尔、比尼替尼、考比替尼(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、uprosertib和曲美替尼。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂组合用于治疗癌症：ASK抑制剂包括但不限于WO2011/008709(GileadSciences)和WO2013/112741(Gilead Sciences)中描述的那些，包括例如司隆色替。
在一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可与分化抗原簇47(CD47)抑制剂组合。CD47抑制剂的实例包括但不限于抗CD47mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938和TTI-621。
在一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可以与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂组合。CDK抑制剂包括CDK 1、2、3、4、6和9的抑制剂，例如阿贝西利、阿沃西地(HMR-1275、夫拉平度)、AT-7519、FLX-925、LEE001、帕博西尼、瑞博西尼、利戈舍替、塞立奈索、UCN-01和TG-02。
在一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可以与盘状蛋白结构域受体(DDR)抑制剂组合用于治疗癌症。DDR抑制剂包括DDR1抑制剂和/或DDR2抑制剂。DDR抑制剂的实例包括但不限于WO2014/047624(Gilead Sciences)、US 2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)以及WO2013/034933(Imperial Innovations)中公开的那些。
在一个实施方案中，式(I)或(II)化合物可以与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂组合，例如美国专利8,575,353公开的那些及其等同物。HDAC抑制剂的其他实例包括但不限于阿诺司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907、恩替诺特、吉诺司他、莫诺司他、帕比司他、普诺司他、奎诺司他(JNJ-26481585)、瑞诺司他、利诺司他、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，可与治疗各癌症的护理标准组合用于治疗癌症。本领域的技术人员知道在癌症治疗的特定领域中或与给定癌症相关的给定日期的护理标准。
本申请的某些实施方案包括或使用一种或多种另外的治疗剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以是可用于治疗癌症、炎症、自身免疫性疾病和/或相关病症的药剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以是化学治疗剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂或它们的任意组合。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以被使用，或者与化学治疗剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗剂性抗体、放射治疗剂、抗肿瘤剂或抗癌剂、抗增殖剂或它们的任意组合组合使用。
在一个实施方案中，式(I)或(II)的一种或多种化合物，任选地，与本文所述的另外的抗癌剂组合，可以使用，或其与抗肿瘤剂或抗癌剂、抗纤维化剂、抗炎剂或免疫调节剂组合。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，或所述药物组合物包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、和至少一种另外的抗癌剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。在一个实施方案中，试剂盒包含用于治疗癌症或炎性病症的说明书。在一个实施方案中，试剂盒中的说明书涉及使用所述药物组合物治疗选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和结肠癌的癌症。
本申请还提供了用于治疗正在接受一种或多种标准疗法例如化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或它们的组合的个体的方法，其包括向所述个体施用或组合施用式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体。因此，可以在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或它们的组合之前、期间或之后施用一种或多种式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述受试者可以是这样的人：(i)对至少一种化学疗法治疗而言基本上是难以治疗的，或(ii)化学疗法治疗后复发，或(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，对至少两种、至少三种或至少四种化学疗法(包括标准或实验化学疗法)而言，所述受试者是难以治疗的。
在一个实施方案中，所述受试者对选自氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥单抗、烷基化剂、阿仑单抗和其他化学疗法的至少一种、至少两种、至少三种或至少四种化学疗法(包括标准或实验性化学疗法)而言是难治的，所述其他化学疗法例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利妥昔单抗CHOP)；hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、氨甲蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；特罗莫司和利妥昔单抗；特罗莫司和
Figure BDA0003034717640000661
碘131托司妥莫单抗
Figure BDA0003034717640000662
和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异磷酰胺、卡铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、
Figure BDA0003034717640000663
环磷酰胺、依托泊苷)。
下文描述了化学疗法治疗的其他实例(包括标准化学疗法或实验性化学疗法)。另外，在Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,p.285-294中评述了某些淋巴瘤的治疗。在Morton,L.M.等，“LymphomaIncidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),p.265-276中概述了在美国的淋巴瘤的发病模式。
治疗淋巴瘤或白血病的免疫治疗剂的实例包括但不限于利妥昔单抗(如美罗华)、阿仑单抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗体、抗CD74抗体、阿珀利珠单抗、贝伐单抗、CHIR-12.12、依普妥珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、加利昔单抗、ha20、替坦艾瑞妥莫单抗、鲁昔单抗、米拉妥珠单抗、奥法妥木单抗、PRO131921、SGN-40、WT-1类肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托司妥莫单抗、自体人类肿瘤衍生的HSPPC-96和维妥珠单抗。其他免疫治疗剂包括使用基于个体患者肿瘤的遗传组成的癌症疫苗，例如，淋巴瘤疫苗实例为GTOP-99
Figure BDA0003034717640000671
用于治疗淋巴瘤或白血病的化学治疗剂的实例包括阿地白介素、阿沃西地、抗肿瘤药AS2-1、抗肿瘤药A10、抗胸腺细胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、BMS-345541、硼替佐米
Figure BDA0003034717640000672
溴抑他汀1、白消安、卡铂、campath-1H、CC-5103、卡马汀、醋酸卡泊芬净、氯法拉滨、顺铂、克拉屈滨(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黄素、环孢菌素、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西他赛、dolastatin10、多柔比星(
Figure BDA0003034717640000673
Adriblastine)、多柔比星盐酸盐、恩扎他林、阿法依泊汀、依托泊苷、依罗莫司(RAD001)、芬维A胺、非格司亭、美法仑、美司钠、夫拉平度、氟达拉滨(Fludara)、格尔德霉素(17-AAG)、异环磷酰胺、盐酸依立替康、依沙贝比隆、来那度胺(
Figure BDA0003034717640000674
CC-5013)、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、氨甲蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉拉滨、奥利美生(Genasense)、Obatoclax(GX15-070)、奥利美生、奥曲肽乙酸酯、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂质体盐酸多柔比星、聚乙二醇非格司亭、喷司他丁(Nipent)、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重组干扰素α、重组白介素-12、重组白介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、利妥昔单抗、沙格司亭、枸橼酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦尼霉素、坦罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、硫替派、替匹法尼、
Figure BDA0003034717640000681
(硼替佐米或PS-341)、长春新碱(Oncovin)、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、Vorinostat(SAHA)、伏立诺他和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、氨甲蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(异磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗+CVP)、R-FCM(利妥昔单抗+FCM)、R-ICE(利妥昔单抗-ICE)和R-MCP(利妥昔单抗-MCP)。
在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤。与本文所述的化合物组合使用的合适药剂包括但不限于达卡巴嗪(DTIC)，任选地，与其他化学疗法药物一起，例如卡莫斯汀(BCNU)和顺铂；由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成的“Dartmouth方案”；顺铂，长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。在黑色素瘤的治疗中，本文公开的化合物还可以与免疫疗法药物组合，包括细胞因子，例如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本文所述的化合物也可以与疫苗疗法组合用于治疗黑色素瘤。抗黑色素瘤疫苗在某些方面类似于用于预防诸如脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎等由病毒引起的疾病的抗病毒疫苗。弱化的黑色素瘤细胞或部分黑色素瘤细胞抗原可以注入患者中以刺激体内的免疫系统从而破坏黑色素瘤细胞。
仅限于手臂或腿部的黑色素瘤也可以利用例如隔离肢体热灌注技术用包含一种或多种本文所述的化合物的药剂组合来治疗。该治疗方案可暂时将相关肢体的循环与身体其余部分分开，并向向肢体供血的动脉中注入高剂量的化学治疗剂，从而向肿瘤区域提供高剂量，而不会使内脏暴露于这些剂量，否则内脏暴露于这些剂量会引起严重的副作用。通常，将液体加热到102°F至104°F。美法仑是该化学疗法中最常使用的药物。其可以与称另一种为肿瘤坏死因子(TNF)的药物一起给予，并且，任选地，与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合。
可以用任一种上述疗法以及干细胞移植或治疗补充治疗性治疗，或与任一种上述疗法以及干细胞移植或治疗组合。改良方法的一个实例是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素粒子如铟In 111，钇Y 90，碘I-131组合。组合疗法的实例包括但不限于碘131托西妥单抗
Figure BDA0003034717640000691
钇90替伊莫单抗
Figure BDA0003034717640000692
具有CHOP的
Figure BDA0003034717640000693
可用于与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体的治疗组合的其他治疗性方法包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外治疗的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理研究、低-LET钴-60γ射线放射疗法、博来霉素、常规手术、放射疗法以及非清髓性同种异体造血干细胞移植。
在一些实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含与MMP9结合蛋白和/或一种或多种另外的治疗剂组合的式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含MMP9结合蛋白、一种或多种另外的治疗剂、及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物、或互变异构体、和抗MMP9抗体AB0045。
在一个实施方案中，药物组合物包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、抗MMP9抗体AB0045、至少一种为免疫调节剂的另外的治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些其他实施方案中，药物组合物包含抗MMP9抗体AB0045、至少一种作为抗炎剂的另外的治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些其他实施方案中，药物组合物包含式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、抗MMP9抗体AB0045、至少一种为抗肿瘤剂或抗癌剂的另外的治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在一个实施方案中，可用于与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合治疗的MMP9化合物包括但不限于马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)和WO2012/027721(Gilead Biologics)中描述的那些。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在某些其他实施方案中，免疫调节剂是能够改变免疫检查点功能的药剂，包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1途径。在其他实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点调节剂。示例性的免疫检查点调节剂包括抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)、抗LAG-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗-KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80抗体或抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7-H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137抗体或抗CD137L抗体、抗OX40抗体或抗OX40L抗体、抗CD40抗体或抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL-10抗体和A2aR药物。对于某些此类免疫途径基因产物，考虑使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及此类基因产物的小分子调节剂。在一个实施方案中，免疫调节剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，免疫调节剂包括那些能够改变细胞因子介导的信号传导途径中调节剂的功能的药剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的疗法或抗癌剂是癌症基因疗法或细胞疗法。癌症基因疗法和细胞疗法包括：将正常基因插入癌细胞中以替代突变或改变的基因；基因修饰以使突变的基因沉默；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括输注被设计用于代替患者自身免疫系统的大多数免疫细胞的免疫细胞以增强对癌细胞的免疫反应或激活患者自身免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)从而杀死癌细胞，或发现并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫反应性的遗传方法。非限制性实例是：Algenpantucel-L(2种胰腺细胞系)，Sipuleucel-T，基因p53的SGT-53脂质体纳米递送(scL)；T细胞疗法，例如CD19 CAR-T tisagenlecleucel-T(CTL019)WO2012079000、WO2017049166、axicabtageneciloleucel(KTE-C19)、US7741465、US6319494、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-020、JCAR-024、JCAR-023、JTCR-016、JCAR-018WO2016090190、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、BPX-501US9089520、WO2016100236、AU-105、UCART-22、ACTR-087、P-BCMA-101；活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。肿瘤通过利用称为T细胞耗竭的机制来破坏免疫系统，这种机制是由于长期暴露于抗原而引起的并且特征在于上调抑制性受体。这些抑制性受体充当免疫检查点，以防止不受控制的免疫反应。
PD-1和共抑制受体，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)和其他通常被称为检查点调节剂。它们充当分子决定因素，可基于细胞外信息影响是否应继续进行细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程。
除了通过T细胞受体(TCR)进行特异性抗原识别外，还可以通过共刺激受体提供的正负信号平衡来调节T细胞活化。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的成员。针对活化性共刺激分子的拮抗抗体和针对负性共刺激分子的阻断抗体可以增强T细胞刺激以促进肿瘤破坏。
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1或CD279)是一种55kD的1型跨膜蛋白，是T细胞共刺激受体CD28家族的成员，所述CD28家族包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、可诱导共刺激分子(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T细胞和B细胞上高表达。还可以在记忆T细胞亚群上检测到PD-1表达，并且表达水平是可变的。已经鉴定出两种PD-1特异性配体：程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1或CD274)和PD-L2(也称为B7-DC或CD273)。已经显示，PD-L1和PD-L2在小鼠和人系统中与PD-1结合后都下调了T细胞活化(Okazaki等，Int.Immunol.,2007；19:813-824)。PD-1与在抗原呈递细胞(APC)和树突状细胞(DC)上表达的其配体PD-L1和PD-L2的相互作用传递负调控刺激，从而下调活化的T细胞免疫反应。阻断PD-1抑制了该负信号并放大了T细胞反应。大量研究表明，癌症微环境操纵PD-L1/PD-1信号通路，并且PD-L1表达的诱导与抑制针对癌症的免疫反应有关，从而使癌症得以发展和转移。由于多种原因，PD-L1/PD-1信号通路是癌症免疫逃逸的主要机制。该通路参与在外周发现的活化的T效应细胞的免疫反应的负调节。PD-L1在癌症微环境中上调，而PD-1在活化的肿瘤浸润T细胞上也上调，因此可能增强了抑制的恶性循环。该通路还通过双向信号转导参与先天免疫和适应性免疫调节。这些因素使PD-1/PD-L1复合体成为癌症可以控制免疫反应并促进自身发展的中心点。
在临床试验中测试的第一个免疫检查点抑制剂是伊匹单抗(Yipvoy，Bristol-Myers Squibb)，一种CTLA-4单克隆抗体。CTLA-4属于受体的免疫球蛋白超家族，其还包括PD-1、BTLA、TIM-3和T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂(VISTA)。抗CTLA-4mAb是一种功能强大的检查点抑制剂，可从天然细胞和遭遇过抗原的细胞中消除“断裂(break)”。
治疗可增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能，增加CD8+T细胞与Foxp3+调节性T细胞的比例，以及抑制调节性T细胞的抑制功能。已确定TIM-3为由耗竭性CD8+T细胞表达的另一种重要的抑制性受体。在癌症的小鼠模型中，已证明功能最弱的肿瘤浸润性CD8+T细胞实际上共表达PD-1和LAG-3。LAG-3是另一种最近确认的抑制性受体，其作用是限制效应器T细胞功能并增强调节性T细胞的抑制活性。最近发现，PD-1和LAG-3在小鼠的肿瘤浸润性T细胞中广泛共表达，并且PD-1和LAG-3的联合阻断在癌症小鼠模型中引起有效的协同抗肿瘤免疫反应。
因此，在一个实施方案中，本公开提供了本文公开的式(I)或(II)的免疫检查点抑制剂与一种或多种另外的免疫检查点抑制剂的组合的用途。在一个实施方案中，本公开提供了使用本文公开的式(I)或(II)的免疫检查点抑制剂与一种或多种另外的免疫检查点抑制剂以及抗MMP9抗体或其抗原结合片段组合以治疗或预防癌症。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体或抗PD-1/PD-L1相互作用抑制剂。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体可以是B7-H1抗体、BMS 936559抗体、MPDL3280A(阿特朱单抗)抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或它们的组合。根据另一个实施方案，抗PD-1抗体可以是纳武单抗抗体、派姆单抗抗体、伊匹单抗抗体或它们的组合。
另外，PD-1也可以被AMP-224靶向，AMP-224是PD-L2-IgG重组融合蛋白。免疫反应中抑制性通路的其他拮抗剂包括IMP321，IMP321是一种可溶性LAG-3Ig融合蛋白和MHC II类激动剂，可用于增强对肿瘤的免疫反应。Lirilumab是KIR受体的拮抗剂，而BMS986016是LAG3的拮抗剂。TIM-3-Galectin-9通路是另一种抑制性检查点通路，也是抑制检查点的有前景的靶标。RX518靶向并活化糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)，该TNF受体超家族的成员在多种类型的免疫细胞表面表达，包括调节性T细胞、效应器T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和活化的树突状细胞。因此，在一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物可以与IMP321，Lirilumab和/或BMS 986016组合使用。
可用于本文所述的组合物和方法中的抗PD-1抗体包括但不限于：纳武单抗/MDX-1106/BMS-936558/ONO1152，一种全人IgG4抗PD-1单克隆抗体；匹地利珠单抗(MDV9300/CT-011)，一种人源化IgG1单克隆抗体；派姆单抗(MK-3475/派姆单抗/lambrolizumab)，一种人源化单克隆IgG4抗体；度伐单抗(MEDI-4736)和阿特珠单抗。可用于本文所述的组合物和方法中的抗PD-L1抗体包括但不限于：阿维鲁单抗；BMS-936559，一种全人IgG4抗体；阿特珠单抗(MPDL3280A/RG-7446)，一种人单克隆抗体；MEDI4736；MSB0010718C和MDX1105-01。
在一个实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与抗PD-1抗体纳武单抗、派姆单抗和/或匹地利珠单抗组合施用给有需要的患者。在一个实施方案中，可用于与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合治疗的抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗或阿维鲁单抗。在一个实施方案中，免疫调节剂抑制免疫检查点通路。在另一个实施方案中，免疫检查点通路选自CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和PD-1。在本文所述的组合物和方法中可与式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体组合使用的其他抗体包括分别在美国专利8,008,449和7,943,743中公开的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗炎剂。在某些其他实施方案中，该抗炎剂是肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂。如本文所用，术语“TNFα”、“TNF-α”和“TNFα”是可互换的。TNF-α是主要由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，但也由多种其他细胞类型分泌，包括淋巴样细胞、肥大细胞、内皮细胞、心肌细胞、脂肪组织、成纤维细胞和神经元组织。TNF-α还被称为血清内毒素诱导因子、恶病质素和分化诱导因子。肿瘤坏死因子(TNF)家族包括TNFα、TNFβ、CD40配体(CD40L)、Fas配体(FasL)、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)和LIGHT(与淋巴毒素同源，表现出可诱导的表达并与HSV糖蛋白D竞争HVEM，HVEM为T淋巴细胞表达的受体)，其中一些最重要的细胞因子参与了全身性炎症、肿瘤溶解、细胞凋亡和急性期反应的启动等生理过程。
当与本文公开的化合物组合使用时，上述治疗剂可以例如以参考手册(例如，Physicians Desk Reference)中指示的那些量或以有资格的护理人员(即，本领域普通技术人员)通常已知的量使用。在本公开的方法中，此类其他治疗剂可以在式(I)或(II)的化合物的施用之前、同时或之后施用。当某些其他治疗剂适合时，可以将其他治疗剂组合成单一制剂或试剂盒。例如，片剂、胶囊剂或液体制剂可以与其他片剂、胶囊剂或液体制剂组合成一种固定或组合剂量制剂或方案。其他组合可以分别地、同时地或以其他方式给予。
HBV组合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于在患有或有风险患上感染的人中治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括：向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了一种用于在患有或有风险患上感染的人中治疗HBV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的本文公开的化合物或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)适于治疗HBV感染的另外的治疗剂组合施用给有需要的患者。
在某些实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方案中，将本文所公开的化合物、或本文公开的任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自同一类治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类的治疗剂。
HBV组合疗法的施用
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的另外的治疗剂组合时，所述组合物的组分以同时或顺序方案施用。当按顺序施用时，可以以两次或更多次给药的方式施用所述组合。
本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂同时或顺序施用，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
共同施用包括，在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后，施用单位剂量的本文公开的化合物。在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒钟、数分钟或数小时之内可以施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒钟或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后，在数秒钟或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)后，施用单位剂量的本文公开的化合物。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合在单一剂型中以同时施用给患者，例如作为用于口服的固体剂型。
在某些实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体被配制成片剂，其可以任选地包含一种或多种可用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可以包含用于治疗乙肝病毒(HBV)的另一种活性成分。
在某些实施方案中，这样的片剂适合于每天一次给药。
可以使用本文描述的化合物，或将其与以下中的一种或多种组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、治疗性疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白(如
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Figure BDA0003034717640000782
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑剂(如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或其任意组合。
在上述实施方案中，所述另外的治疗剂可以是抗HBV剂。例如，所述另外的治疗剂可以选自：HBV组合药物、用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他药物、3-双加氧酶(IDO)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙肝核心抗原(HBcAg)的化合物、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞因子、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、基因修饰剂或编辑剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV抗体、HBVDNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNAse抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫球蛋白激动剂、免疫球蛋白G调节剂、免疫调节剂、吲哚胺-2、核糖核苷酸还原酶抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α1配体、干扰素α2配体、干扰素α5配体调节剂、干扰素α配体、干扰素α配体调节剂、干扰素α受体配体、干扰素β配体、干扰素配体、干扰素受体调节剂、白介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM5抑制剂、KDM1抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、microRNA(miRNA)基因治疗剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、CD70的调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4的调节剂、Tyro的调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、肽基脯氨酰基异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、重组胸腺素α-1、可视黄酸诱导的基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、短干扰RNA(siRNA)、短合成发夹RNA(sshRNA)、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂、NOD1的刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
在一些实施方案中，本文提供在有需要的患者中治疗乙肝病毒(HBV)的方法，包括与有效量的一种或多种抗HCV剂，如NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、NS3抑制剂或其组合的组合施用有效量的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，提供了在有需要的人中治疗乙肝病毒(HBV)感染的方法，包括与有效量的NS5A抑制剂的组合向患者施用有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述NS5A抑制剂为雷迪帕韦或维帕他韦。在一些实施方案中，提供了在有需要的人中治疗乙肝病毒(HBV)感染的方法，包括与有效量的NS5B抑制剂组合向患者施用有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述NS5B抑制剂为索非布韦或美西他滨。在一些实施方案中，提供了在有需要的人中治疗乙肝病毒(HBV)感染的方法，包括与有效量的NS3抑制剂的组合向患者施用有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述NS3抑制剂为伏西瑞韦。
在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的有效量NS5A抑制剂和有效量NS5B抑制剂二者的组合。在一些实施方案中，所述NS5A抑制剂为雷迪帕韦，且NS5B抑制剂为索非布韦。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的NS5A抑制剂和NS5B抑制剂的固定剂量组合的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，雷迪帕韦90mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的
Figure BDA0003034717640000801
的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的维帕他韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，维帕他韦100mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的
Figure BDA0003034717640000802
的组合。
在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的表1的化合物与有效量的有效量NS5A抑制剂和有效量NS5B抑制剂二者的组合。在一些实施方案中，所述NS5A抑制剂为雷迪帕韦，且NS5B抑制剂为索非布韦。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的表1的化合物与有效量的NS5A抑制剂和NS5B抑制剂的固定剂量组合的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的表1的化合物与有效量的雷迪帕韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，雷迪帕韦90mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的表1的化合物与有效量的
Figure BDA0003034717640000811
的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的表1的化合物与有效量的维帕他韦和索非布韦的固定剂量组合(例如，维帕他韦100mg/索非布韦400mg)的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的表1A或表1B的化合物与有效量的
Figure BDA0003034717640000812
的组合。
在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的有效量NS5A抑制剂和有效量NS5B抑制剂二者、和任选的NS3抑制剂的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物与有效量的索非布韦、维帕他韦和伏西瑞韦(例如，索非布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg)的组合。在一些实施方案中，所述患者被给予有效量的本文所述的化合物(例如，化合物139)与有效量的VoseviTM的组合。
在某些实施方案中，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体被配制为片剂，其可任选包含一种或多种用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他化合物。在某些实施方案中，所述片剂可包含另一治疗乙肝病毒(HBV)的活性成分，如3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙肝核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白变构调节剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核酸内切酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNAse抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、CD70的调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4的调节剂、Tyro的调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰基异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、可视黄酸诱导的基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂、NOD1的刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂及其组合。
在某些实施方案中，将本公开的化合物或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自以下的一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合：HBV联合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll-样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核酸核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、可视黄酸诱导的基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通道抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
HBV组合药物
用于治疗HBV的组合药物的实例包括
Figure BDA0003034717640000831
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韦和PEG-IFNα；和INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
用于治疗HBV的其他药物的实例包括α-羟基对苯二酚、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢菌素A、龙胆苦素(龙胆苦苷)、JNJ-56136379、硝唑尼特、birinapant、NJK14047、NOV-205(molixan、BAM-205)、oligotide、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti FenTai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齐墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N以及在US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。
HBV疫苗
HBV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两种。HBV预防性疫苗的实例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX重组乙型肝炎疫苗(肌内，康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(汉逊多形酵母，肌内，华兰生物工程)、重组乙型肝炎病毒表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rh HBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa和DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治疗性疫苗的实例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L有佐剂的疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于VLP的重组治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
HBV DNA聚合酶抑制剂
HBV DNA聚合酶抑制剂的实例包括阿德福韦
Figure BDA0003034717640000851
恩曲他滨
Figure BDA0003034717640000852
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000853
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧乙基酯、CMX-157、贝西福韦、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000854
马来酸恩替卡韦、替比夫定
Figure BDA0003034717640000855
普拉德福韦、克列夫定、利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0003034717640000856
磷酰肼、泛昔洛韦、纺锤体蛋白(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。
免疫调节剂
免疫调节剂的实例包括雷他莫德、盐酸艾米朵尔、ingaron、dermaVir、奎宁(羟氯喹)、阿地白介素、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649和IR-103。
Toll样受体(TLR)调节剂
TLR调节剂包括以下的调节剂：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13。TLR3调节剂的实例包括雷他莫德、聚-ICLC、
Figure BDA0003034717640000857
Apoxxim、
Figure BDA0003034717640000858
IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688和ND-1.1。
TLR7调节剂的实例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-779、RG-7854以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
TLR8调节剂的实例包括motolimod、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中公开的化合物。
TLR9调节剂的实例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、leftolimod(MGN-1703)、利尼莫德和CYT-003-QbG10。
干扰素α受体配体
干扰素α受体配体的实例包括干扰素α-2b
Figure BDA0003034717640000861
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0003034717640000862
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α1b
Figure BDA0003034717640000863
Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组高效复合干扰素)、Y聚乙二醇化干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure BDA0003034717640000864
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
Figure BDA0003034717640000865
干扰素α-n1
Figure BDA0003034717640000866
干扰素β-1a
Figure BDA0003034717640000867
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，LaboratoriosBioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、罗培干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α-2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。
透明质酸抑制剂
透明质酸酶抑制剂的实例包括阿斯托木。
乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)抑制剂
HBsAg抑制剂的实例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC’。
HBsAg分泌抑制剂的实例包括BM601。
细胞毒性T-淋巴细胞-相关的蛋白4(ipi4)抑制剂
细胞毒性T-淋巴细胞-相关的蛋白4(ipi4)抑制剂的实例包括AGEN-2041、AGEN-1884、ipilumimab、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、替西木单抗和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
亲环蛋白抑制剂的实例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(GileadSciences)中公开的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
HBV病毒进入抑制剂的实例包括Myrcludex B。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的实例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。
短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi
siRNA的实例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向RNA干扰(ddRNAi)的实例包括BB-HB-331。
核酸内切酶调节剂
核酸内切酶调节剂的实例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
核糖核苷酸还原酶抑制剂的实例包括Trimidox。
HBV E抗原抑制剂
HBV E抗原抑制剂的实例包括汉黄芩素。
共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂
cccDNA抑制剂的实例包括BSBI-25和CHR-101。
法尼醇X受体激动剂
法尼醇x受体激动剂的实例，如EYP-001。
HBV抗体
靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体的实例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV肝素SN和全人单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Hubras BioMed)。HBV抗体的实例包括单克隆抗体和多克隆抗体，包括Zutectra、上生甘迪、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液制品)和Fovepta(BT-088)。全人单克隆抗体如HBC-34。
CCR2趋化因子拮抗剂
CCR2趋化因子拮抗剂的实例包括丙帕锗。
胸腺素激动剂
胸腺素激动剂的实例包括胸腺法新、重组胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
细胞因子的实例包括重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(深圳海王)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。
核蛋白调节剂
核蛋白调节剂可以是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的实例包括AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158和DVR-23。
衣壳抑制剂的实例包括在以下中公开的化合物：US2014/0275167(NoviraTherapeutics)、US2013/0251673(Novira Therapeutics)、US2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US2015/0225355(Novira)、US2014/0178337(Novira)、US2015/0315159(Novira)、US2015/0197533(Novira)、US2015/0274652(Novira)、US2015/0259324(Novira)、US2015/0132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)。
视黄酸可诱导的基因1刺激剂
视黄酸可诱导的基因1刺激剂的实例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。
NOD2刺激剂
NOD2刺激剂的实例包括SB-9200。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾达拉昔布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布、CDZ-173、CLR-457、匹克替利昔布、来那替尼、利戈舍替、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿哌利昔布、duvelisib、IPI-549、UCB-5857、他塞昔布、XL-765、gedatolisib、ME-401、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、periposine、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INC-40093、pilaralisib、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、tenalisib、voxtalisib和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂
IDO抑制剂的实例包括依帕司他(INCB24360)、瑞米司他(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218和以下中公开的化合物：US2010/0015178(Incyte)、US2016/137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)。
PD-1抑制剂
PD-1抑制剂的实例包括纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110和mDX-400。
PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂的实例包括阿特珠单抗、阿维单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐鲁单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072和BMS-936559。
在一个特定的实施方案中，本文公开的化合物或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与诸如在以下中公开的化合物组合：WO2018026971、US20180044329、US20180044305、US20180044304、US20180044303、US20180044350、US20180057455、US20180057486、US20180045142、WO20180044963、WO2018044783、WO2018009505、WO20180044329、WO2017066227、WO2017087777、US20170145025、WO2017079669、WO2017070089、US2017107216、WO2017222976、US20170262253、WO2017205464、US20170320875、WO2017192961、WO2017112730、US20170174679、WO2017106634、WO2017202744、WO2017202275、WO2017202273、WO2017202274、WO2017202276、WO2017180769、WO2017118762、WO2016041511、WO2016039749、WO2016142835、WO2016142852、WO2016142886、WO2016142894和WO2016142833。
重组胸腺素α-1
重组胸腺素α-1的实例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
BTK抑制剂的实例包括ABBV-105、acalabrutinib(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、伊布替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培鲁替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025以及在US20140330015(OnoPharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(OnoPharmaceutical)中公开的化合物。
KDM抑制剂
KDM5抑制剂的实例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中公开的化合物。
KDM1抑制剂的实例包括在US9186337B2(Oryzon Genomics)中公开的化合物以及GSK-2879552、RG-6016、ORY-2001。
HBV复制抑制剂
乙型肝炎病毒复制抑制剂的实例包括异噻氟丁、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
精氨酸酶抑制剂的实例包括CB-1158、C-201和resminostat。
基因疗法和细胞治疗
基因疗法和细胞疗法包括基因修饰以沉默基因；直接杀死感染细胞的遗传方法；输注被设计用于取代患者自身免疫系统的大多数免疫细胞的免疫细胞以增强对感染的细胞的免疫反应或活化患者自身免疫系统从而杀死感染的细胞或发现并杀死感染的细胞；改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫反应性的遗传方法。
基因编辑剂
基因组编辑系统选自：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统；例如，通过靶向切割消除cccDNA，以及改变一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)基因。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指：(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)用Precore、Core、X蛋白、长表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP)进行干扰，或(3)降低或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/的HBSP蛋白的细胞内、血清和/或器官实质内水平。通过靶向HBV cccDNA和/或整合的HBV DNA中的一个或多个基因，敲低PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种。
CAR-T细胞疗法
经过工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。免疫效应器细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或其组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
TCR-T细胞疗法
T细胞表达HBV特异性T细胞受体。TCR-T细胞经过工程改造以靶向呈现于病毒感染的细胞的表面上的HBV衍生肽。
表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR的T细胞。
针对HBV治疗的TCR-T，例如LTCR-H2-1。
HBV组合疗法
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自以下的一种、两种、三种或四种另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0003034717640000931
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000932
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000933
替比夫定
Figure BDA0003034717640000934
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640000935
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体与选自以下的第一另外的治疗剂组合：阿德福韦
Figure BDA0003034717640000936
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000937
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000938
替比夫定
Figure BDA0003034717640000939
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640000941
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含将本文公开的化合物或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体、与一种或多种(例如，一种、二种、三种、四种、一种或二两种或一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合。
HBV DNA聚合酶抑制剂联合治疗
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与HBV DNA聚合酶抑制剂组合。在另一个特定实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种选自以下的另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0003034717640000942
Figure BDA0003034717640000943
Fab衍生物或TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT的调节剂、CD47的调节剂、SIRPα的调节剂、ICOS的调节剂、CD27的调节剂、CD70的调节剂、OX40的调节剂、表观遗传修饰剂、NKG2D的调节剂、Tim-4的调节剂、B7-H4的调节剂、B7-H3的调节剂、NKG2A的调节剂、GITR的调节剂、CD160的调节剂、HEVEM的调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在另一个特定实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与HBV DNA聚合酶抑制剂、选自以下的一种或两种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0003034717640000951
Figure BDA0003034717640000952
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-1受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂的一种或两种另外的治疗剂组合；以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在另一个特定实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与HBV DNA聚合酶抑制剂和选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0003034717640000961
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在另一个特定实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与HBV DNA聚合酶抑制剂和选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)。
HBV药物组合疗法
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640000962
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000963
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000964
替比夫定
Figure BDA0003034717640000965
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640000966
的第一另外的治疗剂、以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0003034717640000971
Figure BDA0003034717640000972
Fab衍生物和TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、IDO抑制剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、天然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、ipi4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒蛋白抑制剂、表观遗传修饰子、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT的调节剂、CD47的调节剂、SIRPα的调节剂、ICOS的调节剂、CD27的调节剂、CD70的调节剂、OX40的调节剂、NKG2D的调节剂、Tim-4的调节剂、B7-H4的调节剂、B7-H3的调节剂、NKG2A的调节剂、GITR的调节剂、CD160的调节剂、HEVEM的调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑剂例如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640000973
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000974
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000975
替比夫定
Figure BDA0003034717640000976
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640000977
的第一另外的治疗剂、以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：聚乙二醇化干扰素α-2b
Figure BDA0003034717640000978
Figure BDA0003034717640000979
干扰素α1b
Figure BDA00030347176400009710
干扰素α-2b
Figure BDA00030347176400009711
Figure BDA0003034717640000981
聚乙二醇化干扰素α-2a
Figure BDA0003034717640000982
干扰素α-n1
Figure BDA0003034717640000983
利巴韦林、干扰素β-1a
Figure BDA0003034717640000984
Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN,Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α-2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(ChangchunInstitute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon和西莫白介素。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640000985
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000986
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000987
替比夫定
Figure BDA0003034717640000988
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640000989
的第一另外的治疗剂、以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA00030347176400009810
Figure BDA00030347176400009811
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640000991
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000992
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000993
替比夫定
Figure BDA0003034717640000994
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640000995
的第一另外的治疗剂、以及选自以下的至少一种第二另外的治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640000996
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640000997
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640000998
替比夫定
Figure BDA0003034717640000999
或拉米夫定
Figure BDA00030347176400009910
的第一另外的治疗剂，以及选自以下的一种或两种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA00030347176400009911
Figure BDA00030347176400009912
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂的一种、两种或三种另外的治疗剂；以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640001001
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640001002
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA0003034717640001003
替比夫定
Figure BDA0003034717640001004
或拉米夫定
Figure BDA0003034717640001005
的第一另外的治疗剂，以及选自以下一种或两种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0003034717640001006
Figure BDA0003034717640001007
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2刺激剂的一种或两种另外的治疗剂；以及选自HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物或本文公开的任何式或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与选自阿德福韦
Figure BDA0003034717640001008
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0003034717640001009
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
Figure BDA00030347176400010010
替比夫定
Figure BDA00030347176400010011
或拉米夫定
Figure BDA00030347176400010012
的第一另外的治疗剂；以及选自以下的一种、两种、三种或四种另外的治疗剂组合：免疫调节剂、TLR7调节剂、TLR8调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体以及“抗体样”治疗性蛋白质(如
Figure BDA0003034717640001011
Figure BDA0003034717640001012
Fab衍生物或TCR样抗体))、亲环蛋白抑制剂、可视黄酸诱导的基因1的刺激剂、RIG-1样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂、NOD2刺激剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)。
在一个特定的实施方案中，将本文公开的化合物、或本文公开的任何式、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与化合物组合，所述化合物例如以下中公开的那些：美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(NoviraTherapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics),美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences、Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono Pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)，以及用于治疗乙肝病毒(HBV)的其他药物，及其组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式I的任何化合物)可以与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合，式(I)或(II)或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体为任意剂量(例如，10mg至1000mg的化合物)。
在某些实施方案中，将本文公开或本文所述任何式的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合均被单独地具体列出一样。
在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与100-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与100mg至150mg、100mg至200mg、100mg至250mg、100mg至300mg、100mg至350mg、150mg至200mg、150mg至250mg、150mg至300mg、150mg至350mg、150mg至400mg、200mg至250mg、200mg至300mg、200mg至350mg、200mg至400mg、250mg至350mg、250mg至400mg、350mg至400mg或300mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与250mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与150mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。本文公开的化合物(例如，式I的化合物)可以以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合均被单独地具体列出一样。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，所述试剂盒包含本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合。
本公开中提供的任何药物组合物可以用于试剂盒中，就如同具体地单独列出每一种组合物用于试剂盒中一样。
合成
可以使用本文公开的方法及其常规修饰来制备本公开的化合物，这对于本文公开的内容和本领域众所周知的方法将是显而易见的。除了本文的教导之外，还可以使用常规的和众所周知的合成方法。式(I)或(II)的典型化合物的合成，例如具有由式(I)或(II)中的一个或多个描述的结构的化合物或本文公开的其他式或化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，可按照以下实施方案中的描述来实现。
通用合成可以使用以下描述的通用反应方案和/或实施例合成根据本公开的化合物的典型实施方案。鉴于本文的描述，将显而易见的是，可以通过用具有相似结构的其他材料替代起始材料来改变通用方案，从而得到相应地不同的产物。随后的合成描述提供了许多有关起始原料如何变化以提供相应产物的实例。起始材料通常从商业来源获得或使用公开的合成化合物的方法合成，所述合成方法是本公开的实施方案，对要合成的化合物的结构的检查将提供每个取代基的同一性。考虑到本文的实施例，最终产物的身份通常将通过简单的检查过程使必要的起始原料的身份显而易见。本文反应方案中使用的基团标记(例如R1、Ra、Rb)仅用于说明目的，除非另有说明，否则不一定按名称或功能匹配在其他地方用于描述式(I)或(II)化合物或本文所述的任何式或其方面或片段的标记。
合成反应参数
本公开的化合物可以使用例如以下通用方法和步骤由容易获得的起始原料制备。应当理解，给出了典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)。除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团进行不希望的反应可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域众所周知的。例如，在T.W.greene和G.M.Wuts(1999)《有机合成中的保护基团》第三版，Wiley，纽约，以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
此外，本发明的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以将这些化合物制备或分离为纯的立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体或富含立体异构体的混合物。除非另有说明，所有这些立体异构体(和富集的混合物)都包括在本公开的范围内。可以使用例如本领域公知的旋光活性起始原料或立体选择性试剂来制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离这些化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始原料是通常已知的化合物，或者可以通过已知的方法或其明显的修饰来制备。例如，许多起始原料可从商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.(美国威斯康星州密尔沃基)。其他化合物可以通过标准参考文献中所述的方法或其明显的修饰来制备，例如描述于Fieser和Fieser的有机合成试剂第1-15卷(John Wiley andSons,1991)，Rodd's Chemistry of Carbon Compounds第1-5卷，和补充资料(爱思唯尔科学出版社，1989年)第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，三月的高级有机化学(JohnWiley and Sons,第5版,2001年)和拉罗克的《综合有机转化》(VCH Publishers Inc.，1989)中。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反的说明，否则在本公开的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且该反应在惰性气体、优选氮气下进行。
术语“q.s.”意思是添加足以实现所述功能的量，例如使溶液达到所需体积(即100％)。
本文提供的化合物可以根据下面提供的一般方案合成。在以下方案中，应理解，其中所示的每种化合物可具有在任何步骤所需要的保护基。标准保护基完全在本领域技术人员的能力范围内。
方案1显示用于合成本文提供的化合物(例如式I的化合物)的示例性合成路线。在方案1中，t、x、w、RE、Rw、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3和X4如本文所定义，R50是能够与化合物108形成共价键的官能团(例如-C(O)H)中，R54为氢，合适的保护基和/或具有其所结合的氧原子的离去基团，并且每个R52独立地为C1-6烷基或两个R52与它们所连接的原子一起形成环，每个X独立地为卤素(例如溴)，R55是离去基团(例如卤素)。
方案1
Figure BDA0003034717640001071
在方案1中，适合地，化合物100在标准偶联条件下与化合物101反应。通过将-OR54转化为离去基团(例如-OTf)和合适的硼酸盐或硼烷试剂(例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)将化合物102转化为化合物103。在合适的溶剂(例如二噁烷、水等)中，任选在惰性气氛下，在标准金属催化的偶联条件下(例如使用钯催化剂)，将化合物103与化合物104偶联，以提供化合物105。然后在合适的溶剂(例如二噁烷、水等)中，在标准金属催化的偶联条件下(例如使用钯催化剂)，将化合物105与化合物106偶联，任选在惰性气氛下，得到化合物107。然后在适合提供化合物109的条件下使化合物107与化合物108反应。示例性条件包括但不限于当R50为醛且化合物108包含伯胺或仲胺时的还原胺化。
用于本文提供的方法的适当取代的化合物100、101、104、106和108可以从商业来源购买或通过已知方法合成。异构体的拆分可根据需要使用标准手性分离/拆分条件(例如色谱法、结晶等)进行。
方案2显示用于合成本文提供的化合物(例如式II的化合物)的示例性合成路线。在方案2中，t、w、x、RE、Rw、Z1、Z2、Z3、Y1、X1、X2和环B如本文所定义，R50为能够与化合物108形成共价键的官能团(例如-C(O)H)，每个R52独立地为C1-6烷基或两个R52与它们所连接的原子一起形成环，每个R55为离去基团(例如卤素，例如溴)。
方案2
Figure BDA0003034717640001081
在方案1中，在惰性气氛下合适的溶剂(例如DMF)中，在标准金属催化的偶联条件下(例如使用钯(0)催化剂)将化合物201与化合物202偶联，以提供化合物203。然后通过在标准金属催化的偶联条件下使化合物204与化合物203接触来提供化合物205。或者，在标准金属催化的偶联条件下，将化合物201与化合物101接触，以提供化合物206。然后在适合提供化合物205的条件下使化合物206与化合物108反应。示例性条件包括但不限于还原胺化。
用于本文提供的方法中的适当取代的化合物201、202、204和108可以从商业来源购买或通过已知方法合成。式(II)的异构体的拆分可根据需要使用标准手性分离/拆分条件(例如色谱法、结晶等)进行。
实施例
使用IUPAC命名约定或使用ChemBioDraw Ultra 14.0版对化合物进行命名。结构绘制为ChemBioDraw。
当没有特别描述起始原料的生产时，所述化合物是已知的或可以类似于本领域已知的方法或如实施例中公开的方法制备。本领域技术人员将理解，本文所述的合成方法仅代表制备本文所述的化合物的方法，并且可以使用本文所述的其他已知方法和方法的变体。各种实施例中描述的方法或特征可以各种方式组合或改编，以提供制备本文所述化合物的其他方式。
实施例A：(R)-1-((6-(((S)-4-(2-氯-3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(1)
Figure BDA0003034717640001091
步骤1：将2-氯-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(714mg，3mmol)在DCM(10mL)和TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩以提供2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。
步骤2：向2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(187mg，0.567mmol)在DCM(10mL)和TEA(1.29mL，3mmol)的溶液中加入1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰氧基]吡咯烷-2,5-二酮(758mg，3mmol)，将混合物搅拌1h。1小时后，将反应混合物用CH2Cl2和盐水溶液稀释。然后分离有机层，并用CH2Cl2反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤，浓缩，然后通过柱色谱法纯化(SiO2，0％EtOAC/己烷至100％EtOAC/己烷)，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯。
步骤3：向2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-氯(7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(0.92g，0.29mol)、(S)-6-((4-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(140mg，0.244mmol)在1,4-二噁烷/水(3mL，9：1)中的混合物加入K2CO3(67mg，0.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(114mg，0.098mmol)，将反应混合物在85℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和水稀释。然后分离有机层，并将水层用EtOAc反萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，然后通过柱色谱法纯化(SiO2，0％EtOAc/己烷至100％EtOAc/己烷)，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基(S)-2-(2-氯-3-(1-((5-甲酰基-6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯。
步骤4：向2-(三甲基甲硅烷基)乙基(S)-2-(2-氯-3-(1-((5-甲酰基-6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(100mg，0.137mmol)在DMF(1.0mL中)的溶液中加入TASF(226mg，0.822mmol)，并将混合物在45℃下搅拌。0.5小时后，将反应混合物用EtOAc和1N K2CO3溶液稀释。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至(S)-6-((4-(2-氯-3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛。
步骤5：向(S)-6-((4-(2-氯-3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘吡啶-2-基)苯基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(25mg，0.043mmol)在DMSO(2.0mL)的溶液中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(50mg，0.43mmol)，并将混合物搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物用TFA(23μL，0.30mmol)酸化并搅拌15分钟，然后通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，为TFA盐。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C36H34ClF3N4O4计算值:679.22；实测值:679.06.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),9.87(s,1H),9.09(s,2H),8.21(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.48(m,3H),7.48–7.33(m,2H),7.27(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.67(s,1H),4.39(s,2H),4.33(d,J＝18.1Hz,2H),4.07(s,3H),3.69(s,3H),3.39(s,2H),3.23–3.10(m,4H),2.87(d,J＝13.6Hz,1H),2.80–2.71(m,1H),2.25–2.15(m,1H),2.06(s,2H).
实施例B：(R)-1-((6-(((S)-4-(2-氯-3-(4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(2)
Figure BDA0003034717640001111
步骤1：将2-溴-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(181mg，0.567mmol)在DCM(6mL)和TFA(6mL)中的溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩，得到浅褐色油状的2-溴-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C11H15BrN2O2S计算值:319.0；实测值:318.73.
步骤2：向2-溴-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶(187mg，0.567mmol)在DCM(3mL)和TEA(0.277mL，2mmol)的溶液中加入1-[((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2,5-二酮(172mg，0.624mmol)，并将混合物搅拌1小时。1小时后，将反应混合物用CH2Cl2和盐水溶液稀释。然后分离有机层，将水层用CH2Cl2反萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤，浓缩，然后通过柱色谱法纯化(SiO2，0％EtOAc/己烷至100％EtOAc/己烷)，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-溴-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶5(4H)-羧酸酯。
步骤3：向2-甲氧基-6-[rac-(1S)-4-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]茚满-1-基]氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(0.14g，0mol)(140mg，0.244mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙基2-溴-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(106mg，0.293mmol)在1,4-二噁烷/水(3mL，9：1)中的混合物中，加入K2CO3(67mg，0.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(114mg，0.098mmol)，并将该反应混合物在85℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和水稀释。然后分离有机层，用EtOAc反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)。过滤，浓缩，然后通过柱色谱法纯化(SiO2，0％EtOAc/己烷至100％EtOAc/己烷)，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基(S)-2-(2-氯-3-(1-((5-甲酰基-6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯。
步骤4：向2-(三甲基甲硅烷基)乙基(S)-2-(2-氯-3-(1-((5-甲酰基-6-甲氧基-3-(三氟甲基))吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(100mg，0.137mmol)在DMF(1.0mL)的溶液中加入TASF(226mg，0.822mmol)，并将混合物在45℃搅拌。0.5h后，将反应混合物用EtOAc和1N K2CO3溶液稀释。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-6-((4-(2-氯-3-(4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛。
步骤5：向(S)-6-((4-(2-氯-3-(4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)烟醛(20mg，0.034mmol)在DMSO(2.0mL)的溶液中加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(39mg，0.434mmol)，将混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物用TFA(18μL，0.24mmol)酸化并搅拌15分钟，然后通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，为TFA盐。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C34H32ClF3N4O4S计算值:685.18；实测值:684.98.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.90(s,1H),9.28(s,2H),8.22(s,1H),8.08(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.57(q,J＝6.6,5.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.1Hz,1H),6.67(s,1H),4.42(s,2H),4.35(s,2H),4.07(s,3H),3.68(s,3H),3.50(s,4H),3.39(s,2H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),3.00(s,0H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.77–2.67(m,1H),2.52(s,0H),2.36(s,0H),2.20(s,1H),2.13–2.03(m,1H).
下表1的化合物根据本文描述的一般步骤视需要使用合适的起始原料和合适的保护基化学来制备。
表1
Figure BDA0003034717640001131
Figure BDA0003034717640001141
Figure BDA0003034717640001151
Figure BDA0003034717640001161
Figure BDA0003034717640001171
Figure BDA0003034717640001181
Figure BDA0003034717640001191
Figure BDA0003034717640001201
所选化合物的NMR数据显示在下表2中。
表2A
Figure BDA0003034717640001202
Figure BDA0003034717640001211
Figure BDA0003034717640001221
Figure BDA0003034717640001231
Figure BDA0003034717640001241
生物学实施例1
PD-1/PD-L1和CTLA/CD80生化蛋白-蛋白相互作用测定
在生化蛋白-蛋白相互作用测定中测试了化合物，以确定它们是否可以特异性阻断PD-1/PD-L1或CTLA/CD80的胞外结构域之间的相互作用。使用基于微珠的扩增发光邻近均相测定(ALPHA)平台测量蛋白对的结合。每个蛋白对的结合导致供体珠和受体珠的接近，这导致ALPHA信号增加。测试化合物对蛋白-蛋白相互作用的破坏导致ALPHA信号降低。在25mM Hepes(pH7.4)，150mM NaCl，3.4mM EDTA，0.005％Tween20和0.01％BSA中进行测定。测定中的最终蛋白质浓度为0.3nM(His标记的PD-L1)、2.5nM(生物素化的Fc-PD-1)、1nM(His标记的CTLA4)和1nM(生物素化的CD80)。在25℃下60分钟的测定反应时间后，通过添加20μg/mL ALPHA分析受体珠(抗His包被)和20μg/mL ALPHA分析供体珠(链霉亲和素包被)来测量结合。从剂量反应曲线与四参数方程的拟合计算IC50值。代表性数据如下表3所示。
表3
Figure BDA0003034717640001242
Figure BDA0003034717640001251
以上数据表明，本发明的化合物通常在阻断PD-1/PD-L1相互作用方面有效。
PD-1/PD-L1 NFAT报告基因测定：
在功能性共培养报告基因测定中测试化合物，其中PD-1与PD-L1的衔接抑制了TCR介导的NFAT活性。阻断PD-1/PD-L1相互作用削弱了PD-1介导的TCR信号传导的钝化，并显著增加了NFAT介导的萤光素酶的转录。首先将表达表面结合的抗CD3抗体和PD-L1的CHO细胞(人工抗原呈递细胞，aAPC-PD-L1)接种过夜。将过表达PD-1和在NFAT对照下表达荧光素酶构建体的Jurkat细胞在RPMI测定培养基(具有2％FBS的RPMI 1640)中稀释，与化合物混合，并立即接种在aAPC-PD-L1的单层上。然后将共培养物在37℃下孵育6小时。通过添加ONE-Glo试剂并使用酶标仪测量发光来评估萤光素酶活性。从剂量反应曲线与四参数方程的拟合计算EC50值(表4)。
PD-L1/PD-L1二聚化生化蛋白-蛋白相互作用测定：
在生化蛋白-蛋白相互作用测定中测试了化合物，以确定它们是否可以特异性二聚化PD-L1的胞外结构域。蛋白的二聚化(His标记的PD-L1和FLAG标记的PD-L1)使用基于微珠的扩增发光邻近均相测定(ALPHA)平台进行测量。化合物诱导的PD-L1二聚化导致供体珠和受体珠的接近，从而导致ALPHA信号增加。在25mM Hepes(pH7.4)，150mM NaCl、3.4mMEDTA、0.005％Tween20和0.01％BSA中进行测定。测定中的最终蛋白浓度为0.5nM(His标记的PD-L1)和0.5nM(FLAG标记的PD-L1)。在25℃下2小时的测定反应时间后，添加20μg/mL(最终测定浓度)ALPHA测定受体珠(抗His包被)并在25℃下孵育60分钟。在与40μg/mL(最终测定浓度)的ALPHA测定供体珠(抗FLAG包被)最终孵育60分钟后，测量结合。从剂量反应曲线与四参数方程的拟合计算AC50值(表4)。
表4
Figure BDA0003034717640001261
Figure BDA0003034717640001271

Claims (47)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003034717630000011
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X1为N、CH或CZ3；
X2为N、CH或CZ3；
Y1为O、NH或CH2且虚线(---)为单键，或Y1为卤素或-C1-6烷基且不存在虚线(---)；
环B是下式的9元、10元或11元稠合双环杂环基环或杂芳基环：
Figure FDA0003034717630000012
其中X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CH；
X7和X8各自独立地为S、N、NH、CH或CH2；
X9、X10、X11和X12各自独立为O、S、NH或CH2；
X13为N或C；
环C为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
环D为杂芳基；
w为0、1或2；
每个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
x为0、1或2；
每个Z2独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
t为0、1或2；
每个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基的基团取代；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0003034717630000021
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
RE为氢、卤素、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2、-C1-6烷基NR1C(O)R2、-CN、-C1-9烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或C3-15环烷基；
RW为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)、或
Figure FDA0003034717630000031
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u为0、1、2、3或4；
z为0、1、2或3；且
其中RE或Rw的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基的取代基取代；
条件是V2、L3、环B和T中的至少一个含有氮原子；
每个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中每个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb的基团取代；
每个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb的基团取代；
或R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
每个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
每个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或Ra和Rb可结合在一起形成任选地被1-4个独立地选自-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg的基团取代的杂环基；
每个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S()2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
每个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；且
每个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
2.式(II)的化合物：
Figure FDA0003034717630000061
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，其中：
X1为N、CH或CZ3；
X2为N、CH或CZ3；
Y1为卤素或-C1-6烷基；
环B是下式的9元、10元或11元稠合双环杂环基或杂芳基环：
Figure FDA0003034717630000062
其中X3、X4、X5和X6各自独立地为N或CH；
X7和X8各自独立地为S、N、NH、CH或CH2；
X9、X10、X11和X12各自独立地为O、S、NH或CH2；
X13为N或C；
环C为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和
环D为杂芳基；
w为0、1或2；
每个Z1独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
x为0、1或2；
每个Z2独立地为卤素、-ORa、-NO2、氰基、-NRaRb、-N3、-S(O)2Ra、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基或-C1-6烷基C3-8环烷基；且
其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素和氰基的基团取代；
t为0、1或2；
每个Z3独立地为卤素、-ORa、-N3、-NO2、氰基、-NR1R2、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NR1R2、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-O-C1-6氰基烷基、-O-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-6烷基C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和RN；且
其中所述烷基、烯基、炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Rb、-SO2NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb和-C3-8环烷基的基团取代；
RN独立地为-C1-6烷基NR1R2、-OC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRaC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)NR1R2、-O-C1-6烷基C(O)OR1、-SC1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基ORa或
Figure FDA0003034717630000081
其中：
L1独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
L2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6氰基烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代；且
其中所述烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
RE为氢、卤素、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2、-C1-6烷基NR1C(O)R2、-CN、-C1-9烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或C3-15环烷基；
RW为-NR1R2、-C1-6烷基NR1R2、-O-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基-O-C1-6烷基NR1R2、-NRa-C1-6烷基NR1R2、-C1-6烷基N+R1R2R3、-S-C1-6烷基NR1R2、-C(O)NR1R2、-S(O)2Ra、-(CH2)uS(O)2NR1R2、-(CH2)uNRaS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaC1-6烷基NR1R2、-NRaS(O)2C1-6烷基NR1R2、-(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb、-(CH2)uN+R1R2O-、-(CH2)uP+RbRcRd、-(CH2)uP+RcRdO-、-(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd]、-(CH2)uNRcP(O)(ORc)2、-(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd)、-(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa)、或
Figure FDA0003034717630000091
其中：
V2独立地为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
L3独立为键、-O-、-NRa-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-S(O)2NR1-或-NRaS(O)2-；
环B独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
T独立地为氢、-ORa、-(CH2)qNR1R2、-(CH2)qNRaC(O)Re或-(CH2)qC(O)Re；
p独立地为0、1、2、3、4或5；
q独立地为0、1、2、3、4或5；
u为0、1、2、3或4；
z为0、1、2或3；且
其中RE或Rw的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、卤素、氰基、氧代、-ORa、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基NRaRb、-C1-6羟基烷基、-C3-8环烷基和-C1-3烷基C3-8环烷基的取代基取代；
条件是V2、L3、环B和T中的至少一个含有氮原子；
每个R1独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基C(O)ORa、-C2-6烯基C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Ra和-C1-6烷基C3-8环烷基；
其中每个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-C1-6烷基C(O)NRaS(O)2Rb、-NRaC(O)Rb和-C1-6烷基NRaC(O)Rb的基团取代；
每个R2独立地选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa和-C2-6烯基C(O)ORa；
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自-ORa、氰基、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C(O)ORa、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C1-6烷基S(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb和-NRaC(O)Rb的基团取代；
或R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
每个R3独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、-C2-6烷基-ORa、-C1-6烷基C(O)ORa或-C2-6烯基C(O)ORa；
每个Ra独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rb独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
或Ra和Rb可结合在一起形成任选地被1-4个独立地选自-ORf、氰基、卤素、-C1-6烷基ORf、-C1-6氰基烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8环烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Rf、-C1-6烷基C(O)Rf、-C(O)ORf、-C1-6烷基C(O)ORf、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-S(O)2Rf、-C1-6烷基S(O)2Rf、-S(O)2NRfRg、-C1-6烷基S(O)2NRfRg、-C(O)NRfS(O)2Rg和-NRfC(O)Rg的基团取代的杂环基；
每个Rc独立地选自氢、-OH、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Rd独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；
每个Re独立地选自氢、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-O-C3-8环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-NRfRg、-C1-6烷基NRfRg、-C(O)NRfRg、-C1-6烷基C(O)NRfRg、-NHS(O)2Rf、-C1-6烷基S()2Rf和-C1-6烷基S(O)2NRfRg；
每个Rf独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基；且
每个Rg独立地选自氢、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1和Z2各自独立地为氢、卤素、-NH2、-OH、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8卤代烷基或C1-8烷氧基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1和Z2各自独立地为氢、卤素或-C1-9烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，由式(IA)表示：
Figure FDA0003034717630000121
其中t、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环B如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，由式(IB)表示：
Figure FDA0003034717630000122
其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环B如权利要求1所定义。
7.根据权利要求2所述的化合物，由式(IIA)表示：
Figure FDA0003034717630000123
其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环B如权利要求2所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物，由式(IA-c)表示：
Figure FDA0003034717630000124
其中t、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环C如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物，由式(IB-c)表示：
Figure FDA0003034717630000125
其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环C如权利要求1所定义。
10.根据权利要求2所述的化合物，由式(IIA-c)表示：
Figure FDA0003034717630000131
其中t、Y1、X1、X2、Z1、Z3、Rw、RE和环C如权利要求2所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物，由式(IA-f)表示：
Figure FDA0003034717630000132
其中t、X1、X2、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如权利要求1所定义。
12.根据权利要求1所述的化合物，由式(IB-f)表示：
Figure FDA0003034717630000133
其中t、Y1、X1、X2、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如权利要求1所定义。
13.根据权利要求2所述的化合物，由式(IIA-f)表示：
Figure FDA0003034717630000134
其中t、Y1、X1、X2、X7、X8、X10、X11、Z1、Z3、Rw和RE如权利要求2所定义。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z1为氢、卤素或-C1-9烷基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中t为1。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z3为氢、卤素、-OH、-CN、-C1-9烷基、C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基或-C3-15环烷基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RE为氢、-OH、-NR1C(O)NR1R2、-C1-6烷基OC(O)NR1R2或-C1-6烷基NR1C(O)R2。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RE为氢。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X7为N或S且X8为N或CH。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X7为S且X8为N。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X7为S且X8为CH。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X7为N且X8为N。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个Z1独立地为卤素。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z3为卤素、-C1-9烷基、C1-8卤代烷基、-O-C1-8氰基烷基、-O-C1-8卤代烷基或C1-8烷氧基。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z3为下式
Figure FDA0003034717630000141
V独立地选自键、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
其中每个烷基、烯基或炔基任选地独立地被-ORa、卤素、氰基、-NRaRb或-C3-8环烷基取代；
环A独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个独立地选自氧代、-NO2、-N3、-ORa、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6卤代烷基、NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O-C1-6烷基CN、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、-NRaC(O)ORa、-C(O)N(Ra)ORb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)NRaS(O)2NRaRb、-C3-8环烷基、杂芳基和-C1-6烷基C3-8环烷基的基团取代。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RW为-C1-6烷基NR1R2，其中R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基；
或者RW为-C1-6烷基NR1R2，其中R1为氢且R2为-C1-6烷基杂芳基或-C1-6烷基杂环基。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rw为-C1-6烷基NR1R2。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RE为氢且Rw为-C1-6烷基NR1R2。
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中R1和R2结合形成任选地被1-3个独立地选自氧代、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C1-6氰基烷基、-C1-6烷基ORa、-C1-6卤代烷基、-C1-3烷基C3-8环烷基、-C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)Ra、-C1-6烷基C(O)ORa、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRb、-C(O)NRaRb、-C1-6烷基C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-C1-6烷基S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaRb、-C(O)N＝S(O)RaNRaC(O)Rb和-C1-6烷基S(O)2NRaRb的基团取代的杂环基。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为氢且R2为-C1-6烷基杂芳基。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为氢且R2为-C1-6烷基杂环基。
32.选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
33.药物组合物，其包含权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其进一步包含至少一种选自利妥昔单抗、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗的另外的抗癌剂或疗法，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
35.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，所述另外的抗癌剂是纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
36.抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
37.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性粒细胞白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
40.根据权利要求36或37所述的方法，其进一步包括向有需要的患者施用至少一种选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法和切除疗法的另外的抗癌剂或疗法。
41.根据权利要求36或37所述的方法，其中，所述另外的抗癌剂或疗法是纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗，和纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。
42.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，用于治疗。
43.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，用于制备治疗癌症的药物。
44.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体，与至少一种选自利妥昔单抗、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗的另外的抗癌剂，用于制备治疗癌症的药物。
45.一种用于治疗或预防适合通过抑制有需要的患者中的PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的癌症或疾病或病症的试剂盒，其包括：
a)权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体；
b)单克隆抗体检查点抑制剂或其抗原结合片段；以及任选的
c)标签或使用说明书。
46.一种用于在有需要的患者中治疗或预防适合通过抑制PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的癌症或疾病或病症的试剂盒，其包括：
a)权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体；
b)单克隆抗体检查点抑制剂或其抗原结合部分；以及任选的
c)其他治疗剂；以及任选的
d)标签或使用说明书。
47.一种用于治疗或预防有需要的个体的癌症或疾病或病症的试剂盒，其包括：
a)权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、溶剂化物或互变异构体；
b)抗MMP9抗体或其抗原结合片段；以及任选的
c)另外的治疗剂；以及任选的
d)标签或使用说明书。
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