TWI692469B - Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物 - Google Patents

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尹勝玄
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Abstract

本發明係關於具有GPR40受體促效劑活性之新穎化合物，其於葡萄糖負載後促進胰島素分泌並抑制血糖升高，並因此適用於治療糖尿病及其併發症；製造該促效劑的方法；以及含有該促效劑作為活性劑之醫藥組成物。

Description

GPR40受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作為活性劑的醫藥組成物
本發明係關於具有GPR40受體促效劑活性之新穎化合物、或其醫藥上可接受之鹽及異構物，其於葡萄糖負載後促進胰島素分泌並抑制血糖升高，並因此有用於治療糖尿病及其併發症；以及含彼等物之醫藥組成物。
糖尿病負面影響許多人的健康且誘發各式併發症。糖尿病分成第1型糖尿病及第2型糖尿病。當胰島素因胰腺細胞損毀而不製造時表現第1型糖尿病。當胰島素因其他原因不製造或身體對胰島素不反應時表現第2型。90%或更多之糖尿病患者有第2型糖尿病。
磺醯脲類(促進胰島素分泌自胰腺細胞)，雙胍類(壓抑肝中葡萄糖之製造)，α-葡萄糖苷酶抑制劑(抑制腸中葡萄糖吸收)，噻唑烷衍生物(TZDs)等目前用於治療糖尿病。腸泌素-相關藥物，諸如DPPIV抑制劑或艾塞那肽 最近進入市場。
然而，這些試劑有諸如低血糖症，肝衰竭，腸胃功能障礙及體重增加，或弱降血糖功能之非所欲副作用，或具有必須以注射劑方式使用之缺點。因此，已進行許多基於能避免現有糖尿病療法缺點及副作用之新機制之新療法的研究。
近年來，透過研究GPR40(一種耦合有G蛋白質之受體)更清楚地揭露游離脂肪酸之促胰島素機制。GPR40受體高度表現於胰腺，且已發現GPR40受體之配體為具有12至16個碳原子之飽和游離脂肪酸及具有18至22個碳原子之不飽和游離脂肪酸。且透過使用siRNA(小干擾RNA)技術而選擇性抑制GPR40受體於胰腺之表現及測量在游離脂肪酸存在下胰島素如何因血液中葡萄糖而改變自胰腺β細胞分泌之實驗，已確認長鏈FFA依賴血液中葡萄糖濃度而激活GPR40受體，因而刺激胰島素分泌自胰腺β細胞。
據此，GPR40激動劑具有血糖濃度-依賴性之胰島素-分泌之促進活性，及因此係有用於治療及預防糖尿病及其併發症。
本發明之目的為提供作為GPR40受體促效劑之新穎式(1)之化合物。
本發明之另一個目的為提供製備式(1)之化 合物之方法。
本發明之又一個目的為提供一種用於預防或治療糖尿病及糖尿病併發症之醫藥組成物，其包含式(1)之化合物作為活性成分；及一種製備該組成物之方法。
本發明之再一個目的為提供一種預防或治療糖尿病及糖尿病併發症之方法，其使用式(1)之化合物作為活性成分。
本發明之化合物為GPR40受體促效劑。
本發明提供式(1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物。
Figure 102140079-A0202-12-0003-374
其中，X表示C或N；Y表示C、N、C=O或C-鹵素；Z表示C、N或O；Q表示O或NH；W表示C、N、C-烷基或C-鹵素；R1表示H、烷基、雜烷基、芳基、雜環、芳基-烷基或雜環-烷基；R2表示H、烷基、雜烷基或鹵素； R3表示H、烷基或鹵素；R4表示H、O、烷基或鹵素；R5表示H、烷基、烷氧基、CN、雜環或C≡C-Me，R4與R5可相連接而形成5-或6-員環，R6表示H或烷基；以及R5與R6可相連接而形成3-員環。
於根據本發明之式(1)之化合物中，結構
Figure 102140079-A0202-12-0004-375
較佳選自下列結構：
Figure 102140079-A0202-12-0004-376
 其中，E表示H、烷基或鹵素；以及G表示烷基、雜烷基或鹵素。
於本文中定義式(1)之化合物時，使用如下列定義之概念。除非另行指明，下述定義亦適用於整份說明書中作為較大基團的一部分使用或單獨使用之術語。
單獨使用或與“雜烷基”組合使用術語“烷基”，其意指直鏈，支鏈或環狀烴基，較佳為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基；或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基；或鍵結至具有1至6個碳原子之直鏈及/或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基。各碳原子可視需要經一個或多個氰基，羥基，C1-6烷 氧基，側氧基，鹵素，或經烷基取代或未經取代之磺醯基等取代。
術語“烷氧基”意指-O-烷基，而該烷基如上定義。
術語“雜烷基”意指包含一個或多個，較佳一個至四個，選自N，O及S之雜原子之烷基。
術語“芳基”意指芳香基，包括苯基，萘基等，及較佳意指6-至10-員芳香基。芳基可視需要經一個或多個鹵素，烷基，鹵烷基，烷氧基，或經烷基取代或未經取代之磺醯基等取代。
術語“雜環基”指含有1個至4個選自N，O及S之雜原子之飽和，部分飽和或芳香3-至14-員環，其可視需要與苯或C3-8環烷基稠合。單環雜環之實例包括但不限於氧雜環丁烷，四氫呋喃，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯烷，咪唑烷，哌
Figure 102140079-A0202-12-0005-270
，噻唑，
Figure 102140079-A0202-12-0005-271
唑，噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，異
Figure 102140079-A0202-12-0005-272
唑，吡唑，三唑，噻二唑，四唑，
Figure 102140079-A0202-12-0005-273
二唑，吡啶，噠
Figure 102140079-A0202-12-0005-274
，嘧啶，吡
Figure 102140079-A0202-12-0005-275
等。雙環雜環之實例包括但不限於吲哚，吲唑，氮雜吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并
Figure 102140079-A0202-12-0005-276
唑，苯并異
Figure 102140079-A0202-12-0005-277
唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并三唑，喹啉，異喹啉，嘌呤，呋喃并吡啶等。雜環可視需要經烷基，鹵素，雜烷基等取代。
術語“鹵(素)”指選自氟，氯，溴或碘所組成群組之取代基。
除非另行指明，本文所使用之術語及縮寫 具有他們原有的意義。
下面，除非另行指明，為了方便，術語“式(1)之化合物”用來指所有式(1)之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽及異構物。
根據本發明之化合物可形成其醫藥上可接受之鹽。該醫藥上可接受之鹽包括藉由下列酸形成之酸加成鹽：含有醫藥上可接受陰離子之酸及形成無毒酸加成鹽之酸-例如，無機酸，諸如氫氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，氫溴酸，氫碘酸等；有機酸，諸如酒石酸，甲酸，檸檬酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，苯甲酸，乳酸，富馬酸，馬來酸或磺酸如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸或萘磺酸，較佳為自硫酸，甲磺酸或氫鹵酸等形成之酸加成鹽。根據本發明之式(1)化合物可藉由傳統方法轉換成其等之鹽。
同時，由於根據本發明之化合物可具有不對稱之碳中心，他們可呈R-或S-異構物，外消旋混合物，對映異構體的混合物或各非對映體存在，這些都落在本發明之範疇內。也就是說，若式(1)結構中含有一個或多個不對稱碳，只要沒有分開描述方向，其必理解為包含所有結構異構物。
根據本發明之式1代表化合物包含但不限於下列化合物：3-{4-[(1-異丙基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基-苯基]-丙酸；3-{4-[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸； 3-{4-[(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苯乙基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苄基-2,3-二氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(7-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-(4-{[7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基甲基]-胺基}-苯基)-丙酸；3-(4-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基甲基]-胺基}-苯基)-丙酸；3-{4-[(7-氯-1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；[6-(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[4-(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-{4-[1-(4-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙 酸；3-[4-(7-甲基-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-[4-(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(1-甲基-3-o-甲苯基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-{4-[3-氯-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-丙酸；3-{4-[5-氟-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-丙酸；{6-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-甲磺醯基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲氧基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,6-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-苄基-2-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-氯-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,6-二甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0010-278
-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-(3,5-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲-氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基)-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0011-279
-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-3-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧 基)-苯基]-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-(4,5-二氫-異
Figure 102140079-A0202-12-0012-280
唑-3-基)-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-嘧啶-2-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基)-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0012-281
-2-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基)-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0012-282
-2-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0012-283
-2-基甲基)-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-嘧啶-4-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯 基)-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0013-284
-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0013-285
-2-基甲基)-2H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-吡啶-3-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0013-286
唑-3-基-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0013-287
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0013-288
唑-3-基-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0013-289
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0013-290
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(2-異丁基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-291
唑-3-基-丙酸；(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-292
唑-3-基-3-[4-(7-甲基-1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0014-293
-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-294
唑-3-基-丙酸；(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-295
唑-3-基-3-{4-[7-甲基-1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0014-296
-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸；(S)-3-{4-[1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-297
唑-3-基-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-298
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-299
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-300
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-301
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(2-異丙基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0014-302
唑-3-基-丙酸；[6-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋 喃-3-基]-乙酸；(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0015-303
唑-3-基-3-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；(S)-3-[4-(1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0015-304
唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0015-305
唑-3-基-丙酸；(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0015-306
唑-3-基-3-[4-(1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0015-307
-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；[6-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；[6-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[5-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-茚滿-1-基]-乙酸；[6-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[6-(2-苄基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃 -3-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-丁酸；[5-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-茚滿-1-基]-乙酸；[6-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸；[7-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0016-308
烷-4-基]-乙酸；[6-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-苯并三唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[6-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[6-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0017-309
烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0017-310
烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0017-311
烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0017-312
烷-4-基]-乙酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；7-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-
Figure 102140079-A0202-12-0017-313
烷-4-基}-乙酸；(S)-3-[4-(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0017-314
烷-4-基]-乙酸； (S)-3-[4-(2-異丁基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0018-315
烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0018-316
烷-4-基]-乙酸；[7-(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0018-317
烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0018-318
烷-4-基]-乙酸；7-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-
Figure 102140079-A0202-12-0018-319
烷-4-基}-乙酸；(S)-3-[4-(5-氟-1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-(3-甲磺醯基-丙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(四氫呋喃-3-基甲基)-2H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-甲氧基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-丁酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-戊酸；(S)-3-{4-[2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-氰基-丙酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-3H-苯并三唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；2-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-甲磺醯基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-苯并[d]異
Figure 102140079-A0202-12-0021-320
唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,2-二甲基-丙基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-6-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲氧基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-乙氧基甲基-1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氯-1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-異丙氧基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-異丙基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-丁基-3-氟-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-3-氟-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(3-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-甲基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-丁基-3-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-甲基-3-丙基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3,7-二甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-乙基-3-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-氯-1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟甲基-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；以及(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸。
本發明亦提供製備式(1)之化合物之製程。後文中，為了說明本發明製備式(1)之化合物的方法基於例示性反應方案解釋之。然而，發明所述技術領域中具有通常知識者可根據式(1)之化合物藉由各式方法製備，且該等方法應被理解成落於本發明之範疇中。也就是說，式(1)之化合物可藉由本文所述之方法製備或可藉由組合先前技術中揭示之各種方法而製備，其應被理解成落於本發明之範疇中。於下述反應方案中，除非另與指明，所有的取代 基如前述般定義。
根據本發明之式(1)化合物可藉由使用如反應方案1所示之化合物(2)進行水解而獲得。化合物(2)可藉由化合物(3)及化合物(4)之耦合反應或化合物(5)及化合物(6)之耦合反應而獲得。
Figure 102140079-A0202-12-0026-377
於上述反應方案1中，a為還原劑，諸如三乙醯氧基硼氫化鈉{NaBH(OAc)3}等，b為黏合劑，諸如1,1’-(偶氮二甲醯)二哌啶(ADD)等及膦諸如三丁基膦(Bu3P)等，c為提供離去基之試劑，諸如甲磺醯氯等；及鹼諸如金屬碳酸鹽(例如，碳酸鉀)等，d為鹼諸如金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉)等，R1~R6之定義與式(1)中之定義相同，以及R7為H，或烷基諸如甲基或乙基等。
式(1)之化合物可藉由在鹼的存在下，於加熱或室溫使化合物(2)於溶劑中反應而獲得。該鹼較佳為氫氧化鈉或氫氧化鋰等之水溶液。該溶劑較佳為四氫呋喃，醇類諸如甲 醇，或其混合物。
化合物(2)可使用還原劑於溶劑中，藉由化合物(3)之醛基及化合物(4)之胺基間之還原性烷化作用而獲得。可用還原劑為硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉等。該溶劑較佳為二氯乙烷或氯仿。
化合物(2)也可藉由於光延(Mitsunobu)條件下之化合物(5)及化合物(6)間之耦合反應而獲得。光延條件於技術領域中廣為人知，有很多方法與試劑。其中值得一提的是，使用膦(諸如三丁基膦，三苯基膦等)，及1,1’-(偶氮二甲醯)二哌啶(ADD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)做為黏結劑而於醇化合物(5)及酚化合物(6)間包含有黏結反應。溶劑較佳為甲苯，四氫呋喃等。替代地，其可藉由黏結酚化合物(6)及化合物(5)而獲得，其中將醇基以適當溴化劑、氯化劑或甲磺醯劑換成離去基。
化合物(3)可藉由反應方案2描述之方法製備，及化合物(4)為市售可得者。
Figure 102140079-A0202-12-0027-378
於上述反應方案2，a為烷化劑諸如R1-OSO2CH3，R1-鹵素等，及鹼諸如氫化鈉，b為芳化劑諸如R1-鹵素等，環己烷1,2-二胺，磷酸鉀 及碘化銅，以及R1~R3之定義與式(1)中之定義相同。
具體地，化合物(3)可藉由化合物(7)之烷化或芳化而獲得。化合物(7)為市售可得之化合物。烷化條件為技術領域中已知，且可在鹼的存在下諸如氫化鈉或碳酸鉀，於溶劑中，藉由使化合物(7)與具有離去基之烷化劑，諸如鹵素或甲磺酸酯，反應而獲得。溶劑較佳為四氫呋喃，二甲基甲醯胺或其混合物。芳化條件為技術領域中已知，及包括在環己烷1,2-二胺，磷酸鉀及碘化銅存在下，化合物(7)及芳基鹵化物間之反應。溶劑較佳為四氫呋喃或二
Figure 102140079-A0202-12-0028-321
烷。
化合物(5)可藉由描述於下述反應方案3及4之方法而製備，及化合物(6)可藉由已知方法製備。
Figure 102140079-A0202-12-0028-379
於上述反應方案3，a為還原劑諸如硼氫化鈉(NaBH4)，硼氫化鋰(LiBH4)或氫化鋰鋁(LiAlH4)，R1~R3之定義與式(1)中之定義相同，以及R7為H，或烷基諸如甲基或乙基等。
具體地，化合物(5)可藉由使用還原劑還原化合物(3)之醛基或化合物(8)之酯基而獲得。硼氫化鈉(NaBH4)，硼氫化鋰(LiBH4)或氫化鋰鋁(LiAlH4)等可作為還原劑使用。 較佳地，四氫呋喃可作為溶劑使用。化合物(8)可選自可藉由下述反應方案5至14所描述之方法而製備之化合物。
Figure 102140079-A0202-12-0029-380
於上述反應方案4，a為氯甲酸烷酯，b為還原劑諸如硼氫化鈉(NaBH4)或硼氫化鋰(LiBH4)，及R1~R3之定義與式(1)中之定義相同。
具體地，化合物(5)可藉由使化合物(9)之酸基與氯甲酸烷酯在鹼的存在下反應而製備醛基，然後使用還原劑將醛基還原成醇基而獲得。鹼較佳為三乙胺或N-甲基嗎啉。還原劑較佳為硼氫化鈉(NaBH4)或硼氫化鋰(LiBH4)。溶劑較佳為四氫呋喃。化合物(9)可購入或可選自可藉由下述反應方案5至14所描述之方法而製備之化合物。
化合物(8)及(9)可選自可藉由下述反應方案5至14所描述之方法而製備之化合物。
Figure 102140079-A0202-12-0029-381
於上述反應方案5，a為氰化物諸如氰化鋅(ZnCN2)，及鈀催化劑諸如肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}，b為鹼性水溶液，諸如氫氧化鈉，c為重氮甲烷(CH2N2)，d為R1-OSO2CH3或R1-鹵素，及鹼諸如氫化鈉，R1之定義與式(1)中之定義相同，以及R7為H，或烷基諸如甲基或乙基。
化合物(10)典型可購得者。
化合物(11)可藉由使化合物(10)之溴基與氰化物於鈀催化劑存在下反應而獲得。肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}為最常見用作鈀催化劑者，及溶劑較佳為二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮。
化合物(12)可藉由使用酸性或鹼性水溶液將化合物(11)之氰基轉變成酸基，然後於酸催化劑諸如無水氫氯酸或無水硫酸，以甲醇或乙醇將其酯化而獲得。其亦可於四氫呋喃或二氯甲烷溶劑中藉由該酸基及重氮甲烷之甲酯化反應而獲得。
用於該條件以製造酸基的酸性溶液較佳為硫酸或氫氯酸之水溶液，而作為鹼性水溶液，通常使用氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液。
化合物(13)可藉由用於製備化合物(3)之烷化或芳化方法，而使用化合物(10)製備之。
化合物(14)可藉由在用於製備化合物(11)之相同條件 而使用化合物(13)製備之。
化合物(15)可藉由用於製備化合物(3)之烷化或芳化方法而使用化合物(12)製備之，或藉由用於製備化合物(12)之方法使用化合物(14)製備之。
Figure 102140079-A0202-12-0031-382
於上述反應方案6，a為乙烯基溴化鎂(CH2=CHMgBr)，b為重氮甲烷(CH2N2)，R1之定義與式(1)中之定義相同，以及R7為H或烷基諸如甲基或乙基。
化合物(16)典型可購得者。
化合物(17)可藉由描述於WO 2008/0221091之方法，使硝基苯化合物(16)及乙烯基溴化鎂反應而獲得。
化合物(18)可藉由化合物(17)之酯化反應而製得。該酯化反應可使用乙醇或甲醇而於無水硫酸或氫氯酸之條件進行。替代地，其可於四氫呋喃或二氯甲烷中使用重氮甲烷而施行。
Figure 102140079-A0202-12-0031-383
於上述反應方案7， a為N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，b為鈀碳(Pd/C)及氫，c為R1-OSO2CH3或R1-鹵素及鹼諸如氫化鈉，R3之定義與式(1)中之定義相同，以及R7為H或烷基諸如甲基或乙基。
化合物(19)為市售可得或可製備自描述於WO 2010/089127之方法。
化合物(20)可根據WO 2010/054138描述之方法藉由使化合物(19)之甲基與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛反應而製備。
化合物(21)可藉由使化合物(20)與氫氣於Pd/C催化劑反應而製備。適當之溶劑為乙酸乙酯，乙醇等。
化合物(22)可根據用於化合物(3)方法藉由化合物(21)之烷化或芳化而製備之。
Figure 102140079-A0202-12-0032-384
於上述反應方案8，a為R8-C≡CH，碘化銅(I)(CuI)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II){Pd(Ph3P)2Cl2}，b為乙醯氯，c為四丁基氟化銨，d為R1-OSO2CH3或R1-鹵素及氫化鈉， R3之定義與式(1)中之定義相同，R7為H，或烷基諸如甲基或乙基，以及R8為三甲基矽基{(CH3)3Si}，烷基或雜烷基。
化合物(23)為市售可得或可製備自描述於Tetrahedron Letters,38(14),2439,1997之方法。
化合物(24)可根據Journal of Organic Chemistry,4(18),7052,2009描述之方法，藉由使R8-C≡CH與化合物(23)於碘化銅(I)(CuI)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II){Pd(Ph3P)2Cl2}及鹼之存在下反應而製得。鹼較佳為三乙胺或二乙胺，及作為溶劑，可使用N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃。
化合物(25)可根據WO 2010/123975之實施例58描述之方法，藉由使化合物(24)與四丁基氟化銨反應而製得。
化合物(26)可根據用於化合物(3)方法藉由化合物(25)之烷化或芳化而製備之。
Figure 102140079-A0202-12-0033-385
於上述反應方案9，a為鹵化劑諸如N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三重鹽或氯(Cl2)，b為R1-Br，及金屬酸催化劑諸如溴化鋅(ZnBr2)，c為鹵化劑諸如N-溴琥珀醯亞胺；R10-硼酸及肆(三苯基膦)鈀{Pd(Ph3)4}， R1及R3之定義與式(1)中之定義相同，R7為H或烷基諸如甲基或乙基，R9為H或鹵素；以及R10為鹵素，烷基，芳基或芳基-烷基。
化合物(26)可於描述於反應方案8之條件製備之。
化合物(27)可於a至c任一反應條件藉由進行反應而合成。
化合物(26)之鹵化(反應條件)可使用氟化劑(例如，N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三重鹽)，氯或溴化劑(例如，N-溴琥珀醯亞胺，溴)而進行。
化合物(26)之烷化(反應條件)可藉由與烷基-鹵素化合物(例如，溴化苄)在金屬酸催化劑諸如溴化鋅(ZnBr2)之存在下反應而進行。
化合物(26)之芳化(反應條件)可藉由溴化該吲哚化合物，然後與R10-硼酸及鹼(例如，磷酸鈀)於肆(三苯基膦)鈀{Pd(Ph3)4}催化劑反應而進行。
Figure 102140079-A0202-12-0034-386
於上述反應方案10， a為乙酸酐(Ac2O)，亞硝酸異戊酯及乙酸鉀(KOAc)，b為氰化物諸如氰化鋅(ZnCN2)，鈀催化劑諸如肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}，c為鹼諸如氫氧化鈉，d為重氮甲烷(CH2N2)，e為鈀碳(Pd/C)及氫，R3之定義與式(1)中之定義相同，R7為H或烷基諸如甲基或乙基等，以及R11為烷基或芳基-烷基。
化合物(28)為市售可得者，或可自已知方法製備。
化合物(29)可使用技術領域中周知之吲唑合成法而製備。吲唑合成條件包括將1-胺基-2-烷基苯基化合物(28)與乙酸酐(Ac2O)於乙酸鉀(KOAc)存在下反應，然後將之與亞硝酸異戊酯反應之條件。
化合物(30)可藉由使化合物(29)之溴基與氰化物於鈀催化劑反應而獲得。作為鈀催化劑，肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}為常用者，及溶劑較佳為二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮。
化合物(31)為市售可得者，或可自US 2010/0040554所述之方法製備。
化合物(32)可藉由於Pd/C催化劑以氫氣還原化合物(31)製備之。
化合物(33)為市售可得者，或可藉由使用酸性或鹼性水溶液將化合物(30)之腈變成酸基，然後於酸催化劑或重 氮甲烷以醇將之酯化而製備。其亦可使用化合物(32)於用於製備化合物(29)之條件，或藉由描述於WO 2008/001883之方法而製得。
Figure 102140079-A0202-12-0036-387
於上述反應方案11，a為R1-胺，b為鈀碳(Pd/C)及氫，c為亞硝酸鈉(NaNO2)及酸性水溶液諸如氫氯酸，d為原甲酸三乙酯及酸性水溶液諸如p-甲苯磺酸，e為三光氣，f為R11-鹵素，及鹼諸如氫化鈉，R1及R3之定義與式(1)中之定義相同，R7為H或烷基諸如甲基或乙基等，以及R11為烷基或芳基-烷基。
化合物(34)為市售可得者，或可自已知方法製備。
化合物(35)可根據WO 2007/095340描述之方法，藉由使化合物(34)與胺反應而製備。
化合物(36)可藉由使化合物(35)與氫氣於Pd/C催化劑 反應而製備。
化合物(37)可根據WO 2010/027500描述之方法，藉由使化合物(36)與亞硝酸鈉(NaNO2)於酸性條件(例如，氫氯酸)反應而製備。
化合物(38)可根據WO 2009/129335描述之方法，藉由使化合物(36)與原甲酸三乙酯於酸性條件(例如，p-甲苯磺酸)反應而製備。
化合物(39)可根據US 2008/0249101描述之方法，藉由使化合物(36)與三光氣反應而製備。
化合物(40)可藉由使化合物(39)與烷化劑(例如，碘甲烷)於鹼(例如，氫化鈉)之存在下反應而製備。
Figure 102140079-A0202-12-0037-388
於上述反應方案12，a為R1-肼，b為氰化鋅(ZnCN2)及肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}，c為鹼性水溶液諸如氫氧化鈉，d為重氮甲烷(CH2N2)，R1及R3之定義與式(1)中之定義相同，R7為H或烷基諸如甲基或乙基，以及R11為烷基或芳基-烷基。
化合物(41)為市售可得者，或可自US 2008/0153813描 述之方法製備。
化合物(42)可藉由使化合物(41)與R1-肼反應，然後與氰化鋅(ZnCN2)於肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}反應而製備，或其可藉由與氰化鋅(ZnCN2)反應後與R1-肼反應而製備。
化合物(43)可藉由使用酸性或鹼性水溶液將化合物(42)之腈變成酸基，然後於酸催化劑或重氮甲烷以醇將之酯化而製備。
Figure 102140079-A0202-12-0038-389
於上述反應方案13，a為氨，b為N-氯琥珀醯亞胺(NCS)及碳酸鉀，c為氰化鋅(ZnCN2)及肆(三苯基膦)鈀{Pd(PPh3)4}，d為氫氧化鈉，e為重氮甲烷(CH2N2)，R3之定義與式(1)中之定義相同，R7為H或烷基諸如甲基或乙基，以及R11為烷基或芳基-烷基。
化合物(44)為市售可得者，或可自WO 95/04739描述之方法製備。
化合物(45)可根據Organic Letter,12(23),6300,2011描述之方法，藉由使化合物(44)與氨然後N-氯琥珀醯亞胺 (NCS)反應而製備。
化合物(46)可根據製備出化合物(12)之方法藉由使用化合物(45)而製備。
式(1)之化合物可自反應產物中藉由習知方法分離或純化出來，諸如再結晶，電離法，矽膠管柱層析法或離子交換層析法。
如前所述，根據本發明之化合物，或用於製造該化合物之起始材料或中間產物可藉由各式方法製備，其應理解成應被理解成落於與式(1)之化合物之製備有關之本發明之範疇中。
式(1)之化合物，及其醫藥上可接受之鹽與異構物係有用於預防或治療與GPR40受體相關之疾病。根據本發明之式(1)化合物具有GPR40受體調控活性及係尤其有用於作為GPR40受體促效劑。根據本發明之式(1)化合物具有於哺乳類，尤其是人類之優異GPR40受體調節活性，並因此有用於作為用於預防或治療可藉由調控GPR40受體效能而被治療之GPR40受體-相關疾病之治療劑。具體地，根據本發明之化合物有用於作為胰島素分泌調控劑，較佳作為胰島素促泌素，降血壓劑及胰腺β細胞保護劑。特別地，基於GPR40受體促效劑活性，本發明之化合物顯示血糖濃度-依賴性胰島素分泌促進活性，及因此其有用於作為不會導致諸如低血糖症之副作用之胰島素促泌素-亦即，作為用於預防或治療糖尿病，高血糖，葡萄糖耐受症，及空腹血糖異常之治療劑。其亦有效於預防或治 療糖尿病併發症，諸如高脂血症，高血壓，視網膜病變，腎衰竭及肥胖。本發明之化合物可治療之糖尿病併發症包括但不限於高脂血症，高血壓，視網膜病變，腎衰竭，肥胖等。該等疾病與GPR40受體之調節間的關聯已為本領域所周知，且已詳細揭示於諸如WO 2004/041266，WO 2004/106276，WO 2005/063729及WO 2008/001931之文件中。
本發明亦提供一種醫藥組成物，包括有效量之式(1)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物作為GPR40促效劑，以及醫藥上可接受之載劑。該包括式(1)化合物之醫藥組成物可用於預防或治療可藉由GPR40受體之調節而被治療之疾病或病症，諸如糖尿病，高血糖，葡萄糖耐受症，空腹血糖異常，糖尿病併發症，高脂血症，高血壓，視網膜病變，腎衰竭，肥胖等，且係特別有用於預防或治療第2型糖尿病。
此外，本發明提供一種用於預防或治療糖尿病及/或糖尿病併發症之組成物之製備方法，包括混合式(1)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物，以及醫藥上可接受之載劑之步驟。
根據本發明，“醫藥組成物”除了包含本發明之活性成分外，尚可包含其他化學成分，諸如載劑，稀釋劑等。據此，當有其需要時，醫藥組成物可包含醫藥上可接受之載劑，稀釋劑，賦形劑或其組合。醫藥組成物有助於投予化合物至體中。投予化合物之各式方法包含但不限於，口服，注射劑，氣霧劑，非腸道及局部投予。
本文中，術語“載劑”指有助於將本案化合物添加至細胞或組織之化合物。例如，二甲基亞碸為傳統有助於投予各式有機化合物至活體細胞或組織之載劑。
本文中，術語“稀釋劑”指不僅安定本案化合物之生物活性型式亦可稀釋於溶解本案化合物之溶劑之化合物。於本領域中，溶解於緩衝劑中之鹽係用來作為稀釋劑。一種傳統使用之緩衝劑為磷酸鹽緩衝劑食鹽水，其複製體液之鹽型式。由於緩衝劑溶液可於低濃度調控溶液之pH，緩衝劑稀釋劑難以修飾本案化合物之生物活性。
本文中，術語“醫藥上可接受”指不會使本案化合物之生物活性及物理活性減損之性質。
根據本發明之化合物可製劑成各式醫藥上可投藥劑型。於本發明之醫藥組成物之製備中，活性成分-具體地，式(1)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物-係考量欲製備之劑型而與選定之醫藥上可接受之載劑混合。例如，當有其需要時，本發明醫藥組成物可製劑成注射液，口服配製劑等。
本發明之化合物可藉由傳統方法使用已知醫藥載劑及賦形劑而製劑，並放入到單位或多單位容器中。製劑可為溶液，懸浮液或於油中或水性溶劑中之乳劑，且包含傳統分散劑，懸浮劑或安定劑。此外，製劑可為，例如，乾燥粉末型式，其於使用前方溶解於無菌無熱原水。本發明之化合物可藉由使用傳統栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯而製劑成栓劑。用於口服投予之固體型式包括 膠囊劑，片劑，丸劑，粉劑及顆粒劑。膠囊劑及片劑為較佳者。片劑及丸劑較佳經腸衣包膜。固體型式藉由混合本發明化合物與至少一種選自惰性稀釋劑(諸如蔗糖，乳糖或澱粉)，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)，崩解劑，黏合劑等之載劑而製造。
當有其需要時，根據本發明之化合物及含該化合物之組成物可與其他藥物-例如，其他抗糖尿病劑，組合而投予。
式(1)之化合物之劑量係考量患者體重，年齡及疾病狀況，而由醫生處方所決定。根據投予頻率及強度，成人典型劑量為每日約1至500mg之範圍內。成人典型每日肌肉或靜脈內投予之劑量為約1至300mg之範圍內，此可採次分單位劑量投予。某些患者需要較高每日劑量。
文中，術語“治療”係用於意指阻止延緩或改善出現疾病徵狀之個體的疾病進展。術語“預防”係用於意指阻止延緩或改善有出現疾病徵狀風險之個體的疾病徵兆，即使他或她並未出現該徵狀。
[實施本發明之具體解釋]
本發明藉由下列實施例而更詳細地說明之。然而，本發明之範疇不限於彼等例。當製備本發明之 化合物時，可適當改變反應順序。也就是說，可以先進行第一視需要製程或插入視需要製程而改變取代基，及當有需要時使用示例反應劑以外之任何試劑。各製程所得之化合物可藉由傳統方法諸如結晶，蒸餾或矽膠管柱分離或純化。再者，各製程所得之化合物可不經進一步純化或分離而用於下一步驟。
試劑及起始材料可輕易地商業購得。其他可藉由下列實施例描述之合成方法製得，包括合成結構類似化合物之已知方法。除非另行指明，作為起始材料使用之化合物為已知化合物或為可從已知化合物藉由已知合成方法或類似方法製備之化合物。下文中，M意指莫耳濃度，N意指當量濃度及“室溫”意指1至40℃。
製造實施例1：1-異丙基-1H-吲哚-6-甲醛之合成
1-H-吲哚-6-甲醛(320mg,2.2mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2ml)中，並於0℃，於其中緩慢添加異丙基碘(0.33ml,3.3mmol)與氫化鈉(104mg,2.6mmol)，然後該混合物於50℃攪拌8小時。於其中添加1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗、無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(300mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.11(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d 1H),7.62(dd,1H),7.45(d,1H),6.59(d,1H),4.73-4.84(m,1H),1.57(d,6H)
製造實施例2：1-苄基-1H-吲哚-6-甲醛之合成
使1-H-吲哚-6-甲醛(320mg,2.2mmol)與溴化苄(0.36ml,3.3mmol)根據製造實施例1之方法反應而獲得標題化合物(400mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.06(s,1H),7.86(s,1H),7.73(d 1H),7.64(dd,1H),7.35(d,1H),7.28-7.33(m,3H),7.12(dd,2H),6.62(d,1H),5.41(s,2H)
製造實施例3：1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-甲醛之合成
將獲得自製造實施例2之1-苄基-1H-吲哚-6-甲醛(835mg,3.5mmol)溶解於四氫呋喃(30ml)。於其中滴加N-氯琥珀醯亞胺(NCS,474mg,3.5mmol)，然後該混合物於70℃攪拌2小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(800mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.29(s,1H),7.92(s,1H),7.79(m,2H),7.37(m,4H),7.20(d,2H),5.41(s,2H)
製造實施例4：1-苄基-2,3-二氯-1H-吲哚-6-甲醛之合成
將獲得自製造實施例3之1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-甲醛(100mg,0.43mmol)溶解於二氯甲烷(25ml)。於其中滴加N-氯琥珀醯亞胺(NCS,132mg,1.0mmol)，然後該混合物於室 溫攪拌4小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(40mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.06(s,1H),7.86(s,1H),7.76(m,2H),7.34(m,3H),7.14(m,1H),5.53(s,2H)
製造實施例5：1-苯乙基-1H-吲哚-6-甲醛之合成
根據製造實施例1之方法使1-H-吲哚-6-甲醛(300mg,2.1mmol)與(2-溴-乙基)-苯(0.34ml,2.48mmol)反應而獲得標題化合物(80mg,15%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.08(s,1H),7.88(s,1H),7.74(m,1H),7.66(m,1H),7.35(m,3H),7.14(d,1H),7.08(m,3H),6.54(m,1H),4.50(t,2H),3.18(t,2H)
製造實施例6-1：1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
1H-吲哚-6-羧酸甲酯(560mg,3.2mmol)溶解於二甲苯(30ml)。於其中滴加3-溴噻吩(1.0g,6.4mmol)，碘化銅(I)(122mg,0.64mmol)，碳酸鉀(890mg,6.4mmol)及1,2-環己二胺(0.08ml,0.64mmol)，然後該混合物於120℃攪拌8小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(526mg,64%)。
製造實施例6-2：(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
將獲得自製造實施例6-1之化合物(500mg,1.9mmol)溶解於四氫呋喃(20ml)，並於其中滴加2M硼氫化鋰之四氫呋喃溶液(2.4ml,4.8mmol)。該混合物於80℃攪拌8小時。加入1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(400mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.65(d,1H),7.58(s,1H),7.46(dd,1H),7.29-7.32(m,3H),7.17(dd,1H),6.64(dd,1H),4.79(d,2H),1.61(br s,1H)
製造實施例6-3：1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-甲醛之合成
將獲得自製造實施例6-2之化合物(100mg,0.44mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，並於其中滴加氯鉻酸吡啶鎓(PCC,188mg,0.87mmol)。該混合物於0℃攪拌1小時。然後於其中添加過量乙酸乙酯。該混合物以矽藻土(Celite)過濾。添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(86mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.05(s,1H),8.06(s,1H),7.77(d,1H),7.70(dd,1H),7.51-7.53(m,2H),7.37(dd,1H),7.31(dd,1H),6.73(d,1H)
製造實施例7-1：7-氯-1H-吲哚-6-羧酸之合成
2-氯-3-硝基-苯甲酸(3.0g,14.9mmol)溶解於四氫呋喃(150ml)，並於-45℃，於其中滴加1M乙烯基溴化鎂之四氫呋喃溶液(60ml,60mmol)。該混合物邊攪拌邊加熱至0℃。完成反應後，添加飽和氯化銨溶液然後添加1N氫氯酸溶液。以乙酸乙酯萃取該混合物，且萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(800mg,28%)。
製造實施例7-2：7-氯-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例7-1之化合物(750mg,3.8mmol)溶解於四氫呋喃(150ml)，並於其中緩慢添加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(18.4ml,4.6mmol)。該混合物於室溫攪拌30分鐘，並於減壓蒸餾而獲得標題化合物(800mg,99%)。
製造實施例7-3：1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例7-2之化合物(300mg,1.43mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10ml)，並於0℃，於其中緩慢滴加溴甲基苯(0.19ml,1.7mmol)及氫化鈉(69mg,1.7mmol)。該混合物於室溫攪拌8小時，於其中添加1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(380mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(s,2H),7.21-7.28(m,3H),7.19(d,1H),6.97(d,2H),6.56(d,1H),5.80(s,2H),3.89(s,3H)
製造實施例7-4：(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
將獲得自製造實施例7-3之化合物(380mg,1.3mmol)溶解於四氫呋喃(25ml)，並於其中滴加2M硼氫化鋰之四氫呋喃溶液(1.9ml,3.9mmol)。該混合物於80℃攪拌8小時，加入1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(250mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.21-7.30(m,3H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.55(d,1H),5.79(s,2H),4.85(d,2H),1.84(br t,1H)
製造實施例7-5：1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-甲醛之合成
將獲得自製造實施例7-4之化合物(100mg,0.44mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)，並於其中添加氯鉻酸吡啶鎓(PCC,159mg,0.74mmol)。該混合物於0℃攪拌1小時，加入過量乙酸乙酯，且該混合物以矽藻土過濾。添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(100mg,100%)。
製造實施例8-1：7-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例6-1描述之方法中，使用7-氯-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(300mg,1.43mmol)替代1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(33mg,7.5%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.60(d,1H),7.32(m,2H),7.27(d,1H),7.14(dd,1H),6.68(d,1H),3.92(s,3H)
製造實施例8-2：7-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-甲醛之合成
於製造實施例7-4與7-5描述之方法中，使用製造實施例8-1所獲得之化合物(33mg,0.11mmol)替代製造實施例7-3所獲得之化合物而獲得標題化合物(17mg,59%)。
製造實施例9-1：7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例6-1所述之方法，使用7-氯-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(100mg,0.48mmol)與1-氟-4-碘-苯而獲得標題化合物(15mg,10%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.63(d,2H),7.34(m.2H),7.24(d,1H),7.15(m,2H),6.65(d,1H),3.90(s,3H)
製造實施例9-2：7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-甲醛之合成
於製造實施例7-4與7-5描述之方法中，使用製造實施例9-1所獲得之化合物(15mg,0.05mmol)替代製造實施例7-3所獲得之化合物而獲得標題化合物(10mg,74%)。
製造實施例10-1：7-氯-1-環己基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例7-3所述之方法，使用製造實施例7-2所獲得之化合物(100mg,0.51mmol)與溴甲基環己烷(181mg,1.02mmol)而獲得標題化合物(57mg,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.49(s,1H),7.12(d,1H),6.46(s,1H),4.34(d,2H),3.94(s,2H),1.87-1.97(m,1H),1.68-1.70(m,3H),1.55(s,3H),1.15-1.19(m,3H),0.96-1.01(m,2H)
製造實施例10-2：7-氯-1-環己基甲基-1H-吲哚-6-甲醛之合成
於製造實施例7-4與7-5描述之方法中，使用製造實施例10-1所獲得之化合物(57mg,0.19mmol)替代製造實施例7-3所獲得之化合物而獲得標題化合物(32mg,64%)。
製造實施例11-1：1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
1H-吲哚-6-羧酸甲酯(200mg,1.14mmol)溶解於二
Figure 102140079-A0202-12-0050-322
烷(2ml)。於其中滴加1-溴-4-氟-2-甲基-苯(0.3ml,2.28mmol)，碘化銅(I)(22mg,0.11mmol)，磷酸鉀(K3PO4,509mg,2.40mmol)，十二烷(0.2ml,0.11mmol)及1,2-環己二胺(0.03ml,0.23mmol)，然後該混合物於110℃攪拌8小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(150mg, 46%)。
製造實施例11-2：[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
將獲得自製造實施例11-1之化合物(150mg,0.53mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並於其中滴加氫化鋰鋁(200mg,5.27mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，然後依序添加水(1ml)，6N氫氧化鈉(2ml)及水(3ml)。於其中添加乙酸乙酯。該混合物以矽藻土過濾，於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(135mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(d,1H),7.27(m,1H),7.16(m,1H),7.12(d,1H),7.08(m,1H),7.01(m,2H),6.65(d,1H),4.74(d,2H),2.03(s,3H)
製造實施例12-1：3-氯-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例11-1之化合物(70mg,0.25mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並於其中滴加N-氯-琥珀醯亞胺(NCS,40mg,0.30mmol)。該混合物於60℃攪拌4小時。添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(70mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.91(dd,1H),7.72(d,1H),7.70(dd,1H),7.21-7.24(m,2H),7.02-7.13(m,2H),3.89(s,3H),2.03(s,3H)
製造實施例12-2：[3-氯-1-(4-氟-2-甲基-苯 基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
將獲得自製造實施例12-1之化合物(70mg,0.22mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並於其中滴加氫化鋰鋁(200mg,5.27mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，並依序添加水(1ml)，6N氫氧化鈉(2ml)及水(3ml)。加入乙酸乙酯且該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(50mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.68(d,1H),7.23-7.26(m,2H),7.13-7.06(m,2H),7.04-6.99(m,2H),4.75(s,2H),2.04(s,3H)
製造實施例13-1：2-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸之合成
2-氟-4-甲基-苯甲酸(2.0g,13mmol)溶解於12N硫酸溶液(40ml)。於0℃，於其中滴加12N硫酸溶液(15.6mmol)與硝酸溶液(19.5mmol)之混合物。在0℃攪拌1小時後，加入過量冰水。過濾並乾燥所得固體而獲得標題化合物(2.3g,88%)。
製造實施例13-2：2-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例13-1之化合物(2.3g,11.5mmol)溶解於四氫呋喃(30ml)，並於其中滴加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(50ml,12.5mmol)。在0℃攪拌30分鐘後，該混合物於減壓蒸餾而獲得標題化合物(2.4g,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.63(d,1H),7.12(d,1H), 7.09(d,1H),3.95(s,3H),2.66(s,3H)
製造實施例13-3：4-((E)-2-二甲基胺-乙烯基)-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例13-2之化合物(2.4g,11.2mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10ml)。於其中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.8ml,13.4mmol)，且該混合物於100℃攪拌1小時。添加過量水，然後過濾並乾燥所得固體而獲得標題化合物(2.0g,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(d,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),5.97(dd,1H),3.90(s,3H),3.01(s,6H)
製造實施例13-4：5-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例13-3之化合物(2.0g,7.5mmol)溶解於乙酸乙酯(100ml)。添加5%鈀碳(100mg)，該混合物於氫氣下攪拌2小時。完成反應後，該混合物以矽藻土過濾，減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物而獲得標題化合物(1.3g,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.68(br s,1H),8.04(d,1H),7.40(dd,1H),7.34(d,1H),6.54(dd,1H),3.95(s,3H)
製造實施例13-5：[5-氟-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例11-1與11-2描述之方法中，使用製造實施例13-4所獲得之化合物(200mg,1.14mmol)替代1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(74mg,23%)。
製造實施例14-1：1-環己基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
1H-吲哚-6-羧酸甲酯(300mg,1.71mmol)溶解於二甲基甲醯胺(7ml)。於0℃，於其中滴加溴甲基環己烷(0.5ml,3.42mmol)與氫化鈉(150mg,3.42mmol)，然後該混合物於室溫攪拌8小時。加入1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(150mg,32%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.29-7.39(m,2H),7.19(d,1H),7.13(m,1H),7.00-7.09(m,2H),6.66(m,1H),4.83(s,2H),2.06(s,3H)
製造實施例14-2：(1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
將獲得自製造實施例14-1之化合物(150mg,0.55mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並於其中滴加氫化鋰鋁(200mg,5.27mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，然後依序添加水(1ml)，6N氫氧化鈉(1ml)及水(3ml)。添加乙酸乙酯且該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(130mg,97%)。
製造實施例15-1：7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例7-1與7-2描述之方法中，使用2-甲基-3-硝基-苯甲酸(5.0g,27.6mmol)替代2-氯-3-硝基-苯甲酸而 獲得標題化合物(1.4g,27%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.39(br s,1H),7.74(d,1H),7.49(d,1H),7.35(dd,1H),6.58(dd,1H),3.91(s,3H),2.79(s,3H)
製造實施例15-2：1-(4-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例15-1之7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(100mg,0.53mmol)溶解於二
Figure 102140079-A0202-12-0055-323
烷(1ml)。於其中滴加1-氟-4-碘-苯(0.12ml,1.06mmol)，碘化銅(I)(10mg,0.05mmol)，磷酸鉀(K3PO4,236mg,1.11mmol)，十二烷(0.1ml,0.05mmol)及1,2-環己二胺(0.01ml,0.11mmol)，然後該混合物於110℃攪拌18小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(100mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.36-7.41(m,2H),7.18-7.25(m,3H),6.67(d,1H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)
製造實施例15-3：[1-(4-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
將獲得自製造實施例15-2之1-(4-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(100mg,0.35mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)，且於其中滴加氫化鋰鋁(67mg,1.76mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，然後依序添加水(1ml)，6N氫氧化鈉(1ml) 及水(3ml)。於其中添加乙酸乙酯，且該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(90mg,100%)。
製造實施例16：(7-甲基-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例15-2與15-3描述之方法中，使用3-溴噻吩替代1-氟-4-碘-苯而獲得標題化合物(30mg,23%)。
製造實施例17-1：1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
將獲得自製-造實施例15-1之7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(100mg,0.53mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5ml)。於其中滴加溴化苄(0.13ml,1.06mmol)與氫化鈉(46mg,1.06mmol)，然後該混合物於室溫攪拌8小時。添加1N氫氯酸溶液，且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(100mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.61(d,1H),7.48(d,1H),7.21-7.31(m,3H),7.17(d,1H),6.90(d,2H),6.56(d,1H),5.63(s,2H),3.86(s,3H),2.73(s,3H)
製造實施例17-2：(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
將獲得自製造實施例17-1之1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(100mg,0.36mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)，且於 其中滴加氫化鋰鋁(100mg,2.63mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，然後依序添加水(1ml)，6N氫氧化鈉(2ml)及水(3ml)。於其中添加乙酸乙酯，且該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(92mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.31(m,3H),7.11(m,2H),6.96(d,2H),6.59(d,1H),5.60(s,1H),4.73(d,2H),2.55(s,3H),1.89(t,1H)
製造實施例18-1：1-(2-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用1-溴甲基-2-氟-苯替代溴化苄而獲得標題化合物(279mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.55(d,1H),7.40(d,1H),7.22-7.30(m 1H),7.20(d,1H),7.04-7.10(m,1H),6.91-6.97(m,1H),6.55(d,1H),6.33(dd,1H),5.68(s,2H),3.85(s,3H),2.71(s,3H)
製造實施例18-2：[1-(2-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例18-1之化合物(279mg,1.04mmol)而獲得標題化合物(161mg,34%)。
製造實施例19-1：1-(3-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用3-氟溴化苄 (270mg,1.45mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(202mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.23(dd,1H),7.15(d,1H),6.86-6.94(m,1H),6.66(d,1H),6.56(d,1H),6.52(s,1H),5.59(s,2H),3.86(s,3H),2.71(s,3H)
製造實施例19-2：[1-(3-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例19-1之化合物(202mg,0.682mmol)而獲得標題化合物(201mg,100%)。
製造實施例20-1：1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-4描述之方法中，使用4-氟氯化苄(189mg,1.31mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(152mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.14(d,1H),6.92-6.97(m,2H),6.81-6.86(m,2H),6.55(d,1H),5.56(s,2H),3.86(s,3H),2.71(s,3H)
製造實施例20-2：[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例20-1之化合物(153mg,0.51mmol)而獲得標題化合物(124mg,90%)。
製造實施例21-1：1-(3,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-2描述之方法中，使用3,4-二氟溴化苄(275mg,1.33mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(203mg,97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.58(d,1H),7.48(d,1H),7.14(d,1H),7.01-7.09(m,2H),6.63-6.68(m,1H),6.57(d,1H),5.53(s,2H),3.86(s,3H),2.70(s,3H)
製造實施例21-2：[1-(3,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例21-1之化合物(203mg,0.64mmol)而獲得標題化合物(162mg,57%)。
製造實施例22：[1-(2,6-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用2,6-二氟溴化苄替代溴化苄而獲得標題化合物(200mg,100%)。
製造實施例23：[1-(3,5-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用3,5-二氟溴化苄(0.2g,0.99mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.13g,91%)。
製造實施例24：[1-(2,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用2,4-二氟溴化苄(0.22g,1.05mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.14g,94%)。
製造實施例25-1：1-(2-氯-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用2-氯溴化苄(437mg,2.13mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(302mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.20(d,1H),7.17(dd,1H),7.12(d,1H),7.10(dd,1H),6.51(d,1H),6.27(d,1H),5.67(s,2H),5.66(s,3H),3.84(s,3H),2.63(s,3H)
製造實施例25-2：[1-(2-氯-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例25-1之化合物(302mg,0.96mmol)而獲得標題化合物(275mg,100%)。
製造實施例26-1：7-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用2-甲基溴化苄(393mg,2.13mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(278mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.09-7.20(m,2H),7.04(d,1H),6.98(dd,1H),6.53(d,1H), 6.29(d,1H),5.53(s,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.29(s,3H)
製造實施例26-2：[7-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例26-1之化合物(186mg,0.63mmol)而獲得標題化合物(125mg,100%)。
製造實施例27-1：7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用3-三氟甲基-溴化苄(359mg,1.50mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(239mg,92%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.69(d,1H),7.56(d,1H),7.51(d,1H),7.33(dd,2H),7.12(d,1H),6.89(d,1H),6.31(d,1H),5.79(s,2H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)
製造實施例27-2：[7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例27-1之化合物(239mg,0.69mmol)而獲得標題化合物(203mg,100%)。
製造實施例28：[7-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用4-三氟甲基溴化苄替代溴化苄而獲得標題化合物(488mg, 100%)。
製造實施例29-1：1-(2,6-二甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用2,6-二甲基溴化苄(210mg,1.06mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(213mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.50(d,1H),7.20(dd,1H),7.11(d,2H),6.62(d,1H),6.32(d,1H),5.67(s,2H),3.92(s,3H),3.14(s,3H),2.24(s,6H)
製造實施例29-2：[1-(2,6-二甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例29-1之化合物(189mg,0.61mmol)而獲得標題化合物(181mg,99%)。
製造實施例30：[1-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用4-甲氧基溴化苄替代溴化苄而獲得標題化合物。
製造實施例31-1：1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-苄基]-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用第三丁基-(3-氯甲基-苄氧基)-二甲基-矽烷(1.0g,3.7mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(800mg,51%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.55(d,2H),7.48(d,1H),7.23(d,21H),7.18(s,1H),7.17(d,1H),6.87(s,1H),6.78(d,1H),6.55(d,1H),5.62(s,2H),4.64(s,2H),3.85(s,3H),2.70(s,3H),1.56(s,2H),0.86(s,9H),0.01(s,6H)
製造實施例31-2：1-(3-羥甲基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例31-1之化合物(800mg,1.9mmol)溶解於四氫呋喃(20ml)。於其中添加四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1.7ml,1.0M)，然後該混合物於室溫攪拌2小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(350mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.26(m,2H),7.18(d,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),6.57(d,1H),5.64(s,2H),4.62(d,2H),3.86(s,3H),2.73(s,3H)，
製造實施例31-3：1-(3-甲氧基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例31-2之化合物(178mg,0.58mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並於0℃滴加碘甲烷(0.11ml,1.7mmol)及氫化鈉(69mg,2.9mmol)。該混合物於室溫攪拌8小時。加入1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物 (141mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.59(d,1H),7.49(d,1H),7.19-7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.96(s,1H),6.76(d,1H),6.55(d,1H),5.66(s,2H),4.37(s,2H),3.85(s,3H),3.34(s,3H),2.72(s,3H)
製造實施例31-4：[1-(3-甲氧基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例31-3之化合物(99.6mg,0.31mmol)而獲得標題化合物(90.3mg,98%)。
製造實施例32：[1-(4-甲磺醯基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
於製備實施例17-1與17-2描述之方法中，使用1-溴甲基-4-甲磺醯基-苯替代溴化苄而獲得標題化合物(368mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.91(t,2H),7.58(d,2H),7.42(d,1H),7.10(d,2H),6.51(d,1H),4.62(d,2H),4.51(d,2H),2.51(s,3H),2.38(s,3H)
製造實施例33-1：1-(3-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用甲磺酸3-甲磺醯基甲基-苄酯替代溴化苄而獲得標題化合物(150mg,51%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.54(d,1H),7.49(d,1H), 7.28-7.36(m,2H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.78(s,1H),6.59(d,1H),5.66(s,2H),4.12(s,2H),3.86(s,3H),2.68(s,3H),2.56(s,3H)
製造實施例33-2：[1-(3-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例33-1之化合物(150mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(130mg,94%)。
製造實施例34：1-(4-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用甲磺酸4-甲磺醯基甲基-苄酯替代溴化苄而獲得標題化合物(250mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.32(dd,2H),7.17(d,1H),6.93(d,2H),6.58(d,1H),5.66(s,2H),4.20(s,2H),3.87(s,3H),2.74(s,3H),2.70(s,3H)
製造實施例35：[1-(4-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例34之化合物(250mg,0.67mmol)而獲得標題化合物(230mg,100%)。
製造實施例36-1：7-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用甲磺酸6-甲基 -吡啶-3-基甲酯(1.20g,5.96mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.38g,41%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.22(s,1H),7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.10(d,1H),7.00(d,1H),6.93(dd,1H),6.56(d,1H),5.58(s,2H),3.86(s,3H),2.73(s,3H),2.50(s,3H)
製造實施例36-2：[7-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例36-1之化合物而獲得標題化合物(137mg,100%)。
製造實施例37-1：1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用5-溴甲基-2-氯-吡啶(223mg,1.38mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(178mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.16(d,1H),7.61(d,1H),7.50(d,1H),7.21(d,1H),7.18(d,1H),7.03(dd,1H),6.62(d,1H),5.63(s,2H),3.91(s,3H),2.74(s,3H)
製造實施例37-2：[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例37-1之化合物而獲得標題化合物(148mg,89%)。
製造實施例38-1：7-甲基-1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0066-324
-2-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用甲磺酸吡
Figure 102140079-A0202-12-0066-325
-2- 基甲酯(132mg,0.70mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(59mg,41%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(d,1H),8.47(d,1H),7.90(s,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),7.24(d,1H),6.62(d,1H),5.76(s,2H),3.87(s,3H),2.72(s,3H)
製造實施例38-2：(7-甲基-1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0067-326
-2-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例38-1之化合物而獲得標題化合物(39.8mg,75%)。
製造實施例39：(7-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用4-溴甲基-嘧啶(0.74g,4.26mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.05g,5%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.18(s,1H),8.55(d,1H),7.50(d,1H),7.13(d,1H),7.06(d,1H),6.59(d,1H),6.44(d,1H),5.65(s,2H),4.75(d,2H),3.87(t,1H),2.46(s,3H)
製造實施例40：(7-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用2-溴甲基-嘧啶(0.39g,2.22mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.09g,18%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.62(d,2H),7.38(d,1H),7.17(d,1H),7.12(t,1H),7.02(d,1H),6.53(d,1H),5.73(s, 2H),4.71(s,2H),2.57(s,3H)
製造實施例41：7-甲基-1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0068-327
-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例與描述之方法中，改使用替代製造實施例17-1，甲磺酸5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0068-328
-2-基甲酯(144mg,0.71mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(96mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.76(s,1H),7.58(d,1H),7.47(d,1H),7.22(d,1H),6.59(d,1H),5.71(s,2H),3.86(s,3H),2.73(s,3H),2.46(s,3H)
製造實施例42：[7-甲基-1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0068-329
-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例41之化合物(96mg,0.33mmol)而獲得標題化合物(87mg,100%)。
製造實施例43-1：7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用4-氯甲基-噻唑(144mg,0.85mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(159mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.79(d,1H),7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.22(d,1H),6.56(d,1H),6.34(s,1H),5.77(s,2H),3.87(s,3H),2.75(s,3H)
製造實施例43-2：(7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例43-1之化合物(108mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(93mg,95%)。
製造實施例44-1：7-甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用4-氯甲基-2-甲基-噻唑(152mg,0.83mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(118mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.20(s,1H),6.54(d,1H),6.23(s,1H),5.62(s,2H),3.87(s,3H),2.76(s,3H),2.70(s,3H)
製造實施例44-2：[7-甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例44-1之化合物(118mg,0.39mmol)而獲得標題化合物(91mg,85%)。
製造實施例45：[7-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
將於製造實施例17-1描述之方法中藉由使用4-溴甲基-吡唑-1-羧酸-第三丁酯(0.75g,2.89mmol)替代溴化苄所獲得之化合物溶解於二氯甲烷(4ml)。於其中加入4M氯化氫溶液，且將該混合物攪拌1小時。混合物於減壓蒸餾而去除溶劑。殘質溶解於二甲基甲醯胺(6ml)，並於其中添加氫化鈉(0.09g,2.04mmol)與碘甲烷(0.33g,2.36mmol)。將該混 合物攪拌2小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得該酯化合物。根據製造實施例17-2描述之方法，使用該酯化合物而獲得標題化合物(0.06g,9%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.44(d,1H),7.25(s,1H),7.07(d,2H),6.91(s,1H),6.48(d,1H),5.44(s,2H),4.77(s,2H),3.75(s,3H),2.68(s,3H)
製造實施例46：(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用7-氯-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(300mg,1.43mmol)替代7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(250mg,64%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.21-7.30(m,3H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.55(d,1H),5.79(s,2H),4.85(d,2H),1.84(br t,1H)
製造實施例47-1：1-苄基-5-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例17-1描述之方法，使用獲得自製造實施例13-4之化合物(321mg,1.66mmol)及溴化苄(569mg,3.33mmol)而獲得標題化合物(391mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.92(d,1H),7.23-7.30(m,5H),7.08(d,2H),6.50(d,1H),5.31(s,2H),3.90(s,3H)
製造實施例47-2：(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-6- 基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例47-1之化合物(391mg,1.38mmol)而獲得標題化合物(352mg,100%)。
製造實施例48-1：3-胺基-6-氟-4-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯之合成
3-胺基-6-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.6g,14.2mmol)溶解於乙酸(20ml)。於其中滴加N-碘-琥珀醯亞胺(NIS,2.53g,14.2mmol)，且該混合物於室溫攪拌4小時。該混合物於減壓蒸餾。於其中添加水，然後以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(4.06g,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.31(d,1H),3.97(br s,2H),3.92(s,3H),2.21(s,3H)
製造實施例48-2：3-胺基-6-氟-2-甲基-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯甲酸甲酯之合成
獲得自製造實施例48-1之化合物(2.0g,6.47mmol)溶解於四氫呋喃(50ml)。於其中滴加三甲基矽基乙炔(0.95ml,9.7mmol)，碘化銅(I)(25mg,0.13mmol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(Pd(Ph3P)2Cl2,91mg,0.13mmol)及三乙胺(2.7ml,19.4mmol)，然後該混合物於110℃攪拌8小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸 餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.79mg,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 6.94(d,1H),4.13(br s,2H),3.92(s,3H),2.13(s,3H),0.27(s,9H)
製造實施例48-3：5-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例48-2之化合物(1.54g,5.51mmol)溶解於吡啶(40ml)。於-15℃緩慢滴加乙醯氯(3.9ml,55.1mmol)，且該混合物邊攪拌邊緩慢提升反應溫度高至0℃。該混合物於減壓蒸餾並於其中加入1N氫氯酸溶液。該混合物以乙酸乙酯萃取、以飽和氯化鈉水溶液清洗、無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得化合物。對該獲得之化合物添加四氫呋喃(50ml)及2N四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(5.5ml,11.0mml)。該混合物於80℃攪拌8小時，並加水。該混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(810mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.23(br s,1H),7.32(m,1H),7.18(d,1H),6.52(m,1H),3.95(s,3H),2.55(s,3H)
製造實施例48-4：(1-苄基-5-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例17-1與17-2描述之方法中，使用獲得自製造實施例48-3之化合物(200mg,1.04mmol)替代7-甲基 -1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(251mg,96%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.29(m,3H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.59(s,2H),4.82(m,2H),2.57(s,3H)
製造實施例49-1：1-苄基-3-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
使用獲得自製造實施例17-1之化合物(258mg,0.92mmol)與N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽(321mg,1.11mmol)而獲得標題化合物(30mg,11%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.59(d,1H),7.54(d,1H),7.30-7.36(m,3H),7.00(d,1H),6.97(d,1H),6.95(d,1H),3,92(s,2H),3.92(s,3H),2.77(s,3H)
製造實施例49-2：(1-苄基-3-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例49-1之化合物(30mg,0.10mmol)而獲得標題化合物(27mg,100%)。
製造實施例50-1：1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1.0g,5.71mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10ml)，且0℃，於其中滴加碘甲烷(0.53ml,8.56mmol)及氫化鈉(374mg,8.56mmol)。該混合物於室溫攪拌8小時。加入1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾 液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(600mg,56%)。
製造實施例50-2：3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例50-1之化合物(200mg,1.06mmol)溶解於二
Figure 102140079-A0202-12-0074-330
烷(7ml)。於其中添加溴化苄(0.25ml,2.11mmol)及溴化鋅(ZnBr2,140mg,0.53mmol)，且該混合物於60℃攪拌3小時。於其中添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物與2,3-二苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之混合物。
製造實施例50-3：(3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例50-2之化合物而獲得標題化合物與(2,3-二苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲醇之混合物。
製造實施例51-1：3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例50-1之1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(200mg,1.06mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5ml)。於其中滴加N-溴琥珀醯亞胺(NBS,208mg,1.17mmol)，然後該混合物於0℃攪拌2小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法 分離而獲得標題化合物(250mg,88%)。
製造實施例51-2：1-甲基-3-o-甲苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例51-15之化合物溶解於二甲基甲醯胺(5ml)。於其中滴加2-甲基苯硼酸(102mg,0.75mmol)，磷酸鉀(K3PO4,509mg,2.40mmol)及肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4,86mg,0.07mmol)，然後該混合物於100℃攪拌8小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(85mg,81%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.24(d,1H),7.97(dd,1H),7.33-7.39(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.26-7.28(m,3H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),2.31(s,3H)
製造實施例51-3：(1-甲基-3-o-甲苯基-1H-吲哚-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例51-2之化合物(85mg,0.30mmol)而獲得標題化合物(59mg,78%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.49(s,1H),7.24-7.42(m,6H),7.06(s,1H),4.74(s,2H),3.85(s,3H),2.33(s,3H)
製造實施例52-1：2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例48-1至48-3描述之方法中，使用3-胺 基-4-碘-苯甲酸甲酯(500mg,1.8mmol)替代3-胺基-6-氟-4-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯，並使用2-丁基-3-基氧基-四氫-吡喃替代三甲基矽基乙炔而獲得標題化合物(200mg,37%)。
製造實施例52-2：1-苄基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例17-1描述之方法，使用獲得自製造實施例52-1之化合物(200mg,0.66mmol)而獲得標題化合物(240mg,92%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.78(dd,1H),7.58(d,1H),7.21-7.24(m,3H),6.93(d,2H),6.46(s,1H),5.46(s,2H),4.57(t,1H),3.89(s,3H),4.02-4.08(m,1H),3.71(t,2H),3.67-3.76(m,2H),3.44-3.47(m,1H),3.00(t,2H),1.78-1.80(m,1H),1.66-1.71(m,1H),1.51-1.56(m,4H)
製造實施例52-3：1-苄基-2-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例52-2之化合物(240mg,0.61mmol)溶解於乙醇(5ml)，及於其中添加對甲苯磺酸(23mg,0.12mmol)。該混合物於室溫攪拌3小時並添加過量三乙胺。該混合物於減壓蒸餾且殘質藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(160mg,85%)。
製造實施例52-4：1-苄基-2-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1描述之方法中，使用製備自製造實施例52-3之化合物(160mg,0.52mmol)及碘甲烷替代溴化苄 而獲得標題化合物(160mg,94%)。
製造實施例52-5：[1-苄基-2-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例52-4之化合物(160mg,0.49mmol)而獲得標題化合物(130mg,90%)。
製造實施例53-1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸之合成
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(120mg,0.84mmol)溶解於乙醇(10ml)。加入6N氫氧化鈉(1.4ml,8.4mmol)，且該混合物於90℃攪拌18小時。該混合物於減壓蒸餾，然後加入1N氫氯酸溶液。所得溶液以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(100mg,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMS)-d 6)；δ 12.08(brs,1H),8.11(d,1H),7.83(d,1H),7.70(d,1H),6.58(d,1H)
製造實施例53-2：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例7-2描述之方法，使用獲得自製造實施例53-1之化合物(100mg,0.62mmol)而獲得標題化合物(90mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.06(dd,1H),8.00(d,1H),7.73(dd,1H),6.60(dd,1H),4.06(s,3H)
製造實施例53-3：1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例17-1描述之方法，使用獲得自製造實施例53-2之化合物(90mg,0.51mmol)與4-氟溴化苄而獲得標題化合物(100mg,69%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(d,1H),7.98(d,1H),7.23-7.29(m,2H),6.98-7.02(m,3H),6.54(d,1H),5.55(s,2H),4.02(s,3H)
製造實施例53-4：[1-(4-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例53-3之化合物(100mg,0.35mmol)而獲得標題化合物(70mg,77%)。
製造實施例54-1：1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈之合成
根據製造實施例17-1描述之方法，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(150mg,01.18mmol)與溴化苄而獲得標題化合物(270mg,97%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(d,1H),7.46(d,1H),7.40(d,1H),7.21-7.35(m,5H),6.56(d,1H),5.50(s,2H)
製造實施例54-2：(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-甲醇之合成
獲得自製造實施例54-1之化合物(270mg,1.15mmol)溶解於乙醇(50ml)。添加6N氫氧化鈉(2.0ml,11.57mmol)，且 該混合物於90℃攪拌18小時。該混合物於減壓蒸餾，然後加入1N氫氯酸溶液。所得溶液以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸。
1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸溶解於二氯甲烷(20ml)，並緩慢滴加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(5.0ml,1.38mmol)。該混合物於室溫攪拌，然後於減壓蒸餾而獲得1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(310mg,100%)。
根據製造實施例17-2描述之方法，使用1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(310mg,1.15mmol)而獲得標題化合物(275mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.90(d,1H),7.12-7.37(m,6H),6.98(d,1H),6.48(d,1H),5.50(s,2H),4.85(d,2H),3.92(t,1H)
製造實施例55：1-苄基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯與2-苄基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
1H-吲唑-6-羧酸甲酯(300mg,1.7mmol)溶解於二甲基甲醯胺(7ml)，並於0℃緩慢滴加氫化鈉(82mg,1.87mmol)及溴化苄(0.22ml,1.87mmol)。該混合物於室溫攪拌8小時。添加1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並以管柱層析法分離。通過管柱層析法的第一個化合物為1-苄基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(209mg,46%)，而 第二個化合物為2-苄基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(160mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.82(q,2H),7.33(m,3H),7.20(d,2H),5.65(s,2H),3.94(s,3H)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.53(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d 1H),7.64(d,1H),7.37(m,3H),7.29(d,2H),5.63(s,2H),3.95(s,3H)
製造實施例56：(1-苄基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例55之1-苄基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(209mg,0.78mmol)而獲得標題化合物(187mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.72(d,1H),7.37(s,1H),7.27(m,3H),7.18(d,2H),7.13(d,1H),5.59(s,2H),4.80(d,2H),1.80(t,1H)
製造實施例57：(2-苄基-2H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例55之2-苄基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(160mg,0.6mmol)而獲得標題化合物(143mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.64(s,1H),7.59(d,1H),7.28-7.36(m,5H),7.08(d,1H),5.27(s,2H),4.72(s,2H),2.39(br s,1H)
製造實施例58：[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6- 基]-甲醇之合成
於製造實施例55與56描述之方法中，使用4-氟氯化苄(1.81g,12.50mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(870mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.72(d,1H),7.38(s,1H),7.12~7.18(m,3H),6.97(t,2H),5.55(s,2H),4.82(d,2H),1.90(t,1H)
製造實施例59：[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例55與57描述之方法中，使用4-氟氯化苄(1.81g,12.50mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(580mg,20%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.25(t,2H),7.12(d,1H),7.10(t,2H),5.56(s,2H),4.78(d,2H),1.75(t,1H)
製造實施例60-1：1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯與2-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯之合成
於製造實施例55描述之方法中，使用1H-吲唑-6-羧酸甲酯(402mg,2.3mmol)及2-溴甲基-嘧啶替代溴化苄而獲得1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯(272mg,44%)，其為通過管柱層析法的第一個化合物，而2-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯(110mg,18%)為第二個化合物。
製造實施例60-2：(1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
獲得自製造實施例60-1之1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯(1.27g,4.75mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)與甲醇(3mL)之混合物中。滴加2N氫氧化鈉溶液(3ml)，然後該混合物攪拌2小時。混合物以1N氯氫酸溶液酸化，然後以乙酸乙酯萃取。萃出物以無水硫酸鎂乾燥，然後於減壓蒸餾。殘質溶解於四氫呋喃(15ml)。於0℃滴加N-甲基嗎啉(0.50g,4.95mmmol)及氯甲酸異丁酯(0.62g,4.54mmol)。將混合物過濾以移除不溶固體。對濾液添加硼氫化鈉(0.31g,8.26mmol)，及該混合物攪拌3小時。反應以氯化銨水溶液中止，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(0.61g,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(d,2H),7.97(s,1H),7.61(d,1H),7.36(s,1H),7.04(d,1H),7.02(d,1H),5.68(s,2H),4.69(s,2H),3.83(br s,1H)
製造實施例61：(2-嘧啶-2-基甲基-2H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例60-2描述之方法，使用獲得自製造實施例60-1之2-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯而獲得標題化合物(131mg,24%)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.67(d,2H),8.08(s,1H),7.63(d,1H),7.55(s,1H),7.19(dd,1H),7.08(dd,1H),5.81(s,2H),4.70(d,2H),2.61(br t,1H)
製造實施例62：(1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0082-331
-2-基甲基-1H-吲唑 -6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用2-溴甲基吡
Figure 102140079-A0202-12-0083-332
(1.40g,8.09mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.40g,23%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(d,1H),8.48(d,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.75(d,1H),7.47(s,1H),7.17(d,1H),5.76(s,2H),4.84(d,2H),1.82(t,1H)
製造實施例63：[1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0083-333
-2-基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用甲磺酸5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0083-334
-2-基甲酯(2.4g,12.08mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(760mg,28%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.39(s,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.73(d,1H),7.47(s,1H),7.16(d,1H),5.76(s,2H),4.85(d,2H),2.52(s,3H),1.92(t,1H)
製造實施例64：[2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0083-335
-2-基甲基)-2H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例55及57描述之方法中，使用甲磺酸5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0083-336
-2-基甲酯(2.4g,12.08mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.78g,19%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.43(d,2H),8.08(s,1H),7.66(d,2H),7.13(d,1H),5.69(s,2H),4.77(d,2H),2.55(s,3H),1.84(t,1H)
製造實施例65：(1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲唑 -6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用4-氯甲基-嘧啶(0.66g,5.12mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.13g,22%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.11(s,1H),8.50(d,1H),8.07(s,1H),7.74(d,1H),7.37(s,1H),7.15(d,1H),6.69(d,1H),5.65(s,2H),4.80(s,2H),2.87(brs,1H)
製造實施例66：(2-嘧啶-4-基甲基-2H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及57描述之方法中，使用4-氯甲基-嘧啶(0.66g,5.12mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.03g,5%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.18(s,1H),8.64(d,1H),8.07(s,1H),7.64(d,1H),7.16(d,1H),6.90(d,1H),5.69(s,2H),4.78(s,2H),2.09(brs,1H)
製造實施例67：(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用3-溴甲基-吡啶替代溴化苄而獲得標題化合物(406mg,60%)。
製造實施例68：(2-吡啶-3-基甲基-2H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及57描述之方法中，使用3-溴甲基-吡啶替代溴化苄而獲得標題化合物(237mg,35%)。
製造實施例69：[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲 基)-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例45描述之方法中，使用1H-吲唑-6-羧酸甲酯(0.56g,3.19mmol)替代7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(0.16g,20%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.66(d,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.22(s,1H),7.10(d,1H),5.37(s,2H),4.80(s,1H),3.72(s,3H),3.24(brs,1H)
製造實施例70：(1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法中，使用1H-吲唑-6-羧酸甲酯(0.18g,0.99mmol)而獲得標題化合物(0.15g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ 8.05(s,1H),7.72(d,1H),7.55(s,1H),7.14(d,1H),4.75(s,2H),
製造實施例71：(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用碘甲烷(0.93g,6.52mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.15g,28%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.91(s,1H),7.62(d,1H),7.27(s,1H),7.09(d,1H),4.81(s,2H),3.92(s,3H),3.59(brs,1H)
製造實施例72：(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用2-溴-丙烷 (1.42g,11.55mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.19g,17%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.87(s,1H),7.65(d,1H),7.47(s,1H),7.08(d,1H),4.87(s,2H),4.75(m,1H),3.39(brs,1H),1.53(d,6H)
製造實施例73：(2-異丙基-2H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及57描述之方法中，使用2-溴-丙烷(1.42g,11.55mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.14g,12%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.82(s,1H),7.56(d,2H),7.07(d,1H),4.74(m,1H),4.68(s,2H),4.00(br s,1H),1.59(d,6H)
製造實施例74：(1-環丙基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用溴甲基環丙烷(1.46g,10.84mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.16g,15%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.90(s,1H),7.63(d,1H),7.42(s,1H),7.09(d,1H),4.82(s,2H),4.16(d,2H),3.50(br s,1H),1.25(m,1H),0.53(m,2H),0.38(m,2H)
製造實施例75-1：之合成(1-異丁基-1H-吲唑-6-基)-甲醇
於製造實施例55及56描述之方法中，使用1-氯-2-甲 基-丙烷(1.16g,12.5mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.70g,29%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.81(s,1H),7.60(m,2H),7.09(d,1H),4.71(d,2H),4.11(d,2H),2.38(m,1H),1.86(t,1H),0.91(d,6H)
製造實施例75-2：(2-異丁基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及57描述之方法中，使用1-氯-2-甲基-丙烷(1.16g,12.5mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.69g,29%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.82(s,1H),7.60(d,2H),7.09(d,1H),4.71(s,2H),4.13(d,2H),3.30(br s,1H),2.39(m,1H),0.90(d,6H)
製造實施例76：(1-環戊基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用溴環戊烷(1.69g,11.36mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(481mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(s,1H),7.70(d,1H),7.49(s,1H),7.11(d,1H),5.01(m,1H),4.86(d,2H),2.16-2.21(m,4H),1.98(m,2H),1.73-1.77(m,2H)
製造實施例77：(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用甲磺酸環 戊甲酯(4.05g,22.7mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(1.13g,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.89(s,1H),7.64(d,1H),7.42(s,1H),7.11(d,1H),4.82(s,2H),4.19(d,2H),3.58(br s,1H),2.53(m,1H),1.60(m,4H),1.50(m,2H),1.30(m,2H)
製造實施例78：[1-(2,2-二甲基-丙基)-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用新戊基碘(844mg,4.26mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(270mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.69(d,1H),7.43(s,1H),7.11(d,1H),4.85(d,2H),4.16(s,2H),1.76(t,1H),1.03(s,9H)
製造實施例79-1：[1-(2-甲磺醯基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.88g,5.0mmol)及甲磺酸2-甲磺醯基-乙酯(2.02g,10.0mmol)而獲得標題化合物(0.20g,16%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.46(m,2H),4.86(t,2H),4.80(d,2H),3.71(t,2H),2.45(s,3H),1.70(t,1H)
製造實施例79-2：[1-(3-甲磺醯基-丙基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5- 羧酸甲酯(1.0g,5.15mmol)及甲磺酸3-甲磺醯基-丙酯(1.4g,10.3mmol)而獲得標題化合物(0.49g,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.69(s,1H),7.38-7.47(m,2H),4.83(s,2H),4.57(t,2H),2.93(t,2H),2.85(s,3H),2.49(pent,2H)
製造實施例80：[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.88g,5.0mmol)及1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.7ml,7.5mmol)而獲得標題化合物(0.56g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.69(s,1H),7.52-7.37(m,2H),4.79(d,2H),4.55(t,2H),3.83(t,2H),3.29(s,3H),1.67(t,1H)
製造實施例81：[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.88g,5.0mmol)及甲磺酸3-甲氧基-丙酯(1.26g,7.5mmol)而獲得標題化合物(0.60g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.37(m,2H),4.79(d,2H),4.49(t,2H),3.29(s,3H),3.27(t,2H),2.25-2.12(m,2H),1.71(t,1H)
製造實施例82：[1-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，3-甲基-3-氧雜 環丁烷甲基磺酸酯(768mg,4.26mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(297mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.67(d,1H),7.37(s,1H),7.10(d,1H),4.82(s,2H),4.77(d,2H),4.49(s,2H),4.40(d,2H),2.74(br s,1H),1.23(s,3H)
製造實施例83-1：5-胺基-2-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯之合成
獲得自製造實施例13-2之化合物(2.4g,11.3mmol)溶解於甲醇(100ml)。於其中添加10%鈀碳(100mg)，及該混合物於氫氣下攪拌8小時。完成反應後，該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(2.0g,97%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.19(d,1H),6.84(d,1H),3.89(s,3H),3.54(br s,2H),2.18(s,3H)
製造實施例83-2：1-乙醯基-5-氟-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例83-1之化合物(1.83g,10mmol)溶解於氯仿(50ml)，及溶液冷卻至0℃。於其中添加乙酸酐(2.36ml,25mmol)，及該溶液室溫於攪拌1小時。於其中添加乙酸鉀(0.29g,3mmol)及異戊腈(2.69ml,20mmol)，及該混合物加熱至70℃及攪拌16小時。該混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(0.77g,33%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 9.00(d,1H),8.14(s,1H),7.46(d,1H),3.98(s,3H),2.80(s,3H)
製造實施例83-3：5-氟-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例83-2之化合物(664mg,2.81mmol)溶解於四氫呋喃(8ml)及甲醇(4ml)之混合物中。添加1M氫氧化鈉水溶液3.4ml，及該反應溶液攪拌10分鐘。溶液冷卻至0℃，以1N氫氯酸水溶液酸化及以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(484mg,89%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.30(br s,1H),8.14(d,1H),8.10(s,1H),7.48(d,1H),3.98(s,3H)
製造實施例84：(1-苄基-5-氟-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例83-3之化合物(388mg,2.0mmol)而獲得標題化合物(233mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.43-7.13(m,7H),5.59(s,2H),4.84(d,2H),1.89(t,1H)
製造實施例85：(5-氟-1-異丁基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及56描述之方法中，使用製備自製造實施例83-3之化合物(243mg,1.3mmol)及異丁基氯替代 溴化苄而獲得標題化合物(78mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),4.88(s,2H),3.95(d,2H),3.28(s,1H),2.25-2.36(m,1H),0.89(d,6H)
製造實施例86-1：4-乙基-3-硝基-苯甲酸之合成
4-乙基-苯甲酸(15g,100mmol)溶解於濃硫酸(80ml)，及該溶液於0℃邊攪拌2小時邊滴加硝酸(40ml)。將反應溶液加至冰水中及過濾並乾燥所得固體而獲得標題化合物(20g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.62(s,1H),8.25(d,1H),7.53(d,1H),3.01(m,2H),1.39(q,3H)
製造實施例86-2：4-乙基-3-硝基-苯甲酸甲酯之合成
獲得自製造實施例86-1之化合物溶解於其中已添加氫氯酸之甲醇(200ml)中，及該溶液於迴流攪拌20小時。溶液冷卻至室溫，於減壓蒸餾而移除甲醛，並以管柱層析法分離而獲得標題化合物(12.30g,59%)
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.49(s,1H),8.16(d,1H),7.45(d,1H),3.93(s,3H),2.95(q,2H),1.31(t,3H)
製造實施例86-3：3-胺基-4-乙基-苯甲酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例86-2之化合物溶解於甲醇(100ml)，及允許該溶液使用鈀(1.25g)及氫進行反應，及以 矽藻土墊過濾。濾液藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(9.75g,93%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.34(d,1H),7.25(s,1H),7.12(d,1H),3.87(s,3H),3.71(brs,2H),2.56(q,2H),1.27(t,3H)
製造實施例86-4：3-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例86-3之化合物溶解於氯仿(50ml)，及於其中添加乙酸鉀(6.4g,65.28mmol)。混合物冷卻至0℃。滴加乙酸酐(16.7g,163.2mmol)，及反應溶液以氯仿(100ml)稀釋。於滴加異戊腈(12.8g,108.8mmol)後，該溶液於迴流攪拌18小時。溶液冷卻至室溫，於減壓蒸餾而移除溶劑。殘質溶解於二氯甲烷並以鹵水清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾及殘質溶解於四氫呋喃(100ml)。於其中添加6N氫氧化鈉(20ml)，及該溶液於攪拌2小時，然後以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(5.90g,48%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.18(s,1H),7.82(d,1H),7.70(d,1H),3.96(s,3H),2.61(s,3H)
製造實施例87：(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例86-4之化合物(0.50g,2.63mmol)及1-氯-2-甲基- 丙烷(0.48g,5.26mmol)而獲得標題化合物(0.40g,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.58(d,1H),7.33(s,1H),7.06(d,1H),4.82(s,2H),4.03(d,2H),3.07(brs,1H),2.53(s,3H),2.33(m,1H),0.88(d,6H)
製造實施例88：(2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
於製造實施例55及57描述之方法中，使用製備自製造實施例86-4之化合物(0.50g,2.63mmol)及1-氯-2-甲基-丙烷(0.48g,5.26mmol)替代溴化苄而獲得標題化合物(0.11g,18%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(d,2H),7.04(d,1H),4.65(s,2H),4.10(d,2H),3.44(brs,1H),2.56(s,3H),2.42(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例89-1：1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-甲基-丁烷-1-酮之合成
1-溴-4-甲氧基-苯(5.0g,26.7mmol)溶解於二氯甲烷(100ml)，及於0℃於其中添加氯化銨(5.3g,40.0mmol)。該混合物攪拌5分鐘，然後滴加異戊醯氯(4.9ml,40.0mmol)。該混合物於室溫攪拌8小時，及添加2N氯化氫溶液。混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(3.0g,44%)。
製造實施例89-2：5-溴-3-異丁基-苯并[d]異
Figure 102140079-A0202-12-0094-337
唑之合成
將7N氨之甲醇溶液(10ml)加至獲得自製造實施例89-1之化合物(2.0g,7.8mmol)，及該溶液於室溫攪拌3小時。所得固體過濾、以二乙醚清洗及乾燥。所得黃色化合物(1.6g,6.2mmol)溶解於四氫呋喃(20ml)。加入N-氯琥珀醯亞胺(NCS,1.3g,9.7mmol)及碳酸鉀(1.7g,12.3mmol)，且該混合物於室溫攪拌8小時。添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.2g,60%)。
製造實施例89-3：3-異丁基-苯并[d]異
Figure 102140079-A0202-12-0095-338
唑-5-甲腈之合成
獲得自製造實施例89-2之5-溴-3-異丁基-苯并[d]異
Figure 102140079-A0202-12-0095-339
唑(1.2g,4.7mmol)溶解於二甲基甲醯胺(30ml)。於其中滴加氰化鋅(ZnCN2,0.73g,6.2mmol)及肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4,0.55g,0.4mmol)，且該混合物於100℃攪拌8小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(56mg,6%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)：δ 8.04(s,1H),7.80(dd,1H),7.67(d,1H),2.89(d,2H),2.16-2.34(m,1H),1.04(d,6H)
製造實施例89-4：(3-異丁基-苯并[d]異
Figure 102140079-A0202-12-0095-340
唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例54-2描述之方法，使用製備自製造實施例89-3之化合物(56mg,0.28mmol)而獲得標題化合物(40mg,69%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.64(s,1H),7.51(s,2H),4.80(s,2H),2.82(d,2H),2.22(m,1H),1.00(d,6H)
製造實施例90：(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-甲醇之合成
於製造實施例17-1及17-2描述之方法中，使用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(350mg,2.0mmol)替代7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(444mg,93%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(s,1H),7.07-7.33(m,8H),6.55(d,1H),5.33(s,2H),4.76(d,2H),1.51(t,1H)
製造實施例91：(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-甲醛(970mg,4.11mmol)而獲得標題化合物(755mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.23-7.39(m,5H),7.18(d,2H),5.60(s,2H),4.78(d,2H),1.64(t,1H)
製造實施例92：(2-苄基-2H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及57描述之方法，使用1H-吲唑-5-甲醛(548mg,2.32mmol)而獲得標題化合物(322mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.84(s,1H),7.70(d,1H), 7.57(s,1H),7.25-7.37(m,6H),5.56(s,2H),4.74(d,2H),2.17(br s,1H)
製造實施例93：(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯及(2-溴-乙基)-苯而獲得標題化合物(630mg,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.32(m,1H),7.11-7.24(m,4H),7.11(m,2H),4.76(d,2H),4.59(t,3H),3.22(t,2H)
製造實施例94：(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.68mmol)及2-溴甲基-吡啶溴化氫鹽(4.31g,17.04mmol)而獲得標題化合物(222mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.47(dd,1H),7.96(s,1H),7.66(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.08-7.12(m,1H),6.74(d,1H),5.62(s,2H),4.73(s,2H),4.13(br s,1H)
製造實施例95：(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.88g,5.0mmol)及3-溴甲基-吡啶(1.52g,6.0mmol)而獲得標題化合物(0.42g,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.56(d,1H),8.51(dd,1H),8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.48-7.32(m,3H),7.20(dd,1H),5.61(s,2H),4.79(s,2H),1.83(br s,1H)
製造實施例96：(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.5g,8.51mmol)及異丙基碘(2.17g,12.77mmol)而獲得標題化合物(866mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.42(dd,2H),4.83-4.86(m,1H),4.78(d,2H),1.70(br t,1H),1.59(d,6H)
製造實施例97：(1-異丁基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯及1-碘-2-甲基-丙烷而獲得標題化合物(600mg,52%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.40(dd,2H),4.78(d,2H),4.16(d,2H),2.34(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例98：之合成[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.88g,5.0mmol)及1-溴-3-甲基-丁烷(1.8ml,15.0mmol)而獲得標題化合物(0.49g,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.41(d,2H),4.78(d,2H),4.40(t,2H),1.82(q,2H),1.66(t,1H),1.58(m,1H),0.97(d,6H)
製造實施例99：(1-環丙基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯及溴甲基-環丙烷(0.84g,6.24mmol)而獲得標題化合物(0.59g,51%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.40(m,2H),4.76(s,2H),4.25(d,2H),2.26(brs,1H),1.55(m,1H),1.31(m,1H),0.56(m,2H),0.38(m,2H)
製造實施例100：(1-環戊基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.68mmol)及溴環戊烷(1.22ml,11.36mmol)而獲得標題化合物(212mg,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.82(s,1H),7.59(s,1H),7.28-7.41(m,2H),4.83-4.91(m,1H),4.67(s,2H),4.45(br s,1H),2.06-2.10(m,4H),1.87-1.93(m,2H),1.63-1.69(m,2H)
製造實施例101：之合成(1-環戊基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.68mmol)及甲基磺酸環戊基酯(2.02g,11.36mmol)而獲得標題化合物(549mg,53%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.16-7.36(m,2H),4.73(d,2H),4.22(d,2H),3.45(t,1H),2.44-2.54(m,1H),1.45-1.63(m,6H),1.26-1.29(m,2H)
製造實施例102：(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.88g,5.0mmol)及溴甲基環己烷(2.1ml,15.0mmol)而獲得標題化合物(0.53g,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.41(d,2H),4.79(d,2H),4.20(d,2H),2.00(m,1H),1.77-1.53(m,5H),1.28-0.96(m,5H)
製造實施例103：[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.68mmol)及甲磺酸四氫呋喃-2-基甲酯(2.52g,11.36mmol)而獲得標題化合物(533mg,40%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,1H),7.32(d,1H),4.67(d,2H),4.94-4.52(m,1H),4.34(d,2H),4.23-4.26(m,1H),3.61-3.67(m,3H),1.58-1.70(m,3H)
製造實施例104：[1-(四氫-呋喃-3-基甲基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯及甲磺酸四氫呋喃-3基甲酯(1.12g,6.24mmol)而 獲得標題化合物(0.87g,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.42(m,2H),4.78(s,2H),4.33(d,2H),3.95(m,1H),3.74(m,2H),3.64(m,1H),2.97(m,1H),2.03(m,1H),1.72(m,1H)
製造實施例105：[2-(四氫呋喃-3-基甲基)-2H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及57描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯及甲磺酸四氫呋喃-3基甲酯(1.12g,6.24mmol)而獲得標題化合物(0.38g,26%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.85(s,1H),7.64(d,1H),7.59(s,1H),7.31(s,1H),4.73(s,2H),4.34(d,2H),3.94(m,1H),3.77(m,2H),3.59(m,1H),3.01(m,1H),2.07(m,1H),1.70(m,1H)
製造實施例106：[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-5-羧酸甲酯及1-氯-2-乙氧基-乙烷而獲得標題化合物(670mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.69(s,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),4.79(s,2H),4.55(t,2H),3.86(t,2H),3.42(q,2H),1.09(t,3H)
製造實施例107：[2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-甲醇之合成
根據製造實施例55及57描述之方法，使用1H-吲唑-5- 羧酸甲酯及1-氯-2-乙氧基-乙烷而獲得標題化合物(280mg,22%)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.71(d,1H),7.63(s,1H),7.31(m,1H),4.75(s,2H),4.57(t,2H),3.91(t,2H),3.46(q,2H),1.14(t,3H)
製造實施例108-1：4-氟-3-甲醯基-苯甲腈之合成
根據製造實施例89-3描述之方法，使用5-溴-2-氟-苯甲醛(10.15g,50mmol)而獲得標題化合物(4.54g,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.35(s,1H),8.22(dd,1H),7.91(m,1H),7.35(t,1H)
製造實施例108-2：4-氟-3-甲醯基-苯甲腈之合成
獲得自製造實施例108-1之化合物(4.54g,30.44mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，及於0℃於其中滴加2M異丁基溴化鎂之二乙醚溶液(15.98ml,31.96mmol)。該混合物加熱至室溫，攪拌1小時，然後冷卻至0℃。以飽和氯化銨水溶液中止反應。於其中添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.67g,26%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.85(dd,1H),7.55(m,1H),7.11(t,1H),5.09(m,1H),2.02(d,1H),1.78(m,1H),1.67(m,1H),1.49(m,1H),0.98(d,3H),0.96(d,3H)
製造實施例108-3：4-氟-3-(3-甲基-丁醯基)-苯甲腈之合成
根據製造實施例7-5描述之方法，使用獲得自製造實施例108-2之化合物(1.67g,8.04mmol)而獲得標題化合物(1.56g,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.16(dd,1H),7.79(m,1H),7.27(m,1H),2.85(dd,2H),2.27(m,1H),0.99(d,6H)
製造實施例108-4：3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-5-甲腈之合成
獲得自製造實施例108-3之化合物(513mg,2.5mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，及於其中滴加硫酸甲基肼(378mg,2.63mmol)及6M氫氧化鈉水溶液(0.88ml,5.25mmol)。該混合物攪拌16小時，於其中添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(473mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.55(d,1H),7.40(d,1H),4.05(s,3H),2.83(d,2H),2.13(m,1H),0.98(d,6H)
製造實施例108-5：(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例54-2描述之方法，使用獲得自製造實施例108-4之化合物(473mg,2.22mmol)而獲得標題化合物(475mg,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(s,1H),7.42-7.30(m,2H),4.79(d,2H),4.01(s,3H),2.82(d,2H),2.15(m,1H),1.65(t,1H),0.98(d,6H)
製造實施例109-1：3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯之合成
根據製造實施例86-2描述之方法，使用3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸(5.3g,27.15mmol)而獲得標題化合物(5.80g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.82(s,2H),3.94(s,3H),2.35(s,6H)
製造實施例109-2：4-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯之合成
根據製造實施例86-3描述之方法，使用獲得自製造實施例109-1之化合物(5.80g,27.15mmol)而獲得標題化合物(4.40g,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(s,2H),3.98(brs,2H),3.85(s,3H),2.19(s,6H)
製造實施例109-3：7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例86-4描述之方法，使用獲得自製造實施例109-2之化合物(4.40g,24.55mmol)而獲得標題化合物(3.80g,82%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.40(brs,1H),8.39(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),3.94(s,3H),2.59(s,3H)
製造實施例110：(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(500mg,2.63mmol)而獲得標題化合物(111mg,17%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.17(s,1H),7.47(s,1H),7.15-7.23(m,3H),7.03(s,1H),6.91(dd,2H),5.75(s,2H),4.65(br t,2H),3.21(br s,1H),2.52(s,3H)
製造實施例111：(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及57描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(500mg,2.63mmol)而獲得標題化合物(395mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.73(s,1H),7.24-7.28(m,4H),7.16-7.20(m,2H),6.99(s,1H),5.54(s,2H),4.62(br t,2H),3.33(br s,1H),2.62(s,3H)
製造實施例112：(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.26mmol)及異丁基氯(1.46ml,15.78mmol)而獲得標題化合物(282mg,25%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.87(s,1H),7.43(s,1H),7.13(s,1H),4.84(s,2H),4.27(d,2H),3.90(br s,1H),2.62(s,3H),2.10-2.22(m,1H),0.86(d,6H)
製造實施例113：(2-異丁基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及57描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.26mmol)及異丁基氯(1.46ml,15.78mmol)而獲得標題化合物(478mg,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.77(s,1H),7.34(s,1H),7.03(s,1H),4.64(br t,3H),4.04(d,2H),2.81(s,3H),2.21-2.29(m,1H),0.82(d,6H)
製造實施例114：(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.26mmol)及異丁基碘(1.58ml,15.78mmol)而獲得標題化合物(357mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.52(s,1H),7.13(s,1H),5.16-5.22(m,1H),4.73(d,2H),2.74(s,3H),1.59(d,6H)
製造實施例115：(1-環戊基-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.26mmol)及溴環戊烷(1.69ml,15.78mmol)而獲得標題化合物(146mg,12%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.48(s,1H),7.17(s,1H),5.18-5.39(m,1H),4.71(s,2H),2.91(br s,1H),2.75(s,3H),2.21-2.25(m,2H),2.09-2.15(m,2H),1.96-2.03 (m,2H),1.73-1.78(m,2H)
製造實施例116：(1-環戊基甲基-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.26mmol)及環戊基，甲基磺酸酯(1.88g,10.52mmol)而獲得標題化合物(406mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.93(s,1H),7.52(s,1H),7.13(s,1H),4.74(d,2H),4.50(d,2H),2.73(s,3H),2.42-2.48(m,1H),1.53-1.67(m,6H),1.34-1.37(m,2H)
製造實施例117-1：(5-溴-2-氟-苯基)-甲醇之合成
5-溴-2-氟-苯甲醛(5.0g,24.36mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，及於0℃，於其中緩慢滴加3M甲基溴化鎂之四氫呋喃溶液(10.26ml,30.78mmol)3分鐘。30分鐘後，將該混合物加至飽和碳酸氫鈉溶液，及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(3.3g,61%)。
製造實施例117-2：5-(br0mo-2-氟-苯基)-乙酮之合成
獲得自製造實施例117-1之化合物(3.3g,15.07mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)，及於其中添加氯鉻酸吡啶鎓(3.9g,18.08mmol)。該混合物於室溫攪拌16小時，然後以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(2.3g,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(m,1H),7.61(m,1H),7.02(m,1H),2.63(d,3H)
製造實施例117-3：5-溴-3-甲基-1H-吲唑之合成
獲得自製造實施例117-2之化合物(2.3g,1060mmol)溶解於乙二醇(10ml)，及於其中添加肼(2.57ml,53.00mmol)。於壓力管中，反應物於160℃迴流攪拌16小時。反應物以乙酸乙酯稀釋，以水清洗，於減壓蒸餾並以管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.5g,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.77(br s,1H),7.83(m,1H),7.44(m,1H),7.31(m,1H),2.56(s,3H)
製造實施例117-4：5-溴-1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑及5-溴-2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑之合成
獲得自製造實施例117-3之化合物(1.5g,7.11mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20ml)，及於0℃於其中緩慢滴加氫化鈉(340mg,8.53mmol)及異丁基碘(2.45ml,21.32mmol)。該混合物於室溫攪拌8小時。加入1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並以管柱層析法分離。通過管柱層析法的第一個化合物為5-溴-1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑(1.16g,61%)，而第二個化合物為5-溴-2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑(0.39g,21%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.78(m,1H),7.39(m,1H),7.20(m,1H),4.05(d,2H),2.53(s,3H),2.27(m,1H), 0.90(d,6H)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(m,1H),7.50(m,1H),7.28(m,1H),4.11(d,2H),2.56(s,3H),2.38(m,1H),0.94(d,6H)
製造實施例117-5：1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈之合成
獲得自製造實施例117-4之5-溴-1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑(1.16g,4.34mmol)溶解於二甲基甲醯胺(30ml)。於其中添加氰化鋅(0.66g,5.64mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.50g,0.43mmol)，然後該混合物於100℃攪拌8小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(580mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(m,1H),7.52(m,1H),7.38(m,1H),4.10(d,2H),2.59(s,3H),2.29(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例117-6：1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例117-5之化合物(580mg,2.72mmol)溶解於乙醇(50ml)，及於其中添加6N氫氧化鈉(2.27ml,13.60mmol)。該混合物於90℃攪拌18小時，然後於減壓蒸餾。於其中加入1N氫氯酸溶液，及殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過 濾。濾液於減壓蒸餾，及獲得1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸。
所獲得之1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸溶解於二氯甲烷(20ml)，及於其中緩慢滴加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(13.05ml,3.25mmol)。該混合物於室溫攪拌30分鐘，及於減壓蒸餾而獲得標題化合物(670mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.43(m,1H),8.01(m,1H),7.31(m,1H),4.09(d,2H),3.95(s,3H),2.30(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例118：(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
獲得自製造實施例117-6之化合物(670mg,2.72mmol)溶解於四氫呋喃(20ml)，且於其中滴加氫化鋰鋁(114mg,2.99mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，及依序添加水(1ml)，6N氫氧化鈉(1ml)及水(3ml)。加入乙酸乙酯且該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(590mg,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.61(s,1H),7.36(d,1H),7.34(d,1H),4.80(d,1H),4.10(d,2H),2.57(s,3H),2.32(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例119-1：N-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-乙醯胺之合成
N-(2,5-二甲基-苯基)-乙醯胺(5.0g,30.6mmol)溶解於二氯甲烷(250ml)及甲醇(100ml)之混合物中，及於其中滴加苄 基-三甲基-二溴氯化銨(11.6g,33.7mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時，然後於減壓蒸餾。添加水且殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得N-(4-溴-2,5-二甲基-苯基)-乙醯胺(7.0g,94%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSO-d 6 )；δ 9.28(brs,1H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),2.21(s,3H),2.10(s,3H),2.00(s,3H)
製造實施例119-2：5-溴-6-甲基-1H-吲唑之合成
根據製造實施例86-4描述之方法，使用獲得自製造實施例119-1之化合物(7.0g,28.9mmol)而獲得標題化合物(4.1g,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.97(br s,1H),7.97(s,1H),7.96(s,1H),7.39(s,1H),2.53(s,3H)
製造實施例119-3：5-溴-1-異丁基-6-甲基-1H-吲唑之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施例119-2之化合物(2.11g,10mmol)及1-溴-2-甲基-丙烷(2.3ml,20mmol)而獲得標題化合物(1.45g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.26(s,1H),4.12(d,2H),2.54(s,3H),2.33(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例119-4：1-異丁基-6-甲基-1H-吲唑-5-甲腈之合成
根據製造實施例89-3描述之方法，使用獲得自製造實施例119-3之化合物(1.45g,5.42mmol)而獲得標題化合物(0.81g,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.28(s,1H),4.15(d,2H),2.67(s,3H),2.34(m,1H),0.93(d,6H)
製造實施例120：(1-異丁基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例54-2描述之方法，使用獲得自製造實施例119-4之化合物(0.81g,3,8mmol)而獲得標題化合物(0.54g,65%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.20(s,1H),4.79(d,2H),4.14(d,2H),2.53(s,3H),2.34(m,1H),1.53(t,1H),0.92(d,6H)
製造實施例121：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈之合成
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶(2.0g,10.1mmol)溶解於二甲基甲醯胺(50ml)。於其中滴加氰化鋅(ZnCN2,2.4g,20.2mmol)及肆(三苯基膦)鈀((Pd(PPh3)4,1.3g,1.0mmol)，然後該混合物於100℃攪拌3小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物。
製造實施例122：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 羧酸甲酯之合成
將獲得自製造實施例121之化合物溶解於乙醇(100ml)，及於其中添加6N氫氧化鈉(17ml,102mmol)。該混合物於100℃攪拌3天，然後於減壓蒸餾。加入1N氯化氫溶液，及殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾及殘質溶解於四氫呋喃(400ml)。緩滴加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(30ml,7.5mmol)。該混合物0℃於攪拌30分鐘，然後於減壓蒸餾而獲得標題化合物(1.2g,67%)。
製造實施例123：(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-1及17-2描述之方法，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(0.25g,1.42mmol)及溴化苄(0.27g,1.56mmol)而獲得標題化合物(0.13g,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.35(s,1H),7.95(s,1H),7.19~7.31(m,6H),6.48(d,1H),5.50(s,2H),4.80(s,2H),1.82(brs,1H)
製造實施例124：(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(0.25g,1.42mmol)及1-氯-2-甲基-丙烷(0.39g,4.26mmol)而獲得標題化合物(0.1g,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.22(d,1H),6.45(d,1H),4.79(s,2H),4.08(m,2H),2.26(m, 1H),0.92(d,6H)
製造實施例125-1：4-苄胺-3-硝基-苯甲酸甲酯之合成
4-氟-3-硝基-苯甲酸(2.0g,10.8mmol)溶解於乙醇(100ml)，及於其中添加苄胺(1.3ml,11.9mmol)。該混合物於100℃攪拌3小時，然後於減壓蒸餾。
所獲得之化合物溶解於四氫呋喃(100ml)及於其中緩慢滴加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(48ml,11.9mmol)。該混合物於室溫攪拌30分鐘，然後於減壓蒸餾而獲得標題化合物(1.8g,58%)。
製造實施例125-2：3-胺基-4-苄胺-苯甲酸甲酯之合成
獲得自製造實施例125-1之化合物(1.8g,6.3mmol)溶解於乙酸乙酯及甲醇(2/1,100ml)之混合溶液中，及加入10%鈀碳(200mg)。該混合物於氫氣下攪拌1小時。完成反應後，該混合物以矽藻土過濾，及濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.6g,99%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.55(dd,1H),7.42(d,1H),7.35(m,4),7.28(m,1H),6.62(d,1H),4.39(d,2H),4.31(brs,1H),3.80(s,3H),3.27(brs,2H)
製造實施例125-3：1-苄基-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例125-2之3-胺基-4-苄胺-苯甲酸甲酯(500mg,2.0mmol)溶解於甲醇(40ml)。加入1N氫氯酸溶 液(30ml)，然後於其中添加亞硝酸鈉(NaNO2,148mg)。該混合物於室溫攪拌1小時。完成反應後，該混合物於減壓蒸餾。於其中添加飽和碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(320mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.84(s,1H),8.14(dd,1H),7.40(m,4H),7.31(m,2H),5.91(s,2H),4.00(s,3H)
製造實施例125-4：(1-苄基-1H-苯并三唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例125-3之化合物(470mg,1.76mmol)而獲得標題化合物(394mg,94%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 7.92(s,1H),7.76(d,1H),7.47(d,1H),7.29-7.36(m,5H),5.96(s,2H),5.32(t,1H),4.62(d,2H)
製造實施例126-1：1-苄基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例125-2之3-胺基-4-苄胺-苯甲酸甲酯(500mg,2.0mmol)溶解於甲苯(50ml)，及於其中添加原甲酸三乙酯(0.65ml,4.0mmol)及對甲苯磺酸(50mg)。該混合物於120℃攪拌2小時，然後於減壓蒸餾.於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱 層析法分離而獲得標題化合物(250mg,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,1H),7.78(d,1H),7.36(m,3H),7.18(m,2H),5.40(s,2H),3.94(s,3H)
製造實施例126-2：(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例126-1之化合物(480mg,1.80mmol)而獲得標題化合物(333mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.37(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,1H),7.27-7.35(m,5H),7.16(d,1H),5.48(s,2H),5.10(t,1H),4.56(d,2H)
製造實施例127-1：1-苄基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例125-2之3-胺基-4-苄胺-苯甲酸甲酯(2.38g,8.8mmol)溶解於甲苯(50ml)及於其中添加三光氣(2.87g,9.7mmol)。該混合物於120℃攪拌2小時，然後於減壓蒸餾。於其中添加水及殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並以管柱層析法分離。分離出之化合物溶解於二甲基甲醯胺(10ml)，及於其中緩慢滴加碳酸鉀(1.4g,10.4mmol)及碘甲烷(1.5g,104mmol)。該混合物攪拌2小時，然後於減壓蒸餾。於其中添加水及殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並 過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(2.30g,90%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.78(d,1H),7.67(s,1H),7.31(m,4H),7.26(m,1H),6.89(d,1H),5.09(s,2H),3.50(s,3H)
製造實施例127-2：1-苄基-5-羥甲基3-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例127-1之化合物(0.68g,2.30mmol)而獲得標題化合物(0.54g,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.31(m,5H),7.04(s,1H),6.99(d,1H),6.83(d,1H),5.07(s,2H),4.70(d,2H),3.45(s,3H),1.76(t,1H)
製造實施例128-1：3-異丁基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例125-1至15-3描述之方法，使用3-氟-4-硝基-苯甲酸替代4-氟-3-硝基-苯甲酸，及使用異丁基胺替代苄胺而獲得標題化合物(1.18g,32%)。
製造實施例128-2：(3-異丁基-3H-苯并三唑-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例128-1之化合物而獲得標題化合物(950mg,79%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(d,1H),7.56(s,1H),7.31(m,1H),4.90(d,2H),4.43(d,2H),2.41(m,1H),2.01(t, 1H),0.97(d,6H)
製造實施例129-1：5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛之合成
二異丙基胺(2.6ml,25mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，於0℃緩慢滴加2.5M丁基鋰之四氫呋喃溶液(10ml,25mmol)，然後該混合物攪拌分鐘。於-78℃緩慢滴加5-溴-氟-2-吡啶(4.0g,22.7mmol)之四氫呋喃溶液(20ml)並攪拌30分鐘。滴加入甲酸乙酯(2.8ml,34mmol)，然後該混合物於-78℃攪拌10分鐘。完成反應後，於其中添加1N氫氯酸溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(4.1g,88%)。
製造實施例129-2：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之合成
獲得自製造實施例129-1之5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(4.1g,20mmol)溶解於乙醇(50ml)。於添加水合肼(5.0ml,100mmol)，該混合物於100℃攪拌8小時，然後於減壓蒸餾。於其中添加水及殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.8g,40%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 11.29(br s,1H),8.63(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H)
製造實施例129-3：1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 羧酸甲酯之合成
根據製造實施例117-4至117-6描述之方法，使用獲得自製造實施例129-2之化合物(2.0g,10.10mmol)而獲得標題化合物(1.38g,59%)。
製造實施例130：(1-異丁基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例129-3之化合物(1.38g,5.93mmol)而獲得標題化合物(950mg,79%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.55(m,1H),8.07(m,1H),8.00(s,1H),4.84(d,2H),4.33(d,2H),2.41(m,1H),1.83(t,1H),0.92(d,6H)
製造實施例131-1：1-苄基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯之合成
於製造實施例17-1與描述之方法中，使用1H-吲哚-4-羧酸甲酯(370mg,2.1mmol)替代7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(560mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.91(d,1H),7.47(d,1H),7.25-7.32(m,4H),7.16~7.23(m,2H),7.07(d,2H),5.16(s,2H),3.97(s,3H)
製造實施例131-2：(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例131-1之化合物(560mg,2.11mmol)而獲得標題化合物 (500mg,99%)。
製造實施例132-1：[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-4-基]-羧酸甲酯之合成
於製造實施例11-1與描述之方法中，使用1H-吲哚-4-羧酸甲酯(300mg,1.7mmol)替代1H-吲哚-6-羧酸甲酯而獲得標題化合物(280mg,55%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.96(d,1H),7.17-7.31(m,5H),7.11(m,1H),7.03(m,1H),4.02(s,3H),2.00(s,3H)
製造實施例132-2：[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-4-基]-甲醇之合成
根據製造實施例11-2描述之方法，使用獲得自製造實施例132-1之化合物(280mg,0.94mmol)而獲得標題化合物(150mg,63%)。
製造實施例133-1：1-苄基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(200mg,1.13mmol)及溴化苄(0.15ml,1.24mmol)而獲得標題化合物(160mg,53%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.54(s,1H),7.91(d,1H),7.55(d,1H),7.38(dd,1H),7.24-7.29(m,3H),7.17(dd,2H),5.65(s,2H),4.01(s,3H)
製造實施例133-2：(1-苄基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施 例133-1之化合物(160mg,0.60mmol)而獲得標題化合物(140mg,100%)。
製造實施例134-1：2-苄基-2H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(200mg,1.13mmol)及溴化苄(0.15ml,1.24mmol)而獲得標題化合物(100mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.44(s,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.30-7.37(m,6H),5.63(s,2H),3.95(s,3H)
製造實施例134-2：(2-苄基-2H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例57描述之方法，使用獲得自製造實施例134-1之化合物(100mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(90mg,100%)。
製造實施例135-1：1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(300mg,1.70mmol)及4-氟溴化苄(0.22ml,1.84mmol)而獲得標題化合物(200mg,41%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.59(s,1H),7.97(dd,1H),7.59(d,1H),7.44(dd,1H),7.19-7.23(m,2H),7.01-7.05(m,2H),5.66(s,2H),4.07(s,3H)
製造實施例135-2：[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-4-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例135-1之化合物(200mg,0.70mmol)而獲得標題化合物(190mg,100%)。
製造實施例136-1：2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(300mg,1.70mmol)及4-氟溴化苄(0.22ml,1.84mmol)而獲得標題化合物(160mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.44(s,1H),7.95(dd,1H),7.91(dd,1H),7.29-7.37(m,3H),7.02-7.07(m,2H),5.60(s,2H),3.96(s,3H)
製造實施例136-2：[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-4-基]-甲醇之合成
根據製造實施例57描述之方法，使用獲得自製造實施例136-1之化合物(160mg,0.56mmol)而獲得標題化合物(150mg,100%)。
製造實施例137-1：1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0122-341
-2-基甲基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(798mg,4.53mmol)及甲磺酸5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0122-342
-2-基甲酯(1.0g,4.99mmol)而獲得標題化合物(580mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.27(s,1H),7.94(d,1H),7.70(d,1H),7.44(dd,1H),5.75(s,2H),4.02(s,3H),2.52(s,3H)
製造實施例137-2：[1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0123-343
-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例137-1之化合物(580mg,2.05mmol)而獲得標題化合物(522mg,100%)。
製造實施例138-1：2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0123-344
-2-基甲基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(798mg,4.53mmol)及甲磺酸5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0123-345
-2-基甲酯(1.0g,4.99mmol)而獲得標題化合物(250mg,20%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.42(d,1H),7.93(s,1H),7.91(d,1H),7.34(dd,1H),5.74(s,2H),3.97(s,3H),2.55(s,3H)
製造實施例138-2：[2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0123-346
-2-基甲基)-2H-吲唑-4-基]-甲醇之合成
根據製造實施例57描述之方法，使用獲得自製造實施例138-1之化合物(250mg,0.89mmol)而獲得標題化合物(225mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.63(d,1H),7.24(m,2H),7.01(d,1H),5.70(s,2H),4.93(br s,2H),2.56(s,4H)
製造實施例139：1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-甲醛之合成
根據製造實施例6-1至6-3描述之方法，使用1H-吲哚 -羧酸甲酯及1-氟-4-碘-苯而獲得標題化合物。
製造實施例140：(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基)-甲醇之合成
獲得自製造實施例3之1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-甲醛(177mg,0.66mmol)溶解在四氫呋喃及甲醇(1/1,20ml)之混合物中，及於0℃於其中添加硼氫化鈉(37mg,1.0mmol)。該混合物攪拌30分鐘，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(120mg,67%)。
製造實施例141：(1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0124-347
-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例54-1及54-2描述之方法，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(170mg,0.96mmol)及2-溴甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0124-348
(332mg,1.92mmol)而獲得標題化合物(140mg,60%)。
製造實施例142-1：1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈之合成
根據製造實施例17-1描述之方法，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(300mg,2.1mmol)及1-氯-2-甲基-丙烷(0.86ml,8.8mmol)而獲得標題化合物(370mg,89%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.96(d,1H),7.44(d,1H),7.42(d,1H),6.54(d,1H),4.11(d,2H),2.17-2.31(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例142-2：(1-異丁基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例54-2描述之方法，使用獲得自製造實施例142-1之化合物(370mg,1.86mmol)而獲得標題化合物(360mg,88%)。
製造實施例143：(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用3-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(0.50g,2.63mmol)及2-溴-丙烷(0.49g,3.95mmol)而獲得標題化合物(0.25g,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.40(s,1H),7.08(d,1H),4.84(s,2H),4.80(m,1H),2.57(s,3H),1.82(brs,1H),1.57(d,6H)
製造實施例144：(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g,5.26mmol)及異丁基碘(1.58ml,15.78mmol)而獲得標題化合物(357mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.52(s,1H),7.13(s,1H),5.16-5.22(m,1H),4.73(d,2H),2.74(s,3H),1.59(d,6H)
製造實施例145：(1-異丁基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(500mg,2.84mmol)及異丁基氯(0.6ml,5.68mmol) 而獲得標題化合物(257mg,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.13(s,1H),7.35(d,1H),7.33(d,1H),7.12(dd,1H),5.03(d,2H),4.19(d,2H),2.30-2.40(m,1H),1.84(br t,1H),0.93(d,6H)
製造實施例146：1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-6-羧酸甲酯及甲磺酸6-甲基-吡啶-3-基甲酯而獲得標題化合物(324mg,26%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.52(s,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.87(dd,1H),7.77(dd,1H),7.42(dd,1H),6.96(d,1H),5.61(s,2H),3.95(s,3H),2.51(s,3H)
製造實施例147：[1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例146之化合物(324mg,1.15mmol)而獲得標題化合物(72.2mg,24%)。
製造實施例148：之合成(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇
於製造實施例118描述之方法中，使用1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(680mg,2.93mmol)替代1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯而獲得標題化合物(540mg,90%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.63(s,1H),7.37(m,2H), 4.78(m,3H),2.57(s,3H),1.56(d,6H)
製造實施例149：3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯之合成
根據WO 2012/011125描述之方法，製造標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.02(m,1H),6.51(m,2H),5.38(s,1H),4.13(q,2H),2.89(t,2H),2.59(t,2H),1.25(t,3H)
製造實施例150：3-(4-羥基-苯基)-丁酸乙酯之合成
根據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,22(2012),1267~1270描述之方法，製造標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.08(m,2H),6.71(m,2H),4.84(s,1H),4.08(q,2H),3.22(m,1H),2.52(q,2H),1.27(d,3H),1.20(t,3H)
製造實施例151：3-(4-羥基-苯基)-戊酸乙酯之合成
根據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,22(2012),1267~1270描述之方法，製造標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.04(d,2H),6.74(d,2H),4.70(m,1H),4.03(q,2H),2.94(m,1H),2.46-2.66(m,2H),1.47-1.73(m,2H),1.14(t,3H),0.78(t,3H)
製造實施例152：2-(4-羥基-苯基)-環丙烷羧酸甲酯之合成
(E)-3-(4-苄氧基-苯基)-丙烯酸苄酯(3.5g,8.7mmol)溶 解於四氫呋喃(100ml)，0℃添加乙酸鈀(II)(100mg,0.45mmol)，然後緩慢滴加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(150ml,37.5mmol)。該混合物於0℃攪拌3小時，於其中添加乙酸(0.1ml)且該混合物再攪拌10分鐘。添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得2-(4-苄氧基-苯基)-環丙烷羧酸苄酯。
所獲得之2-(4-苄氧基-苯基)-環丙烷羧酸苄酯溶解於二氯甲烷(40ml)，及於其中添加三氟乙酸(20ml)。該混合物於室溫攪拌8小時，然後於減壓蒸餾。殘質溶解於四氫呋喃(100ml)，及於其中添加0.25M重氮甲烷之二乙醚溶液(50ml,12.5mmol)。該混合物於0℃攪拌30分鐘，然後於減壓蒸餾並以管柱層析法分離而獲得標題化合物(0.72g,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 6.98(dd,2H),6.74(dd,2H),3.72(s,3H),2.46-2.51(m,1H),1.80-1.84(m,1H),1.52-1.58(m,1H),1.22-1.29(m,1H)
製造實施例153-1：3-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-3-羥基-丙酸乙酯之合成
4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯甲醛(2.0g,8.5mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，及於其中添加鋅(1.1g,16.8mmol)及碘化銅(I)(80mg,0.4mmol)。於80℃，於其中以1小時緩慢滴加溴乙酸乙酯(1.4ml,12.8mmol)。完成反應後，加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。 萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(1.5g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.03(d,2H),6.62(d,2H),4.88(m,1H),4.00(q,2H),2.99(d,1H),2.55(m,2H),1.07(t,3H),0.79(s,9H),0.01(s,6H)
製造實施例153-2：3-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-3-甲氧基-丙酸乙酯之合成
獲得自製造實施例153-1之化合物(700mg,2.2mmol)溶解於甲苯(30ml)。添加碘甲烷(1.3ml,22.0mmol)及氧化銀(1.2g,5.2mmol)，及該混合物於迴流攪拌8小時。該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(470mg,63%)。
製造實施例153-3：3-(4-羥基-苯基)-3-甲氧基-丙酸乙酯之合成
獲得自製造實施例153-2之化合物(470mg,1.4mmol)溶解於四氫呋喃(30ml)，於其中加入四丁基氟化銨(786mg,2.8mmol)，及該混合物攪拌1小時。於完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(260mg,83%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.05(d,2H),6.71(d,2H),4.45-4.52(m,1H),3.95-4.18(m,2H),3.08(s,3H),2.72-2.81(m,1H),2.45-2.59(m,1H),1.10(t,3H)
製造實施例154：3-氰基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯之合成
根據WO 2005/086661描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.21(d,2H),6.83(d,2H),4.07-4.25(m,3H),2.95-3.01(m,1H),2.78-2.84(m,1H),1.23(t,3H)
製造實施例155：(S)-3-(4-羥基-苯基)-己-4-炔酸甲酯之合成
根據WO 2009/054479及WO 2005/086661描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.22(d,2H),6.77(d,2H),5.11(s,1H),4.04(m,1H),3.67(s,3H),2.70(m,2H),1.82(s,3H)
製造實施例156：3-(4,5-二氫-異
Figure 102140079-A0202-12-0130-349
唑-3-基)-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯之合成
根據US 8,003,648 B2(合成方法6-1至6-10)實施例6描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.06(d,2H),6.79(d,2H),5.86(s,1H),4.23(m,2H),4.07(t,1H),3.78(m,1H),3.63(s,3H),3.23(dd,1H),2.83(m,2H)
製造實施例157：之合成(S)-3-(4-羥基-苯基)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0130-350
唑-3-基-丙酸甲酯
根據US 8,003,648 B2(合成方法6-8)實施例6描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.27(s,1H),7.08(d,2H),6.76(d,2H),6.08(s,1H),6.00(s,1H),4.56(t,1H),3.63(s,3H),3.32(dd,1H),2.98(dd,1H)
製造實施例158：(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯之合成
根據WO 2012/011125描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 6.97(d,1H),6.32-6.64(m,2H),5.07(br s,1H),4.75(t,1H),4.15-4.28(m,1H),3.75-3.81(m,1H),3.72(s,3H),2.72-2.77(m,1H),2.53-2.59(m,1H)
製造實施例159：(5-羥基-茚滿-1-基)-乙酸甲酯之合成
根據Organic & Biomolecular Chemistry 2011,9,4570描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.03(d,1H),6.69(s,1H),6.62(m,1H),4.62(s,1H),4.17(q,2H),3.51(m,1H),2.76-2.92(m,2H),2.70(dd,1H),2.33-2.43(m,2H),1.74(m,1H),1.27(t,3H)
製造實施例160：(7-羥基-
Figure 102140079-A0202-12-0131-351
烷-4-基)-乙酸甲酯之合成
根據Organic & Biomolecular Chemistry 2011,9,4570描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 6.97(d,1H),6.37(m,1H),6.29(m,1H),4.82(s,1H),4.14-4.17(m,4H),3.27(m,1H), 2.72(dd,1H),2.46(dd,1H),2.11(m,1H),1.08(m,1H),1.26(t,3H)
製造實施例161：(6-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙酸甲酯之合成
根據Organic & Biomolecular Chemistry 2011,9,4570描述之方法，獲得標題化合物。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.04(d,1H),6.92(m,1H),6.54(m,1H),4.58(s,1H),4.16(q,2H),3.27(m,1H),2.63-2.73(m,3H),2.47(dd,1H),1.66-1.89(m,4H),1.26(t,3H)
製造實施例162-1：3-甲基-吲唑-1,6-二羧酸1-第三丁酯-6-甲酯之合成
獲得自製造實施例86-4之化合物(3.8g,20mmol)溶解於乙腈(40ml)。於其中加入4-(二甲胺基)吡啶(0.49g,4mmol)及三乙胺(3.07ml,22mmol)。於其中滴加二碳酸二第三丁酯(5.24g,24mmol)之乙腈(20ml)溶液，然後該混合物攪拌16小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以1N氫氯酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(4.48g,77%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.82(s,1H),7.98(d,1H),7.69(d 1H),3.97(s,3H),2.62(s,3H),1.74(s,9H)
製造實施例162-2：3-溴甲基-吲唑-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯之合成
獲得自製造實施例162-1之化合物(2.9g,10mmol)溶解於二氯乙烷(50ml)。於其中滴加N-溴琥珀醯亞胺(NBS,1.96g,11mmol)及2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.33g,2mmol)。該混合物於迴流攪拌16小時，冷卻至室溫，於減壓蒸餾而移除溶劑並以管柱層析法分離而獲得標題化合物(2.13g,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.86(s,1H),8.05(d,1H),7.92(d 1H),4.80(s,2H),3.99(s,3H),1.75(s,9H)
製造實施例162-3：3-甲氧基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例162-2之化合物(1.11g,3mmol)溶解於甲醇(30ml)及於其中滴加三乙胺(0.42ml,3mmol)。該混合物於迴流攪拌16小時，冷卻至室溫，於減壓蒸餾而移除溶劑。於其中添加水，及殘質以二氯甲烷萃取。萃出物以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾。使用二氯甲烷及己烷而製造固體，及將固體過濾，以己烷清洗及乾燥而獲得標題化合物(0.5g,76%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 11.0(br s,1H),8.23(s,1H),7.88(d,1H),7.83(d 1H),4.89(s,2H),3.96(s,3H),3.45(s,3H)
製造實施例162-4：(1-異丁基-3-甲氧基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例162-3之化合物(164mg,0.745mmol)及異丁基碘 (0.13ml,1.118mmol)而獲得標題化合物(90mg,49%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.78(d,1H),7.40(s,1H),7.11(d,1H),4.85(d,2H),4.81(s,2H),4.14(d,2H),3.40(s,3H),2.35(m,1H),1.74(t,1H),0.92(d,6H)
製造實施例163-1：1-異丁基-1H-吲唑-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(250mg,1.42mmol)及異丁基碘(0.33ml,2.84mmol)而獲得標題化合物(57mg,57%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.48(s,1H),7.91(d,1H),7.61(d,1H),7.42(dd,1H),4.21(d,2H),4.01(s,3H),2.32-2.36(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例163-2：3-氟-1-異丁基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
1-異丁基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(188mg,0.81mmol)溶解於乙腈(8ml)。於其中添加選擇性氟試劑(Selectfluor,429mg,1.21mmol)及乙酸(1.5ml)，然後該混合物於100℃攪拌1小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(98.3mg,48%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.36(dd,1H),3.99(d,2H),3.93(s,3H),2.23(m,1H),0.84(d,6H)
製造實施例163-3：(3-氟-1-異丁基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
獲得自製造實施例163-2之化合物(98.3mg,0.39mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)及於其中滴加氫化鋰鋁(16.4mg,0.43mmol)。該混合物於室溫攪拌30分鐘，依序添加(1ml)，6N氫氧化鈉(1ml)及水(3ml)。添加乙酸乙酯且該混合物以矽藻土過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物(64.7mg,75%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.34(dd,1H),7.24(d,1H),7.14(d,1H),5.02(d,2H),3.99(d,2H),2.27-2.30(m,1H),1.92(t,1H),0.91(d,6H)
製造實施例164-1：1-異丙基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(176mg,1.0mmol)及異丙基碘(0.15ml,1.5mmol)而獲得標題化合物(116mg,53%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.47(s,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.33(m,1H),4.84(m,1H),3.98(s,3H),1.68(d,6H)
製造實施例164-2：(1-異丙基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例164-1之化合物(116mg,0.531mmol)而獲得標題化合物(96mg,95%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.14(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.12(d,1H),5.02(d,2H),4.86(m,1H),1.76(t,1H),1.59(d,6H)
製造實施例165-1：3-乙氧基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例162-3描述之方法，使用獲得自製造實施例162-2之化合物(1.11g,3.0mmol)及乙醇(30ml)而獲得標題化合物(0.25g,36%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.13(br s,1H),8.21(s,1H),7.93-7.83(m,2H),4.91(s,2H),3.96(s,3H),3.61(q,2H),1.25(t,3H)
製造實施例165-2：(3-乙氧基甲基-1-異丁基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例165-1之化合物(125mg,0.533mmol)及異丁基碘(0.1ml,0.800mmol)而獲得標題化合物(92mg,65%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.81(d,1H),7.38(s,1H),7.11(d,1H),4.86(s,2H),4.85(d,2H),4.13(d,2H),3.56(q,2H),2.34(m,1H),1.74(t,1H),1.22(t,3H),0.92(d,6H)
製造實施例166-1：3-氯-1-異丁基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
1-異丁基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(98mg,0.42mmol)溶解於乙腈(5ml)。於其中添加N-氯琥珀醯亞胺(NCS,62mg,0.46mmol)，然後該混合物於80℃攪拌1小時。完成反應 後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物(112mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.54(d,1H),7.43(dd,1H),4.13(d,2H),4.01(s,3H),2.33(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例166-2：(3-氯-1-異丁基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例118描述之方法，使用3-氯-1-異丁基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(112mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(100mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.34(dd,1H),7.31(d,1H),7.19(d,1H),5.17(d,2H),4.10(d,2H),2.32(m,1H),2.00(t,1H),0.92(d,6H)
製造實施例167-1：3-異丙氧基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例162-3描述之方法，使用獲得自製造實施例162-2之化合物(369mg,1.0mmol)及異丙醇(30ml)而獲得標題化合物(136mg,55%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.06(br s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,1H),7.84(d,1H),4.90(s,2H),3.96(s,3H),3.76(m,1H),1.24(d,6H)
製造實施例167-2：(1-異丁基-3-異丙氧基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例167-1之化合物(136mg,0.548mmol)及異丁基碘(0.1ml,0.822mmol)而獲得標題化合物(85mg,56%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.81(d,1H),7.37(s,1H),7.10(d,1H),4.86(s,2H),4.84(d,2H),4.12(d,2H),3.72(m,1H),2.33(m,1H),1.74(t,1H),1.21(d,6H),0.92(d,6H)
製造實施例168-1：3-氟-1-異丙基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例163-2描述之方法，使用獲得自製造實施例164-1之化合物(146mg,0.669mmol)而獲得標題化合物(103mg,65%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.83(d,1H),7.55(d,1H),7.42(m,1H),4.75(m,1H),3.99(s,3H),1.54(d,6H)
製造實施例168-2：(3-氟-1-異丙基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例168-1之化合物(103mg,0.436mmol)而獲得標題化合物(75mg,82%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.36(m,1H),7.27(m,1H),7.14(d,1H),5.02(d,2H),4.71(m,1H),1.94(m,1H),1.51(d,6H)
製造實施例169-1：1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
2-胺基-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g,27mmol)溶解於氯仿 (100ml)及溶液冷卻至0℃。於其中添加乙酸酐(7.7ml,81mmol)及乙酸鉀(3.2g,32mmol)且該混合物於50℃攪拌12小時。於其中添加異戊腈(7.3ml,54mmol)，及該混合物加熱至70℃及攪拌12小時。該混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾及殘質溶解於四氫呋喃(50ml)。添加6M氫氧化鈉(4.8ml)水溶液及該溶液攪拌1小時。以1N氫氯酸水溶液酸化後，該混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(4.6g,96%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 11.3(br s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H),7.99(d,1H),7.23(t,1H),4.03(s,3H)
製造實施例169-2：3-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例169-1之1H-吲唑-7-羧酸甲酯(2.0g,11mmol)溶解於乙腈(50ml)。於其中滴加N-溴琥珀醯亞胺(NBS,2.0g,11mmol)，然後該混合物於100℃攪拌2小時。該混合物於減壓蒸餾及殘質藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(720mg,25%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 11.2(br s,1H),8.13(d,1H),7.88(d,1H),7.30(t,1H),4.03(s,3H)
製造實施例169-3：3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施 例169-2之3-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(720mg,2.82mmol)及碘甲烷(0.26ml,4.23mmol)而獲得標題化合物(500mg,66%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.01(d,1H),7.78(d,1H),7.22(t,1H),4.24(s,3H),3.98(s,3H)
製造實施例169-4：(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例169-3之化合物(425mg,1.579mmol)而獲得標題化合物(375mg,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.59(d,1H),7.33(d,1H),7.14(t,1H),5.02(d,2H),4.36(s,3H),1.78(t,1H)
製造實施例170-1：3-甲醯基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例15-1之7-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2.0g,10.6mmol)溶解於水(50ml)及四氫呋喃(100ml)之混合溶液。於混合物中加入亞硝酸鈉(3.6g,52.8mmol)，然後於0℃緩慢滴加1N氫氯酸水溶液(63ml)。在攪拌12小時後混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物(750mg,32%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSO-d6)；δ 10.18(s,1H),7.99(d,1H),7.73(d,1H),3.83(s,3H),2.78(s,3H)
製造實施例170-2：3-甲醯基-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施 例170-1之化合物(400mg,1.83mmol)及異丁基碘(0.32ml,2.75mmol)而獲得標題化合物(310mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.49(d,1H),5.00(d,2H),4.36(d,2H),3.93(s,3H),2.80(s,3H),2.18(m,1H),1.81(br s,1H)。0.94(d,6H)
製造實施例170-3：3-羥甲基1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例170-2之化合物(300mg,1.09mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，於0℃於其中添加硼氫化鈉(62mg,1.64mmol)，然後該混合物於室溫攪拌30分鐘。反應以氯化銨水溶液中止。並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(230mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.49(d,1H),5.00(d,2H),4.36(d,2H),3.93(s,3H),2.80(s,3H),2.18(m,1H),1.81(br s,1H),0.94(d,6H)
製造實施例170-4：1-異丁基-3-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施例170-3之化合物(220mg,0.83mmol)及碘甲烷(0.1ml,15.9mmol)而獲得標題化合物(237mg,98%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.59(d,1H),7.47(d,1H),4.70(s,2H),4.27(d,2H),3.91(s,3H),3.32(s,3H),2.91(s, 3H),2.50(m,1H),0.94(d,6H)
製造實施例170-5：(1-異丁基-3-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例170-4之化合物(230mg,0.79mmol)而獲得標題化合物(100mg,48%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.16(d,1H),4.85(d,2H),4.79(s,2H),4.41(d,2H),3.37(s,3H),2.71(s,3H),2.21(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例171-1：1-丁基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(800mg,4.54mmol)及碘丁烷(1.04ml,9.08mmol)而獲得標題化合物(379mg,36%)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.48(s,1H),7.92(d,1H),7.63(d,1H),7.43(dd,1H),4.43(t,2H),4.02(s,3H),1.88-1.96(m,2H),1.29-1.36(m,2H),0.94(t,3H)
製造實施例171-2：(1-丁基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例171-1之化合物(72mg,0.31mmol)而獲得標題化合物(56mg,88%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.13(s,1H),7.35(d,2H),7.12(dd,1H),5.04(d,2H),4.40(t,2H),1.87-1.95(m,2H), 1.77(t,1H),1.29-1.39(m,2H),0.96(t,3H)
製造實施例172：(1-丁基-3-氟-1H-吲唑-4-基)-甲烷之合成
根據製造實施例163-2及163-3描述之方法，使用獲得自製造實施例171-1之化合物(306.5mg,1.32mmol)及Selectfluor(701mg,1.98mmol)而獲得標題化合物(73.6mg,25%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.38(dd,1H),7.23(d,1H),7.15(d,1H),5.03(d,2H),4.21(t,2H),1.93(t,1H),1.82-1.90(m,2H),1.30-1.35(m,2H),0.93(t,3H)
製造實施例173-1：1-環丙基甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-4-羧酸甲酯(800mg,4.54mmol)及氯甲基環丙烷(0.84ml,9.08mmol)而獲得標題化合物(353mg,34%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.49(s,1H),7.92(d,1H),7.65(d,1H),7.44(dd,1H),4.32(d,2H),4.02(s,3H),1.33(m,1H),0.57-0.62(m,2H),0.40-0.44(m,2H)
製造實施例173-2：(1-環丙基甲基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例173-1之化合物(77mg,0.33mmol)而獲得標題化合物(65.2mg,98%)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.14(s,1H),7.35(dd, 2H),7.14(d,1H),5.04(s,2H),4.29(d,2H),1.35(m,1H),0.56-0.61(m,2H),0.40-0.44(m,2H)
製造實施例174：(1-環丙基甲基-3-氟-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例163-2及163-3描述之方法，使用獲得自製造實施例173-1之化合物(276mg,1.2mmol)及Selectfluor(638mg,1.8mmol)而獲得標題化合物(89.4mg,34%)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.38(dd,1H),7.25(d,1H),7.16(d,1H),5.04(d,2H),4.10(d,2H),1.69(br s,1H),1.29(m,1H),0.56-0.60(m,2H),0.37-0.41(m,2H)
製造實施例175-1：3-氯-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例12-1描述之方法，使用1H-吲唑-7-羧酸甲酯(176mg,1.0mmol)而獲得標題化合物(126mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 11.03(br s,1H),8.17(d,1H),7.99(d,1H),7.35(t,1H),4.08(s,3H)
製造實施例175-2：(3-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例175-1之化合物(126mg,0.598mmol)及碘甲烷(0.056ml,0.897mmol)而獲得標題化合物(66mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.65(d,1H),7.32(d,1H), 7.13(m,1H),5.01(d,2H),4.33(s,3H),1.78(t,1H)
製造實施例176-1：1-異丙基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使3-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯及異丁基溴反應而獲得1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯化合物。該化合物(1.0g,4.31mmol)溶解於二氯乙烷(30ml)。於其中加入N-溴琥珀醯亞胺(0.84g,4.74mmol)及2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.14g,0.86mmol)。該混合物於迴流攪拌2小時及冷卻至室溫。於減壓移除溶劑後，藉由管柱層析法獲得3-溴甲基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯化合物。該化合物(0.85g,2.73mmol)溶解於丙酮(30ml)。添加吡唑(0.18g,2.73mmol)及碳酸銫(1.06g,3.28mmol)且該混合物於50℃攪拌2小時。完成反應後，添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(0.37g,29%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.16(s,1H),7.72(d,1H),7.54(s,1H),7.49(d,1H),7.44(s,1H),6.25(d,1H),5.70(s,2H),4.91(m,1H),3.94(s,3H),1.61(d,6H)
製造實施例176-2：(1-異丙基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基)甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例176-1之1-異丙基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(0.37g,1.24mmol)而獲得標題化合物(0.30g,90%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.42(m,2H),7.03(d,1H),5.68(s,2H),4.89(m,1H),4.83(d,2H),1.59(d,6H)
製造實施例177-1：1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用1H-吲唑-7-羧酸甲酯(400mg,2.27mmol)及碘甲烷(0.28ml,4.54mmol)而獲得標題化合物(165mg,38%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.94(d,1H),7.90(d,1H),7.15(dd,1H),4.26(s,3H),3.98(s,3H)
製造實施例177-2：(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例163-2及163-3描述之方法，使用獲得自製造實施例177-1之化合物(114.4mg,0.6mmol)及Selectfluor(320mg,0.9mmol)而獲得標題化合物(40mg,37%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.29(d,1H),7.08(dd,1H),4.98(d,2H),4.21(s,3H),1.74(t,1H)
製造實施例178-1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈之合成
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶(1.0g,6.55mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20ml)。於其中滴加氰化鋅(ZnCN2,0.77g,6.55mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(11){PdCl2(dppf),1.3g,1.0mmol}，然後該混合物於100℃攪拌3 小時。完成反應後，於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(0.85g,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.17(br s,1H),8.43(d,1H),7.58(d,1H),7.39(m,1H),6.76(d,1H)
製造實施例178-2：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例122描述之方法，使用獲得自製造實施例178-1之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(0.85g,5.94mmol)而獲得標題化合物(0.73g,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.34(br s,1H),8.44(d,1H),7.74(d,1H),7.52(d,1H),7.07(d,1H),4.03(s,3H)
製造實施例178-3：(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例178-2之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(0.20g,1.14mmol)及異丁基碘(0.31g,1.70mmol)而獲得標題化合物(0.19g,72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.29(d,1H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),6.52(d,1H),5.01(s,2H),4.08(d,2H),2.50(br s,1H),2.29(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例179-1：3-甲醯基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
1H-吲哚-4-羧酸甲酯(2.17g,12.39mmol)溶解於水(120ml)及四氫呋喃(60ml)之混合溶液中，及於其中添加亞硝酸鈉(4.48g,61.95mmol)。於0℃緩慢滴加1N氫氯酸水溶液(74ml)及該混合物於室溫攪拌12小時。混合物以乙酸乙酯萃取，及萃出物以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物(2.31g,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.69(s,1H),7.95(dd,2H),7.54(dd,1H),4.03(s,3H)
製造實施例179-2：3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例179-1之化合物(1g,4.9mmol)，對甲苯磺酸(121.1mg,0.64mmol)，對甲苯磺醯肼(1.19g,6.37mmol)及環丁碸(11.2ml)溶解於二甲基甲醯胺(11ml)，及該混合物於100℃攪拌1小時。該混合物冷卻至室溫，及添加氰基硼氫化鈉(1.84g,29.4mmol)。該混合物攪拌30分鐘，然後於100℃再攪拌3小時。完成反應後，混合物冷卻至室溫，於其中添加水，然後混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(897mg,96%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.2(br s,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.38(dd,1H),3.98(s,3H),2.73(s,3H)
製造實施例179-3：(1-丁基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例179-2之化合物(200mg,1.05mmol)及碘丁烷(0.24ml,2.1mmol)而獲得標題化合物(31mg,14%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.28(dd,2H),7.07(dd,1H),5.02(s,2H),4.26(t,2H),2.70(s,3H),1.76-1.88(m,2H),1.65(t,1H),1.23-1.37(m,2H),0.92(t,3H)
製造實施例180-1：2-氟-3-(1-羥基-戊基)-苯甲腈之合成
N,N-二異丙基胺(1.47ml,10.5mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)。於-30℃，緩慢滴加2.5M丁基鋰之己烷溶液(4.2ml,10.5mmol)，及該混合物於攪拌30分鐘。2-氟苯甲腈(1.06ml,10mmol)之四氫呋喃(20ml)溶液冷卻至-78℃，於其中緩慢滴加所製備之LDA溶液，及該混合物攪拌2小時。於其中滴加戊醛後(1.26ml,12mmol)，混合物緩慢加熱至0℃及攪拌1小時。完成反應後，添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(0.58g,28%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.77(m,1H),7.53(m,1H),7.27(t 1H),5.06(m,1H),1.92(d,1H),1.81-1.70(m,2H),1.45-1.27(m,4H),0.90(t,3H)
製造實施例180-2：2-氟-3-戊醯基-苯甲腈之合成
根據製造實施例6-3描述之方法，使用獲得自製造實 施例180-1之化合物(0.58g,2.799mmol)而獲得標題化合物(0.5g,86%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.09(m,1H),7.79(m,1H),7.36(t,1H),2.98(m,2H),1.74~1.67(m,2H),1.45~1.35(m,2H),0.94(t,3H)
製造實施例180-3：3-丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-甲腈之合成
獲得自製造實施例180-2之化合物(496mg,2.417mmol)溶解於二甲基亞碸(15ml)。於其中添加硫酸甲基肼(383mg,2.659mmol)及碳酸鉀(1.0g,7.251mmol)，及該混合物於100℃攪拌16小時。該混合物冷卻至室溫及添加水。混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(355mg,69%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.90(d,1H),7.71(d,1H),7.14(t,1H),4.31(s,3H),2.95(t,2H),1.80~1.72(m,2H),1.47~1.37(m,2H),0.95(t,3H)
製造實施例180-4：3-丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例122描述之方法，使用獲得自製造實施例180-3之化合物(355mg,1.664mmol)而獲得標題化合物(381mg,93%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.91(d,1H),7.84(d,1H),7.11(t,1H),4.18(s,3H),3.97(s,3H),2.95(t,2H),1.81~1.72 (m,2H),1.47~1.38(m,2H),0.95(t,3H)
製造實施例180-5：(3-丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例180-4之化合物(381mg,0.547mmol)而獲得標題化合物(332mg,98%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.65(d,1H),7.24(d,1H),7.03(t,1H),5.01(d,2H),4.31(s,3H),2.94(t,2H),1.82~1.72(m,2H),1.70(t,1H),1.48~1.38(m,2H),0.95(t,3H)
製造實施例181-1：2-氟-3-(1-羥基-3-甲基-丁基)-苯甲腈之合成
根據製造實施例180-1描述之方法，使用2-氟苯甲腈(1.06ml,10mmol)及3-甲基丁醛(1.29ml,12mmol)而獲得標題化合物(0.51g,25%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.78(m,1H),7.53(m,1H),7.27(t 1H),5.14(m,1H),1.87(d,1H),1.82-1.66(m,2H),1.51(m,1H),0.99(d,3H),0.97(d,3H)
製造實施例181-2：2-氟-3-(3-甲基-丁醯基)-苯甲腈之合成
根據製造實施例6-3描述之方法，使用獲得自製造實施例181-1之化合物(0.51g,2.461mmol)而獲得標題化合物(0.47g,94%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.07(m,1H),7.79(m, 1H),7.36(t,1H),2.86(dd,2H),2.26(m,1H),0.99(d,6H)
製造實施例181-3：3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-甲腈之合成
根據製造實施例180-3描述之方法，使用獲得自製造實施例181-2之化合物(0.474mg,2.31mmol)而獲得標題化合物(378mg,77%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.89(d,1H),7.70(d,1H),7.14(t,1H),4.32(s,3H),2.82(d,2H),2.12(m,1H),0.97(d,6H)
製造實施例181-4：3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例122描述之方法，使用獲得自製造實施例181-3之化合物(378mg,1.772mmol)而獲得標題化合物(393mg,90%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.91(d,1H),7.83(d,1H),7.11(t,1H),4.19(s,3H),3.98(s,3H),2.82(d,2H),2.12(m,1H),0.97(d,6H)
製造實施例181-5：(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例181-4之化合物(393mg,1.596mmol)而獲得標題化合物(339mg,97%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.63(d,1H),7.24(d,1H),7.03(t,1H),5.01(d,2H),4.32(s,3H),2.80(d,2H),2.13(m, 1H),1.72(t,1H),0.97(d,6H)
製造實施例182-1：4-溴-7-甲基-1H-吲唑之合成
根據製造實施例86-4描述之方法，使用3-溴-2,6-二甲基苯胺(53.2g,265mmol)而獲得標題化合物(21g,37%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.83(br s,1H),8.10(s,1H),7.25(d,1H),7.02(d,1H),2.57(s,3H)
製造實施例182-2：7-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例178-1及178-2描述之方法，使用獲得自製造實施例182-1之4-溴-7-甲基-1H-吲唑(10.0g,47.38mmol)而獲得標題化合物(4.86g,55%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.98(br s,1H),8.60(s,1H),7.88(d,1H),7.25(d,1H),4.01(s,3H),2.64(s,3H)
製造實施例182-3：(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例182-2之7-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(1.9g,9.99mmol)及異丁基碘(3.68g,19.98mmol)而獲得標題化合物(0.70g,32%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.10(s,1H),7.70(d,1H),6.92(d,1H),4.98(d,2H),4.40(d,2H),2.71(s,3H),2.29(m,1H),1.78(m,1H),0.95(d,6H)
製造實施例183-1：2-氟-3-(1-羥基-2-甲基- 丙基)-苯甲腈之合成
根據製造實施例180-1描述之方法，使用2-氟苯甲腈(1.06ml,10mmol)及2-甲基丙醛(1.1ml,12mmol)而獲得標題化合物(0.47g,24%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.75(m,1H),7.54(m,1H),7.27(t 1H),4.82(m,1H),1.98(m,1H),1.90(d,1H),0.97(d,3H),0.89(d,3H)
製造實施例183-2：2-氟-3-異丁醯基-苯甲腈之合成
根據製造實施例6-3描述之方法，使用獲得自製造實施例183-1之化合物(0.47g,2.417mmol)而獲得標題化合物(0.43g,93%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.02(m,1H),7.79(m,1H),7.37(t,1H),3.36(m,1H),1.21(d,6H)
製造實施例183-3：3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-7-甲腈之合成
根據製造實施例180-3描述之方法，使用獲得自製造實施例183-2之化合物(429mg,2.244mmol)而獲得標題化合物(324mg,72%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.96(d,1H),7.70(d,1H),7.14(t,1H),4.32(s,3H),3.39(m,1H),1.43(d,6H)
製造實施例183-4：3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例122描述之方法，使用獲得自製造實 施例183-3之化合物(324mg,1.626mmol)而獲得標題化合物(344mg,91%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.92-7.87(m,2H),7.10(t,1H),4.17(s,3H),3.97(s,3H),3.39(m,1H),1.44(d,6H)
製造實施例183-5：(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例183-4之化合物(344mg,1.481mmol)而獲得標題化合物(300mg,99%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(d,1H),7.24(d,1H),7.03(t,1H),5.00(d,2H),4.31(s,3H),3.38(m,1H),1.69(t,1H),1.44(d,6H)
製造實施例184-1：2-氟-3-(1-羥基-2-丁基)-苯甲腈之合成
根據製造實施例180-1描述之方法，使用2-氟苯甲腈(1.06ml,10mmol)及丁醛(1.06ml,12mmol)而獲得標題化合物(0.63g,33%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.78(m,1H),7.53(m,1H),7.26(t 1H),5.08(m,1H),1.91(br s,1H),1.81-1.30(m,4H),0.95(t,3H)
製造實施例184-2：3-丁醯基-2-氟-苯甲腈之合成
根據製造實施例6-3描述之方法，使用獲得自製造實施例184-1之化合物(0.63g,3.26mmol)而獲得標題化合物 (0.53g,85%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.10(m,1H),7.79(m,1H),7.36(t,1H),3.00-2.94(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.00(t,3H)
製造實施例184-3：1-甲基-3-丙基-1H-吲唑-7-甲腈之合成
根據製造實施例180-3描述之方法，使用獲得自製造實施例184-2之化合物(327mg,1.71mmol)而獲得標題化合物(233mg,68%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.90(d,1H),7.71(d,1H),7.14(t,1H),4.31(s,3H),2.92(t,2H),1.86-1.76(m,2H),1.00(t,3H)
製造實施例184-4：1-甲基-3-丙基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例122描述之方法，使用獲得自製造實施例184-3之化合物(233mg,1.169mmol)而獲得標題化合物(211mg,78%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.91(d,1H),7.84(d,1H),7.11(t,1H),4.18(s,3H),3.97(s,3H),2.92(t,2H),1.86-1.77(m,2H),1.00(t,3H)
製造實施例184-5：(1-甲基-3-丙基-1H-吲唑-7-基)-甲醇之合成
根據製造實施例描述56之方法，使用獲得自製造實施例184-4之化合物(211mg,0.908mmol)而獲得標題化合物 (185mg,100%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.24(d,1H),7.03(t,1H),5.01(d,2H),4.31(s,3H),2.91(t,2H),1.86-1.77(m,2H),1.73(t,1H),1.00(t,3H)
製造實施例185-1：6-溴-7-甲基-1H-吲唑之合成
根據製造實施例86-4描述之方法，使用3-溴-2,6-二甲基苯胺(53.2g,265mmol)而獲得標題化合物(11.3g,20%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.62(br s,1H),8.05(s,1H),7.45(d,1H),7.33(d,1H),2.61(s,3H)
製造實施例185-2：7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例178-1及178-2描述之方法，使用獲得自製造實施例185-1之6-溴-7-甲基-1H-吲唑(6.2g,29.38mmol)而獲得標題化合物(3.14g,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),3.94(s,3H),2.82(s,3H)
製造實施例185-3：(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例185-2之7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.0g,5.26mmol)及異丁基碘(1.94g,10.52mmol)而獲得標題化合物(0.27g,21%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.93(s,1H),7.54(d,1H), 7.14(d,1H),4.84(d,2H),4.43(d,2H),2.72(s,3H),2.25(m,1H),1.85(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例186-1：3,7-二甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例179-2描述之方法，使用獲得自製造實施例170-1之化合物(1.44g,6.6mmol)而獲得標題化合物(317mg,24%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 9.84(br s,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),3.93(s,3H),2.82(s,3H),2.59(s,3H)
製造實施例186-2：(1-異丁基-3,7-二甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例186-1之化合物(164mg,0.8mmol)及異丁基碘(0.18ml,1.6mmol)而獲得標題化合物(70mg,38%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.45(d,1H),7.11(d,1H),4.83(d,2H),4.34(d,2H),2.70(s,3H),2.52(s,3H),2.16-2.24(m,1H),0.90(d,6H)
製造實施例187-1：3-氟-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例163-1及163-2描述之方法，使用獲得自製造實施例182-2之7-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(0.36g,1.89mmol)而獲得標題化合物(0.17g,34%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.70(d,1H),7.16(d,1H),4.24(d,2H),3.97(s,3H),2.71(s,3H),2.22(m,1H),0.93(d, 6H)
製造實施例187-2：(3-氟-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例17-2描述之方法，使用獲得自製造實施例187-1之3-氟-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(0.17g,0.64mmol)而獲得標題化合物(0.09g,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.08(d,1H),7.02(d,1H),4.96(s,2H),4.19(d,2H),2.64(s,3H),2.22(m,1H),0.93(d,6H)
製造實施例188-1：3-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例163-2描述之方法，使用獲得自製造實施例185-2之7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.1g,5.78mmol)而獲得標題化合物(0.08g,7%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 9.28(br s,1H),7.72(d,1H),7.56(d,1H),3.95(s,3H),2.75(s,3H)
製造實施例188-2：(1-乙基-3-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例188-1之3-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(0.08g,0.39mmol)及溴乙烷(0.08g,0.79mmol)而獲得標題化合物(0.08g,98%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.44(d,1H),7.14(d,1H),4.80(d,2H),4.48(q,2H),2.65(s,3H),1.84(m,1H),1.42(t, 3H)
製造實施例189-1：1-異丁基-7-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例170-2之化合物(172mg,0.627mmol)及嗎啉(82mg,0.941mmol)溶解於二氯乙烷(5ml)，及該混合物於室溫攪拌1小時。於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(199mg,0.941mmol)及乙酸(0.054ml,0.941mmol)，然後該混合物於室溫攪拌16小時。完成反應後，添加飽和碳酸氫鈉溶液及混合物以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(60mg,28%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.72(d,1H),7.47(d,1H),4.42(d,2H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),3.69(t,4H),2.86(s,3H),2.50(t,4H),2.19(m,1H),0.88(d,6H)
製造實施例189-2：(1-異丁基-7-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例189-1之化合物(60mg,0.174mmol)而獲得標題化合物(42mg,76%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.69(d,1H),7.13(d,1H),4.84(d,2H),4.39(d,2H),3.85(s,2H),3.69(t,4H),2.71(s,3H),2.50(t,4H),2.19(m,1H),0.89(d,6H)
製造實施例190-1：7-氯-3-甲醯基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例170-1描述之方法，使用獲得自製造實施例7-2之化合物(2.57g,12.26mmol)而獲得標題化合物(1.53g,52%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.29(s,1H),8.24(d,1H),7.88(d,1H),4.00(s,3H)
製造實施例190-2：7-氯-3-甲醯基-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施例190-1(597mg,2.5mmol)及異丁基碘(0.58ml,5.0mmol)而獲得標題化合物(340mg,46%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.22(s,1H),8.27(d,1H),7.65(d,1H),4.72(d,2H),3.98(s,3H),2.39(m,1H),0.96(d,6H)
製造實施例190-3：7-氯-1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例189-1描述之方法，使用獲得自製造實施例190-2之化合物(109mg,0.37mmol)及嗎啉(48mg,0.56mmol)而獲得標題化合物(103mg,76%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.82(d,1H),7.43(d,1H),4.58(d,2H),3.99(s,3H),3.86(s,2H),3.69(t,4H),2.49(t,4H),2.29(m,1H),0.89(d,6H)
製造實施例190-4：(7-氯-1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施 例190-3之化合物(103mg,0.282mmol)而獲得標題化合物(75mg,79%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.79(d,1H),7.26(d,1H),4.93(d,2H),4.54(d,2H),3.86(s,2H),3.69(t,4H),2.50(t,4H),2.28(m,1H),1.91(t,1H),0.89(d,6H)
製造實施例191-1：1-異丁基-7-甲基-3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例189-1描述之方法，使用獲得自製造實施例170-2之化合物(192mg,0.7mmol)及吡咯啶(75mg,1.05mmol)而獲得標題化合物(76mg,33%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.68(d,1H),7.46(d,1H),4.42(d,2H),3.98(br s,2H),3.93(s,3H),2.87(s,3H),2.58(br s,4H),2.20(m,1H),1.76(br s,4H),0.88(d,6H)
製造實施例191-2：(1-異丁基-7-甲基-3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例191-1之化合物(76mg,0.231mmol)而獲得標題化合物(59mg,84%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.65(d,1H),7.11(d,1H),4.83(d,2H),4.39(d,2H),3.97(s,2H),2.70(s,3H),2.58(br s,4H),2.20(m,1H),1.76(br s,4H),0.89(d,6H)
製造實施例192-1：1-異丁基-7-甲基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例189-1描述之方法，使用獲得自製造 實施例170-2之化合物(192mg,0.7mmol)及哌啶(89mg,1.05mmol)而獲得標題化合物(99mg,41%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.73(d,1H),7.46(d,1H),4.42(d,2H),3.93(s,3H),3.84(br s,2H),2.86(s,3H),2.43(br s,4H),2.19(m,1H),1.68-1.34(m,64H),0.88(d,6H)
製造實施例192-2：(1-異丁基-7-甲基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例192-1之化合物(99mg,0.288mmol)而獲得標題化合物(83mg,91%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.70(d,1H),7.11(d,1H),4.83(d,2H),4.39(d,2H),3.84(s,2H),2.70(s,3H),2.45(br s,4H),2.19(m,1H),1.64-1.33(m,6H),0.89(d,6H)
製造實施例193-1：3-嗎啉-4-基甲基-吲唑-1,6-二羧酸1-第三丁酯6-甲酯之合成
獲得自製造實施例162-2之化合物(500mg,1.354mmol)溶解於乙腈(10ml)。於其中滴加嗎啉(0.24ml,2.708mmol)及該混合物於60℃攪拌16小時。該混合物冷卻至室溫，於減壓蒸餾而移除溶劑。於其中添加水及殘質以乙酸乙酯萃取。萃出物以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物(486mg,96%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.81(s,1H),8.07(d,1H),7.97(d 1H),3.97(s,3H),3.94(s,2H),3.71(t,4H),2.54(br s,4H),1.74(s,9H)
製造實施例193-2：3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例193-1之化合物(486mg,1.295mmol)溶解於二氯甲烷(6ml)及滴加三氟乙酸(3ml)。該混合物攪拌2小時，及於減壓蒸餾而移除溶劑。於其中添加飽和碳酸氫鈉溶液及殘質以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。萃出物於減壓蒸餾而獲得標題化合物(335mg,94%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 10.12(br s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,1H),7.83(d 1H),3.96(s,3H),3.93(s,2H),3.72(t,4H),2.54(br s,4H)
製造實施例193-3：1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施例193-2之化合物(165mg,0.6mmol)及異丁基碘(0.14ml,1.2mmol)而獲得標題化合物(93mg,47%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.11(s,1H),7.90(d,1H),7.77(d 1H),4.19(d,2H),3.97(s,3H),3.91(s,2H),3.71(t,4H),2.52(br s,4H),2.35(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例193-4：(1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例193-3之化合物(93mg,0.281mmol)而獲得標題化合物(79mg,93%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.83(d,1H),7.38(s,1H),7.10(d 1H),4.84(d,2H),4.13(d,2H),3.88(s,2H),3.70(t,4H),2.51(t,4H),2.34(m,1H),1.75(t,1H),0.91(d,6H)
製造實施例194：(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例185-2之化合物(2g,10.52mmol)及異丙基碘(2.1ml,21.04mmol)而獲得標題化合物(47.5mg,2%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.54(d,1H),7.13(d,1H),5.27-5.31(m,1H),4.86(d,2H),2.77(s,3H),1.69(t,1H),1.60(d,6H)
製造實施例195：(7-甲基-1-丙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例185-2之化合物(2g,10.52mmol)及溴丙烷(1.92ml,21.04mmol)而獲得標題化合物(32.4mg,1.5%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.93(s,1H),7.54(d,1H),7.14(d,1H),4.86(d,2H),4.59(t,2H),2.75(s,3H),1.87-1.93(m,2H),0.96(t,3H)
製造實施例196-1：3-氟甲基-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例170-3之化合物(69mg,0.25mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)，及於其中添加二乙胺基三氟化硫(DAST,60.5mg,0.38mmol)。該混合物於室溫攪拌1小時及 於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(56mg,80%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(d,1H),7.56(d,1H),5.75(s,1H),5.63(s,1H),4.45(d,2H),3.94(s,3H),2.89(s,3H),2.23(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例196-2：(3-氟甲基-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例196-1之化合物(12.8mg,0.046mmol)而獲得標題化合物(11.5mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.63(d,1H),7.20(d,1H),5.72(s,1H),5.62(s,1H),4.84(s,2H),4.39(d,2H),2.71(s,3H),2.22(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例197：(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例182-2之7-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(2.0g,10.52mmol)及異丙基碘(3.58g,21.04mmol)而獲得標題化合物(0.60g,28%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.14(s,1H),7.06(d,1H),7.00(d,1H),5.24(m,1H),4.98(d,2H),2.74(s,3H),1.76(t,1H),1.60(d,6H)
製造實施例198：(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例178-2之化合物(88mg,0.5mmol)及異丙基碘(0.1ml,1.0mmol)而獲得標題化合物(70mg,74%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.32(d,1H),7.34(d,1H),7.11(d,1H),6.55(d,1H),5.22(m,1H),5.02(d,2H),1.81(t,1H),1.52(d,6H)
製造實施例199-1：1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施例178-2之化合物(88mg,0.5mmol)及異丁基碘(0.12ml,1.0mmol)而獲得標題化合物(103mg,89%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.40(d,1H),7.67(d,1H),7.36(d,1H),6.98(d,1H),4.13(d,2H),4.01(s,3H),2.26(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例199-2：3-氟-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例163-2描述之方法，使用獲得自製造實施例199-1之化合物(103mg,0.443mmol)而獲得標題化合物(44mg,40%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.40(d,1H),7.61(d,1H),7.16(d,1H),4.09(d,2H),4.01(s,3H),2.20(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例199-3：(3-氟-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例199-2之化合物(44mg,0.176mmol)而獲得標題化合物(26mg,67%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.30(d,1H),7.13(d,1H),6.95(d,1H),5.08(d,2H),4.03(d,2H),2.27-2.14(m,2H),0.90(d,6H)
製造實施例200：(7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例55及56描述之方法，使用獲得自製造實施例185-2之化合物(0.95g,5.0mmol)及3-(溴甲基)吡啶溴化氫鹽(1.52g,1.118mmol)而獲得標題化合物(40mg,3%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.49(m,1H),8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.58(d,1H),7.26-7.16(m,3H),5.90(s,2H),4.79(d,2H),2.59(s,3H)
製造實施例201-1：3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例170-2之化合物(150mg,0.55mmol)及3,3-二氟-哌啶(113mg,0.72mmol)溶解於二氯乙烷(10ml)。該混合物於室溫攪拌1小時。於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(174mg,0.82mmol)及乙酸(0.047ml,0.82mmol)及該混合物於室溫攪拌3小時。完成反應後，添加飽和碳 酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(64.4mg,31%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.73(d,1H),7.48(d,1H),4.42(d,2H),3.98(s,2H),3.93(s,3H),2.87(s,3H),2.72(t,2H),2.47-2.50(m,2H),2.18-2.22(m,1H),1.80-1.88(m,2H),1.71-1.77(m,2H),0.91(d,6H)
製造實施例201-2：[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例201-1之化合物(64.4mg,0.17mmol)而獲得標題化合物(57mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.70(d,1H),7.13(d,1H),4.85(d,2H),4.39(d,2H),3.97(s,2H),2.72(m,5H),2.41-2.48(m,2H),2.13-2.23(m,1H),1.81-1.92(m,2H),1.64-1.75(m,2H),0.91(d,6H)
製造實施例202-1：1-異丁基-3-甲磺醯基氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例170-3之化合物(107.3mg,0.39mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)。於0℃於其中滴加甲磺醯氯(0.39ml,0.5mmol)及該混合物於室溫攪拌2小時。完成反應後，於其中添加飽和碳酸氫鈉溶液及混合物以二氯甲烷萃取。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。 濾液於減壓蒸餾並藉由管柱層析法分離而獲得標題化合物(91.5mg,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.51(d,1H),5.02(s,2H),4.42(d,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H),2.88(s,3H),2.22(m,1H),0.91(d,6H)
製造實施例202-2：1-異丁基-7-甲基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例202-1之化合物(91.5mg,0.26mmol)，吡唑(17.6mg,0.26mmol)及碳酸銫(102mg,0.31mmol)溶解於丙酮(5ml)及該混合物於50℃攪拌18小時。完成反應後，混合物冷卻至室溫。於其中添加水並以乙酸乙酯萃取該混合物。萃出物以飽和氯化鈉水溶液清洗，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾而獲得標題化合物(71.3mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(s,1H),7.38-7.45(m,3H),6.23(dd,1H),5.66(s,2H),4.44(d,2H),3.91(s,3H),2.86(s,3H),2.18-2.25(m,1H),0.92(d,6H)
製造實施例202-3：(1-異丁基-7-甲基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基)-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例202-2之化合物(71.3mg,0.22mmol)而獲得標題化合物(64.4mg,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(s,1H),7.37(dd,2H),7.09(d,1H),6.22(s,1H),5.65(s,2H),4.81(s,2H),4.41(d,2H),2.70(s,3H),2.19(m,1H),0.93(d,6H)
製造實施例203-1：3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例189-1描述之方法，使用獲得自製造實施例170-2之化合物(153mg,0.558mmol)及3,3-二氟吡咯啶氯化氫鹽(80mg,0.558mmol)而獲得標題化合物(124mg,61%)。
製造實施例203-2：[3-(3,3-二氟-吡啶-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例203-1之化合物(124mg,0.339mmol)而獲得標題化合物(37mg,32%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.63(d,1H),7.14(d,1H),4.84(d,2H),4.69(d,2H),3.99(s,2H),2.95(t,2H),2.79(t,2H),2.71(s,3H),2.31-2.14(m,3H),0.89(d,6H)
製造實施例204-1：3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯之合成
獲得自製造實施例53-2之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(850mg,4.82mmol)溶解於乙酸(5ml)及水(10ml)。於其中添加六亞甲四胺(815mg,5.79mmol)，該混合物於100℃攪拌，然後加入水。將所得固體過濾，以水清洗及乾燥而獲得標題化合物(420mg,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 13.10(br s,1H),9.98(s,1H),8.71(s,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),3.91(s,3H)
製造實施例204-2：3-甲醯基-1-異丁基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例55描述之方法，使用獲得自製造實施例204-1之化合物(420mg,2.06mmol)及異丁基碘(0.36ml,3.09mmol)而獲得標題化合物(140mg,26%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 10.02(s,1H),8.64(d,1H),8.10(d,1H),8.04(s,1H),4.27(d,2H),4.02(s,3H),2.37(m,1H),0.96(d,6H)
製造實施例204-3：3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例203-1描述之方法，使用獲得自製造實施例204-2之化合物(65mg,0.25mmol)而獲得標題化合物(80mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.32(s,1H),4.17(d,2H),4.00(s,3H),3.81(s,2H),2.90(t,2H),2.74(t,2H),2.29(m,3H),0.92(d,6H)
製造實施例204-4：[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例204-3之化合物(80mg,0.23mmol)而獲得標題化合物(65mg,87%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(d,1H),7.08(s,1H),6.96(d,1H),4.84(s,2H),4.06(d,2H),3.79(s,2H),2.89(t, 2H),2.74(t,2H),2.28(m,3H),2.26(m,2H),0.92(d,6H)
製造實施例205-1：3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例201-1描述之方法，使用獲得自製造實施例204-2之化合物(65mg,2.06mmol)而獲得標題化合物(70mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.10(d,1H),7.94(d,1H),7.31(s,1H),4.17(d,2H),3.99(s,3H),3.81(s,2H),2.65(t,2H),2.47(m,2H),2.29(m,1H),1.88(m,2H),1.78(m,2H),0.93(d,6H)
製造實施例205-2：[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例205-1之化合物(70mg,0.19mmol)而獲得標題化合物(55mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(d,1H),7.07(s,1H),6.95(d,1H),4.83(s,2H),4.06(d,2H),3.77(s,2H),2.65(t,2H),2.46(m,2H),2.26(m,1H),1.87(m,2H),1.76(m.2H),0.92(d,6H)
製造實施例206-1：3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯之合成
根據製造實施例201-1描述之方法，使用獲得自製造實施例170-2之化合物(150mg,0.55mmol)及(S)-3-氟-吡咯啶(103mg,0.82mmol)而獲得標題化合物(37mg,19%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.69(d,1H),7.47(d,1H),5.22(br s,0.5H),5.08(br s,0.5H),4.42(d,2H),4.03(s,2H),3.93(s,3H),2.82-2.91(m,5H),2.58(m,1H),2.01-2.24(m,4H),0.89(d,6H)
製造實施例206-2：[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基]-甲醇之合成
根據製造實施例56描述之方法，使用獲得自製造實施例206-1之化合物(37mg,0.11mmol)而獲得標題化合物(27.2mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(d,1H),7.13(d,1H),5.21(br s,0.5H),5.03(br s,0.5H),4.84(s,2H),4.40(d,2H),4.03(s,2H),2.84-2.91(m,2H),2.72(s,3H),2.58(m,1H),2.11(m,1H),2.04(m,1H),1.82-1.85(m,2H),0.91(d,6H)
實施例1：3-{4-[(1-異丙基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0174-21
獲得自製造實施例1之1-異丙基-1H-吲哚-6-甲醛(68mg,0.36mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(50mg,0.36mmol)溶解於二氯乙烷(10mL)。於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(96mg,0.45mmol)，及該混合物於室溫攪拌8小時。完成反應後，添加水及以反應混合物以乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾，及殘質藉由管柱層析法純化而獲得標題化合物(65mg,53%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.58(dd,1H),7.39(d,1H),7.20-7.23(d,1H),7.10(d,1H),7.02(d,2H),6.63(dd,2H),6.50(s,1H),4.61-4.72(m,1H),4.40(d,2H),2.85(t,2H),2.61(t,2H),1.52(d,6H)
根據描述於實施例1之方法製造下述實施例2至11。
實施例2：3-{4-[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0175-22
使用獲得自製造實施例2之化合物(68mg,0.36mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(50mg,0.3mmol)而獲得標題化合物(65mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.21-7.28(m,4H),7.06-7.11(m,4H),6.98(d,2H),6.56(d,2H),6.52(d,1H),5.26(s,2H),4.33(s,2H),2.83(t,2H),2.59(t,2H)
實施例3：3-{4-[(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0175-23
使用獲得自製造實施例6-3之化合物(76mg,0.33mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(55mg,0.33mmol)而獲得標題化合物(65mg,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.80(d,1H),7.58(s,1H),7.38(dd,1H),7.26(d,1H),7.21(dd,1H),7.18(dd,1H),7.14 (dd,1H),7.00(d,2H),6.60(dd,2H),6.57(s,1H),4.35(s,2H),2.82(t,2H),2.57(t,2H)
實施例4：3-{4-[(1-苯乙基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0176-24
使用獲得自製造實施例5之化合物(80mg,0.36mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(80mg,0.48mmol)而獲得標題化合物(90mg,63%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.59(d,1H),7.29(s,1H),7.22-7.27(m,2H),7.10(d,2H),7.05(d,2H),7.03(d,2H),6.93(d,1H),6.64(d,2H),6.43(d,1H),4.40(s,2H),4.32(t,2H),3.06(t,2H),2.86(t,2H),2.92(t,2H)
實施例5：3-{4-[(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0176-25
使用獲得自製造實施例3之化合物(44mg,0.16mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(33mg,0.20mmol)而獲得標題化合物(30mg,45%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.59(d,1H),7.26-7.32(m,4H),7.18(d,1H),7.09(d,2H),7.05(s,1H),7.00(d,2H),6.57(d,2H),5.22(s,2H),4.37(s,2H),2.84(t,2H),2.61(t,2H)
實施例6：3-{4-[(1-苄基-2,3-二氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0177-26
使用獲得自製造實施例4之化合物(40mg,0.13mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(33mg,0.20mmol)而獲得標題化合物(22mg,37%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.23-7.28(m,5H),7.05(d,1H),7.04(d,1H),6.98(d,2H),6.54(d,2H),5.34(s,2H),4.35(s,2H),2.84(t,2H),2.60(t,2H)
實施例7：3-{4-[(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0177-27
使用獲得自製造實施例7-5之化合物(50mg,0.19mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(37mg,0.22mmol)而獲得標題化合物(68mg,85%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.46(d,1H),7.21-7.34(m,3H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),7.01(d,2H),6.98(d,2H),6.57(d,2H),6.52(d,1H),5.32(s,2H),4.44(s,2H),2.83(t,2H),2.59(t,2H)
實施例8：3-{4-[(7-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0178-28
使用獲得自製造實施例8-2之化合物(17mg,0.06mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(13mg,0.08mmol)而獲得標題化合物(10mg,41%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.50(d,1H),7.33(dd,2H),7.21(d,1H),7.14(dd,1H),7.13(d,1H),7.00(d,2H),6.59(d,2H),6.57(d,1H),4.46(s,2H),2.83(t,2H),2.60(t,2H)
實施例9：3-(4-{[7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基甲基]-胺基}-苯基)-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0178-29
使用獲得自製造實施例9-2之化合物(10mg,0.04mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(9mg,0.05mmol)而獲得標題化合物(8mg,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.35-7.38(m,2H),7.22(d,1H),7.11-7.15(m,3H),7.00(d,2H),6.60(dd,3H),4.45(s,2H),2.83(t,2H),2.60(t,2H)
實施例10：3-(4-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基甲基]-胺基}-苯基)-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0178-30
使用獲得自製造實施例139之化合物(10mg,0.04mmol) 及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(14mg,0.08mmol)而獲得標題化合物(12mg,77%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.53(s,1H),7.39-7.45(m,2H),7.25(dd,1H),7.12-7.21(m,3H),7.00(d,2H),6.65(d,1H),6.58(d,2H),4.32(s,2H),2.84(t,2H),2.60(t,2H)
實施例11：3-{4-[(7-氯-1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0179-31
使用獲得自製造實施例10-2之化合物(32mg,0.12mmol)及3-(4-胺基-苯基)-丙酸(29mg,0.17mmol)而獲得標題化合物(17mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.44(d,1H),7.12(d,1H),7.00(d,2H),6.99(d,1H),6.62(d,2H),6.41(d,1H),4.51(s,2H),4.29(d,2H),2.85(t,2H),2.62(t,2H),1.87-1.94(m,1H),1.59-1.70(m,5H),1.16-1.21(m,3H),0.97-1.03(m,2H)
實施例12：[6-(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0179-32
獲得自製造實施例140之(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基)-甲醇(90mg,0.33mmol)及獲得自製造實施例158之(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸 甲酯(60mg,0.29mmol)溶解 於甲苯(10mL)。於其中添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD,125mg,0.49mmol)及三丁基膦(Bu3P,100mg,0.49mmol)及該混合物攪拌1小時。完成反應後，所得固體藉由矽藻土過濾移除及濃縮濾液。殘質藉由管柱層析法純化而得到酯化合物(130mg,86%)。
該酯化合物(130mg,0.28mmol)溶解於四氫呋喃及甲醇(2/1,9ml)之混合溶液中，然後於其中添加1N NaOH溶液(0.6ml,0.56mmol)。該混合物於室溫攪拌4小時，於其中添加1N氫氯酸溶液及以乙酸乙酯萃取。萃出物以無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液於減壓蒸餾。殘質藉由管柱層析法純化而獲得標題化合物而獲得標題化合物(100mg,79%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,MeOD-d3)；δ 7.62(d,1H),7.36(s,1H),7.29(d,3H),7.22(d,1H),7.12(d,2H),7.09(s,1H),7.03(d,1H),6.49(d,1H),6.46(d,1H),5.38(s,2H),5.09(s,2H),4.76(dd,1H),4.27(dd,1H),3.79(br s,1H),2.74(dd,1H),2.54(dd,1H)
根據實施例12描述之方法製備下述實施例13至232之化合物。
實施例13：3-[4-(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0180-33
根據施例12描述之方法，使用獲得自製造實施例6-2之化合物(160mg,0.7mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯 (126mg,0.7mmol)而獲得標題化合物(200mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(d,1H),7.62(s,1H),7.44(dd,1H),7.32(d,1H),7.27(d,2H),7.20(dd,1H),7.11(d,2H),6.92(d,2H),6.64(d,1H),4.94(s,2H),2.89(t,2H),2.64(t,2H)
實施例14：3-{4-[1-(4-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0181-34
使用獲得自製造實施例15-3之化合物(96mg,0.38mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(68mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(100mg,73%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.52(d,1H),7.36(dd,1H),7.35(dd,1H),7.20(d,1H),7.09-7.15(m,5H),6.91(d,2H),6.60(d,1H),5.07(s,2H),2.90(t,2H),2.64(t,2H),2.01(s,3H)
實施例15：3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0181-35
使用獲得自製造實施例17-2之化合物(100mg,0.40mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(72mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(70mg,44%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.21-7.29(m, 3H),7.08-7.14(m,4H),6.89-6.94(m,4H),6.54(d,1H),5.63(s,2H),5.04(s,2H),2.89(t,2H),2.64(t,2H),2.50(s,3H)
實施例16：3-[4-(7-甲基-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0182-36
使用獲得自製造實施例16之化合物(30mg,0.12mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(22mg,0.12mmol)而獲得標題化合物(20mg,41%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(d,1H),7.36(dd,1H),7.30(s,1H),7.19(d,1H),7.11-7.13(m,4H),6.92(d,2H),6.58(d,1H),5.08(s,2H),2.90(t,2H),2.64(t,2H),2.10(s,3H)
實施例17：3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0182-37
使用獲得自製造實施例11-2之化合物(52mg,0.20mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(36mg,0.20mmol)而獲得標題化合物(25mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.68(d,1H),7.22(dd,1H),7.13(d,1H),7.04-7.10(m,5H),7.00(dd,1H),6.88(d,2H),6.65(d,1H),5.06(s,2H),2.88(t,2H),2.63(t,2H),2.00(s,3H)
實施例18：3-[4-(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0183-38
使用獲得自製造實施例7-4之化合物(158mg,0.72mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(105mg,0.58mmol)而獲得標題化合物(210mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.24-7.30(m,4H),7.11(d,2H),7.10(s,1H),7.01(d,2H),6.91(d,2H),6.55(d,1H),5.80(s,2H),5.02(s,2H),2.89(t,2H),2.64(t,2H)
實施例19：3-[4-(1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0183-39
使用獲得自製造實施例14-2之化合物(140mg,0.58mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(105mg,0.58mmol)而獲得標題化合物(35mg,16%)
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.66(d,1H),7.43(s,1H),7.14-7.20(m,3H),7.11(d,1H),7.00(d,2H),6.51(d,1H),5.21(s,2H),3.97(d,2H),2.95(t,2H),2.70(t,2H),1.85-1.91(m,1H),1.64-1.73(m,5H),1.19-1.26(m,3H),0.92-1.04(m,2H)
實施例20：3-[4-(3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-5- 基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0184-40
使用獲得自製造實施例50-3之化合物(100mg,0.52mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(65mg,0.36mmol)而獲得標題化合物(7mg,3%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.56(s,1H),7.26-7.29(m,6H),7.18-7.21(m,1H),7.11(d,2H),6.92(dt,2H),6.75(s,1H),5.09(s,2H),4.09(s,2H),3.73(s,3H),2.90(t,2H),2.64(t,2H)
實施例21：3-[4-(1-甲基-3-o-甲苯基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0184-41
使用獲得自製造實施例51-3之化合物(59mg,0.23mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(42mg,0.23mmol)而獲得標題化合物(65mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.55(s,1H),7.38-7.41(m,1H),7.37(d,1H),7.35(d,1H),7.30-7.33(m,1H),7.24(dd,2H),7.09(d,2H),7.06(s,1H),6.90(d,2H),5.09(s,2H),3.85(s,3H),2.89(t,2H),2.63(t,2H),2.31(s,3H)
實施例22：3-{4-[3-氯-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0185-42
使用獲得自製造實施例12-2之化合物(70mg,0.24mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(49mg,0.24mmol)而獲得標題化合物(70mg,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.72(d,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,1H),7.16(s,1H),7.10-7.12(m,3H),7.03-7.06(m,2H),6.90(d,2H),5.10(s,2H),2.92(t,2H),2.66(t,2H),2.05(s,3H)
實施例23：3-{4-[5-氟-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0185-43
使用獲得自製造實施例13-5之化合物(74mg,0.27mmol)及3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(49mg,0.27mmol)而獲得標題化合物(70mg,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.35(d,1H),7.23(dd,1H),7.15(d,1H),7.09(d,2H),6.98-7.07(m,3H),6.88(d,2H),6.61(d,1H),5.12(s,2H),2.88(t,2H),2.63(t,2H),1.97(s,3H)
實施例24：{6-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0185-44
使用獲得自製造實施例11-2之化合物(75mg,0.29mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(61mg,0.29mmol)而獲得標題化合物(91mg,72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.73(d,1H),7.30-7.33(m,1H),7.26(dd,1H),7.18(d,1H),7.12(dd,1H),7.07(dd,2H),7.04(d,1H),6.71(d,1H),6.53(dd,1H),5.49(d,1H),5.09(s,2H),4.79(t,1H),4.31(q,1H),3.84(br t,1H),2.81-2.86(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.09(s,3H)
實施例25：(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0186-45
使用獲得自製造實施例17-2之化合物(500mg,1.99mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(435mg,1.99mmol)而獲得標題化合物(550mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.26-7.32(m,5H),7.10(d,1H),6.90-6.96(m,4H),6.53(d,1H),5.71(s,2H),5.08(s,2H),3.95(br s,1H),2.59(m,1H),2.44(s,3H),2.41(m,1H),1.79(s,3H)
實施例26：(S)-3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0186-46
使用獲得自製造實施例11-2之化合物(420mg,1.65 mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(360mg,1.65mmol)而獲得標題化合物(600mg,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 7.67(d,1H),7.46(d,1H),7.34-7.42(m,2H),7.24(d,3H),7.20(d,1H),7.04(s,1H),6.92(dd,2H),6.69(dd,1H),5.12(s,2H),3.93(br s,1H),2.59(m,1H),2.57(m,1H),1.97(s,3H),1.78(s,3H)
實施例27：(S)-3-{4-[1-(4-甲磺醯基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0187-47
使用獲得自製造實施例32之化合物(100mg,0.30mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(65mg,0.30mmol)而獲得標題化合物(15mg,10%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 7.86(d,2H),7.46(d,1H),7.43(d,1H),7.24(d,2H),7.12(dd,3H),6.92(d,2H),6.56(d,1H),5.81(s,2H),5.06(s,2H),3.16(s,3H),2.57-2.59(m,1H),2.52-2.53(m,1H),2.39(s,3H),1.76(s,3H)
實施例28：(S)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0187-48
使用獲得自製造實施例30之化合物(280mg,1.00mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(217mg,1.00mmol)而獲 得標題化合物(280mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(d,1H),7.33(dd,2H),7.17(d,1H),7.12(d,1H),6.98(dd,2H),6.91(d,2H),6.86(dd,2H),6.56(d,1H),5.59(s,2H),5.12(s,2H),4.10(br s,1H),3.81(s,3H),2.82-2.88(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.57(s,3H),1.90(s,3H)
實施例29：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0188-49
使用獲得自製造實施例28之化合物(250mg,0.94mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(206mg,0.94mmol)而獲得標題化合物(300mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.21-7.29(m,4H),7.13(d,1H),7.09(d,1H),6.94(d,2H),6.92(d,2H),6.54(d,1H),5.61(s,2H),5.05(s,2H),4.04(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.50(s,3H),1.82(s,3H)
實施例30：(S)-3-{4-[1-(3-甲氧基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0188-50
使用獲得自製造實施例31-4之化合物(90mg,0.31mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(67mg,0.31mmol)而獲得 標題化合物(57mg,39%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.30(d,2H),7.27(s,1H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),7.00(s,1H),6.92(dd,2H),6.80(d,1H),6.54(d,1H),5.61(s,2H),5.06(s,2H),4.39(s,2H),4.05(br s,1H),3.35(s,3H),2.77-2.83(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.50(s,3H),1.83(s,3H)
實施例31：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0189-51
使用獲得自製造實施例131-2之化合物(120mg,0.5mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(100mg,0.46mmol)而獲得標題化合物(100mg,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 7.54(d,1H),7.43(dd,1H),7.32(dd,2H),7.22-7.27(m,5H),7.08-7.12(m,2H),6.93(d,2H),6.61(d,1H),5.45(s,2H),5.31(s,2H),3.98(br s,1H),2.24-2.29(m,1H),2.09-2.14(m,1H),1.76(s,3H)
實施例32：(S)-3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0189-52
使用獲得自製造實施例132-2之化合物(100mg,0.4mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(85mg,0.39mmol) 而獲得標題化合物(100mg,57%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.33(d,2H),7.24(dd,1H),7.22(dd,1H),7.18(s,1H),7.15(dd,1H),7.08(dd,1H),6.96-7.02(m,4H),6.76(d,1H),5.44(s,2H),4.07(br t,1H),2.79-2.85(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.04(s,3H),1.83(s,3H)
實施例33：(S)-3-{4-[1-(2,6-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0190-54
使用獲得自製造實施例22之化合物(200mg,0.70mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(153mg,0.70mmol)而獲得標題化合物(200mg,61%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.42(d,1H),7.31(d,3H),7.11(d,1H),6.98(d,2H),6.93(d,3H),6.43(d,1H),5.70(s,2H),5.13(s,2H),4.07(br s,1H),2.79-2.84(m,1H),2.81(s,3H),2.70-2.75(m,1H),1.83(s,3H)
實施例34：(S)-3-{4-[1-苄基-2-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0190-55
使用獲得自製造實施例52-5之化合物(130mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(96mg,0.44mmol)而獲得標題化合物(50mg,23%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.56(d,1H),7.19-7.30(m,5H),7.13(d,1H),6.93(d,2H),6.90(d,3H),6.37(s,1H),5.35(s,2H),5.07(s,2H),4.03(br s,1H),3.64(t,2H),3.31(s,3H),2.94(t,2H),2.76-2.81(m,1H),2.67-2.71(m,1H),1.82(s,3H)
實施例35：(S)-3-{4-[1-(3-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0191-56
使用獲得自製造實施例33-2之化合物(130mg,0.38mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(83mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(60mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.39(dd,1H),7.31-7.34(m,4H),7.18(d,1H),7.15(dd,1H),7.06(d,1H),6.94(dd,1H),6.76(s,1H),6.61(d,1H),5.67(s,2H),5.09(s,2H),4.14(s,2H),4.08(br s,1H),2.82-2.88(m,1H),2.72-2.77(m,1H),2.52(s,3H),2.49(s,3H),1.87(s,3H)
實施例36：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0191-57
使用獲得自製造實施例26-2之化合物(0.21g,0.70mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.20g,0.70mmol)而獲得標題化合物(0.10g,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.49(d,1H),7.27(dd,2H),7.13-7.19(m,3H),7.01-7.04(m,2H),6.92(d,2H),6.53(dd,1H),6.41(d,1H),5.52(s,2H),5.06(s,2H),4.11(br s,1H),2.78-2.82(m,1H),2.67-2.72(m,1H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),1.82(s,3H)
實施例37：(S)-3-{4-[1-(2-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0192-59
使用獲得自製造實施例18-2及之化合物(0.20g,0.70mmol)獲得自製造實施例155而獲得標題化合物(0.16g,37%)之化合物(0.28g,0.94mmol)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.28(d,2H),7.21(dd,1H),7.14(d,1H),7.09(dd,2H),6.98(d,2H),6.92(d,2H),6.55(d,1H),5.64(s,2H),5.06(s,2H),4.04(br t,1H),2.76-2.82(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.48(s,3H),1.82(s,3H)
實施例38：(S)-3-{4-[1-(2-氯-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0192-60
使用獲得自製造實施例25-2之化合物(0.19g,0.64mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.18g,0.64mmol)而獲得標題化合物(0.12g,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.50(d,1H),7.39(d,1H),7.27(d,2H),7.12-7.21(m,2H),7.06(d,2H),6.91(d,2H),6.56(d,1H),6.38(d,1H),5.63(s,2H),5.06(s,2H),4.04(br t,1H),2.76-2.82(m,1H),2.67-2.72(m,1H),2.40(s,3H),1.82(s,3H)
實施例39：(S)-3-{4-[1-(2,6-二甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0193-61
使用獲得自製造實施例29-2之化合物(0.18g,0.62mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.17g,0.62mmol)而獲得標題化合物(0.12g,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.43(d,1H),7.35(d,2H),7.20(d,1H),7.12(d,3H),7.01(d,2H),6.48(d,1H),6.30(d,1H),5.67(s,2H),5.16(s,2H),4.08(br t,1H),2.93(s,3H),2.77-2.83(m,1H),2.72-2.74(m,1H),2.27(s,6H),1.83(s,3H)
實施例40：(S)-3-[4-(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0193-62
使用獲得自製造實施例46之化合物(0.21g,0.71mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.18g,0.71mmol)而獲得標題化合物(0.16g,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(d,1H),7.21-7.30(m,6H),7.10(d,1H),7.01(d,2H),6.93(d,2H),6.54(d,1H),5.83(s,2H),5.20(s,2H),4.06(br t,1H),2.76-2.82(m,1H),2.66-2.72(m,1H),1.82(s,3H)
實施例41：(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0194-63
使用獲得自製造實施例47-2之化合物(0.17g,0.59mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.15g,0.59mmol)而獲得標題化合物(0.09g,32%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.60(d,1H),7.36(d,1H),7.30(d,1H),7.18-7.26(m,4H),7.08(d,1H),6.88(d,2H),6.63(d,1H),6.49(d,1H),5.42(s,2H),5.10(s,2H),3.99(br s,1H),2.23-2.31(m,1H),2.09-2.16(m,1H),1.75(s,3H)
實施例42：(S)-3-{4-[1-(3-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0194-64
使用獲得自製造實施例19-2之化合物(0.20g,0.68mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.18g,0.68mmol)而獲得標題化合物(0.06g,19%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.49(d,1H),7.28(dd, 2H),7.22(dd,1H),7.14(d,1H),7.08(dd,1H),6.92-6.94(m,3H),6.71(d,1H),6.62(d,1H),6,55(dd,1H),5.59(s,2H),5.07(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.49(s,3H),1.82(s,3H)
實施例43：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0195-65
使用獲得自製造實施例27-2之化合物(0.20g,0.68mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.18g,0.68mmol)而獲得標題化合物(0.15g,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.70(dd,1H),7.50(d,1H),7.34(dd,2H),7.26(dd,2H),7.15(d,1H),7.07(d,1H),6.90(d,2H),6.58(d,1H),6.42(dd,1H),5.80(s,2H),5.04(s,2H),4.11(br t,1H),2.75-2.81(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.38(s,3H),1.82(s,3H)
實施例44：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0195-275
-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0195-66
使用獲得自製造實施例42之化合物(0.09g,0.33mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.09g,0.33mmol)而獲得標題化合物(0.07g,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.51(s,1H),7.96(s, 1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),7.11(d,1H),6.88(d,2H),6.51(d,1H),5.81(s,2H),5.07(s,2H),3.98(br s,1H),2.48(s,3H),2.47(s,3H),2.23(m,1H),2.12(m,1H),1.76(s,3H)
實施例45：(S)-3-{4-[1-(4-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0196-67
使用獲得自製造實施例35之化合物(240mg,0.70mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(153mg,0.70mmol)而獲得標題化合物(90mg,24%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.31-7.37(m,4H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),7.00(d,2H),6.96(d,2H),6.60(d,1H),5.66(s,2H),5.11(s,2H),4.29(s,2H),4.09(br s,1H),2.81-2.87(m,1H),2.78(s,3H),2.71-2.75(m,1H),2.52(s,3H),1.86(s,3H)
實施例46：(S)-3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0196-68
使用獲得自製造實施例37-2之化合物(0.17g,0.57mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.15g,0.57mmol)而獲得標題化合物(0.09g,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.13(s,1H),7.48(d,1H), 7.29(dd,2H),7.19(d,1H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.92(d,2H),6.57(d,1H),5.59(s,2H),5.07(s,2H),4.04(br s,1H),2.78-2.84(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.44(s,3H),1.82(s,3H)
實施例47：(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0197-69
使用獲得自製造實施例134-2之化合物(140mg,0.60mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(131mg,0.60mmol)而獲得標題化合物(170mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.16(s,1H),7.31-7.32(m,5H),7.27-7.28(m,2H),7.16-7.21(m,3H),6.97(dd,2H),5.61(s,2H),5.36(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),1.82(s,3H)
實施例48：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0197-70
使用獲得自製造實施例133-2之化合物(90mg,0.38mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(83mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(100mg,95%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.69(d,1H),7.32-7.35(m,3H),7.25-7.27(m,5H),7.08(d,1H),6.91(d, 2H),5.59(s,2H),5.24(s,2H),4.04(br s,1H),2.76-2.82(m,1H),2.66-2.71(m,1H),1.82(s,3H)
實施例49：(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0198-71
使用獲得自製造實施例48-4之化合物(252mg,0.94mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(205mg,0.94mmol)而獲得標題化合物(123mg,29%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.24-7.31(m,5H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.91(m,4H),6.50(d,1H),5.58(s,2H),5.13(d,2H),4.04(m,1H),2.81(dd,1H),2.72(dd,1H),2.51(s,3H),1.82(s,3H)
實施例50：(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0198-72
使用獲得自製造實施例20-2之化合物(0.15g,0.51mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.13g,0.51mmol)而獲得標題化合物(0.12g,52%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.28(d,2H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),6.87-6.99(m,6H),6.54(d,1H),5.57(s,2H),5.06(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.49(s,3H),1.82(s,3H)
實施例51：(S)-3-{4-[1-(3,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0199-73
使用獲得自製造實施例21-2之化合物(0.19g,0.64mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.17g,0.64mmol)而獲得標題化合物(0.13g,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.29(d,2H),7.14(d,1H),7.06(d,2H),6.92(d,2H),6.70-6.75(m,1H),6.65(m,1H),6.56(d,1H),5.55(s,2H),5.07(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.48(s,3H),1.72(s,3H)
實施例52：(S)-3-{4-[1-(3,5-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0199-74
使用獲得自製造實施例23之化合物(0.14g,0.49mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.13g,0.49mmol)而獲得標題化合物(0.12g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.49(d,1H),7.31(d,2H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),6.93(dd,2H),6.67(dddd,1H),6.52(d,1H),6.38(d,2H),5.55(s,2H),5.07(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.47(s,3H),1.82(s,3H)
實施例53：(S)-3-{4-[1-(2,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0200-75
使用獲得自製造實施例24之化合物(0.15g,0.49mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.13g,0.49mmol)而獲得標題化合物(0.14g,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.49(d,1H),7.28(d,2H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.92(dd,2H),6.84(dd,1H),6.70(t,1H),6.55(d,1H),6.44-6.47(m,1H),5.59(s,2H),5.07(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.48(s,3H),1.82(s,3H)
實施例54：3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0200-76
使用獲得自製造實施例131-2之化合物(100mg,0.42mmol)及獲得自製造實施例149之化合物(90mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(135mg,80%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.47(d,1H),7.27(m,3H),7.08(m,3H),6.91(d,2H),6.66(m,2H),6.53(d,1H),5.60(s,2H),5.02(s,2H),2.89(t,2H),2.63(t,2H),2.48(s,3H)
實施例55：3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0201-77
使用獲得自製造實施例17-2之化合物(100mg,0.40mmol)及獲得自製造實施例149之化合物(84mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(90.5mg,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 7.53(d,1H),7.43(m,1H),7.16-7.32(m,6H),7.10(m,1H),6.87(m,1H),6.80(m,1H),6.60(m,1H),5.43(s,2H),5.32(s,2H),2.75(t,2H),2.47(t,2H)
實施例56：(S)-3-[4-(7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0201-78
使用獲得自製造實施例43-2之化合物(0.11g,0.38mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.10g,0.38mmol)而獲得標題化合物(0.07g,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.82(s,1H),7.47(d,1H),7.28(d,2H),7.12-7.14(m,2H),6.92(d,2H),6.54(d,2H),5.75(s,2H),5.10(s,2H),4.04(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.50(s,3H),1.73(s,3H)
實施例57：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0201-79
使用獲得自製造實施例44-2之化合物(0.10g,0.33mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.09g,0.33mmol)而獲得標題化合物(0.08g,50%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.46(d,1H),7.29(d,2H),7.12(d,1H),7.10(d,1H),6.92(d,2H),6.52(d,1H),6.21(s,1H),5.58(s,2H),5.02(s,2H),4.52(t,1H),3.27-3.34(m,1H),2.90-2.96(m,1H),2.47(s,6H),1.73(s,3H)
實施例58：(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0202-80
使用獲得自製造實施例57之化合物(209mg,0.88mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(192mg,0.88mmol)而獲得標題化合物(220mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.62(d,1H),7.32-7.35(m,3H),7.28-7.30(m,4H),7.13(dd,1H),6.94(d,2H),5.59(s,2H),5.13(s,2H),4.04(br s,1H),2.76-2.82(m,1H),2.67-2.72(m,1H),1.83(s,3H)
實施例59：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0202-81
使用獲得自製造實施例56之化合物(150mg,0.63mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(137mg,0.63mmol)而獲 得標題化合物(100mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.12(s,1H),7.80(d,1H),7.78(s,1H),7.28-7.32(m,3H),7.22-7.26(m,5H),6.91(d,2H),5.68(s,2H),5.18(s,2H),4.01(br s,1H),2.21-2.23(m,1H),2.09-2.10(m,1H),1.76(s,3H)
實施例60：(S)-3-[4-(7-甲基-1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0203-276
-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0203-82
使用獲得自製造實施例38-2之化合物(0.06g,0.21mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.05g,0.21mmol)而獲得標題化合物(0.03g,31%)。
NMR：1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )；δ 8.57(d,1H),8.51(d,1H),8.02(s,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.17(d,1H),7.16(d,1H),7.06(d,1H),6.83(d,1H),6.81(d,1H),6.48(d,1H),5.81(s,2H),5.00(s,2H),3.92(br s,1H),2.40(s,3H),2.17-2.21(m,1H),2.03-2.06(m,1H),1.70(s,3H)
實施例61：(S)-3-[4-(7-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0203-83
使用獲得自製造實施例39之化合物(0.08g,0.30mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.07g,0.30mmol)而獲得標題化合物(0.02g,13%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 9.20(s,1H),8.57(d,1H),7.51(d,1H),7.28(d,2H),7.17(d,2H),7.08(d,1H),6.90(d,1H),6.60(d,1H),6.47(d,1H),5.57(s,2H),5.05(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.41(s,3H),1.72(s,3H)
實施例62：(S)-3-[4-(1-苄基-3-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0204-270
使用獲得自製造實施例49-2之化合物(50mg,0.19mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(41mg,0.19mmol)而獲得標題化合物(50mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.49(d,1H),7.26-7.30(m,5H),7.15(d,1H),6.91-6.95(m,4H),6.86(d,1H),5.50(s,2H),5.05(s,2H),4.05(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.49(s,3H),1.82(s,3H)
實施例63：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0204-85
使用獲得自製造實施例45之化合物(0.06g,0.24mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.05g,0.24mmol)而獲得標題化合物(0.09g,82%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.53(d,1H),7.30(d,2H),7.29(s,1H),7.11(d,1H),7.06(d,1H),6.90-6.95(m,3H),6.47(d,1H),5.47(s,2H),5.09(s,2H),4.09(t,1H),3.77(s,3H),2.73-2.82(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.57(s,3H),1.81(s,3H)
實施例64：(S)-3-[4-(7-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0205-86
使用獲得自製造實施例40之化合物(0.12g,0.45mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.10g,0.45mmol)而獲得標題化合物(0.08g,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.67(d,2H),7.45(d,1H),7.27(d,2H),7.20(d,1H),7.16(dd,1H),7.03(d,1H),6.91(d,2H),6.53(d,1H),5.77(s,2H),5.05(s,2H),4.03(t,1H),2.76-2.82(m,1H),2.63-2.72(m,1H),2.53(s,3H),1.81(s,3H)
實施例65：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-(4,5-二氫-異
Figure 102140079-A0202-12-0205-278
唑-3-基)-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0205-87
使用獲得自製造實施例56之化合物(0.27g,1.20mmol)及獲得自製造實施例156之化合物(0.20g,0.80mmol)而獲得標題化合物(0.11g,29%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 ,Na salt)；δ 8.10(s,1H),7.79(d,2H),7.31(m,3H),7.24(d,3H),7.16(d,2H),6.95(d,2H),5.66(s,2H),5.16(s,2H),4.13(t,1H),4.06(t,2H),2.79(t,2H),2.53(dd,1H),2.32(dd,1H)
實施例66：(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0206-88
使用獲得自製造實施例58之化合物(0.2g,0.76mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.15g,0.69mmol)而獲得標題化合物(0.15g,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.78(d,1H),7.20-7.29(m,5H),7.15(t,2H),6.93(d,2H),5.65(s,2H),5.17(s,2H),4.00(m,1H),2.32(dd,1H),2.19(dd,1H),1.75(s,3H)
實施例67：(S)-3-{4-[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0206-89
使用獲得自製造實施例59之化合物(0.2g,0.76mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.15g,0.69mmol)而獲得標題化合物(0.18g,48%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt))；δ 8.47(s,1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.39(t,2H),7.15-7.24(m,4H), 7.10(d,1H),6.91(d,2H),5.62(s,2H),5.12(s,2H),3.97(m,1H),2.30(dd,1H),2.16(dd,1H),1.74(s,3H)
實施例68：(S)-3-[4-(1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0207-90
使用獲得自製造實施例60-2之化合物(0.13g,0.55mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.14g,0.55mmol)而獲得標題化合物(0.10g,39%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.73(d,2H),8.10(s,1H),7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.43(dd,1H),7.25(d,2H),7.23(d,1H),6.90(d,2H),5.89(s,2H),5.18(s,2H),3.99(br s,1H),2.26-2.31(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.77(s,3H)
實施例69：(S)-3-[4-(2-嘧啶-2-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0207-91
使用獲得自製造實施例61之化合物(0.2g,0.83mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.15g,0.69mmol)而獲得標題化合物(0.12g,27%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.79(d,2H),8.52(s,1H),7.76(d,1H),7.62(s,1H),7.46(dd,1H),7.23(d,2H),7.12(d,1H),6.91(d,2H),5.89(s,2H),5.15(s,2H),3.98(br s,1H),2.23-2.28(m,1H),2.08-2.11(m,1H),1.75(s,3H)
實施例70：(S)-3-[4-(1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0208-279
-2-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0208-92
使用獲得自製造實施例62之化合物(0.2g,0.83mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.15g,0.69mmol)而獲得標題化合物(0.12g,27%)
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.56(d,2H),8.49(s,1H),8.12(s,1H),7.81(s,1H),7.80(d,1H),7.24(m,3H),6.92(d,2H),5.85(s,2H),5.18(s,2H),4.01(m,1H),2.34(dd,1H),2.17(dd,1H),1.75(s,3H)
實施例71：(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0208-93
使用獲得自製造實施例135-2之化合物(190mg,0.74mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(373mg,1.48mmol)而獲得標題化合物(180mg,55%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.23(s,1H),7.70(d,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.30(d,1H),7.24(d,1H),7.23(d,2H),7.16(d,1H),7.13(d,1H),6.95(d,2H),5.68(s,2H),5.41(s,2H),3.98(br s,1H),2.23-2.28(m,1H),2.08-2.11(m,1H),1.75(s,3H)
實施例72：(S)-3-{4-[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑 -4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0209-94
使用獲得自製造實施例136-2之化合物(150mg,0.59mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(295mg,1.17mmol)而獲得標題化合物(150mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.59(s,1H),7.56(d,1H),7.45(d,1H),7.43(d,1H),7.17-7.26(m,5H),7.12(d,1H),6.94(d,2H),5.66(s,2H),5.31(s,2H),3.99(br s,1H),2.25-2.30(m,1H),2.09-2.15(m,1H),1.76(s,3H)
實施例73：(S)-3-{4-[1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0209-280
-2-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0209-95
使用獲得自製造實施例63之化合物(0.20g,0.82mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.16g,0.75mmol)而獲得標題化合物(0.15g,18%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H),7.26(m,3H),6.95(d,2H),5.80(s,2H),5.20(s,2H),4.03(m,1H),2.47(s,3H),2.35(dd,1H),2.22(dd,1H),1.77(s,3H)
實施例74：(S)-3-{4-[2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0209-282
-2-基甲基)-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0210-96
使用獲得自製造實施例64之化合物(0.20g,0.82mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.16g,0.75mmol)而獲得標題化合物(0.08g,22%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.52(d,2H),8.48(s,1H),7.73(d,1H),7.61(s,1H),7.24(d,2H),7.11(d,1H),6.91(d,2H),5.77(s,2H),5.12(s,2H),3.98(m,1H),2.47(s,3H),2.32(dd,1H),2.16(dd,1H),1.74(s,3H)
實施例75：(S)-3-[4-(1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0210-97
使用獲得自製造實施例65之化合物(0.13g,0.55mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.14g,0.55mmol)而獲得標題化合物(0.05g,21%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 9.12(s,1H),8.72(d,1H),8.18(s,1H),7.83(d,1H),7.78(s,1H),7.28(s,1H),7.24(d,2H),7.00(d,1H),6.91(d,2H),5.83(s,2H),5.18(s,2H),3.99(br s,1H),2.25-2.30(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.76(s,3H)
實施例76：(S)-3-[4-(2-嘧啶-4-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0211-98
獲得自製造實施例66之化合物(0.03g,0.13mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.03g,0.13mmol)而獲得標題化合物(0.02g,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 9.16(s,1H),8.77(d,1H),8.57(s,1H),7.78(d,1H),7.67(s,1H),7.24(d,2H),7.16(s,1H),7.14-7.16(m,1H),6.92(d,2H),5.83(s,2H),5.16(s,2H),3.99(br s,1H),2.25-2.30(m,1H),2.10-2.15(m,1H),1.75(s,3H)
實施例77：(S)-3-{4-[1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0211-283
-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0211-99
使用獲得自製造實施例137-2之化合物(180mg,0.71mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(155mg,0.71mmol)而獲得標題化合物(220mg,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.46(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.70(d,1H),7.40(dd,1H),7.26(d,3H),6.95(d,2H),5.81(s,2H),5.41(s,2H),3.97(br s,1H),2.46(s,3H),2.23-2.78(m,1H),2.07-2.13(m,1H),1.75(s,3H)
實施例78：(S)-3-{4-[2-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0211-284
-2-基甲基)-2H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0212-100
使用獲得自製造實施例138-2之化合物(100mg,0.39mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(85mg,0.39mmol)而獲得標題化合物(86mg,50%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.51(d,1H),7.53(d,1H),7.24(d,3H),7.14(d,1H),6.95(d,2H),5.81(s,2H),5.32(s,2H),4.00(br s,1H),2.73-2.80(m,1H),2.87-2.94(m,1H),1.76(s,3H)
實施例79：(S)-3-[4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0212-101
使用獲得自製造實施例67之化合物(240mg,1.00mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(218mg,1.00mmol)而獲得標題化合物(320mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.55(d,1H),8.48(dd,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.59(dd,1H),7.34(dd,1H),7.25(dd,3H),6.92(d,2H),5.74(s,2H),5.20(s,2H),4.00(br s,1H),2.24-2.30(m,1H),2.09-2.14(m,1H),1.76(s,3H)
實施例80：(S)-3-[4-(2-吡啶-3-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0213-102
使用獲得自製造實施例68之化合物(150mg,0.63mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(137mg,0.63mmol)而獲得標題化合物(98mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.63(s,1H),8.54(s,1H),8.53(d,1H),7.73(d,2H),7.66(s,1H),7.39(d,1H),7.23(d,2H),7.11(d,1H),6.91(d,2H),5.71(s,2H),5.14(s,2H),3.99(br s,1H),2.25-2.31(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.76(s,3H)
實施例81：(S)-3-{4-[7-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0213-104
使用獲得自製造實施例36-2之化合物(0.12g,0.49mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.13g,0.49mmol)而獲得標題化合物(0.07g,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.05(s,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.21(d,2H),7.16(d,1H),7.08-7.11(m,2H),6.86(d,2H),6.51(d,1H),5.68(s,2H),5.04(s,2H),3.97(br s,1H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),2.27-2.30(m,1H),2.10-2.13(m,1H),1.74(s,3H)
實施例82：(S)-3-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0214-105
使用獲得自製造實施例69之化合物(0.16g,0.65mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.17g,0.65mmol)而獲得標題化合物(0.19g,64%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.21(d,2H),7.16(d,1H),7.08-7.11(m,2H),6.86(d,2H),6.51(d,1H),5.68(s,2H),5.04(s,2H),3.97(br s,1H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),2.27-2.30(m,1H),2.10-2.13(m,1H),1.74(s,3H)
實施例83：(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0214-285
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0214-107
使用獲得自製造實施例17-2之化合物(0.20g,0.80mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.76mmol)而獲得標題化合物(0.21g,57%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt))；δ 8.65(s,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.29(m,2H),7.22(m,1H),7.16(d,2H),7.08(d,1H),6.89(m,4H),6.50(d,1H),6.41(s,1H),5.68(s,2H),5.01(s,2H),4.51(t,1H),2.62(dd,1H),2.48(dd,1H),2.40(s,3H)
實施例84：(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0214-286
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0215-108
使用獲得自製造實施例20-2之化合物(0.20g,0.80mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.76mmol)而獲得標題化合物(0.18g,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.65(s,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.14(m,4H),7.09(d,1H),6.93(m,2H),6.89(d,1H),6.50(d,1H),6.40(s,1H),5.67(s,2H),5.02(s,2H),4.48(t,1H),2.51(dd,1H),2.40(dd,1H),2.39(s,3H)
實施例85：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0215-287
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0215-109
使用獲得自製造實施例56之化合物(0.20g,0.84mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.76mmol)而獲得標題化合物(0.26g,72%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.67(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,2H),7.17-7.29(m,8H),6.92(d,2H),6.42(s,1H),5.65(s,2H),5.15(s,2H),4.54(t,1H),2.66(dd,1H),2.50(dd,1H)
實施例86：(S)-3-(4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0215-288
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0216-110
使用獲得自製造實施例58之化合物(0.20g,0.80mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.76mmol)而獲得標題化合物(0.25g,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.66(s,1H),8.10(s,1H),7.80(s,1H),7.29(m,2H),7.10-7.21(m,5H),6.92(d,2H),6.42(s,1H),5.65(s,2H),5.15(s,2H),4.52(t,1H),2.51(dd,1H),2.47(dd,1H)
實施例87：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0216-289
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0216-111
使用獲得自製造實施例75-1之化合物(0.20g,0.80mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.76mmol)而獲得標題化合物(0.15g,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.67(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,2H),7.20(d,3H),6.94(d,2H),6.42(s,1H),5.18(s,2H),4.54(t,1H),4.21(d,2H),2.65(dd,1H),2.55(dd,1H),2.18(m,1H),0.84(d,3H)
實施例88：(S)-3-[4-(2-異丁基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0216-290
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0216-112
使用獲得自製造實施例75-2之化合物(0.20g,0.80mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.76mmol)而獲得標題化合物(0.20g,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6,Na salt)；δ 8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.70(d,1H),7.64(s,1H),7.19(d,2H),7.08(d,1H),6.93(d,2H),6.42(s,1H),5.11(s,2H),4.52(t,1H),4.22(d,2H),2.61(dd,1H),2.51(dd,1H),2.27(m,1H),0.86(d,3H)
實施例89：(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0217-291
唑-3-基-3-[4-(7-甲基-1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0217-292
-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0217-113
使用獲得自製造實施例38-2之化合物(180mg,0.71mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(175mg,0.71mmol)而獲得標題化合物(120mg,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.67(d,1H),8.62(d,1H),8.57(d,1H),8.08(s,1H),7.51(d,1H),7.41(d,1H),7.16(d,1H),7.14(d,1H),7.10(d,1H),6.88(d,2H),6.53(d,1H),6.41(d,1H),5.86(s,2H),5.05(s,2H),4.51(br s,1H),2.50-2.52(m,1H),2.45(s,3H),2.40-2.42(m,1H)
實施例90：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0217-114
獲得自製造實施例54-2之化合物(140mg,0.59mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(139mg,0.59mmol)而獲得標題化合物(90mg,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.01(d,1H),7.63(d,1H),7.21-7.36(m,8H),6.92(d,2H),6.53(d,1H),5.51(s,2H),5.22(s,2H),3.80(br s,1H),2.22-2.27(m,1H),2.07-2.12(m,1H)
實施例91：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0218-293
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0218-115
使用獲得自製造實施例54-2之化合物(135mg,0.57mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(141mg,0.57mmol)而獲得標題化合物(150mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.61(s,1H),7.95(d,1H),7.57(d,1H),7.20-7.26(m,6H),7.09(d,2H),6.87(d,2H),6.46(dd,1H),6.36(d,1H),5.44(s,2H),5.15(s,2H),4.45(t,1H),2.46-2.49(m,1H),2.37-2.40(m,1H)
實施例92：(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0218-295
唑-3-基-3-{4-[7-甲基-1-(5-甲基-吡
Figure 102140079-A0202-12-0218-296
-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0218-116
使用獲得自製造實施例42之化合物(196mg,0.73mmol) 及獲得自製造實施例157之化合物(180mg,0.79mmol)而獲得標題化合物(140mg,40%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.62(s,1H),8.45(s,1H),7.89(s,1H),7.44(d,1H),7.34(d,1H),7.10(d,2H),7.04(d,1H),6.83(d,2H),6.46(d,1H),6.37(s,1H),5.74(s,2H),4.99(s,2H),4.45(t,1H),2.46-2.49(m,1H),2.38-2.41(m,1H),2.37(s,3H),2.35(s,3H)
實施例93：(S)-3-{4-[1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0219-117
使用獲得自製造實施例147之化合物(72.2mg,0.29mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(70.4mg,0.29mmol)而獲得標題化合物(94mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.77(d,1H),7.48(dd,1H),7.24(d,2H),7.21(d,1H),7.16(d,1H),6.91(d,2H),5.66(s,2H),5.17(s,2H),3.98(br s,1H),2.40(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.09-2.15(m,1H),1.75(s,3H)
實施例94：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0219-297
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0219-118
使用獲得自製造實施例133-2之化合物(150mg,0.63 mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(56mg,0.63mmol)而獲得標題化合物(180mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,1H),7.12-7.32(m,9H),6.89(d,2H),6.38(d,1H),5.62(s,2H),5.33(s,2H),4.46(t,1H),2.50-2.52(m,1H),2.42-2.46(m,1H)
實施例95：(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0220-299
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0220-119
使用獲得自製造實施例53-4之化合物(70mg,0.27mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(70mg,0.27mmol)而獲得標題化合物(80mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.62(br s,1H),7.95(d,1H),7.58(br s,1H),7.26(br s,1H),7.20(d,2H),7.10(br s,4H),6.87(d,2H),6.45(d,1H),6.36(d,1H),5.42(s,2H),5.14(s,2H),4.52(br s,1H)
實施例96：(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0220-300
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0220-121
使用獲得自製造實施例72之化合物(0.19g,0.98mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.24g,0.98mmol)而獲 得標題化合物(0.28g,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.59(s,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.11(d,3H),6.86(d,2H),6.35(d,1H),5.10(s,2H),4.87-4.94(m,1H),4.45(t,1H),2.49-2.55(m,1H),2.37-2.41(m,1H),1.40(d,6H)
實施例97：(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0221-301
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0221-122
使用獲得自製造實施例74之化合物(0.16g,0.81mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.20g,0.81mmol)而獲得標題化合物(0.26g,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.67(s,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.18-7.20(m,3H),6.93(d,2H),6.43(s,1H),5.18(s,2H),4.54(t,1H),4.29(d,2H),2.62-2.68(m,1H),2.50-2.54(m,1H),1.25(br s,1H),0.44-0.46(m,2H),0.36-0.37(m,2H)
實施例98：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0221-302
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0221-271
使用獲得自製造實施例142-2之化合物(190mg,0.93mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(230mg,0.93mmol)而獲得標題化合物(220mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.66(d,1H),7.97(d,1H),7.55(d,1H),7.22(d,1H),7.15(d,2H),6.93(d,2H),6.47(d,1H),6.41(d,1H),5.18(s,2H),4.50(t,1H),4.08(d,2H),2.54-2.68(m,1H),2.40-2.46(m,1H),2.21-2,26(m,1H),0.84(d,6H)
實施例99：(S)-3-[4-(2-異丙基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0222-303
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0222-124
使用獲得自製造實施例73之化合物(0.14g,0.72mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.18g,0.72mmol)而獲得標題化合物(0.34g,100%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.66(dd,2H),7.16(d,2H),7.07(d,1H),6.90(d,2H),6.41(s,1H),5.12(s,2H),4.77-4.84(m,1H),4.50(t,1H),2.55-2.61(m,1H),2.43-2.47(m,1H),1.54(d,6H)
實施例100：[6-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0222-125
使用獲得自製造實施例72之化合物(0.13g,0.67mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(0.14g,0.67mmol)而獲得標題化合物(0.08g,27%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.73(s,1H),7.18(d,1H),7.09(d,1H),6.47(d,1H),6.44(d,1H),5.15(s,2H)，4.95-5.02(m,1H),4.66(t,1H),4.13(t,1H),3.59(br t,1H),2.31-2.36(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.47(d,6H)
實施例101：(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0223-304
唑-3-基-3-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0223-127
使用獲得自製造實施例71之化合物(0.15g,0.92mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.23g,0.92mmol)而獲得標題化合物(0.15g,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.67(s,1H),8.03(s,1H),7.74(d,1H),7.71(s,1H),7.17-7.21(m,3H),6.93(d,2H),6.42(s,1H),5.18(s,2H),4.52(t,1H),4.04(s,3H),2.59-2.62(m,1H),2.45-2.50(m,1H)
實施例102：(S)-3-[4-(1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0223-305
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0223-128
使用獲得自製造實施例70之化合物(0.15g,1.00mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.25g,1.00mmol)而獲得標題化合物(0.06g,14%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.65(s,1H),8.04(s, 1H),7.75(d,1H),7.57(s,1H),7.14-7.18(m,3H),6.91(d,2H),6.41(s,1H),5.18(s,2H),4.50(t,1H),2.50-2.58(m,1H),2.41-2.47(m,1H)
實施例103：(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0224-306
唑-3-基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0224-129
使用獲得自製造實施例77之化合物(0.24g,1.05mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(0.26g,1.05mmol)而獲得標題化合物(0.23g,48%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.66(s,1H),8.03(s,1H),7.74(d,2H),7.17(dd,3H),6.93(d,2H),6.42(s,1H),5.18(s,2H),4.52(t,1H),4.31(d,2H),2.50-2.59(m,1H),2.41-2.48(m,1H),1.46-1.60(m,6H),1.24-1.28(m,2H)
實施例104：(S)-3-異
Figure 102140079-A0202-12-0224-307
唑-3-基-3-[4-(1-吡
Figure 102140079-A0202-12-0224-308
-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0224-131
使用獲得自製造實施例141之化合物(140mg,0.58mmol)及獲得自製造實施例157之化合物(160mg,0.58mmol)而獲得標題化合物(60mg,23%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.67(d,1H),8.58(d,2H),8.51(s,1H),8.02(d,1H),7.68(d,1H),7.26(d,1H), 7.13(d,2H),6.89(d,2H),6.56(d,1H),6.42(d,1H),5.68(s,2H),5.15(s,2H),2.54-2.60(m,1H),2.42-2.48(m,1H)
實施例105：[6-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0225-132
使用獲得自製造實施例56之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(157mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(187mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.10(s,1H),7.77(d,2H),7.18-7.31(m,6H),7.07(d,1H),6.41-6.45(m,2H),5.66(s,2H),5.13(s,2H),4.66(t,1H),4.13(t,1H),3.59(pent,1H),2.33(dd,1H),2.01(dd,1H)
實施例106：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0225-272
使用獲得自製造實施例56之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例149之化合物(161mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(205mg,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.04(s,1H),7.73(d,1H),7.70(s,1H),7.08-7.24(m,7H),6.75(d,1H),6.68(d,1H),5.59(s,2H),5.11(s,2H),2.60(t,2H),2.01(t,2H)
實施例107：3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6- 基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0226-134
使用獲得自製造實施例77之化合物(200mg,0.87mmol)及獲得自製造實施例149之化合物(166mg,0.78mmol)而獲得標題化合物(260mg,84%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.04(s,1H),7.75(d,2H),7.17(dd,2H),6.83(d,1H),6.76(d,1H),5.20(s,2H),4.32(d,2H),2.65(t,2H),2.42-2.49(m,1H),2.04(t,2H),1.51-1.53(m,6H),1.25(m,2H)
實施例108：[6-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0226-273
使用獲得自製造實施例77之化合物(200mg,0.87mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(162mg,0.78mmol)而獲得標題化合物(154mg,46%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.03(s,1H),7.74(d,2H),7.17(d,1H),7.07(d,1H),6.42-6.46(m,2H),5.16(s,2H),4.65(t,1H),4.31(d,2H),4.12(t,1H),3.57(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.31(dd,1H),1.99(dd,1H),1.49-1.60(m,6H),1.24-1.26(m,2H)
實施例109：之合成[5-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-茚滿-1-基]-乙酸
Figure 102140079-A0202-12-0227-136
使用獲得自製造實施例56之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例159之化合物(177mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(210mg,56%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.09(s,1H),7.78(m,1H),7.27(m,2H),7.20(m,3H),7.10(m,1H),6.82(m,1H),6.72(m,1H),5.66(s,2H),5.14(s,2H),3.29(m,1H),2.68(m,2H),2.20(m,2H),1.89(dd,1H),1.56(m,1H)
實施例110：[6-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0227-137
使用獲得自製造實施例56之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例161之化合物(177mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(224mg,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.10(s,1H),7.78(m,2H),7.29(m,2H),7.21(m,3H),7.08(d,1H),6.71(m,1H),6.65(m,1H),5.66(s,2H),5.13(s,2H),3.07(m,1H),2.62(m,2H),2.16(dd,1H),1.95(dd,1H),1.70(m,2H),1.59(m,2H)
實施例111：之合成(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
Figure 102140079-A0202-12-0228-139
使用獲得自製造實施例91之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(165mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(185mg,57%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.70(d,1H),7.44(d,1H),7.20-7.32(m,7H),6.90(d,2H),5.66(s,2H),5.13(s,2H),3.97(br s,1H),2.08-2.29(m,2H),1.74(s,3H)
實施例112：(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0228-140
使用獲得自製造實施例92之化合物(160mg,0.67mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(132mg,0.60mmol)而獲得標題化合物(178mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.41(s,1H),7.69(s,1H),7.53(d,1H),7.14-7.28(m,8H),6.82(d,2H),5.56(s,2H),5.01(s,2H),3.89(br s,1H),2.01-2.20(m,2H),1.67(s,3H)
實施例113：[6-(2-苄基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0229-142
使用獲得自製造實施例57之化合物(245mg,1.03mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(193mg,0.93mmol)而獲得標題化合物(292mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.40(s,1H),7.63(d,1H),7.55(s,1H),7.21-7.30(m,5H),6.70(d,2H),6.33-6.38(m,2H),5.56(s,2H),5.02(s,2H),4.59(dd,1H),4.06(dd,1H),3.50-3.56(m,1H),2.27(dd,1H),1,69-1.98(m,1H)
實施例114：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0229-143
使用獲得自製造實施例75-1之化合物(0.20g,0.98mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.19g,0.88mmol)而獲得標題化合物(0.29g,76%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.73(d,1H),7.45(s,1H),7.32(d,2H),7.18(d,1H),6.96(d,2H),5.18(s,2H),4.17(d,2H),4.06(m,1H),2.79(dd,1H),2.72(dd,1H),2.33(m,1H),1.82(s,3H),0.91(d,6H)
實施例115：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0230-144
使用獲得自製造實施例142-2之化合物(0.20g,0.98mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.19g,0.88mmol)而獲得標題化合物(0.20g,53%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.89(d,1H),7.27(m,3H),7.17(s,1H),6.98(d,2H),6.42(s,1H),5.29(s,2H),4.09(d,2H),4.03(m,1H),2.75(dd,1H),2.66(dd,1H),2.26(m,1H),1.81(s,3H),0.91(d,6H)
實施例116：(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0230-145
使用獲得自製造實施例96之化合物(150mg,0.79mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(155mg,0.71mmol)而獲得標題化合物(32mg,12%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.31(d,2H),6.96(d,2H),5.13(s,2H),4.84-4.87(m,1H),4.06(br s,1H),2.69-2.84(m,2H),1.84(s,3H),1.60(d,6H)
實施例117：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-丁酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0231-146
使用獲得自製造實施例56之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例150之化合物(157mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(217mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.03(s,1H),7.73(d,1H),7.42(s,1H),7.13-7.25(m,8H),6.90(d,2H),5.59(s,2H),5.12(s,2H),3.20-3.26(m,1H),2.51-2.65(m,2H),1.29(d,3H)
實施例118：[5-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-茚滿-1-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0231-147
使用獲得自製造實施例91之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例159之化合物(166mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(224mg,65%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.37(m,2H),7.27(m,3H),7.19(m,2H),7.09(d,1H),6.88(m,1H),6.80(m,1H),5.61(s,2H),5.11(s,2H),3.54(m,1H),2.84(m,3H),2.45(m,2H),1.81(m,1H)
實施例119：[6-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0232-148
使用獲得自製造實施例91之化合物(200mg,0.84mmol)及獲得自製造實施例161之化合物(177mg,0.76mmol)而獲得標題化合物(160mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.39(m,2H),7.27(m,3H),7.19(m,2H),7.09(d,1H),6.79(m,1H),6.71(d,1H),5.60(s,2H),5.09(s,2H),3.31(m,1H),2.74(m,3H),2.55(dd,1H),1.95(m,1H),1.77(m,3H)
實施例120：[7-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0232-310
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0232-149
使用獲得自製造實施例91之化合物(130mg,0.55mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(116mg,0.49mmol)而獲得標題化合物(53mg,23%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.36(m,2H),7.27(m,3H),7.19(m,2H),7.02(d,1H),6.54(m,1H),6.45(d,1H),5.60(s,2H),5.08(s,2H),4.17(m,2H),3.30(m,1H),2.81(dd,1H),2.55(dd,1H),2.12(m,1H),1.87(m,1H)
實施例121：[6-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0233-150
使用獲得自製造實施例54-2之化合物(210mg,0.88mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(167mg,0.80mmol)而獲得標題化合物(287mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3+CD3OD)；δ 7.93(d,1H),6.87-7.40(m,8H),6.40-6.60(m,3H),5.50(s,2H),5.24(s,2H),4.75(t,2H),4.27(t,2H),3.78(m,1H),2.45-2.88(m,2H)
實施例122：(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0233-151
使用獲得自製造實施例84之化合物(113mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(119mg,67%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.12-7.48(m,9H),5.61(s,2H),5.17(s,2H),4.06(m,1H),2.64-2.86(m,2H),1.82(d,3H)
實施例123：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0234-152
使用獲得自製造實施例90之化合物(131mg,0.55mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(109mg,0.50mmol)而獲得標題化合物(89mg,42%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(s,1H),7.07-7.34(m,10H),6.97(d,2H),6.56(d,1H),5.32(s,2H),5.12(s,2H),4.06(m,1H),2.66-2.86(m,2H),1.83(d,3H)
實施例124：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-苯并三唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0234-153
使用獲得自製造實施例125-4之化合物(100mg,0.42mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(82mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(60mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.09(s,1H),7.47(d,1H),7.26-7.36(m,8H),6.92(d,2H),5.84(s,2H),5.15(s,2H),4.05(br s,1H),2.67-2.83(m,2H),1.82(s,3H)
實施例125：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0235-154
使用獲得自製造實施例126-2之化合物(100mg,0.42mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(82mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(34mg,20%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.26-7.33(m,7H),7.16-7.18(m,2H),6.90(d,2H),5.34(s,2H),5.11(s,2H),4.09(br s,1H),2.68-2.85(m,2H),1.81(s,3H)
實施例126：(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0235-155
使用獲得自製造實施例110之化合物(110mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(86mg,0.39mmol)而獲得標題化合物(73mg,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.62(s,1H),7.21-7.31(m,5H),7.14(s,1H),6.93-6.95(m,4H),5.84(s,2H),5.06(s,2H),4.06(br s,1H),2.67-2.83(m,2H),2.40(s,3H),1.82(s,3H)
實施例127：(S)-3-[4-(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0236-156
使用獲得自製造實施例111之化合物(150mg,0.59mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(117mg,0.54mmol)而獲得標題化合物(71mg,30%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.78(s,1H),7.46(s,1H),7.17-7.33(m,7H),7.10(s,1H),6.93(d,2H),5.61(s,2H),5.02(s,2H),4.05(br s,1H),2.66-2.82(m,2H),2.62(s,3H),1.81(s,3H)
實施例128：[6-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0236-157
使用獲得自製造實施例110之化合物(0.17g,0.66mmol)及獲得自製造實施例158之化合物(0.12g,0.59mmol)而獲得標題化合物(0.10g,39%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.62(s,1H),7.25(m,3H),7.13(s,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),6.53(m,2H),5.84(s,2H),5.03(s,2H),4.78(t,1H),4.28(q,1H),3.82(m,1H),2.81(dd,1H),2.64(dd,1H),2.57(s,3H)
實施例129：[7-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0236-311
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0237-158
使用獲得自製造實施例110之化合物(0.17g,0.66mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(0.14g,0.59mmol)而獲得標題化合物(0.10g,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.62(s,1H),7.25(m,3H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.96(d,2H),6.58(dd,1H),6.47(s,1H),4.18(m,2H),3.34(m,1H),2.85(dd,1H),2.58(s,3H),2.52(m,1H),2.18(m,1H),1.84(m,1H)
實施例130：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0237-159
使用獲得自製造實施例112之化合物(141mg,0.65mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(127mg,0.58mmol)而獲得標題化合物(171mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.31(d,2H),7.21(s,1H),6.95(d,2H),5.05(s,2H),4.37(d,2H),4.08(br s,1H),2.68-2.84(m,2H),2.61(s,3H),1.82(s,3H),0.87(d,6H)
實施例131：[7-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0237-312
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0238-160
使用獲得自製造實施例112之化合物(141mg,0.65mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(138mg,0.58mmol)而獲得標題化合物(102mg,43%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(s,1H),7.59(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,1H),6.57(d,1H),6.48(s,1H),5.03(s,2H),4.38(d,2H),4.18(br s,2H),3.33(br s,1H),2.82-2.86(m,1H),2.71(s,3H),2.51-2.58(m,1H),2.18-2.23(m,1H),1.88(m,1H),0.92(d,6H)
實施例132：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0238-161
使用獲得自製造實施例97之化合物(100mg,0.48mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(95mg,0.43mmol)而獲得標題化合物(69mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.39-7.45(m,2H),7.30-7.32(m,2H),6.95(d,2H),5.11(s,2H),4.18(d,2H),4.07(br s,1H),2.68-2.84(m,2H),2.30-2.36(m,1H),1.98(s,3H),0.92(d,6H)
實施例133：[7-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0238-313
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0239-162
使用獲得自製造實施例97之化合物(100mg,0.48mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(102mg,0.43mmol)而獲得標題化合物(41mg,24%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.76(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.05(d,1H),6.57(d,1H),6.48(s,1H),5.09(s,2H),4.18(d,2H),3.31-3.34(m,1H),2.81-2.86(m,1H),2.52-2.58(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.17-2.19(m,1H),1.86-1.88(m,1H),0.93(d,6H)
實施例134：(S)-3-[4-(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0239-163
使用獲得自製造實施例93之化合物(117mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(64mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.35(dd,1H),7.30(d,2H),7.16-7.25(m,4H),7.11(dd,2H),6.93(d,2H),5.09(s,2H),4.58(t,2H),4.07(br t,1H),3.19(t,2H),2.78-2.84(m,1H),2.63-2.72(m,1H),1.81(s,3H)
實施例135：[7-(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基甲 氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0240-314
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0240-164
使用獲得自製造實施例93之化合物(117mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(100mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(69mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.35(d,1H),7.20-7.25(m,4H),7.11(d,2H),7.04(d,1H),6.55(dd,1H),6.46(d,1H),5.06(s,2H),4.59(t,2H),4.13-4.20(m,2H),3.30-3.34(m,1H),3.19(t,2H),2.83(dd,1H),2.54(dd,1H),2.13-2.21(m,1H),1.84-1.88(m,1H)
實施例136：(S)-3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0240-165
使用獲得自製造實施例98之化合物(96mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(109mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.38-7.48(m,2H),7.31(d,2H),6.95(d,2H),5.12(s,2H),4.40(t,2H),4.06(m,1H),2.67-2.87(m,2H),1.75-1.88(m,5H),1.56(m,1H),0.96(d,6H)
實施例137：{7-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-
Figure 102140079-A0202-12-0241-315
烷-4-基}-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0241-166
使用獲得自製造實施例98之化合物(96mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(95mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(100mg,61%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.38-7.48(m,2H),7.04(d,2H),6.56(dd,1H),6.47(d,1H),5.09(s,2H),4.40(t,2H),4.10-4.24(m,2H),3.32(m,1H),2.83(dd,1H),2.55(dd,1H),2.17(m,1H),1.75-1.93(m,3H),1.58(m,1H),0.96(d,6H)
實施例138：(S)-3-[4-(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0241-167
使用獲得自製造實施例102之化合物(108mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(120mg,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.38-7.47(m,2H),7.31(d,2H),6.96(d,2H),5.12(s,2H),4.20(d,2H),4.06(m,1H),2.65-2.87(m,2H),1.99(m,1H),1.83(d,3H),1.53-1.77(m,5H),0.96-1.28(m,5H)
實施例139：[7-(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0242-316
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0242-168
使用獲得自製造實施例102之化合物(108mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(95mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(111mg,64%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.38-7.47(m,2H),7.04(d,1H),6.57(dd,1H),6.48(d,1H),5.09(s,2H),4.10-4.26(m,4H),3.32(m,1H),2.84(m,1H),2.55(m,1H),2.17(m,1H),2.00(m,1H),1.87(m,1H),1.52-1.77(m,5H),0.96-1.30(m,5H)
實施例140：(S)-3-[4-(2-異丁基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0242-169
使用獲得自製造實施例113之化合物(150mg,0.69mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(135mg,0.62mmol)而獲得標題化合物(55mg,22%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.84(s,1H),7.51(s,1H),7.31(d,2H),7.09(s,1H),6.95(d,2H),5.05(s,2H),4.22(d,2H),4.07(br t,1H),2.68-2.83(m,2H),2.62(s,3H),2.33-2.40(m,1H),1.83(s,3H),0.88(d,6H)
實施例141：(S)-3-[4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0243-170
使用獲得自製造實施例94之化合物(111mg,0.46mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(91mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(90mg,50%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.58(d,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.55-7.58(m,1H),7.18-7.40(m,4H),6.91(d,1H),6.83(d,3H),5.75(s,2H),5.06(s,2H),4.09(br s,1H),2.68-2.85(m,2H),1.81(s,3H)
實施例142：[7-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0243-317
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0243-171
使用獲得自製造實施例94之化合物(111mg,0.46mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(99mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(26mg,15%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.60(d,1H),8.08(s,1H),7.79(s,1H),7.56-7.60(m,1H),7.42(s,2H),7.20-7.23(m,1H),7.05(d,1H),6.84(d,1H),6.55(dd,1H),6.46(s,1H),5.78(s,2H),5.07(s,2H),4.17(br t,2H),3.30-3.34(m,1H), 2.80-2.84(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.16-2.19(m,1H),1.85-1.89(m,1H)
實施例143：(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0244-172
使用獲得自製造實施例123之化合物(0.12g,0.53mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.10g,0.48mmol)而獲得標題化合物(0.10g,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.26-7.32(m,5H),7.20(m,3H),6.96(d,2H),6.48(d,1H),5.49(s,2H),5.13(s,2H),4.09(m,1H),2.84(dd,1H),2.72(dd,1H),1.83(s,3H)
實施例144：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0244-173
使用獲得自製造實施例124之化合物(0.10g,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.09g,0.42mmol)而獲得標題化合物(0.07g,42%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.33(d,2H),7.20(d,1H),6.96(d,2H),6.45(d,1H),5.12(s, 2H),4.08(d,2H),4.06(m,1H),2.85(dd,1H),2.74(dd,1H),2.25(m,1H),1.83(s,3H),0.91(d,6H)
實施例145：[7-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0245-318
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0245-274
使用獲得自製造實施例17-2之化合物(117mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(100mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(18mg,9%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.48(d,1H),7.28(m,3H),7.12(d,1H),7.08(d,1H),7.00(d,1H),6.92(d,1H),6.54(m,2H),6.46(m,1H),5.61(s,2H),5.03(s,2H),4.16(m,2H),3.30(m,1H),2.81(dd,1H),2.53(m,4H),2.16(m,1H),1.85(m,1H)
實施例146：[7-(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0245-319
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0245-175
使用獲得自製造實施例111之化合物(107mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(100mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(40mg,22%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.81(s,1H),7.47(s,1H),7.32(m,3H),7.24(m,3H),7.09(s,1H),7.02(d,1H),6.56(m, 1H),6.45(d,1H),5.63(s,2H),5.01(s,2H),4.17(m,2H),3.30(m,1H),2.81(dd,1H),2.65(s,3H),2.53(dd,1H),2.16(m,1H),1.85(m,1H)
實施例147：(S)-3-[4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0246-176
使用獲得自製造實施例95之化合物(96mg,0.40mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(96mg,0.44mmol)而獲得標題化合物(88mg,52%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.51(d,1H),8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.20-7.60(m,6H),6.90(d,2H),5.61(s,2H),5.13(s,2H),4.05(m,1H),2.63-2.87(m,2H),1.81(d,3H)
實施例148：[7-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
Figure 102140079-A0202-12-0246-320
烷-4-基]-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0246-177
使用獲得自製造實施例95之化合物(96mg,0.40mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(104mg,0.44mmol)而獲得標題化合物(91mg,53%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 12.25(br s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,1H), 7.59(d,1H),7.45(d,1H),7.32(dd,1H),7.07(d,1H),6.51(dd,1H),6.39(d,1H),5.71(s,2H),5.11(s,2H),4.09(t,2H),3.12(m,1H),2.67(dd,1H),2.38(dd,1H),1.99(m,1H),1.71(m,1H)
實施例149：{7-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-
Figure 102140079-A0202-12-0247-321
烷-4-基}-乙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0247-178
使用獲得自製造實施例106之化合物(103mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例160之化合物(100mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(70mg,36%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.50(m,1H),7.42(m,1H),7.03(d,1H),6.55(m,1H),6.46(d,1H),5.09(s,2H),4.55(t,2H),4.18(m,2H),3.85(t,2H),3.41(q,1H),3.33(m,1H),2.82(dd,1H),2.55(dd,1H),2.18(m,1H),1.76(m,1H),1.09(t,3H)
實施例150：(S)-3-[4-(5-氟-1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0247-179
使用獲得自製造實施例85之化合物(78mg,0.35mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(69mg,0.32mmol)而獲得 標題化合物(100mg,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.51(d,1H),7.29-7.35(m,3H),6.99(d,2H),5.28(s,2H),4.09(d,2H),5.07(br t,1H),2.64-2.80(m,2H),2.25-2.32(m,1H),1.82(s,3H),0.90(d,6H)
實施例151：(S)-3-{4-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0248-180
使用獲得自製造實施例103之化合物(150mg,0.65mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(127mg,0.58mmol)而獲得標題化合物(141mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.65(s,1H),7.53(d,1H),7.43(d,1H),7.31(d,2H),6.94(d,2H),5.10(s,2H),4.84(d,2H),4.34-4.48(m,1H),4.07(br s,2H),3.69-3.76(m,2H),2.67-2.82(m,2H),1.94-1.97(m,1H),1.82(s,3H),1.66-1.78(m,2H)
實施例152：(S)-3-{4-[1-(3-甲磺醯基-丙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0248-181
使用獲得自製造實施例79-2之化合物(74mg,0.28mmol) 及獲得自製造實施例155之化合物(55mg,0.25mmol)而獲得標題化合物(6mg,5%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.78(s,1H),7.41-7.50(m,2H),7.31(d,2H),6.94(d,2H),5.14(s,2H),4.58(t,2H),4.06(br t,1H),2.99(t,2H),2.87(s,3H),2.68-2.84(m,2H),2.51(pent,2H),1.83(s,3H)
實施例153：(S)-3-{4-[1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0249-182
使用獲得自製造實施例104之化合物(0.17g,0.73mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.14g,0.66mmol)而獲得標題化合物(0.19g,70%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.47(q,2H),7.32(d,2H),6.96(d,2H),5.12(s,2H),4.37(d,2H),4.07(m,1H),3.99(m,1H),3.79(m,2H),3.66(m,1H),2.97(m,1H),2.83(dd,1H),2.73(dd,1H),2.02(m,1H),1.82(s,3H),1.73(m,1H)
實施例154：(S)-3-{4-[2-(四氫呋喃-3-基甲基)-2H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0249-183
使用獲得自製造實施例105之化合物(0.17g,0.73mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.14g,0.66mmol)而獲得標題化合物(0.10g,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.89(s,1H),7.71(d,1H),7.67(s,1H),7.35(m,2H),6.95(d,2H),5.08(s,2H),4.39(d,2H),4.07(m,1H),3.96(m,1H),3.79(m,2H),3.62(m,1H),3.03(m,1H),2.83(dd,1H),2.73(dd,1H),2.06(m,1H),1.82(s,3H),1.70(m,1H)
實施例155：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-甲氧基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0250-184
使用獲得自製造實施例91之化合物(117mg,0.49mmol)及獲得自製造實施例153-3之化合物(100mg,0.44mmol)而獲得標題化合物(164mg,91%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.73(s,1H),7.17-7.49(m,9H),6.98(d,2H),5.59(s,2H),5.15(s,2H),4.57-4.60(m,1H),3.20(s,3H),2.84(dd,1H),2.61(dd,1H)
實施例156：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0250-185
使用獲得自製造實施例130之化合物(87mg,0.47mmol) 及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(95mg,55%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.61(m,1H),8.13(m,1H),8.02(s,1H),7.32(d,2H),6.95(d,2H),5.16(s,2H),4.34(d,2H),4.06(m,1H),2.83(dd,1H),2.71(dd,1H),1.83(d,3H),0.92(d,6H)
實施例157：(S)-3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0251-186
使用獲得自製造實施例106之化合物(103mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(85mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.51(m,1H),7.43(m,1H),7.30(d,2H),6.94(d,2H),5.13(s,2H),4.55(t,2H),4.06(m,1H),3.86(t,2H),3.43(q,2H),2.81(dd,1H),2.70(dd,1H),1.83(d,3H),1.09(t,3H)
實施例158：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-丁酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0251-187
使用獲得自製造實施例91之化合物(105mg,0.44mmol) 及獲得自製造實施例150之化合物(83mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(124mg,78%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.10-7.46(m,9H),6.93(d,2H),5.60(s,2H),5.10(s,2H),3.24(m,1H),2.52-2.68(m,2H),1.30(d,3H)
實施例159：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-戊酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0252-188
使用獲得自製造實施例91之化合物(114mg,0.48mmol)及獲得自製造實施例151之化合物(89mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(141mg,86%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.16-7.44(m,7H),7.10(d,2H),6.92(d,2H),5.60(s,2H),5.10(s,2H),2.95(m,1H),2.52-2.70(m,2H),1.49-1.78(m,2H),0.79(t,3H)
實施例160：(S)-3-{4-[2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0252-189
使用獲得自製造實施例107之化合物(103mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol) 而獲得標題化合物(67mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.69(m,2H),7.31(m,4H),6.95(d,2H),4.57(t,2H),4.06(m,1H),3.90(t,2H),3.47(q,2H),2.78(dd,1H),2.73(dd,1H),1.83(d,3H),1.14(t,3H)
實施例161：(S)-3-[4-(1-苄基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0253-190
使用獲得自製造實施例127-2之化合物(0.20g,0.75mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.14g,0.68mmol)而獲得標題化合物(0.16g,41%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.23-7.30(m,7H),7.07(s,1H),7.06(d,1H),6.92(d,2H),6.86(d,1H),5.07(s,2H),5.02(s,2H),4.06(m,1H),3.46(s,3H),2.82(dd,1H),2.72(dd,1H),1.82(s,3H)
實施例162：3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-氰基-丙酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0253-191
使用獲得自製造實施例91之化合物(0.12g,0.51mmol) 及獲得自製造實施例154之化合物(0.10g,0.46mmol)而獲得標題化合物(0.06g,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.41(q,2H),7.29(m,5H),7.19(d,2H),6.99(d,2H),5.60(s,2H),5.11(s,2H),4.22(m,1H),3.05(dd,1H),2.88(dd,1H)
實施例163：(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0254-192
使用獲得自製造實施例101之化合物(150mg,0.65mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(128mg,0.59mmol)而獲得標題化合物(145mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.40-7.48(m,2H),7.33(dd,2H),6.92(dd,2H),5.15(s,2H),4.29(d,2H),4.05-4.10(m,1H),2.75-2.81(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.49-2.56(m,1H),1.81(s,3H),1.63-1.66(m,4H),1.32-1.59(m,2H),1.23-1.30(m,2H)
實施例164：(S)-3-[4-(1-環戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0254-193
使用獲得自製造實施例100之化合物(150mg,0.69 mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(136mg,0.62mmol)而獲得標題化合物(145mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.93(s,1H),7.75(s,1H),7.41-7.47(m,2H),7.28(dd,2H),6.91(dd,2H),5.11(s,2H),4.96-5.02(m,1H),4.06(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.16-2.17(m,4H),1.97-2.09(m,2H),1.82(s,3H),1.73-1.75(m,2H)
實施例165：(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0255-194
使用獲得自製造實施例99之化合物(0.17g,0.87mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.17g,0.78mmol)而獲得標題化合物(0.10g,34%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,2H),7.32(d,2H),6.96(d,2H),5.11(s,2H),4.27(d,2H),4.08(m,1H),2.84(dd,1H),2.73(dd,1H),1.82(s,3H),0.57(m,2H),0.40(m,2H)
實施例166：(S)-3-[4-(3-異丁基-3H-苯并三唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0255-195
使用獲得自製造實施例128-2之化合物(95mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(60mg,33%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(d,1H),7.58(s,1H),7.40(d,1H),7.32(d,2H),6.95(d,2H),5.22(s,2H),4.43(d,2H),4.07(m,1H),2.83(dd,1H),2.71(dd,1H),2.40(m,1H),1.83(d,3H),0.96(d,6H)
實施例167：2-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0256-196
使用獲得自製造實施例56之化合物(100mg,0.42mmol)及獲得自製造實施例152之化合物(73mg,0.38mmol)而獲得標題化合物(76mg,51%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.13(s,1H),7.72(d,1H),7.40(s,1H),7.20-7.26(m,3H),7.14-7.17(m,3H),7.01(d,2H),6.86(d,2H),5.57(s,2H),5.11(s,2H),2.51-2.56(m,1H),1.79-1.83(m,1H),1.56-1.62(m,2H),1.26-1.32(m,2H)
實施例168：(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0256-197
使用獲得自製造實施例114之化合物(150mg,0.73 mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(144mg,0.66mmol)而獲得標題化合物(150mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.25(s,1H),7.55(s,1H),7.30(d,2H),7.16(s,1H),6.94(d,2H),5.15-5.22(m,1H),5.06(s,2H),4.07(br s,1H),2.77-2.83(m,1H),2.73(s,3H),2.57-2.70(m,1H),1.82(s,3H),1.58(d,6H)
實施例169：(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0257-198
使用獲得自製造實施例116之化合物(150mg,0.61mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(121mg,0.55mmol)而獲得標題化合物(106mg,45%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.96(s,1H),7.58(s,1H),7.31(d,2H),7.16(s,1H),6.95(d,2H),5.05(s,2H),4.50(d,2H),4.07(br s,1H),2.73-2.81(m,1H),2.72(s,3H),2.68(m,1H),2.38-2.45(m,1H),1.82(s,3H),1.61-1.64(m,2H),1.52-1.53(m,2H),1.43(m,2H),1.33-1.35(m,2H)
實施例170：(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0257-199
使用獲得自製造實施例118之化合物(101mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(30mg,16%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.69(s,1H),7.43(m,1H),7.32(m,3H),6.96(m,2H),5.12(s,2H),4.08(m,3H),2.75(m,1H),2.57(s,3H),2.32(m,1H),1.84(d,3H),0.91(d,6H)
實施例171：(S)-3-[4-(1-環戊基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0258-200
使用獲得自製造實施例115之化合物(146mg,0.57mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(111mg,0.51mmol)而獲得標題化合物(123mg,57%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.30(d,2H),7.19(s,1H),6.88(d,2H),5.34(pent,1H),5.06(s,2H),4.06(br t,1H),2.77-2.83(m,1H),2.75(s,3H),2.68-2.73(m,1H),2.18-2.23(m,2H),2.08-2.13(m,2H),1.95-1.98(m,2H),1.83(s,3H),1.69-1.73(m,2H)
實施例172：(S)-3-[4-(1-環戊基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0258-201
使用獲得自製造實施例76之化合物(130mg,0.60mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(118mg,0.54mmol)而獲得標題化合物(160mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.71(d,1H),7.52(s,1H),7.32(d,2H),7.16(d,1H),6.87(d,2H),5.18(s,2H),4.99(br t,1H),4.06(br s,1H),2.78-2.84(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.16-2.18(m,4H),1.98(m,2H),1.83(s,3H),1.74(m,2H)
實施例173：(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0259-202
使用獲得自製造實施例77之化合物(130mg,0.56mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(111mg,0.51mmol)而獲得標題化合物(94mg,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.04(s,1H),7.71(d,1H),7.47(s,1H),7.24(d,2H),7.16(d,1H),6.95(d,2H),5.25(s,2H),4.29(d,2H),4.07(br t,1H),2.78-2.84(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.53(pent,1H),1.82(s,3H),1.63-1.64(m,4H),1.53-1.57(m,2H),1.26-1.31(m,2H)
實施例174：(S)-3-{4-[1-(2-甲磺醯基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0260-203
使用獲得自製造實施例79-1之化合物(102mg,0.40mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(105mg,0.48mmol)而獲得標題化合物(87mg,49%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,DMSO-d 6 )；δ 8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.27(d,2H),6.97(d,2H),5.17(s,2H),4.82(t,2H),3.93(m,1H),3.74(t,2H),2.89(s,3H),2.55-2.63(m,2H),1.77(d,3H)
實施例175：(S)-3-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0260-204
使用獲得自製造實施例80之化合物(99mg,0.48mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(114mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.05(s,1H),7.48(s,1H),7.40-7.52(m,2H),7.31(d,2H),6.94(d,2H),5.11(s,2H),4.55(t,2H),4.06(m,1H),3.82(t,2H),3.28(s,3H),2.66-2.86(dd,1H),1.82(d,3H)
實施例176：(S)-3-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0261-205
使用獲得自製造實施例81之化合物(106mg,0.48mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(121mg,75%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.42-7.52(m,2H),7.31(d,2H),6.95(d,2H),5.12(s,2H),4.50(t,2H),4.07(m,1H),3.29(s,3H),3.28(t,2H),2.66-2.86(m,2H),2.12-2.23(m,2H),1.83(d,3H)
實施例177：(S)-3-{4-[1-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0261-206
使用獲得自製造實施例82之化合物(135mg,0.58mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(114mg,0.52mmol)而獲得標題化合物(81mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.45(s,1H),7.30(d,2H),7.16(d,1H),6.93(d,2H),5.18(s,2H),4.77(d,2H),4.54(s,2H),4.39(d,2H),4.06(br s,1H),2.76-2.82(m,1H),2.66-2.71(m,1H),1.81(s,3H),1.22(s,3H)
實施例178：(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0262-207
使用獲得自製造實施例87之化合物(150mg,0.69mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(136mg,0.62mmol)而獲得標題化合物(183mg,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.38(s,3H),7.32(d,1H),7.13(d,1H),6.95(d,2H),5.25(s,2H),4.09(d,3H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.56(s,3H),2.25-2.31(m,1H),1.82(s,3H),0.89(d,6H)
實施例179：(S)-3-[4-(2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0262-209
使用獲得自製造實施例88之化合物(100mg,0.46mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(90mg,0.41mmol)而獲得標題化合物(120mg,73%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.63(s,1H),7.55(d,1H),7.29(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d,2H),5.12(s,2H),4.14(d,2H),4.06(br t,1H),2.77-2.83(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.59(s,3H),2.34-2.43(m,1H),1.83(s,3H),0.93(d,6H)
實施例180：(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0263-210
使用獲得自製造實施例72之化合物(0.17g,0.92mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.18g,0.83mmol)而獲得標題化合物(0.17g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.02(s,1H),7.73(d,1H),7.51(s,1H),7.33(d,2H),7.18(d,1H),6.98(d,2H),5.18(s,2H),4.88(m,1H),4.07(m,1H),2.84(dd,1H),2.74(dd,1H),1.83(s,3H),1.59(d,6H)
實施例181：(S)-3-[4-(3-異丁基-苯并[d]異
Figure 102140079-A0202-12-0263-322
唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0263-211
使用獲得自製造實施例89-4之化合物(40mg,0.19mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(37mg,0.17mmol)而獲得標題化合物(45mg,59%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.76(s,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.32(d,2H),6.95(dd,2H),5.14(s,2H),4.08(br t,1H),2.91(d,2H),2.78-2.84(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.20-2.28(m,1H),1.83(s,3H),1.00(d,6H)
實施例182：(S)-3-{4-[1-(2,2-二甲基-丙基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0264-212
使用獲得自製造實施例78之化合物(220mg,1.01mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(198mg,0.91mmol)而獲得標題化合物(250mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.72(d,1H),7.45(s,1H),7.30(d,2H),7.16(d,1H),6.95(d,2H),5.19(s,2H),4.16(s,2H),3.97(br s,1H),2.78-2.80(m,1H),2.68-2.73(m,1H),1.84(s,3H),1.00(s,9H)
實施例183：(S)-3-[4-(1-異丁基-6-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0264-213
使用獲得自製造實施例120之化合物(96mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(109mg,67%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.33(d,2H),7.23(s,1H),6.97(d,2H),5.07(s,2H),4.14(d,2H),4.08(m,1H),2.68-2.86(m,2H),2.50(s,3H),2.33(m,1H),1.83(d,3H),0.92(d,6H)
實施例184：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-4- 基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0265-214
使用獲得自製造實施例145之化合物(257mg,1.26mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(247mg,1.13mmol)而獲得標題化合物(140mg,32%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.10(s,1H),7.36(d,2H),7.31(d,2H),7.18(d,1H),6.98(d,2H),5.36(s,2H),4.19(d,2H),4.06(br s,1H),2.78-2.84(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.34-2.35(m,1H),1.83(s,3H),0.94(d,6H)
實施例185：(S)-3-[4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0265-215
使用獲得自製造實施例143之化合物(0.25g,1.29mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.25g,1.16mmol)而獲得標題化合物(0.3g,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.43(s,1H),7.32(d,2H),7.14(d,1H),6.98(d,2H),5.18(s,2H),4.81(m,1H),4.09(m,1H),2.84(dd,1H),2.74(dd,1H),2.57(s,3H),1.84(s,3H),1.56(d,6H)
實施例186：(S)-3-[4-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0266-216
使用獲得自製造實施例108-5之化合物(96mg,0.44mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(87mg,0.40mmol)而獲得標題化合物(101mg,62%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.69(s,1H),7.28-7.47(m,4H),6.96(d,2H),5.12(s,2H),4.06(m,1H),4.01(s,3H),2.66-2.87(m,4H),2.14(m,1H),1.84(d,3H),0.97(d,6H)
實施例187：(S)-3-[4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0266-217
使用獲得自製造實施例148之化合物(111mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(30mg,14%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.69(s,1H),7.40(m,2H),7.30(m,1H),6.95(m,2H),5.12(s,2H),4.78(m,1H),2.82(dd,1H),2.71(dd,1H),2.58(s,3H),1.83(d,3H),1.56(d,6H)
實施例188：(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲氧基甲 基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0267-218
使用獲得自製造實施例162-4之化合物(90mg,0.632mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(72mg,0.329mmol)而獲得標題化合物(104mg,72%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.80(d,1H),7.42(s,1H),7.30(d,2H),7.17(d,1H),6.95(d,2H),5.18(s,2H),4.82(s,2H),4.13(d,2H),4.05(m,1H),3.39(s,3H),2.83-2.66(m,2H),2.32(m,1H),1.82(d,3H),0.90(d,6H)
實施例189：(S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0267-219
使用獲得自製造實施例163-3之化合物(64.7mg,0.29mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(57.2mg,0.26mmol)而獲得標題化合物(52mg,49%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.36(dd,1H),7.30(d,1H),7.25(s,2H),7.21(d,1H),6.96(d,2H),5.37(s,2H),4.05(br s,1H),4.00(d,2H),2.79(m,1H),2.72(m,1H),2.28(m,1H),1.82(s,3H),0.92(d,6H)
實施例190：(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-4- 基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0268-220
使用獲得自製造實施例164-2之化合物(42mg,0.22mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(44mg,0.20mmol)而獲得標題化合物(61mg,81%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,DMSO-d6)；δ 12.25(br s),8.12(s,1H),7.62(d,1H),7.32(t,1H),7.23(d,2H),7.16(d,1H),6.96(d,2H),5.36(s,2H),4.96(m,1H),3.89(m,1H),2.62-2.49(m,2H),1.72(d,3H),1.44(d,6H)
實施例191：(S)-3-[4-(3-乙氧基甲基-1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0268-221
使用獲得自製造實施例165-2之化合物(92mg,0.351mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(70mg,0.319mmol)而獲得標題化合物(112mg,78%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.83(d,1H),7.41(s,1H),7.30(d,2H),7.17(d,1H),6.95(d,2H),5.17(s,2H),4.86(s,2H),4.12(d,2H),4.05(m,1H),3.56(q,2H),2.83-2.66(m,2H),2.31(m,1H),1.82(d,3H),1.22(t,3H),0.90(d,6H)
實施例192：(S)-3-[4-(3-氯-1-異丁基-1H-吲 唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0269-222
使用獲得自製造實施例166-2之化合物(111.4mg,0.47mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(92mg,0.42mmol)而獲得標題化合物(87mg,49%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.37(dd,1H),7.31(dd,3H),7.25(d,1H),6.98(d,2H),5.55(s,2H),4.10(d,2H),4.07(br s,1H),2.80(m,1H),2.72(m,1H),2.31-2.35(m,1H),1.83(s,3H),0.93(d,6H)
實施例193：(S)-3-[4-(1-異丁基-3-異丙氧基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0269-223
使用獲得自製造實施例167-2之化合物(85mg,0.308mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(61mg,0.280mmol)而獲得標題化合物(100mg,77%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.84(d,1H),7.39(s,1H),7.30(d,2H),7.16(d,1H),6.94(d,2H),5.17(s,2H),4.86(s,2H),4.11(d,2H),4.05(m,1H),3.73(m,1H),2.83-2.66(m,2H),2.30(m,1H),1.82(d,3H),1.21(d,6H),0.90(d,6H)
實施例194：(S)-3-[4-(3-氟-1-異丙基-1H-吲 唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0270-224
使用獲得自製造實施例168-2之化合物(73mg,0.350mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(69mg,0.318mmol)而獲得標題化合物(90mg,71%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.40-7.26(m,4H),7.22(d,1H),6.97(d,2H),5.37(s,2H),4.72(m,1H),4.06(m,1H),2.85-2.66(m,2H),1.83(d,3H),1.53(d,6H)
實施例195：(S)-3-[4-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0270-225
使用獲得自製造實施例169-4之化合物(33mg,0.15mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(40mg,0.17mmol)而獲得標題化合物(41.5mg,65%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.39(d,1H),7.34(d,2H),7.16(dd,1H),6.96(d,2H),5.29(s,2H),4.19(s,3H),4.07(br s,1H),2.81(m,1H),2.72(m,1H),1.83(s,3H)
實施例196：(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0271-226
使用獲得自製造實施例170-5之化合物(66.5mg,0.25mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(50mg,0.23mmol)而獲得標題化合物(76.7mg,74%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.65(d,1H),7.32(d,2H),7.18(d,1H),6.96(d,2H),5.15(s,2H),4.80(s,2H),4.40(d,2H),4.07(br s,1H),3.37(s,3H),2.83(m,1H),2.73(m,1H),2.69(s,3H),2.23(m,1H),1.84(s,3H),0.92(d,6H)
實施例197：(S)-3-[4-(1-丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0271-227
使用獲得自製造實施例171-2之化合物(56mg,0.27mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(54mg,0.25mmol)而獲得標題化合物(34.1mg,35%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.11(s,1H),7.37(dd,2H),7.30(d,2H),7.17(d,1H),6.98(d,2H),5.36(s,2H),4.40(t,2H),4.04(br s,1H),2.81(m,1H),2.71(m,1H),1.87-1.95(m,2H),1.83(s,3H),1.30-1.43(m,2H),0.94(t,3H)
實施例198：(S)-3-[4-(1-丁基-3-氟-1H-吲唑 -4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0272-228
使用獲得自製造實施例172之化合物(73.6mg,0.33mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(65mg,0.30mmol)而獲得標題化合物(54mg,44%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.36(dd,1H),7.31(d,3H),7.22(d,1H),6.97(d,2H),5.38(s,2H),4.21(t,2H),4.18(br s,1H),2.79(m,1H),2.74(m,1H),1.84-1.87(m,2H),1.83(s,3H),1.33-1.35(m,2H),0.94(t,3H)
實施例199：(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0272-230
使用獲得自製造實施例173-2之化合物(65.2mg,0.32mmol)及獲得自製造實施例之155化合物(63.3mg,0.29mmol)而獲得標題化合物(64.8mg,58%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.12(s,1H),7.34-7.42(m,2H),7.31(d,2H),7.18(d,1H),6.98(d,2H),5.37(s,2H),4.29(d,2H),4.06(br s,1H),2.81(m,1H),2.71(m,1H),1.83(s,3H),1.35(m,1H),0.56-0.61(m,2H),0.40-0.44(m,2H)
實施例200：(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-3-氟 -1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0273-231
使用獲得自製造實施例174之化合物(89.4mg,0.41mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(80mg,0.37mmol)而獲得標題化合物(82mg,30%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.37(dd,1H),7.30(d,2H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),6.96(d,2H),5.38(s,2H),4.10(d,2H),4.06(br s,1H),2.80(m,1H),2.71(m,1H),1.83(s,3H),1.27(m,1H),0.57-0.58(m,2H),0.39-0.40(m,2H)
實施例201：(S)-3-[4-(3-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-甲基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0273-232
使用獲得自製造實施例175-2之化合物(66mg,0.336mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(67mg,0.305mmol)而獲得標題化合物(87mg,74%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.68(d,1H),7.38(d,1H),7.34(d,2H),7.15(m,1H),6.96(d,2H),5.28(s,2H),4.16(s,3H),4.07(m,1H),2.85-2.67(m,2H),1.83(d,3H)
實施例202：(S)-3-[4-(1-異丙基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0274-233
使用獲得自製造實施例176-2之化合物(0.26g,0.96mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.18g,0.86mmol)而獲得標題化合物(0.21g,54%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.55(s,1H),7.46(d,2H),7.41(s,1H),7.31(d,2H),7.09(d,1H),6.93(d,2H),6.24(d,1H),5.70(s,2H),5.12(s,2H),4.83(m,1H),4.06(m,1H),2.79(dd,1H),2.72(dd,1H),1.81(s,3H),1.58(d,6H)
實施例203：(S)-3-[4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0274-234
使用獲得自製造實施例177-2之化合物(40mg,0.19mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(38mg,0.17mmol)而獲得標題化合物(36.1mg,58%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.66(d,1H),7.38(d,1H),7.34(d,2H),7.10(dd,1H),6.97(d,2H),5.28(s,2H),4.06(s,3H),3.75(br s,1H),2.81(m,1H),2.72(m,1H),1.84(s,3H)
實施例204：(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0275-235
使用獲得自製造實施例178-3之化合物(0.19g,0.93mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.14g,0.66mmol)而獲得標題化合物(0.13g,50%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.35(d,1H),7.32(d,2H),7.23(d,1H),7.17(d,1H),6.97(d,2H),6.57(d,1H),5.37(s,2H),4.13(d,2H),4.07(m,1H),2.85(dd,1H),2.74(dd,1H),2.30(m,1H),1.83(s,3H),0.94(d,6H)
實施例205：(S)-3-[4-(1-丁基-3-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0275-236
使用獲得自製造實施例179-3之化合物(31mg,0.14mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(28mg,0.13mmol)而獲得標題化合物(13.1mg,25%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.28-7.33(m,4H),7.11(d,1H),6.97(dd,2H),5.33(s,2H),4.30(t,2H),4.07(br s,1H),2.81(m,1H),2.72(m,1H),2.63(s,3H),1.84-1.88(m,2H),1.83(s,3H),1.34-1.38(m,2H),0.93(t,3H)
實施例206：(S)-3-[4-(3-丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0276-237
使用獲得自製造實施例180-5之化合物(332mg,1.521mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(302mg,1.383mmol)而獲得標題化合物(454mg,81%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.69(d,1H),7.37-7.29(m,3H),7.06(t,1H),6.97(d,2H),5.29(s,2H),4.15(s,3H),4.08(m,1H),2.94(t,2H),2.86-2.68(m,2H),1.83(d,3H),1.81-1.73(m,2H),1.48-1.39(m,2H),0.95(t,3H)
實施例207：(S)-3-[4-(3-異丁基-1-甲基-1H- 吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0276-238
使用獲得自製造實施例181-5之化合物(72mg,0.33mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(65mg,0.30mmol)而獲得標題化合物(71mg,59%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.67(d,1H),7.37-7.29(m,3H),7.06(t,1H),6.98(d,2H),5.29(s,2H),4.16(s,3H),4.08(m,1H),2.86-2.68(m,4H),2.13(m,1H),1.83(d,3H),0.98(d,6H)
實施例208：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0277-239
使用獲得自製造實施例182-3之化合物(0.70g,3.21mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.70g,3.21mmol)而獲得標題化合物(0.59g,46%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.06(s,1H),7.31(d,2H),7.06(d,1H),6.98(d,2H),5.31(s,2H),4.40(d,2H),4.06(m,1H),2.80(dd,1H),2.74(dd,1H),2.71(s,3H),2.24(m,1H),1.83(s,3H),0.95(d,6H)
實施例209：(S)-3-[4-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0277-240
使用獲得自製造實施例183-5之化合物(67mg,0.33mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(65mg,0.3mmol)而獲得標題化合物(65mg,55%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.75(d,1H),7.34(d,2H),7.31(d,1H),7.05(t,1H),6.97(d,2H),5.29(s,2H),4.15(s,3H),4.08(m,1H),3.39(m,1H),2.86-2.68(m,2H),1.83(d,3H),1.44(d,6H)
實施例210：(S)-3-[4-(1-甲基-3-丙基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0278-241
使用獲得自製造實施例184-5之化合物(67mg,0.33mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(65mg,0.3mmol)而獲得標題化合物(67mg,57%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.68(d,1H),7.34(d,2H),7.32(d,1H),7.06(t,1H),6.97(d,2H),5.29(s,2H),4.15(s,3H),4.08(m,1H),2.92(t,2H),2.86-2.68(m,2H),1.87-1.76(m,5H),1.01(t,3H)
實施例211：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0278-242
使用獲得自製造實施例185-3之化合物(0.10g,0.41mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.13g,0.41mmol)而獲得標題化合物(0.12g,76%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.54(d,1H),7.33(d,2H),7.18(d,1H),6.97(d,3H),5.14(s,2H),4.43(d,2H),4.07(m,1H),2.79(dd,1H),2.70(dd,1H),2.69(s,3H),2.24(m,1H),1.83(s,3H),0.92(d,6H)
實施例212：(S)-3-[4-(1-異丁基-3,7-二甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0279-243
使用獲得自製造實施例186-2之化合物(70mg,0.30mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(59.2mg,0.27mmol)而獲得標題化合物(44.8mg,40%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.46(d,1H),7.32(d,2H),7.14(d,1H),6.96(d,2H),5.13(s,2H),4.34(d,2H),4.07(br s,1H),2.81(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.66(s,3H),2.52(s,3H),2.18-2.22(m,1H),1.83(s,3H),0.91(d,6H)
實施例213：(S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0279-244
使用獲得自製造實施例187-2之化合物(0.09g,0.38mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.08g,0.38mmol)而獲得標題化合物(0.04g,27%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.31(d,2H),7.09(s,2H),6.97(d,2H),5.33(s,2H),4.21(d,2H),4.05(m,1H),2.79(dd,1H),2.72(dd,1H),2.65(s,3H),2.23(m,1H),1.83(s,3H),0.93(d,6H)
實施例214：(S)-3-[4-(1-乙基-3-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0280-245
使用獲得自製造實施例188-2之化合物(0.08g,0.36mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.08g,0.36mmol)而獲得標題化合物(0.07g,54%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.46(d,1H),7.32(d,2H),7.19(d,1H),6.96(d,2H),5.12(s,2H),4.51(q,2H),4.07(m,1H),2.81(dd,1H),2.73(dd,1H),2.66(s,3H),1.83(s,3H),1.44(t,3H)
實施例215：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0280-246
使用獲得自製造實施例189-2之化合物(42mg,0.132mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(26mg,0.12mmol)而獲得標題化合物(17mg,28%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.62(d,1H),7.32(d,2H),7.10(d,1H),6.94(d,2H),5.11(s,2H),4.39(d,2H),4.06(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.71(t,4H),2.82-2.58(m,9H),2.20(m,1H),1.81(d,3H),0.90(d,6H)
實施例216：(S)-3-[4-(7-氯-1-異丁基-3-嗎啉 -4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0281-247
使用獲得自製造實施例190-4之化合物(75mg,0.222mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(53mg,0.244mmol)而獲得標題化合物(88mg,76%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.71(d,1H),7.31(d,2H),7.26(d,1H),6.93(d,2H),5.24(s,2H),4.55(d,2H),4.04(m,1H),3.91(s,2H),3.70(t,4H),2.79-2.54(m,6H),2.29(m,1H),1.81(d,3H),0.90(d,6H)
實施例217：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0281-248
使用獲得自製造實施例191-2之化合物(59mg,0.196mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(47mg,0.216mmol)而獲得標題化合物(63mg,66%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.32(d,2H),7.16(d,1H),6.89(d,2H),5.09(s,2H),4.52-4.37(m,4H),4.07(m,1H),3.31(br s,4H),2.80-2.59(m,5H),2.20(m,1H),1.93(br s,4H),1.79(d,3H),0.91(d,6H)
實施例218：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0282-249
使用獲得自製造實施例192-2之化合物(78mg,0.247mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(59mg,0.272mmol)而獲得標題化合物(76mg,61%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.56(d,1H),7.37(d,2H),7.09(d,1H),6.90(d,2H),5.08-5.01(m,2H),4.39(d,2H),4.31-4.07(m,5H),2.92(br s,4H),2.83-2.59(m,5H),2.19(m,1H),1.86-1.82(m,7H),1.40(br s,2H),0.90(d,6H)
實施例219：(S)-3-[4-(1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0282-250
使用獲得自製造實施例193-4之化合物(79mg,0.260mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(62mg,0.286mmol)而獲得標題化合物(89mg,70%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.79(d,1H),7.39(s,1H),7.30(d,2H),7.11(d,1H),6.93(d,2H),5.15(s,2H),4.12(d,2H),4.05(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.71(t,4H),2.80-2.56 (m,6H),2.30(m,1H),1.81(d,3H),0.89(d,6H)
實施例220：(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0283-251
使用獲得自製造實施例194之化合物(47.5mg,0.23mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(51mg,0.23mmol)而獲得標題化合物(32.3mg,36%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.99(s,1H),7.55(d,1H),7.32(d,2H),7.16(d,1H),6.97(d,2H),5.29(m,1H),5.15(s,2H),4.07(br s,1H),2.81(m,1H),2.70-2.75(m,4H),1.83(s,3H),1.65(d,6H)
實施例221：(S)-3-[4-(7-甲基-1-丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0283-252
使用獲得自製造實施例195之化合物(32.4mg,0.16mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(35mg,0.16mmol)而獲得標題化合物(32.8mg,52%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.94(s,1H),7.54(d,1H),7.32(d,2H),7.16(d,1H),6.96(d,2H),5.14(s,2H),4.59(t,2H),4.07(br s,1H),2.77(m,1H),2.70(m,4H),1.89-1.92(m, 2H),1.83(s,3H),0.96(t,3H)
實施例222：(S)-3-[4-(3-氟甲基-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0284-253
使用獲得自製造實施例196-2之化合物(11.5mg,0.043mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(9.4mg,0.043mmol)而獲得標題化合物(12.4mg,66%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.73(d,1H),7.31(d,2H),7.25(d,1H),6.95(d,2H),5.28(s,2H),4.82(q,2H),4.02(br s,1H),3.86(s,2H),3.71(dd,4H),2.76-2.78(m,1H),2.69-2.71(m,1H),2.55(br s,4H),1.83(s,3H),1.48(t,3H)
實施例223：(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0284-254
使用獲得自製造實施例197之化合物(0.60g,2.94mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(0.64g,2.94mmol)而獲得標題化合物(0.72g,63%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 8.12(s,1H),7.31(d,2H),7.07(s,2H),6.98(d,2H),5.31(s,2H),5.24(m,1H),4.05(m,1H),2.83(dd,1H),2.74(s,3H),2.72(dd,1H),1.83(s,3H), 1.60(d,6H)
實施例224：(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0285-255
使用獲得自製造實施例198之化合物(70mg,0.368mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(88mg,0.405mmol)而獲得標題化合物(98mg,70%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.31(d,1H),7.34(d,1H),7.30(d,2H),7.13(d,1H),6.95(d,2H),6.56(d,1H),5.34(s,2H),4.21(m,1H),4.05(m,1H),2.84-2.65(m,2H),1.82(d,3H),1.52(d,6H)
實施例225：(S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0285-256
使用獲得自製造實施例199-3之化合物(26mg,0.117mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(28mg,0.129mmol)而獲得標題化合物(22mg,46%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.31(d,1H),7.31(d,2H),7.21(d,1H),6.98-6.93(m,3H),4.06(m,1H),4.03(d,2H),2.84-2.66(m,2H),2.19(m,1H),1.82(d,3H),0.91(d,6H)
實施例226：(S)-3-[4-(7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0286-257
使用獲得自製造實施例200之化合物(40mg,0.158mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(41mg,0.190mmol)而獲得標題化合物(37mg,53%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 8.50(br s,1H),8.30(br s,1H),8.04(s,1H),7.58(d,1H),7.33-7.18(m,5H),6.88(d,2H),5.89(s,2H),5.10(s,2H),4.05(m,1H),2.84-2.64(m,2H),2.54(s,3H),1.81(d,3H)
實施例227：(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0286-259
使用獲得自製造實施例201-2之化合物(57mg,0.16mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(35.4mg,0.16mmol)而獲得標題化合物(51.2mg,60%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.71(d,1H),7.33(d,2H),7.16(d,1H),6.97(d,2H),5.14(s,2H),4.39(d,2H),4.02(br s,1H),3.98(s,2H),2.81(m,1H),2.68-2.76(m,5H), 2.48-2.51(m,2H),2.21(m,1H),1.84(s,5H),1.71-1.74(m,2H),0.89(d,6H)
實施例228：(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0287-260
使用獲得自製造實施例202-3之化合物(64.4mg,0.22mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(49mg,0.22mmol)而獲得標題化合物(72.5mg,68%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.52(d,1H),7.37(d,2H),7.31(d,2H),7.11(d,1H),6.93(d,2H),6.22(d,1H),5.65(s,2H),5.11(s,2H),4.41(d,2H),4.02(br s,1H),2.79(m,1H),2.72(m,1H),2.67(s,3H),2.22(m,1H),1.83(s,3H),0.93(d,6H)
實施例229：(S)-3-{4-[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0287-261
使用獲得自製造實施例206-2之化合物(27.2mg,0.09 mmol)及之獲得自製造實施例155化合物(18.6mg,0.09mmol)而獲得標題化合物(22.7mg,50%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.64(d,1H),7.33(d,2H),7.15(d,1H),6.94(d,2H),5.22(br s,0.5H),5.12(s,2H),5.08(br s,0.5H),4.40(d,2H),4.09(s,2H),3.38-3.40(m,4H),2.73(m,1H),2.68(s,3H),2.65(m,1H),2.23(m,1H),1.98-2.08(m,2H),1.81(s,3H),0.95(d,6H)
實施例230：(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0288-262
使用獲得自製造實施例203-2之化合物(37mg,0.110mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(26mg,0.121mmol)而獲得標題化合物(38mg,65%)。
NMR：1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ 7.61(d,1H),7.32(d,2H),7.14(d,1H),6.95(d,2H),5.13(s,2H),4.39(d,2H),4.06(m,1H),4.00(s,2H),2.99(t,2H),2.86-2.63(m,7H),2.31-2.15(m,3H),1.82(d,3H),0.90(d,6H)
實施例231：(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0289-263
使用獲得自製造實施例204-4之化合物(65mg,0.20mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(48mg,0.22mmol)而獲得標題化合物(42mg,37%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.95(d,1H),7.29(d,2H),7.25(d,1H),7.13(s,1H),6.96(d,2H),5.22(s,2H),4.04(m,3H),3.82(2H),2.99(t,2H),2.83(t,2H),2.66(m.2H),2.28(m,3H),1.80(s,3H),0.91(d,6H)
實施例232：(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸之合成
Figure 102140079-A0202-12-0289-264
使用獲得自製造實施例205-2之化合物(55mg,0.16mmol)及獲得自製造實施例155之化合物(39mg,0018mmol)而獲得標題化合物(39mg,47%)。
NMR：1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ 7.97(d,1H),7.29(d,1H),7.24(d,1H),7.11(s,1H),6.98(d,2H),5.24(s,2H),4.06(m,3H),3.81(s,2H),2.73(m,2H),2.64(m,2H),2.51(m,2H),2.23(m,1H),1.84(m,2H),1.80(s,3H),1.75(m,2H),0.91(d, 6H)
實驗實施例1：使用人類GPR40表現細胞株評估測試化合物對Ca2+之誘導
(1)細胞株
藉由轉染GPR40表現載體至CHO-K1細胞而產生表現人類GPR40之細胞株且將其用於下述鈣流試驗。
(2)細胞培養基之製備及細胞培養
該細胞株於補充有10%(v/v)FBS(胎牛血清；Invitrogen)，0.5mg/ml遺傳霉素(Geneticin,Invitrogen)及1%(v/v)抗生素-抗真菌溶液(Invitrogen))之細胞培養基(F-12(Invitrogen)中於5% CO2及37℃條件培養。對於鈣流試驗，以細胞培養基稀釋細胞至濃度為5×105cells/ml，及將稀釋後之細胞懸浮液以100μl/孔的量分注至96-孔透明底黑色聚苯乙烯細胞培養盤(Corning)，然後培養24小時。將下述濃度之測試化合物添加至這些細胞，然後以FlexStation II384(Molecular Devices)測量胞內鈣濃度變化。於測量前製備下述溶液。
(3)用於FlexStation II384之鈣離子濃度變化測量之緩衝劑溶液之製備
首先，製備試驗緩衝劑溶液以用於製造螢光染劑溶液。此緩衝劑溶液藉由添加1M HEPES溶液(Invitrogen)至HBSS(Hanks’平衡鹽溶液)(Invitrogen)而製備，然後添加1M NaOH(Nacalai Tesque)以調整pH至7.4。然後根據鈣試驗5試劑盒(Molecular Devices)所附製造商的指示而製備螢光 染劑溶液，及將最終DMSO濃度調整至2%。
(4)以FlexStation II384測量之預處理
以100μl/孔的量添加螢光染劑溶液至培養24小時之細胞培養盤之上清液中。該盤於5% CO2及37℃條件培養1小時使得螢光染劑能進入細胞中。
將溶解於二甲基亞碸(DMSO ACROS)之測試化合物(即，實施例所製備之化合物)200倍稀釋於試驗緩衝劑溶液中以製備對應各自濃度之化合物溶液。將化合物TAK-875以200倍稀釋於試驗緩衝劑溶液中而作為陽性-對照組溶液。TAK-875為揭示於WO 2008/001931(申請人：武田藥品公司(Takeda Pharmaceuticals Company))之GPR40受體促效劑，及其係根據ACS Med.Chem.Lett.,2010,290描述之方法製備。將所製備之樣本溶液50μl添加至96-孔聚丙烯盤(NUNC)的各孔中，而藉此製備出化合物盤。最終，將化合物盤及以螢光染劑培養1小時之細胞培養盤放在FlexStation II384中。
(5)以FlexStation II384測量
在上述預處理後，以FlexStation II384測量各濃度之測試化合物溶液以50μl添加時之胞內鈣濃度變化。
以10μM作為陽性對照組之TAK-875化合物誘導之胞內鈣濃度變化為100%，將各濃度之測試化合物溶液的GPR40激動劑活性以相對活性值計算(%)。然後使用Prism 4軟體(GraphPad)繪製依賴於化合物濃度之相對活性值，而計算EC0.5值。EC0.5值表示展現相較於陽性對照組50%活性之 化合物濃度，且EC0.5係用於比較測試化合物間之激動劑活性。
(6)結果
結果顯示於表1。於表中，“+++”表示EC0.5值大於或等於0.001μM至小於0.05μM,“++”表示EC0.5值大於或等於0.05μM至小於0.5μM，及“+”表示EC0.5值大於或等於0.5μM。
Figure 102140079-A0202-12-0293-265
Figure 102140079-A0202-11-0003-373

Claims (9)

  1. 一種式(1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，
    Figure 102140079-A0305-02-0298-1
     其中，Q表示O或NH；R1表示H、C1-6烷基、C1-4雜烷基、雜環、芳基-C1-6烷基或雜環-C1-6烷基；R2表示H、C1-6烷基、C1-4雜烷基或鹵素；R3表示H、C1-6烷基或鹵素；R4表示H、O、C1-6烷基或鹵素；R5表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、雜環或C≡C-Me；R4與R5可相連接而形成5-或6-員環；R6表示H或C1-6烷基；以及R5與R6可相連接而形成3-員環，其中，該雜環基含有1個至4個選自N、O及S之雜原子之飽和、部分飽和或芳香3-至14-員環，其可視需要與苯或C3-8環烷基稠合，以及其中該結構
    Figure 102140079-A0305-02-0298-2
    係選自下列結構：
    Figure 102140079-A0305-02-0299-3
    、
    Figure 102140079-A0305-02-0299-4
    、
    Figure 102140079-A0305-02-0299-5
    、
    Figure 102140079-A0305-02-0299-6
    、
    Figure 102140079-A0305-02-0299-7
    及
    Figure 102140079-A0305-02-0299-8
    其中，E表示H、C1-6烷基或鹵素；以及G表示C1-6烷基、C1-4雜烷基或鹵素。
  2. 一種化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中該化合物係選自下列化合物：3-{4-[(1-異丙基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基-苯基]-丙酸；3-{4-[(1-苄基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苯乙基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苄基-2,3-二氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-{4-[(7-氯-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；3-(4-{[7-氯-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基甲基]-胺基}-苯基)-丙酸； 3-(4-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-基甲基]-胺基}-苯基)-丙酸；3-{4-[(7-氯-1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基甲基)-胺基]-苯基}-丙酸；[6-(1-苄基-3-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；3-[4-(1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-{4-[1-(4-氟-苯基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(7-甲基-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸；3-[4-(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(1-環己基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；3-[4-(1-甲基-3-o-甲苯基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸； 3-{4-[3-氯-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-丙酸；3-{4-[5-氟-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-丙酸；{6-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-甲磺醯基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲氧基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吲哚-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,6-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-苄基-2-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-氯-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,6-二甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-氯-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(5-甲基-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0302-9
    -2-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-甲磺醯基甲基-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3,5-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,4-二氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-4-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基)-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0304-10
    -2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-3-氟-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-(4,5-二氫-異
    Figure 102140079-A0305-02-0304-11
    唑-3-基)-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-嘧啶-2-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-嘧啶-2-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基)-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(1-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0305-12
    -2-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基)-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(4-氟-苄基)-2H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(5-甲基-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0305-13
    -2-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(5-甲基-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0305-14
    -2-基甲基)-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-嘧啶-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-嘧啶-4-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基)-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(5-甲基-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0305-15
    -2-基甲基)-1H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(5-甲基-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0305-16
    -2-基甲基)-2H-吲唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-吡啶-3-基甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[7-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-17
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-18
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-19
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-20
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-21
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(2-異丁基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-22
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-23
    唑-3-基-3-[4-(7-甲基-1-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0306-24
    -2-基甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-25
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0306-26
    唑-3-基-3-{4-[7-甲基-1-(5-甲基-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0306-27
    -2-基甲基)-1H-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸；(S)-3-{4-[1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 (S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-28
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-29
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-30
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-31
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-32
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(2-異丙基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-33
    唑-3-基-丙酸；[6-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；(S)-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-34
    唑-3-基-3-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；(S)-3-[4-(1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-35
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-36
    唑-3-基-丙酸；(S)-3-異
    Figure 102140079-A0305-02-0307-37
    唑-3-基-3-[4-(1-吡
    Figure 102140079-A0305-02-0307-38
    -2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸；[6-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸； 3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；[6-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[5-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-茚滿-1-基]-乙酸；[6-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-苄基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[6-(2-苄基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-丁酸；[5-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-茚滿-1-基]-乙 酸；[6-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙酸；[7-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0309-39
    烷-4-基]-乙酸；[6-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-5-氟-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-苯并三唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[6-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸；[6-(1-苄基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0309-40
    烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0309-41
    烷 -4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-異丁基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0310-42
    烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-苯乙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0310-43
    烷-4-基]-乙酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；7-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-
    Figure 102140079-A0305-02-0310-44
    烷-4-基}-乙酸；(S)-3-[4-(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-環己基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0310-45
    烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(2-異丁基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0310-46
    烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧 基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-苄基-7-甲基-1H-吲哚-6-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0311-47
    烷-4-基]-乙酸；[7-(2-苄基-7-甲基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0311-48
    烷-4-基]-乙酸；(S)-3-[4-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；[7-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-
    Figure 102140079-A0305-02-0311-49
    烷-4-基]-乙酸；7-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-
    Figure 102140079-A0305-02-0311-50
    烷-4-基}-乙酸；(S)-3-[4-(5-氟-1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲磺醯基-丙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[2-(四氫呋喃-3-基甲基)-2H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-甲氧 基-丙酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-丁酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-戊酸；(S)-3-{4-[2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-氰基-丙酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-3H-苯并三唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；2-[4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-環丙烷羧酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧 基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基-7-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環戊基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-甲磺醯基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲唑-5-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(2-異丁基-3-甲基-2H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-苯并[d]異
    Figure 102140079-A0305-02-0313-51
    唑-5-基甲氧基)-苯 基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[1-(2,2-二甲基-丙基)-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-6-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲氧基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-乙氧基甲基-1-異丁基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氯-1-異丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-異丙氧基甲基-1H-吲唑-6-基 甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-異丙基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-甲氧基甲基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-丁基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-丁基-3-氟-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-環丙基甲基-3-氟-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-甲基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-丁基-3-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯 基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丁基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-甲基-3-丙基-1H-吲唑-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3,7-二甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-乙基-3-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-氯-1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-吡咯烷-1-基甲基-1H- 吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟甲基-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-7-甲基-1H-吲唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(3-氟-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-[4-(1-異丁基-7-甲基-3-吡唑-1-基甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基 -7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-7-甲基-1H-吲唑-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸；以及(S)-3-{4-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-1-異丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中該化合物係用於治療糖尿病。
  4. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，以及醫藥上可接受之載劑。
  5. 一種胰島素促泌素或降血壓劑，其包含作為活性劑之如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物。
  6. 一種GPR40受體促效劑，其包含如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物作為活性劑。
  7. 一種用於預防或治療選自糖尿病、高血糖、葡萄糖耐受症、空腹血糖異常及糖尿病併發症所組成群組之疾病或疾患之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構 物作為活性劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中該糖尿病併發症為高脂血症、高血壓、視網膜病變、腎衰竭或肥胖。
  9. 一種申請專利範圍第1或2項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物之用途，其係用於製造用以選自糖尿病、高血糖、葡萄糖耐受症、空腹血糖異常及糖尿病併發症所組成群組之疾病或疾患的醫藥。
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