TW201629033A - 作為治療第二型糖尿病之ｇｐｒ４０促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物 - Google Patents

作為治療第二型糖尿病之ｇｐｒ４０促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物 Download PDF

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Abstract

揭示用以治療受到GPR40受體調節所影響的失調之化合物、組成物及方法。該等化合物係由以下式(I)表示： □ 其中R1、R2、R3、R5、R6、W、及A係如本文中所定義。

Description

作為治療第二型糖尿病之GPR40促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張美國臨時專利申請案第62/061,330號(2014年10月8日提出申請)之優先權，該臨時專利申請案係以引用方式全文併入本說明書中。
本發明有關一種屬於GPR40促效劑的新穎化合物，其可用於治療受到GPR40受體調節所影響的失調。本發明亦有關包含一或多種該等化合物之醫藥組成物、有關製備該等化合物及組成物的方法、及有關該等化合物或醫藥組成物用以治療與GPR40調節有關的各種疾病、症候群及失調的用途，該等疾病、症候群及失調包括第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
根據WHO 2013估計，糖尿病對全球人口持續帶來日益增大的健康風險，其影響全世界3.47億個體。糖尿病有兩種主要類型。第一型糖尿病影響約10%的糖尿病患者，其特徵在於胰腺胰島素供應之耗盡，該耗盡係起因於產胰島素β細胞之自體免疫破壞。治療需要投予外源性胰島素以滿足能量需求。第二型糖尿病(影響絕大多數(約90%)的糖尿病 群體)在身體無法有效地利用所產生的胰島素時發生。有一些因素可導致不良的胰島素反應，包括胰島素產生、胰島素分泌或胰島素敏感性之降低。在第二型糖尿病之初始階段，大部分患者之β細胞經歷功能性組織(functional mass)及胰島素輸出之補償性擴張。隨著疾病進展，此補償性反應最終失效且需要醫藥介入以適當調節葡萄糖水平。然而，在進一步的疾病進展情況下，最初處方的治療劑之有效性逐漸下降，因此需要將額外藥劑併入治療方案中，而各藥劑皆具有自身的副作用傾向性或風險。
減少肝臟葡萄糖產生之藥劑，即所謂的雙胍類，諸如二甲雙肌(metformin)或苯乙雙胍(phenformin)通常較佳作為用於新診斷患者之第一線治療。諸如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone)之格列酮(glitazone)經由過氧化體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)之活化而作用為胰島素敏化劑(亦即，增強胰島素作用)。此等試劑可提供在諸如肌肉、肝臟及脂肪之組織中增強胰島素作用之益處，但是其等之使用常常伴隨重量及水腫之增加。此外，羅格列酮近來已經與心臟病發作連結且隨後其使用係更加受限。胰島素促泌素磺醯脲(諸如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡嗪(glipizide)或格列本脲(glyburide))增強來自功能性β細胞之胰島素分泌且經常與雙胍或格列酮療法組合。然而，因為磺醯脲對刺激胰島素釋放之效果與葡萄糖水平無關，所以該等磺醯脲帶有誘導低血糖發生之風險。增重亦為此化合物類別之普遍副作用。
最近，已開發出能夠以葡萄糖依賴性方式誘導來自β細胞之胰島素分泌的藥劑，其係基於腸泌素肽荷爾蒙(例如，GLP-1、GIP)之機制。重要的是，因為此等試劑之葡萄糖依賴性機制，所以其等能夠提供葡萄糖控制，同時避免低血糖之風險。經工程化以提供體內增強的代謝穩定性之直接GLP-1受體促效劑Exendin-4(Byetta®)及Liraglutide(Victoza®)已開發出作為市售的生物治療劑。二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑(所謂的 「列汀類(gliptins)」，諸如西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)或阿格列汀(alogliptin))抑制內源性腸泌素之代謝降解，從而回應於循環葡萄糖水平提高而提供胰島素分泌的間接增加。
最近，作為受體的GPR40(其活化增強葡萄糖依賴性胰島素分泌)之辨識已引起對於此推定治療標靶之選擇性促效劑的研究。GPR40亦稱為游離脂肪酸受體1(FFR1)其係G蛋白耦聯受體家族中之一員，受體脫孤化研究證實其受到中鏈或長鏈飽和及不飽和脂肪酸(約C12-20)內源性活化(Brisco等人，2003,J Biol Chem,278：11303-11311；Itoh等人，2003,Nature,422：173-176；Kotarsky等人，2003,Biochem Biophys Res Commun,301：406-410)。在人類及嚙齒類動物中，雖然其存在於腦及腸內分泌(enteroendocrine)細胞中，但在胰腺β細胞中的表現特別高。β細胞之GPR40活化主要經由Gαq/11傳訊操作，此活化導致胞內鈣濃度增高，最後在葡萄糖存在下造成胰島素分泌增加。在腸內分泌細胞中，脂肪酸所致之GPR40活化造成刺激腸泌素分泌(Edfalk等人，2008,Diabetes,vol.57,pgs 2280-2287)。因此，除了直接促進來自胰島β細胞之GSIS之外，腸內分泌細胞中之GPR40活化亦經由所釋出之腸泌素之作用提供刺激GSIS的間接手段。
因為GPR40媒介之胰島素分泌效應有高血糖依賴性，故選擇性活化此受體提供獨特之潛在治療機制，藉此在低血糖事件的風險最低的情況下治療糖尿病狀態。已知GPR40的組織表現模式相對受限，因此選擇性GPR40促效劑相對於前述治療劑可提供具有改良之安全性特性的額外優點。因此，本發明之GPR40促效劑可提供用以治療糖尿病(尤其是第二型糖尿病)及其相關聯的病症的治療益處，糖尿病及其相關聯的病症包括第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、 代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹(其等與GPR40調節有關)。
本發明係關於式(I)之化合物 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH或N；R6為氫；R1係選自氫或甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2係選自氫或甲基；R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基(1,1-dioxothian-4-yl)、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基(1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-ylcarbonyl)、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4； 其中R4為i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基；iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基；v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)(1-C3-6環烷基-1-醇)甲基；xii)4-羥基-四氫哌喃-4-基甲基；xiii)2-(C3-7環烷基)-2-羥基乙基；xiv)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xv)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、溴基、氯基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含下列、由下列所組成及/或主要由下列所組成：醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及/或醫藥上可接受之稀釋劑與式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽形式。
亦提供用於製造醫藥組成物之方法，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：混摻式(I)之化合物與醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及/或醫藥上可接受之稀釋劑。
本發明進一步提供使用式(I)之化合物來治療或緩解對象(包括哺乳動物及/或人類)中之疾病、症候群、或病症的方法，其中該疾病、症候群、或病症受到GPR40促效之影響，諸如第二型糖尿病。
本發明亦有關本文所述之任一種化合物用於製備醫藥品的用途，其中製備之醫藥品是用以在有治療需要之對象中治療受到GPR40促效所影響的選自由下列所組成之群組的疾病或病症：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
本發明亦有關作為GPR40受體之選擇性促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物之製備。
舉例說明本發明的是治療選自由下列所組成之群組之由GPR40調節的失調之方法：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹，其包含對有治療需要之對象投予治療有效量的任一種前述化合物或醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明有關一種式(I)之化合物，用以治療選自由下列所組成之群組的受GPR40促效所影響的失調：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
在另一實施例中，本發明有關一種包含式(I)之化合物之組成物，用以治療選自由下列所組成之群組的受GPR40促效所影響的失調：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
在提及取代基時，用語「獨立地(independently)」係指其中當可能有超過一個取代基時，該等取代基彼此可為相同或不同的情況。
用語「烷基(alkyl)」無論是單獨使用或作為取代基的部分使用，係指具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。因此，碳原子之指定數目(例如C1-8)係獨立地指在烷基部分(moiety)中的碳原子數目或是在較大含烷基取代基之烷基部分中的碳原子數目。在具有複數個烷基之取代基如(C1-6烷基)2胺基-中，該二烷基胺基之C1-6烷基可為相同或不同。
用語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基，其中用語「烷基(alkyl)」係定義如上。
用語「烯基(alkenyl)」與「炔基(alkynyl)」係指具有2至8個碳原子之直鏈與支鏈碳鏈，其中烯基鏈含有至少一個雙鍵，而炔基鏈含有至少一個三鍵。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指3至14個碳原子之飽和或部分飽和的單環或多環烴環。此類環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、與金剛烷基(adamantyl)。
用語「雜環基(heterocyclyl)」係指一具有3至10個環員之非芳族單環或雙環環系，其環員包括至少1個碳原子與1至4個獨立地選自N、O與S之雜原子。用語雜環基(heterocyclyl)所包括的有一5至7個環員之非芳族環狀環，其中1至2個環員為N，或者一5至7個環員之非芳族環狀環，其中0、1或2個環員為N並且至多2個環員為O或S且至少一個環員必須為N、O、或S；其中，可選地，該環含有0至1個不飽和鍵，並且可選地，當該環為6或7個環員者時，其含有至多2個不飽和鍵。形成雜環之碳原子環員可為完全飽和或部分飽和。用語「雜環基(heterocyclyl)」亦包括兩個橋接以形成雙環之5員單環雜環烷基。不將此類基團視為完全芳族並且不將其稱為雜芳基。當雜環為雙環時，該雜環之兩個環為非芳族並且該兩環之至少一者含有雜原子環員。雜環基之實例包括但不限於吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、嗎福林基(morpholinyl)、硫代嗎福林基(thiomorpholinyl)與哌基(piperazinyl)。除非另有說明，雜環係將其側基連接至任何會導致穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「芳基(aryl)」係指6至10個碳員之不飽和、芳族單環或雙環。芳環之實例包括苯基與萘基。用語「雜芳基(heteroaryl)」係指具有5至10個環員之芳族單環或雙環芳環系，而且其含有碳原子及1至4個獨立地選自於由N、O及S所組成的群組之雜原子。包括於用語雜芳基(heteroaryl)內者為5或6員之芳環，其中該環由碳原子組成且具有至少一個雜原子員。合適的雜原子包括氮、氧和硫。於5員環的情況中，雜芳基環較佳地包含一個氮、氧或硫員，此外包含至多3個額外氮。在6員環的情況中，雜芳基環較佳地包含1至3個氮原子。當該6員環具有3個氮時，至多2個氮原子係相鄰。雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、 唑基(oxazolyl)、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基(isoxazolyl)、異噻唑基、二唑基(oxadiazolyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡基(pyrazinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基(benzoxazolyl)、苯并異唑基(benzisoxazolyl)、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基與喹唑啉基。除非另有說明，雜芳基係將其側基連接至任何會導致穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」係指氟、氯、溴與碘原子。
用語「羧基(carboxy)」係指基團-C(=O)OH。
用語「甲醯基(formyl)」係指基團-C(=O)H。
用語「側氧基(oxo)」或「氧負離子基(oxido)」係指基團(=O)。
當用語「烷基(alkyl)」或「芳基(alkyl)」或其任一前綴字根出現於取代基名稱中時(例如芳基烷基、烷基胺基)，則該名稱應被解釋為包括前文針對「烷基(alkyl)」及「芳基(alkyl)」所給予之限制。碳原子之指定數目(例如C1-C6)係獨立地指在烷基部分、芳基部分或其中烷基以前綴字根出現的較大取代基中之烷基部分的碳原子數。對於烷基與烷氧基取代基，碳原子之指定數目包括所有涵括於一給出指定範圍中的獨立成員。例如，C1-6烷基會包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基各者以及其子組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，本揭露全文中所使用之標準命名規則係由指定側鏈之末端部分先開始描述，之後朝連接點描述相鄰官能性。因此，舉例來說，「C1-C6烷羰基(C1-C6 alkylcarbonyl)」取代基係指具下式之基團：
取代基「-CH2O-」經定向以使得氧原子共價結合至含Z的環。類似地，取代基「-OCH2-」經定向以使得亞甲基共價結合至含Z的環。
在一立體中心上之用語「R」代表該立體中心純為如所屬技術中所定義之R-組態；同樣地，用語「S」意指該立體中心純為S-組態。如本文中所使用，在立體中心處之用語「*R」或「*S」係用以代表該立體中心為純粹但未知的組態。如本文中所使用，用語「RS」係指存在為R-與S-組態之混合的立體中心。同樣地，用語「*RS」或「*SR」係指存在為R-與S-組態之混合並且相對於分子中之另一立體中心為未知組態的立體中心。
含有一個未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為兩種鏡像異構物之混合物。含有兩個皆未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為四種非鏡像異構物之混合物。含有兩個皆標示「RS」之立體中心且繪出立體鍵結符號之化合物為兩組分混合物，其相對立體化學如所繪示者。含有兩個皆標示「*RS」之立體中心且繪出立體鍵結符號之化合物為相對立體化學為未知之兩組分混合物。未標示且未繪出立體鍵結符號的立體中心係R-與S-組態之混合。對於未標示且繪出立體鍵結符號之立體中心，其絕對立體化學係如所繪示者。
除非另有說明，在分子中之特定位置上之任何取代基或變數的定義，係意欲為獨立於其在該分子其他位置上之定義。應理解的是，本發明化合物上之取代基與取代方式可由在該項技術領域中具有通常知識者來選用，以提供化學穩定之化合物，且該化合物可用該項技術領域中之習知技術或本文中所提出方法輕易合成。
用語「對象(subject)」係指已成為治療、觀察或實驗標的之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指活性化合物或藥劑(包括本發明化合物)能夠在組織系統、動物或人類中誘發生物或醫療反應的量，該生物或醫療反應係研究者、獸醫師、醫生或其他臨床醫師所追求者，其包括減輕或部分減輕待治療之疾病、症候群、病症或失調的症狀。
用語「組成物(composition)」係指包括治療有效量之特定成分的產品，以及任何直接或間接由該特定量之特定成分的組合所導致之產品。
用語「GPR40促效劑(GPR40 agonist)」意欲涵括與GPR40交互作用以顯著增加其催化活性，藉以提高其受質濃度之化合物。
用語「經GPR40調節(GPR40-modulated)」係用來指受到GPR40受體之調節影響之狀況，包括但不限於由GPR40受體媒介之狀態，其用於治療疾病或病症諸如第二型糖尿病或葡萄糖耐受不良。
如本文中所用者，除非另有說明，用語「由GPR40受體調節之失調(disorder modulated by the GPR40 receptor)」應意指在以GPR40受體促效劑治療時，其特徵症狀中至少一者得到舒緩或消除的任何疾病、失調或病症。適當之實例包括但不限於第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹；更佳的是第二型糖尿病及葡萄糖耐受不良。
如本文中所使用，除非另有說明，用語「心血管危險因子(ardiovascular risk factors)」應意指其中肥胖或糖尿病(較佳為第二型糖尿病)在該失調或病症的起始或惡化中扮演某一角色的任何心血管疾病、失調或病症。適當之實例包括但不限於高血壓、動脈粥狀硬化及心肌纖維化。
如本文中所使用，除非另有註明，用語「影響(affect)」或「受影響(affected)」(在指稱一受到GPR40促效之影響的疾病、症候群、病症或失調時)包括該疾病、症候群、病症或失調之一或多種症狀或徵象在頻率及/或嚴重性之降低；及/或包括預防該疾病、症候群、病症或失調之一或多種症狀或徵象的發展或預防該疾病、病症、症候群或失調的發展。
本發明之化合物可用於治療或緩解受到GPR40受體促效影響的疾病、症候群、病症或失調之方法。此類方法包含下列、由下列組成及/或主要由下列組成：對有該治療、緩解及/或預防需要之對象(包括動物、哺乳動物、與人類)投予治療有效量的式(I)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
尤其，式(I)之化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽形式可用於治療或緩解諸如下列者的疾病、症候群、病症或失調：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
更特定而言，該等式(I)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽形式可用於治療或緩解第二型糖尿病或葡萄糖耐受不良，包含對有治療或緩解需要之對象投予治療有效量的式(I)之化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽形式(如本文中所定義者)。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中a)環W為苯基；b)環W為吡啶基；c)A為-CH2O-；d)A為-OCH2-；e)Z為CH，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；f)Z為N，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；g)R2為氫；h)R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基、C1-3烷基磺醯基、 C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4；其中R4為i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基；iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基；v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xii)四氫呋喃-3-基；i)R3為氫或-OR4取代基；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基； vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基；j)R3係選自由以下組成之群組：氫；甲基；羥基；氯基；(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基；4-3-甲磺醯基丙氧基；1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基；1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基；1,1-二側氧基噻烷-4-基；(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基；(1-羥基環丙基)乙氧基；3-羥基-3-甲基丁氧基；2,3-二羥基丙氧基；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；2-甲氧基乙氧基；(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基；(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基；3-(甲磺醯基)丙氧基；1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基；2-乙氧基乙氧基；(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基；甲磺醯基；甲基磺醯胺基；哌啶-4-基；哌啶-4-基甲基；及(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；k)R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；以及以上實施例a)至k)的任何組合，其限制條件是應理解將其中相同取代基之不同實施例會合併的組合排除；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH或N；R6為氫；R1係選自氫或甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4；其中R4為i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基；iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基； v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基； 或，當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4；其中R4為i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基；iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基；v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或Z為N，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫或-OR4取代基；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基； 或vii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基；A為-CH2O-或-OCH2-；當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫或取代基，該取代基係哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、或-OR4；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基； iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-；當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫或-OR4取代基；其中R4為 i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH或N R6為氫；R1係選自氫或甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基； R2係選自氫或甲基；R3係選自由以下組成之群組：氫；甲基；甲氧基；羥基；氯基；(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基；4-3-甲磺醯基丙氧基；1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基；1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基；1,1-二側氧基噻烷-4-基；(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基；(1-羥基環丙基)乙氧基；3-羥基-3-甲基丁氧基；2,3-二羥基丙氧基；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；2-甲氧基乙氧基；(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基；(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基；3-(甲磺醯基)丙氧基；1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基；2-乙氧基乙氧基；(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基；甲磺醯基；甲基磺醯胺基；3-羥基-3-甲基丁氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基；四氫呋喃-3-基氧基；哌啶-4-基；哌啶-4-基甲基；及(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基或吡啶基； A為-CH2O-或-OCH2-；當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2係選自氫或甲基；R3係選自由以下組成之群組：氫；甲基；甲氧基；羥基；氯基；(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基；4-3-甲磺醯基丙氧基；1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基；1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基；1,1-二側氧基噻烷-4-基；(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基；(1-羥基環丙基)乙氧基；3-羥基-3-甲基丁氧基；2,3-二羥基丙氧基；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；2-甲氧基乙氧基；(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基；(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基；3-(甲磺醯基)丙氧基；1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基；2-乙氧基乙氧基；(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基；甲磺醯基；甲基磺醯胺基；3-羥基-3-甲基丁氧基；(四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基；四氫呋喃-3-基氧基；哌啶-4-基；哌啶-4-基甲基；及(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之額外實施例包括式(I)之化合物 其中環W為苯基；A為-CH2O-；Z為CH；R6為氫；R1為甲基乙炔基；R2為氫；R3為氫；R5為甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之額外實施例包括式(I)之化合物 其中 環W為苯基；A為-CH2O-；Z為CH；R6為氫；R1為(S)-甲基乙炔基；R2為氫；R3為氫；R5為甲基；或其醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之另一實施例有關式(I)之化合物，其為3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 97 或其醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之另一實施例有關式(I)之化合物，其為(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 2 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之另一實施例有關式(I)之化合物，其為3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 97
本發明之另一實施例有關式(I)之化合物，其為(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 2
本發明之額外實施例包括如本文所定義之式(I)之化合物，或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、或醫藥上可接受之鹽形式，如以下表1中之列表中所例示。
在另一實施例中，本發明有關式(I)之化合物 其係選自由下列所組成之群組：Cpd 1，3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸；Cpd 2，(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 3，(3S)-3-[4-[[3-[4-[(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基]-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 4，(3S)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲磺醯基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 5，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 6，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 7，(3S)-3-[4-[[3-(4-羥基-2-甲基-苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 8，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 9，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 10，(3S)-3-[4-[[3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸； Cpd 11，(3S)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 12，(3S)-3-(4-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 13，(3S)-3-(4-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 14，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 15，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 16，(3S)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 17，(3S)-3-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 18，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 19，(3S)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 20，(3S)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 21，(3S)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 22，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 23，(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 24，(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 25，(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 26，(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 27，(3S)-3-(4-(((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 28，2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 29，2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 30，2-(3-側氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 31，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 32，2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 33，2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 34，2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 35，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸； Cpd 36，2-((1r,3r)-1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)乙酸；Cpd 37，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 38，2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 39，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 40，2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 41，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 42，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 43，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 44，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 45，3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 46，3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 47，3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸； Cpd 48，(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 49，(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 50，(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 51，(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 52，(3S)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 53，3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸；Cpd 54，(3S)-3-[4-[([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 55，(3S)-3-[4-[([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 56，(3S)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸；Cpd 57，(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 58，(3S)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 59，(3S)-3-{4-[((3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸；Cpd 60，(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 61，3-[6-([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸；Cpd 62，3-(6-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 63，3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 64，3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 65，(3S)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 66，(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 67，(3S)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 68，(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 69，(3S)-3-(4-[[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸；Cpd 70，(3S)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸Cpd 71，(3R)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸Cpd 72，(3S)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸 Cpd 73，(3R)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸Cpd 74，(3S)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 75，(3R)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 76，(3S)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 77，(3R)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 78，(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 79，(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 80，(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 81，(3S)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 82，(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 83，(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 84，(3S)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 85，(3R)-3-[6-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸；Cpd 86，(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 87，(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 88，(3R)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 89，(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 90，(3R)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 91，(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 92，(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 93，(3S)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 94，(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 95，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 96，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 97，3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 98，(3R)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；或其醫藥上可接受之鹽形式。
使用於醫藥中時，式(I)之化合物之鹽係指無毒性「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」。然而，其他鹽類可用於製備式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽形式。式(I)之化合物之合適醫藥上可接受鹽包括酸加成鹽(acid addition salt)，其可藉由例如將化合物之溶液與醫藥上可接受酸溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。再者，當式(I)之化合物帶有一酸性分子部分(moiety)時，其合適醫藥上可接受之鹽類可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及用合適有機配位基形成之鹽，例如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受鹽類包含乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、伸乙二胺四乙酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、伸乙二胺四乙酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexyl resorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)銨鹽、油酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、 次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)與戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受鹽之代表性酸與鹼中，酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸(camphoric acid)、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-麩胺酸、-側氧-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric acid)、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴摩酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic acid)、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸；以及鹼包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、本札辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎福林、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇與氫氧化鋅。
本發明實施例包括式(I)之化合物的前藥。一般而言，此等前藥將為該化合物的功能性衍生物，其可於體內輕易轉換為所需之化合物。因此，在本發明的治療或預防實施例方法中，用語「投予(administering)」涵括以該特定揭露的化合物，或是以一可能未被具體揭露，但在投予病患 後可在體內轉換成該特定化合物的化合物，來治療或預防各種所述的疾病、病症、症候群與失調。選擇及製備合適前藥衍生物之習知程序已描述於如「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
若該根據本發明實施例之化合物具有至少一個掌性中心，則它們可因此存在為鏡像異構物。若該化合物具有兩個或更多個掌性中心，則它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。再者，化合物之某些結晶形式可存在為多形體，而意欲將此類形式包括於本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。熟習技藝人士會理解本文中所用之化合物用語，係意指包括式(I)之溶劑合化合物。
若根據本發明某些實施例之製備化合物的方法產生立體異構物的混合物，則這些異構物可透過常規技術諸如製備型層析法來分離。化合物可經製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可透過鏡像選擇合成(enantiospecific synthesis)或離析法(resolution)來製備。化合物可藉由例如標準技術來離析為其組分鏡像異構物，諸如藉由與具光學活性酸(諸如(-)-二-對-甲苯甲醯基-d-酒石酸與/或(+)-二-對-甲苯甲醯基-1-酒石酸)進行鹽形成，以形成非鏡像異構物對，接著進行分段結晶(fractional crystallization)與游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除掌性助劑而離析。或者，化合物可使用掌性HPLC管柱來離析。
本發明的一個實施例係關於組成物(包括醫藥組成物)，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：式(I)之化合物之(+)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物的(-)-異構物。在本上下文中，實質上不含意指小於約25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約 5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(-)-異構物，其計算如下：
本發明的另一實施例係關於組成物(包括醫藥組成物)，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：式(I)之化合物之(-)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物的(+)-異構物。在本上下文中，實質上不含意指小於約25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(+)-異構物，其計算如下：
在任何製備本發明之多個實施例化合物的方法中，對於任何相關分子上的敏感或反應性基團加以保護可能為必要及/或所欲的。此可以藉由現有的保護基來達成，Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,1999中者。保護基可在便利的後續階段中利用該項技術習知的方法去除。
即使本發明實施例的化合物(包括其醫藥上可接受的鹽類及醫藥上可接受的溶劑合物)可以被單獨投予，一般會根據擬給藥途徑及標準製藥或動物醫藥常規，將它們選擇與醫藥上可接受的載體、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑混合投予。因此，本發明的特定 實施例係關於醫藥及動物醫藥組成物，其包含式(I)之化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑。
舉例而言，在本發明實施例的醫藥組成物中，式(I)之化合物可與任何合適的(多種)黏合劑、(多種)潤滑劑、(多種)懸浮劑、(多種)塗布劑、(多種)溶解化劑及上述者之組合混摻。
含有本發明化合物的固體口服劑型，諸如錠劑或膠囊，可視適用情形一次投予至少一種劑型。也可能將化合物以緩釋配方投予。
可用來投予本發明化合物的其他口服形式包括酏劑(elixir)、溶液、糖漿及懸浮液；各者可選地含有調味劑及著色劑。
或者，式(I)之化合物可藉由吸入(氣管內或鼻內)，或是以栓劑或子宮托(pessary)的形式投予，或者以乳液、溶液、乳膏、軟膏或塵粉的形式局部投予。例如，可將該等結合至包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成之乳膏中：聚乙二醇水性乳液或液體石蠟。該等亦可以約1%至約10%之濃度(以乳膏重量計)結合至軟膏中，該軟膏包含下列、由下列組成、及/或主要由下列組成：蠟或軟石蠟基底，連同任何可能需要的安定劑和防腐劑。替代性投予手段包括使用皮膚或經皮貼劑來經皮投予。
本發明的醫藥組成物(以及單獨的本發明化合物)也可經由腸胃外注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或脊髓內注射。在這種情況中，組成物也將包括適合的載劑、適合的賦形劑及適合的稀釋劑中的至少一者。
對於非經腸投予，本發明的醫藥組成物最好是以可能含有其他物質的無菌水溶液形式使用，該其他物質例如足夠的鹽和單醣以使該溶液與血液等張。
對於經頰或舌下投予，本發明的醫藥組成物可以錠劑或含錠(lozenge)的形式投予，其可用現有方式製成。
以進一步的實例說明之，含有至少一種式(I)之化合物作為活性成分的醫藥組成物可根據現有製藥合成技術，藉由將(多種)化合物與醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的稀釋劑及/或醫藥上可接受的賦形劑混合而製備。載劑、賦形劑與稀釋劑可有廣泛各式不同形式，取決於所欲的投予途徑(例如口服、非經腸等)。因此，對於液體口服製劑如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液而言，合適載劑、賦形劑與稀釋劑包括水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、著色劑與類似者；對於固體口服製劑如粉劑、膠囊與錠劑而言，合適載劑、賦形劑與稀釋劑包括澱粉類、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩散劑與類似者。固體口服製劑亦可選地以物質如糖塗布或是以腸溶衣塗布，以調節吸收和崩解的主要位置。對於非經腸投予，載劑、賦形劑及稀釋劑通常將包括無菌水，並且可加入其他成分以增加組成物的溶解度及保存性。可注射懸浮液或溶液也可利用含水載劑以及適當的添加劑(像是溶解化劑及防腐劑)製備。
在一個平均(70kg)人類之每日約1至約4次的治療方案中，一治療有效量的一式(I)之化合物或其醫藥組成物所包括的活性成分的劑量範圍如下：約0.1mg至約3000mg，或其中任何的特定量或範圍，特別是約1mg至約1000mg，或其中任何的特定量或範圍，或更特別是約10mg至約500mg，或其中任何的特定量或範圍；雖然對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，顯然一式(I)之化合物的治療有效量將會隨著待治療的疾病、症候群、病症及疾患的變化而改變。
關於口服投予，醫藥組成物較佳係以錠劑形式提供，該錠劑形式含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250及約500毫克的式(I)之化合物。
有利的是，式(I)之化合物可以單一每日劑量投予，或可將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的分次劑量投予。
可輕易決定待投予之式(I)之化合物的最佳劑量，並會根據使用的特定化合物、投予模式、製劑強度及疾病、症候群、病症或失調的進展而改變。除此之外，與接受治療之特定對象相關的因素(包括對象性別、年齡、體重、飲食和投予時間)將使得劑量需要調整以達到適當的治療程度與所欲的治療效果。因此，上述劑量為平均情況的示例。當然，個別情況下需要較高或低劑量範圍皆為可行的，該等範圍也包含於本發明之範疇中。
當有式(I)之化合物使用需求的對象需要時，式(I)之化合物可用任何上述組成物及劑量療程，或藉由本發明所屬技術領域中所建立的那些組成物和劑量療程來投予。
本發明之一個實施例有關一種醫藥組合物，其包含3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(化合物97)及醫藥上可接受之載體、醫藥上可接受之賦形劑、及醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
本發明之另一實施例有關一種醫藥組合物，其包含(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(化合物2)及醫藥上可接受之載體、醫藥上可接受之賦形劑、及醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
作為GPR40促效劑，式(I)之化合物可用於治療或預防一對象的疾病、症候群、病症或失調的方法，該對象包括動物、哺乳動物與人類，其中該疾病、症候群、病症或失調受到GPR40受體調節(包括促效)的影響。該等方法包含下列、由下列組成、及/或主要由下列組成：對需要 該治療或預防之對象(包括動物、哺乳動物及人類)投予治療有效量的式(I)之化合物、鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明有關一種式(I)之化合物，用以治療選自由下列所組成之群組的受GPR40受體促效所影響的失調：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及膽固醇/脂質、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹；較佳為第二型糖尿病、代謝症候群及葡萄糖耐受不良；更佳為第二型糖尿病或葡萄糖耐受不良。
在另一實施例中，本發明有關用以治療第二型糖尿病的式(I)之化合物。
在另一實施例中，本發明有關用以治療肥胖的式(I)之化合物。
在另一實施例中，本發明有關用以治療代謝症候群的式(I)之化合物。
在另一實施例中，本發明有關用以治療胰島素抗性的式(I)之化合物。
在另一實施例中，本發明有關用以治療葡萄糖耐受不良的式(I)之化合物。
一般合成方法
本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方式合成，並且以後續的方案與實例說明。由於該等方案係為說明範例，所以不應將本發明解讀為受該等方案及實例所述之化學反應及條件限制。用於該等方案及實例中之各種起始材料係為市售可得或者可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法來製備。變數係如本文中所定義者。
本說明書中所使用之縮寫，特別是方案及實例中者，係如下所示：
方案A說明一種用於製備本發明之某些式(I)之化合物之方法，其中A為-CH2O-。
方案A
某些式(I-A)之化合物可如方案A中所說明之一般合成途徑所概述來合成。在較佳介於0與50℃之間的溫度下，於合適的溶劑(諸如DCM、DCE、CCl4、THF、二烷、DMF及類似者)中以鹵化試劑(諸如NBS、NIS)，或於HOAc中以Br2處理5-羥基甲基苯并噻吩II可提供3-鹵化苯并噻吩III，其中X係溴或碘。在合適的偶合條件下，鹵化苯并噻吩III可與式(R3)(R5)W-M之化合物(其中R3、R5及W係如本文中所定義者)反應，以產生式IV之對應偶合產物。選擇式(R3)(R5)W-M之化合物，其中M可為(a)一硼酸，以形成式(R3)(R5)W-B(OH)2之化合物；(b)一經合適選擇之硼酸酯(諸如硼酸品納可醇酯(pinacolatoboryl)、硼酸新戊二醇酯(neopentylglycolatoboryl)、與類似者)；(c)一經合適選擇之三烷錫烷基，諸如三(正丁基)錫與類似者；(d)一經合適選擇之三烷矽基，諸如三烯丙矽基與類似者；(e)一經合適選擇之芳基二烷基矽基(諸如2-(羥基甲基)苯基二甲基矽基與類似者)或(f)經合適選擇之有機鋅試劑(諸如(R3)(R5)W-ZnX)，其中X為鹵素(諸如Cl、Br或I)。
舉例而言，式(R3)(R5)W-M之化合物(其中M較佳為-B(OH)2)或經合適選擇之經W取代之硼酸酯可在鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下與式III化合物反應，更特定為在下列條件下反應，包括於一經合適選擇之鈀催化劑存在下，諸如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)-二氯-鈀(II)、烯丙基氯化鈀(II)二聚物、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、2-(二-三級丁基膦)聯苯、二氯-雙(二-三級丁基苯基膦)-鈀(II)、[1,1'-雙-(二苯基膦)-二茂鐵]-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(PdCl2(dppf)．DCM)、肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)、(1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵氯化鈀(II)與類似者；可選地於一經合適選擇之配位基存在下，諸如三苯基膦、三-鄰甲苯膦、三丁基膦、三(三級丁基)-膦、三環己基膦、1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯、S-Phos、Ru-Phos、雙[2-(聯苯-膦基)苯基]醚、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、參(2-呋喃基)膦、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽與類似者；於一經合適選擇之無機鹼存在下(諸如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氟化銫、氟化鉀、四丁基氟化銨、三級丁氧化鉀、三級丁氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉；磷酸鉀或較佳為碳酸鈉)；在經合適選擇之溶劑中，諸如乙醇、THF、DMF、甲苯、苯、DME、H2O、1,4-二烷(1,4-dioxane)、與類似者、或其之組合；於約室溫至約180℃範圍內之溫度下。
式IV之化合物可在Mitsunobu條件下(有關回顧參照：Mitsunobu,O.Synthesis(1981),1-28)，在三苯基膦、三-正丁基膦、三-三級丁基膦、或樹脂結合三苯基膦等效物(諸如PS-PPh3)及疊氮基偶合試劑(諸如DIAD、ADDP、DBAD或DEAD及類似者)之存在下，於有機溶劑(諸如THF、MeCN、甲苯、N,N-DMA、及類似者)中，在較佳25至100℃之溫度下，與式VI之化合物(其中R1及R6係如本文中所定義者)反應，以產生式VII之化合物。
或者，式IV之化合物之醇官能基可轉換成合適的脫離基(LG)諸如Cl、Br、I、甲苯磺酸基(tosylate)、甲磺酸酯基(mesylate)、4-硝基苯磺酸酯基(nosylate)及類似者，(如描述於March,J.Advanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms and Structure,2nd ed.；McGraw-Hill Co.：New York,1977；pp 326中者)，如藉由式V之化合物所說明，其可隨後與式VI之化合物在合適的鹼之存在下反應，以提供式VII之化合物。舉例而言，以鹵化試劑諸如(草醯氯、草醯溴、亞硫醯氯、亞硫醯溴、Ph3P．Br2、PBr3及類似者)，或以磺醯鹵(諸如甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、4-硝基苯磺醯氯及類似者)處理式IV之化合物；在鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaH、及類似者之存在下，於溶劑(諸如NMP、DMF、THF、及類似者)中，在較佳25至150℃之間的溫度下進行該處理可得到式V之化合物。式V之化合物之反應可與式VI之化合物，在合適的鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaH、及類似者)之存在下，於溶劑(諸如NMP、DMF、THF、及類似者)中，在較佳25至150℃之間的溫度下反應，以提供式VII之化合物。
式VII之化合物之酯官能基之水解可在多種條件下實現以提供式(I-A)之化合物(諸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.；John Wiley & Sons,Inc.：New York,1999中所述)。舉例而言，在25℃與100℃之間的溫度下，於溶劑(諸如THF、EtOH、MeOH、二烷及水及類似者、或其混合物)中，以鹼(諸如NaOH、LiOH、KOH、CsOH及類似者)處理式VII之化合物可提供式(I-A)之化合物。用於此轉化的較佳方法包括以水性鹼(諸如NaOH或LiOH)，於混合溶劑(諸如THF/MeOH)中，在約室溫下，處理式VII之化合物。
應理解，在某些式(R 3 )(R 5 )W-M、IV、V、或VII之化合物中，R3可含有可選地帶有合適的官能保護基(P)之官能基(諸如Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie,Ed.；Plenum Press：1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.；John Wiley & Sons,Inc.：New York,1999中所述)。在R3經一或多個胺基取代之此類情況下，可結合合適的保護基(諸如Boc、Cbz、及類似者)，其可在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下經去保護，以得出本發明之式(I-A)之化合物。例如，Boc受保護之胺可在酸性條件下使用試劑(如HCl、TFA與類似者)經去保護。同樣地，Cbz受保護之胺可在酸性條件或氫解下經去保護。在R3經羰基取代之情況下，可結合合適的保護基(諸如甲基、乙基及三級丁基酯及類似者)，該等保護基可在酸性條件(諸如HCl、TFA及類似者)下經去保護。在R3經羥基取代之情況下，可結合合適的保護基(諸如MOM、THP、三級丁基醚、縮丙酮化合物(對於1,2-二羥基化取代基)及類似者)，該等保護基可在酸性條件(諸如HCl、TFA及類似者)下經去保護。由去保護產生之未掩蔽官能基可根據本發明所屬技術領域中之習知方法經歷進一步化學轉化，以得出式(I-A)之額外衍生物。
在某些情況下，本發明之式IV之化合物可有利地藉由替代交叉偶合策略製備，如方案B中所說明。
方案B
在如先前方案A之描述的鈴木偶合條件下，式III之化合物可與聯硼酸品納可酯(bis(pinacolato)diboron)反應得到式VIII之對應硼雜環戊烷(borolane)。式VIII之化合物可繼而與式(R3)(R5)W-X之芳族鹵化物(其中(R3)(R5)W及X為如方案A中所定義者)反應，以直接提供式IV之化合物。在某些情況下，此偶合反應得出式IX之對應醛化合物，該對應醛化合物在以合適的還原劑(如描述於Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional Group Preparations,2nd ed.；Wiley-VCH：New York,1999；pp 61中者)(諸如NaBH4、LAH、B2H6、DIBAL-H、NaCNBH3、AlH3、LiAlH(O-t-Bu)3、KBH(O-i-Pr)3、及類似者，較佳NaBH4或B2H6)，於溶劑(諸如THF、醚、二烷、MeOH、EtOH及類似者)，在較佳0至75℃之間的溫度下處理之後，可提供式IV之醇。
本發明之某些式IV之化合物(其中R3為-OR4c)可如方案C中所說明來製備。如本文中所定義，R4c為R4，其中經羥基取代之R4取代基經習知羥基保護基而合適地經保護。
方案C
在先前所述之偶合條件下，以式(R 4c O)(R 5 )W-M之化合物(其中W、R5、及M為如方案A中所定義者)處理式III之化合物可直接提供式IVa之化合物。或者，式III之化合物可與式(HO)(R 5 )W c -M化合物(其中Wc為苯基，且M較佳為硼酸或硼酸酯)在如先前所述之合適的偶合條件下反應，以提供式X之對應的偶合產物。在鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaH、及類似者)之存在下，於溶劑(諸如NMP、DMF、THF、及類似者)中，在25至150℃之間的溫度下，以式R 4c -LG之化合物(其中LG為如先前所述之脫離基)將式X之化合物烷基化可提供式Iva之化合物。或者，式X之化合物可藉由與式XI之環氧化物(其中Rc為氫且R4c1係定義為C1-6烷基、C3-7環烷基、或C1-3烷氧基(C1-8)烷基)反應來烷基化，以提供式IVc之化合物。同樣地，式X之化合物可藉由與式XI之環氧化物(其中Rc及R4c1可一起形成選自由C4-7螺環烷基、螺稠合1,1-二氧負離子基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基、及螺稠合四氫-2H-哌喃-4-基組 成之群組之螺稠合環)反應來烷基化，以提供額外的式IVc之化合物。與式XI之環氧化物反應較佳在鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3、KOH、及類似者)之存在下，於溶劑(諸如NMP、DMF、THF、及類似者)中，在較佳約25與約125℃之間的溫度下進行。
或者，本發明之某些式IV之化合物(其中R3為-OR4d且R5為Me或CF3)可如方案D中所說明來製備。如本文中所定義，R4d為R4，其中經羥基取代之R4取代基經習知羥基保護基合適地保護。
在鹼諸如(K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaH、及類似者)之存在下，於溶劑(諸如NMP、DMF、THF、及類似者)中，在約25℃至約150℃之間的溫度下，以式R 4d -LG之化合物(其中LG為如先前所述之脫離基)將式XII之酚化合物烷基化可提供式XIII之化合物。在鈴木偶合條件(如方案A中所定義者)下，以聯硼酸品納可酯處理式XIII化合物可得到式XIV之對應硼雜環戊烷。式XIV之硼雜環戊烷可在鈴木偶合條件(如方案A中所定義者)下與式XV之苯并噻吩醛反應，得到式XVI之芳基化苯并噻吩醛，其繼而可在以經合適選擇之還原劑(如以下中所述： Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional Group Preparations,2nd ed.；Wiley-VCH：New York,1999；第61頁)(諸如NaBH4、LAH、B2H6、DIBAL-H、NaCNBH3、AlH3、LiAlH(O-t-Bu)3、KBH(O-i-Pr)3、及類似者；較佳NaBH4或B2H6)，於溶劑(諸如THF、醚、二烷、MeOH、EtOH及類似者)，在較佳約0至約75℃之間的溫度下處理之後還原，以提供式IVd之對應苄基醇。
此外，本發明之某些式IVe之化合物(其中R3為1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基)可如方案E中所說明來製備。
式III之化合物可與式(R5)(R3)W-M之化合物(其中(R5)(R3)W-係經甲氧基羰基取代之苯基或吡啶基環，且M較佳為硼酸或硼酸酯)在如先前所述之合適的偶合條件下反應，以提供式XV之對應的偶合產物。式XV之化合物之酯官能基之水解可在多種條件下實現，如先前所述。用於此轉化的較佳方法包括以水性鹼(諸如NaOH或LiOH)，於混合溶劑(諸如THF/MeOH)中，在約室溫下，處理式XV之化合物，以提供式XVI之化合物。苯甲酸XVI及硫代嗎福林1,1-二氧化物與習知偶 合劑(M.Bodansky and A.Bodansky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag：New York,1984)(諸如EDC、CDI、DCC、HATU、HBTU、TBTU、及類似者)之反應，於有機溶劑(諸如DCM、THF、DMF、NMP、N,N-DMA、DMSO、及類似者)中，在環境溫度下，可提供式IVe之對應甲醯胺。
本發明之某些式VII之化合物(其中R3為-OR4)可如方案F中所說明來製備。
式III之化合物可與式VI之化合物在Mitsunobu條件(如方案A中所定義者)下直接反應以提供式XX之化合物。或者，式III之化合物可轉換成式XIX之化合物(其中LG為如先前所述之合適的脫離 基)，且在如先前所述之合適的鹼之存在下與式VI之酚反應以提供式XX之化合物。使用方案A中所述之方法，式XX之化合物與式(R 5 )(R 3 )W-M之化合物之反應以提供式VII之化合物。在R3為羥基且Wf為苯基之情況下，此反應提供式XXI之化合物。式XXI之化合物可在如先前所述之Mitsunobu條件下與式R 4 OH之化合物反應，或可在如先前所述之合適的鹼之存在下與式R 4 -LG之化合物反應，以提供式VIIa之化合物。或者，式XX之化合物可與式(R 4 O)(R 5 )W-M之化合物反應以直接提供式VIIa之化合物。
本發明之某些式(I)之化合物(其中A為-OCH2-)可如方案G中所說明來製備。
方案G
式XXII之羥基苯并噻吩可轉化成式XXIII化合物，其中酚基攜帶合適的官能保護基(P)。可結合合適的保護基，包括醚(諸如THP、MOM、SEM、TBDMS及類似者)，矽基醚(諸如TBDMS及類似者)，或酯(諸如乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯(pivaloate)及類似者)，該等保護基對鹵化條件而言穩定。式XXIII之化合物之鹵化提供式XXIV之化合物，該式XXIV之化合物可在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下經去保護以得出式XXV之化合物。式VI之酚可經由式XXVI之三氟甲磺酸酯之中間物同系化成式XXVII之對應苄醇。因此，式XXVI之三氟甲磺酸酯可根據Murai所述之條件(Murai,N.等人，Org.Lett.,2012,14,1278-1281)與乙醯氧基甲基三氟硼酸鉀經歷鈀催化之直接羥甲基化以提供式XXVII之苄基醇。式XXVII之化合物可與式XXV之化合物在 Mitsunobu條件(如方案A中所定義者)下直接反應以提供式XXIX之化合物。或者，式XXVII之化合物可轉換成式XXVIII之化合物(其中LG為如先前所述之合適的脫離基)，且在如先前所述之合適的鹼之存在下與式XXV之酚反應以提供式XXIX之化合物。式XXIX之化合物可與如方案A中所定義之式(R 5 )(R 3 )W-M之化合物(其中M較佳為硼酸或硼酸酯)在如先前所述之合適的偶合條件下反應，以提供式XXX之對應的偶合產物。後續酯水解(如方案A中所述)得出式(I-G)之化合物。
式VI之化合物(其中R1與R6在一起係3-側氧基環丁基)可如方案H中所說明來製備。
式XXXI之3-(羥基-保護)-環丁酮(其中P為如先前所述之合適的保護基)與式XXXII之亞正膦基乙酸酯(phosphoranylidene acetate)之烯化得到式XXXIII之亞羧基(carboxylidenyl)環丁烷，其繼而可與式H1之硼酸經歷金屬催化之共軛加成反應以提供式XXXIV之3,3-二取代之環丁烷。合適的金屬催化劑系統包括氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物、 (Pd2(dba)3)．CHCl3/PPh3、RhCl3/BINAP、乙醯基丙酮根雙(伸乙基)銠(I)/BINAP(acetylacetonatobis(ethylene)rhodium(I)/BINAP)、Pd(OAc)2/2,2'-聯吡啶及類似者，於溶劑(諸如THF、二烷、甲苯、水及類似者)，在約25℃與約100℃之間的溫度下。在本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，後續去保護得出式XXXV之羥基環丁烷，該XXXV之羥基環丁烷可經氧化以提供式VIh之環丁酮。用於進行此轉化之合適的氧化劑包括但不限於SO3-吡啶錯合物、PDC、PCC、MnO2、DMSO/NCS、DMSO/Ac2O、DMSO/DCI及類似者，於溶劑(諸如DCM、DCE、DMSO、及類似者)中，在約-20℃與約80℃之間的溫度下。
某些式(I-J1)之化合物(其中R1及R6一起形成3-羥基環丁烷-1-基)可如方案J中所說明來製備。
以合適的還原劑處理式(I-J)之化合物可在羧酸官能基之存在時選擇性地還原酮以得到式(I-J1)之化合物。具體而言，已知巨大的還原劑(bulky reducing agent)實現酮官能基之立體選擇性還原以提供對應醇，該醇之相對立體化學組態以式(I-J1)之化合物描述。合適的還原劑較佳包括氫硼化物衍生物(諸如三-二級丁基氫硼化鋰、三-二級丁基氫硼化鉀、及類似者；二異戊基硼烷(disiamylborane)、9-BBN、二異松蒎基硼烷(diisopinocampheylborane)、及類似者)；於溶劑(諸如THF、醚、二烷、甲苯、及類似者)中；在約-70℃與50℃之間的溫度下。
在某些情況下，本發明之式VII之化合物可有利地藉由替代交叉偶合策略製備，如方案K中所說明。
在如先前針對方案D所述之鈴木偶合條件下，式XX之化合物可轉換成式XXXVI之對應的硼酸酯，其繼而可偶合成式(R 5 )(R 3 )W-X之芳族鹵化物(其中(R5)為Me且CF3、及(R3)W-X為如方案A中所定義者)以直接提供式VII之化合物。
本發明之某些式IV之化合物(其中R3為-OR4)可如方案L中所說明來製備。
方案L
式XL之化合物可與如本文中先前所定義之式(R 3 )(R 5 )W-M之化合物偶合以得出式XLI之化合物。使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知方法，式XLI之化合物之T(酯或醛)基團之還原得出式IV-L1之對應的甲基醇。或者，式XL之化合物可與式HO(R 5 )W 1 -M之化合物(其中W1為苯基)偶合以得出式XLII之化合物。與如本文中先前所述之式R 4 -LG之試劑的後續反應可得出式XLIII之化合物。使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知方法，還原式XLIII之化合物之T(酯或醛)基團得出式IV-L2之對應甲基醇。
具體實例
一般程序A：將芳基溴化物或芳基碘化物(1mmol)、芳基硼酸、芳基二硼雜環戊烷(aryldioxaborolane)或聯硼酸品納可酯(1.5mmol)、鈀催化劑(0.1mmol)及K2CO3(2-3mmol)之混合物放置於反應容器中，隨後將其以氬氣徹底沖洗。添加二烷(3mL)及水(1.5mL)，且將混合物在80至95℃下攪拌1至3h。在冷卻至rt之後，將混合物倒入EtOAc/H2O(1：1,10mL)中且用EtOAc(5mL×2)萃取水層。將合併之有機 萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物得出所欲聯芳基產物。
一般程序B：向醇(0.2mmol)及酚(0.3mmol)於無水THF(1mL)中之混合物中添加膦(Ph3P、Bu3P或t-Bu3P；0.3mmol)及疊氮基二羧酸酯(DEAD、DIAD、DBAD或ADDP；0.3mmol)之混合物，且將所得溶液在氬氣下攪拌1至16h。隨後將混合物藉由萃取製程處理(例如，以satd.aq.NH4Cl淬熄且以EtOAc萃取)或直接在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)或EtOAc/石油醚純化以提供所欲酚醚。
一般程序C：向酯(0.16mmol)於THF(1mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加氫氧化物鹼(1N LiOH(aq)或1N NaOH(aq))(1mL)，且將所得混合物在rt下攪拌1至3h，或直至水解完成。隨後將反應以1-2N HCl或2M檸檬酸酸化至pH 3-4且倒入EtOAc/H2O之1：1混合物(10mL)中。將水層以EtOAc(5mL×2)萃取且將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1mL)中且將產物以庚烷沉澱以提供純的羧酸。
一般程序D：以逐滴方式向苄基醇(0.22mmol)之DCM(5mL)冰冷卻的溶液中添加亞硫醯氯(0.45mmol)。在0至5℃下攪拌2h之後，將反應藉由添加水(約10mL)接著DCM(50mL)來淬熄。在分配兩個相之後，將有機層接續以水、satd.NaHCO3及鹽水洗滌、隨後乾燥(Na2SO4)、過濾且濃縮以提供對應苄基氯(benzylic chloride)，該對應苄基氯不再進一步純化而使用。
一般程序E：將苄基氯(0.11mmol)、酚(0.14mmol)及Cs2CO3(0.17mmol)於MeCN(2mL)中之混合物在rt下攪拌16h。隨後添加EtOAc(50mL)且將有機層接續以水及鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且 濃縮以提供粗製的對應苄基苯基醚，將該對應苄基苯基醚藉由矽膠層析法(EtOAc/庚烷)純化。
一般程序F：以分批方式向苯并噻吩基醛(1.02mmol)於THF(4mL)及MeOH(0.5mL)中之冰冷卻的溶液中添加NaBH4(2.09mmol)。在攪拌30min後，將反應藉由加入satd.NH4Cl(10mL)來淬熄。將混合物以EtOAc(3×20mL)萃取，且將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物提供對應苄基醇。
一般程序G：向2-(3-側氧基-1-芳基環丁基)乙酸(0.57mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加三-二級丁基氫硼化鋰(1M於THF中；1.14mL，1.14mmol)且將所得溶液在50℃下攪拌20至30min。添加1N HCl以將所得溶液pH調整到5至6，隨後以EtOAc(3×10mL)萃取該混合物。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(60% EtOAc於石油醚中)純化以得到逆2-((1r,3r)-3-羥基-1-(芳基)環丁基)乙酸。
實例1 3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸，Cpd 1
(A)在氬氣氛圍下，向5-羥基甲基苯并噻吩(1.45g；8.83mmol)之THF(15mL)冰冷卻的溶液中添加NBS(1.73g；9.71mmol)。使所得溶液回溫至rt且繼續攪拌3h。隨後將反應在減壓下濃縮且 將殘餘物藉由矽膠層析法(以0至20%於庚烷中之EtOAc沖提)來純化，以得出呈白色固體之3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(968mg,45%)。1H NMR(CDCl3)δ：7.78-7.88(m,2H),7.46(s,1H),7.43(d,J=9.6Hz,1H),4.86(d,J=5.8Hz,2H),1.84(t,J=5.8Hz,1H)。
(B)5-羥基甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩及2-甲基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。LC/MS：C16H14OS之計算質量(mass calcd.)：254.35，測得277.1[M+Na]+。
(C)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-丙酸甲酯係由5-羥基甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩及3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。LC/MS：C26H24O3S之計算質量：416.54，測得439.0[M+Na]+。
(D)3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸(Cpd 1)係由3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-丙酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.27-7.38(m,5H),7.10(d,J=8.59Hz,2H),6.87(d,J=8.59Hz,2H),5.08(s,2H),2.89(t,J=7.58Hz,2H),2.57-2.69(t,J=8.08Hz,2H),2.15(s,3H)。LC/MS：C25H22O3S之計算質量：402.51，測得425.1[M+Na]+。
實例2 (3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 2
(A)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸甲酯係由5-羥基甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩(來自實例1)及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。LC/MS：C29H26O3S之計算質量：454.59，測得455.1[M]+,477.0[M+Na]+。
(B)(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 2)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=9.09Hz,1H),7.41-7.50(m,2H),7.27-7.38(m,7H),6.89(d,J=8.59Hz,2H),5.08(s,2H),3.97-4.10(m,1H),2.78(dd,J=8.59,15.66Hz,1H),2.69(dd,J=6.57,15.66Hz,1H),2.15(s,3H),1.82(d,J=2.02Hz,3H)。LC/MS：C28H24O3S之計算質量：440.56，測得463.1[M+Na]+。
實例2a (3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 2
(A)在氮氣之惰性氛圍下，以逐滴方式於1.5h之期間內向二異丙胺(422g,4.17mol)於無水THF(4.0L)中之冷卻(-10℃至5℃)溶液中添加正丁基鋰(1517mL，2.5M於己烷中，3.79mol)。在添加完成之後，將反應溶液在-10℃至0℃下再攪拌30min，且隨後冷卻至-78℃。以逐滴方式添加5-溴苯并[b]噻吩(670g,3.16mol)及TMSCl(512g,4.74mol)於THF(3.4L)中之溶液，且在-78℃下攪拌所得反應混合物。在反應完成之後，如藉由HPLC分析所判斷，以逐滴方式將aq.NH4Cl溶液(5% w/w,2L)添加至反應混合物中，同時仍在氮氣氛圍下且保持在-78℃與-65℃之間的溫度。隨後使混合物回溫至rt且移除水相。將水(2L)添加至有機相，且在室溫下攪拌15min之後，移除水相。將合併之水層以EtOAc(2L)反萃取，且將合併之有機萃取物以sat.d aq.NaCl(2L)洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以提供呈淡黃色液體之(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)三甲基矽烷(867g，純度：90.0LCAP)。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,J=1.5Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),0.37(s,9H)；LC/MS(APCI+)m/z 283.9[M]+。
(B)在氮氣之惰性氛圍下，以逐滴方式向於50min之期間內冷卻(-78℃)的(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)三甲基矽烷(884g,3.10mol)於無水THF(4.4L)中之溶液中添加正丁基鋰(1489mL，2.5M於己 烷中，3.72mol)。在-78℃下攪拌20min之後，以逐滴方式於1h之期間內引入DMF(271g,3.72mol)於THF(1326mL)中之溶液，且將所得反應混合物在-78℃下攪拌且藉由HPLC監測。在反應完成(20min)之後，以逐滴方式添加MeOH(150mL)且在-78℃下攪拌混合物15min。隨後以逐滴方式將aq.NH4Cl溶液(5% w/w,2L)添加至反應混合物中，然後使混合物回溫至rt且移除水相。將水(2L)添加至有機相，且在室溫下攪拌15min之後，移除水相。將合併之水層以EtOAc(2L)反萃取，且將合併之有機萃取物以sat.d aq.NaCl(2L)洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得到呈淡黃色(buff)固體之粗製2-(三甲基矽基)苯并[b]噻吩-5-羰醛(2-(trimethylsilyl)benzo[b]thiophene-5-carbaldehyde)(762g)。1H NMR(CDCl3)δ 10.10(s,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),0.40-0.38(m,9H)；LC/MS(ES+)m/z 235.1[M+H]+。
(C)在50℃下攪拌2-(三甲基矽基)苯并[b]噻吩-5-羰醛(956g,2.9mol)及TFA(4.5L)之混合物3.5h。隨後添加乙酸(4.5L)，且一旦溫度再達到50℃，以逐滴方式於2h之期間內添加Br2(718.5g,4.50mol)於乙酸(4.5L)中之溶液。在50℃下再攪拌反應2h，且隨後使其在rt下攪拌隔夜。隨後將反應混合物過濾且將濾液倒入冰水(65L，5至10℃)中、攪拌2h、且隨後過濾。將沉澱物接續以水、aq.NaHCO3溶液(5% w/w)及水洗滌、且隨後空氣乾燥(4d)以得出呈黃色固體之3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛(793g，83% w/w純度，藉由1H NMR)。1H NMR(CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.32(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.57(s,1H)；LC/MS(ES+)m/z 240.9[M+H]+,242.9[M+H+2]+。
(D)將保持在惰性氮氣氛圍下之3-溴-1-苯并噻吩-5-羰醛(1153g，83% w/w純度(藉由1H NMR)，3.988mol)、(2-甲基苯基)硼酸(購自Hebei Meixing Chemical Co.,Ltd.，1627g，40% w/w純度(藉由1H NMR)，4.786mol)、DME(9.2L)、H2O(2.3L)、Na2CO3(1070g,10.09mol)及Pd(PPh)3Cl2(140g,0.20mmol)之混合物在80℃下攪拌3h，隨後使其冷卻至rt。在相分離及移除水相之後，將有機相以MTBE(5.5L)稀釋、接續以水(2×5.5L)及satd aq.NaCl(5.5L)洗滌、隨後在減壓下濃縮。將所得粗製固體溶解於MeCN(5L)中且藉由1H NMR定量(15.0% w/w純度)。
將以上之粗製3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛(5334g，15.0% w/w(藉由1H NMR分析)，1.0eq.)之溶液以乙腈(12L)進一步稀釋且將所得溶液在攪拌下加熱至50℃。以逐滴方式於1.5h之期間內添加satd.aq.NaHSO3溶液(825g NaHSO3於2007g H2O中)，保持50℃之反應溫度，且將該溶液再攪拌2h隨後冷卻至5至10℃。1h之後，將冷卻的混合物過濾，且將沉澱物以MeCN(8L)調成漿液且過濾。在rt下將沉澱物於水(10.6L)中攪拌10min；添加Na2CO3(933g)，且在rt下將混合物攪拌1.5h。添加DCM(10.6L)，且將混合物攪拌3.5h。在相分離之後，將水層以DCM(1×4L)萃取，且將合併之有機萃取物以水(2×4L)洗滌，且在減壓下濃縮以得出呈深色油狀物之3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛(850g，91% w/w純度(藉由1H NMR))。1H NMR(DMSO-d 6)δ 10.06(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),7.93-7.88(m,3H),7.44-7.31(m,4H),2.15(s,3H)；LC/MS(ES+)m/z 253.1[M+H]+。
(E)保持在惰性氮氣氛圍下，向3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛(800g，91% w/w純度，2.89mol)、甲苯(4L)及甲醇(400mL) 之冷卻(0至5℃)溶液中分批添加NaBH4(54.6g，1.445mol，0.50eq.)。在攪拌1h之後，將反應藉由在20min內逐滴添加丙酮(110mL)來淬熄，保持反應溫度低於20℃。隨後添加1N aq.HCl(1.5L)，且在相分離之後，將水相以甲苯(1×4L)萃取。將合併之有機相以aq.NaHCO3(5% w/w,4L)洗滌且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物溶於EtOH(8L)中；添加Ecosorb C-941(20% w/w)且將所得懸浮液回流30min，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮至約0.5L之體積；隨後添加庚烷(4L)且在55至60℃下將所得溶液攪拌1.5h。使溶液逐漸冷卻至rt，隨後緩慢地進一步冷卻至0至5℃。在室溫下將所得懸浮液再攪拌1h，且隨後過濾。將濾餅收集且在25至30℃下乾燥以給出580g呈白色固體之(3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(純度：99.3 LCAP，產率79%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.91(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.41-7.28(m,7H),4.74(s,2H),2.17(s,3H)；LC/MS(ES+)m/z 237.1[M-OH]+。
(F)在惰性氮氣氛圍下，以逐滴方式於45min之期間內向SOCl2(175.8g，1.46mol，2.50eq.)及二氯甲烷(1.2L)之冷卻(0至5℃)溶液中添加(3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(150g，99.3%純度，0.586mol)及TEA(23.66g,0.234mol,0.40eq.)於二氯甲烷(300mL)中之溶液，且將所得冷卻的溶液再攪拌1h。隨後將反應藉由添加冰水(1.5L)來淬熄。在相分離之後，將有機層以satd.aq.NaCl(1.5L)洗滌且在減壓下濃縮，以得出呈紅色油狀物之粗製5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(160g，97.9% w/w純度(藉由1H NMR))。1H NMR(CDCl3)δ 7.89 (dd,J=6.0,2.7Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.35-7.27(m,5H),4.63(s,2H),2.16(s,3H)；LC/MS(ES+)m/z 237.1[M-Cl]+。
(G)將5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(435g，97.9%純度，1.56mol)、(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)(380.4g,1.61mol,1.05eq.)及Cs2CO3(1185g,3.56mol,2.28eq.)於MeCN(22L)中之混合物在rt下攪拌隔夜。過濾該混合物並將濾餅以MeCN(2L)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(2至50% EtOAc/正庚烷)純化以得出(3S)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(700g，94% w/w純度(藉由1H NMR))。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.37-7.24(m,7H),6.88(dd,J=11.6,2.9Hz,2H),5.08(s,2H),4.16-4.01(m,3H),2.76-2.58(m,2H),2.15(s,3H),1.81(d,J=2.4Hz,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)；LC/MS(ES+)m/z 469.1[M+H]+。
(H)將(3S)-3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(630g，94%純度，1.25mol)、THF(9.0L)、純水(1.2L)、MeOH(0.6L)及無水LiOH(150g,6.25mol)之混合物在rt下攪拌18h，且隨後在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物於純水(9.5L)中溶解(taken up)，且以6N HCl(1.1L)酸化至pH 2至3。將所得溶液用EtOAc(2×5L)萃取，然後將合併之有機萃取物過濾且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物於HOAc(1L)中溶解(taken up)，且將混合物在40至45℃下在減壓下濃縮。以400mL HOAc重複此步驟。隨後將殘餘物於HOAc(2.6L)中溶解(taken up)，且將混合物在60至65℃下加熱3h，然後以逐滴 方式於3h之期間內添加純水(0.8L)。將所得懸浮液在60至65℃下攪拌2h，且隨後在rt下攪拌14h。將懸浮液過濾且將濾餅接續以50%(v/v)AcOH/H2O溶液(2×1.0L)、及純水(2×0.6L)洗滌。將濾餅在50至55℃下真空乾燥12h以提供550g白色固體。將固體溶解於EtOAc(3.0L)中，且在rt下攪拌1h之後，將溶液過濾且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物以正庚烷(9.0L)處理，且將所得懸浮液在rt下攪拌5h且過濾。將濾餅在50至55℃下真空乾燥以得出呈白色固體之(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(515g，純度99.3%(藉由HPLC)，97.3% ee)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),8.07(d,J=6.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.48(dd,J=6.2,1.1Hz,1H),7.40-7.22(m,7H),6.90(d,J=6.6Hz,2H),5.16(s,2H),3.92(td,J=5.7,1.8Hz,1H),2.59(dd,J=11.7,6Hz,2H),2.08(s,3H),1.76(d,J=1.8Hz,3H)。13C NMR(DMSO-d 6)δ 172.3,157.5,139.3,139.0,137.0,136.8,135.2,134.1,133.9,130.8,130.6,128.7,128.5,126.4,126.0,124.8,123.6,122.2,115.3,81.1,78.6,69.7,43.3,33.1,20.3,3.7；LC/MS(ES+)m/z 441.1[M+H]+。
實例3 (3S)-3-[4-[[3-[4-[(4-羥基-1,1-二側氧基噻烷-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 3
(A)5-羥基甲基-3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1，步驟A)及4-羥基-2-甲基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。LC/MS：C16H14O2S之計算質量：270.35，測得293.0[M+Na]+。
(B)將5-羥基甲基-3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(162mg；0.6mmol)、1--6-噻螺[2.5]辛烷6,6-二氧化物(107mg；0.66mmol)及K2CO3(138mg；1mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物在90℃下攪拌6h。在冷卻至rt之後，將反應在EtOAc與aq NH4Cl之間分配且將水層以EtOAc(2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(以5至80%於庚烷中之EtOAc沖提)來純化，以得出4-羥基-4-((4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(245mg,94%)。LC/MS：C22H24O5S2之計算質量：432.56，測得455.0[M+Na]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(4-((4-羥基-1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由4-羥基-4-((4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及(3S)-3-(4-羥基苯基) 己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。MS：C35H36O7S2之計算質量：632.8，測得633.2[M]+,655.2[M+Na]+。
(D)(3S)-3-[4-[[3-[4-[(4-羥基-1,1-二側氧基噻烷-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 3)係由(3S)-3-(4-((3-(4-((4-羥基-1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.49(m,2H),7.27-7.32(m,3H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,3H),6.82(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.98-4.10(m,1H),3.93(s,2H),3.42-3.59(m,2H),2.92-3.02(m,2H),2.80(dd,J=15.7,8.1Hz,1H),2.70(dd,J=15.7,7.1Hz,1H),2.13(s,3H),1.83(d,J=2.53Hz,3H)。LC/MS：C34H34O7S2之計算質量：618.8，測得619.0[M]+。
實例4 (3S)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲磺醯基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 4
(A)以逐滴方式向3-甲基硫基丙醇(1.6g；15.07mmol)及甲苯磺醯氯(3.16g；16.57mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加吡啶(1.46mL；18.08mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌1h。隨後將混合物在減壓下濃縮，且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法以0至50%於己烷中之EtOAc沖提來純化，以得出呈無色油狀物之4-甲基苯磺酸3-(甲基硫基)丙酯(3.6g；92%)。LC/MS：C11H16O3S2之計算質量：260.38，測得283.1[M+Na]+。
(B)以分批方式向4-甲基苯磺酸3-(甲基硫基)丙酯(3.6g；13.8mmol)於MeOH(70mL)中之冰冷卻的溶液中添加單過硫酸鹽(monopersulfate)化合物(17g；27.4mmol)於水(70mL)中之懸浮液。在添加完成之後，使混合物回溫至rt，且繼續攪拌20h。將反應部分濃縮以移除MeOH，且將混合物以水進一步稀釋並以EtOAc(2x)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法以0至67%於己烷中之EtOAc沖提純化，以得出呈白色固體之4-甲基苯磺酸3-(甲磺醯基)丙酯(3.72g,92%)。LC/MS：C11H16O5S2之計算質量：292.38，測得315.1[M+Na]+。
(C)將5-羥基甲基-3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(來自實例3)(108mg；0.4mmol)、4-甲基苯磺酸3-(甲磺醯基)丙酯(292mg；1.0mmol)及K2CO3(82mg；0.6mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物在90℃下攪拌6h。在冷卻至rt之後，將反應在EtOAc與aq.NH4Cl之間分配且將水層以EtOAc(2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法以5至60%於庚烷中之EtOAc沖提純化以得出5-羥基甲基-3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩 (87mg,56%)。LC/MS：C20H20O4S2之計算質量：390.52，測得413.1[M+Na]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并-[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由5-羥基甲基-3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。LC/MS：C33H34O6S2：590.76，測得591.0[M]+,613.0[M+Na]+。
(E)(3S)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲磺醯基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 4)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.27-7.32(m,3H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.83-6.95(m,3H),6.80(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),3.98-4.09(m,1H),3.25-3.35(m,2H),2.98(s,3H),2.79(dd,J=15.7,8.1Hz,1H),2.69(dd,J=15.7,7.1Hz,1H),2.12(s,3H),1.82(d,J=2.5Hz,3H)。LC/MS：C32H32O6S2之計算質量：576.73，測得577.0[M]+。
實例5 (3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 5
(A)4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。LC/MS：C18H16O3S之計算質量：312.39，測得335.0[M+Na]+。
(B)4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸係由4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯，根據一般程序C來製備。LC/MS：C17H14O3S之計算質量：298.36，測得321.0[M+Na]+。
(C)向4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯甲酸(179mg；0.6mmol)、硫代嗎福林1,1-二氧化物(162mg；1.2mmol)及HATU(456mg；1.2mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加DIEA(0.41mL；2.4mmol)，且將所得溶液在rt下攪拌4h。將混合物以EtOAc稀釋且依序以aq.NH4Cl及水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法以30至70%於己烷中之EtOAc沖提來部分地純化，以得出(1,1-二氧負離子基硫代嗎福林基)(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)甲酮(245mg，69%；約75%純度)，其直接 用於下一步驟。LC/MS：C21H21NO4S2之計算質量：415.53，測得416.1[M+Na]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基硫代嗎福林-4-羰基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由(1,1-二氧負離子基硫代嗎福林基)(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]-噻吩-3-基)-3-甲基苯基)甲酮及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。LC/MS：C34H33NO6S2之計算質量：615.77，測得616.2[M]+,638.2[M+Na]+。
(E)(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基)-2-甲基苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 5)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基硫代嗎福林-4-羰基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.48(m,3H),7.31-7.37(m,2H),7.27-7.31(m,3H),6.87(d,J=9.1Hz,2H),5.15(s,2H),3.92-4.40(m,5H),3.13(br.s.,4H),2.83(dd,J=15.7,7.1Hz,1H),2.70(dd,J=15.7,8.1Hz,1H),1.82(d,3H)。LC/MS：C33H31NO6S2之計算質量：601.74，測得602.1[M]+,625.0[M+Na]+。
實例6 (3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 6
(A)4-(4-溴-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃係由2-溴-5-碘甲苯及2-(3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。LC/MS之計算質量：C12H13BrS：269.21，測得269.0[M]+。
(B)以逐滴方式向4-(4-溴-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃(1.12g；4.16mmol)於DCM(15mL)中之冰冷卻的溶液中添加mCPBA(1.865g；8.32mmol)於DCM(15mL)中之溶液。在0℃下攪拌0.5h之後，將反應混合物倒入DCM(30mL)及satd.aq.Na2CO3(60mL)之混合物中。將水層以DCM萃取且將合併之有機萃取物以satd.aq.Na2CO3洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法以5至40%於DCM中之EtOAc沖提來純化以得出4-(4-溴-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(815mg,65%)。MS：C12H13BrO2S之計算質量：301.20，測得323.0[M+Na]+,325.0[M+2+Na]+。
(C)4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物係由4-(4-溴-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及KOAc代替 K2CO3來製備。LC/MS：C18H25BO4S之計算質量：348.27，測得349.2[M+H]+。
(D)4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物係由4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。LC/MS：C21H20O3S2之計算質量：384.52，測得407.0[M+Na]+。
(E)(3S)-3-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。將產物直接用於下一步驟上。
(F)(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 6)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。因此獲得之產物之純化藉由矽膠層析法首先以40至100%於庚烷中之EtOAc，隨後以2至4%於EtOAc中之MeOH沖提進行。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.50(m,6H),7.21-7.36(m,6H[與CHCl3訊號重疊]),6.89(d,J=8.6Hz,2H),5.96(t,J=4.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.97-4.12(m,1H),3.84(d,J=2.0Hz,2H),3.15-3.37(m,4H),2.80(dd,J=15.7,8.1Hz, 1H),2.69(dd,J=15.7,7.1Hz,1H),2.16(s,3H),1.82(d,J=2.5Hz,3H)。LC/MS：C33H30O5S2之計算質量：570.73，測得571.0[M]+,593.1[M+Na]+,610.0[M+K]+。
實例7 (3S)-3-[4-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 7
(A)以分批方式向4-溴-3-甲酚(43g；229.9mmol)於THF(300mL)中之冰冷卻的溶液中添加NaH(13.8g；575mmol)。在攪拌0.5h之後，將甲氧基甲基氯(22.8mL；298.9mmol)以逐滴方式添加至冷卻的反應混合物中，且在回溫至rt之後，將所得溶液再攪拌2h。隨後添加醚(300mL)且將混合物以3M NaOH(2×100mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，且在減壓下濃縮以得出1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯。1H NMR(DMSO-d 6)δδ7.47-7.45(m,1H),7.03(d,J=2.8Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),5.18(s,2H),3.34(s,3H),2.38(s,3H)。
(B)2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑、KOAc代替K2CO3、及DMSO作為溶劑代替二烷/水來製備。將分離之產物直接用於後續步驟中而不進一步表徵。
(C)(3-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷及3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δδ7.97-7.95(m,1H),7.57(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.04-7.03(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.241(s,2H),4.57-4.55(m,2H),3.43(s,3H),2.09(s,3H)。
(D)(3S)-3-(4-((3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由(3-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δδ8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.25-7.17(m,3H),7.04-7.03(m,1H),6.98-6.91(m,3H),5.25(s,4H),3.98-3.94(m,1H),3.57(s,3H),3.42(s,3H),2.69-2.67(m,2H),2.06(s,3H),1.77-1.76(s,3H)。
(E)向(3S)-3-(4-((3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯(1.9g；3.69mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加濃HCl(0.05mL)且將所得溶液在62℃下攪拌1h。隨後將反應在減壓下濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法以EtOAc/石油醚(1：5)沖提純化，以得到呈淡黃色固體之(3S)-3-(4-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸甲酯(1.4g；80%)。1H NMR(CDCl3)δ 9.48(s,1H),8.03-8.02(m,1H),7.60(s,1H),7.48-7.47(m,2H),7.44-7.42(m,2H),6.93-6.90(m,2H),6.76-6.68(m,2H),5.17(s,2H),3.56(s,3H),2.70-2.67(m,2H),2.00- 1.99(m,3H),1.77-1.76(m,3H)。LC/MS：C29H26O4S之計算質量：470.58，測得469.1[M-H]-。
(F)(3S)-3-[4-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 7)係由(3S)-3-(4-((3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼、THF/水作為溶劑、2N HCl用於反應酸化來製備。 在粗產物之萃取之後，將殘餘物藉由矽膠層析法(以3%於DCM中之MeOH沖提)純化。1H NMR(CDCl3)δ 7.90(d,J=9.1Hz,1H),7.39-7.49(m,2H),7.27(m,3H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,2H),6.79(s,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.04(m,1H),2.61-2.87(m,2H),2.07(s,3H),1.81(s,3H)。LC/MS：C28H24O4S之計算質量：456.56，測得457.2[M]+,479.2[M+Na]+。
實例8 (3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 8
(A)將4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(來自實例6)(192mg；0.5mmol)及 10% Pd/C(80mg)於EtOH(6mL)中之混合物在惰性N2氛圍下製備且升溫至45至50℃。添加甲酸銨(472mg,7.5mmol)於水(1mL)中之溶液，且將混合物攪拌5h。在冷卻至rt之後，將混合物以EtOAc(10mL)稀釋、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以EtOAc/水(2/20mL)處理，接著以庚烷(30mL)處理，且將所得固體產物過濾並接續以水及庚烷洗滌以得出純4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(136mg,70%)。LC/MS：C21H22O3S2之計算質量：386.54，測得409.0[M+Na]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。LC/MS：C34H34O5S2之計算質量：486.77，測得587.3[M]+；609.2[M+Na]+。
(C)(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)-2-甲基苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 8)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼及2M檸檬酸用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=8.6Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.22-7.32(m,4H),7.19(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),5.08(s,2H),4.00-4.08(m,1H),3.14-3.23(m,4H),2.74-2.87(m,2H),2.64-2.73(m,1H),2.40-2.57(m,2H),2.29(d,J=14.7Hz,2H), 2.14(s,3H),1.82(d,J=2.5Hz,3H)。LC/MS：C33H32O5S2之計算質量：572.75，測得595.3[M+Na]+。
實例9 (3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 9
(A)3-(4-羥基-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯係由3-溴-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯及(4-羥基-2-甲基苯基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑來製備。MS：C18H16O3S之計算質量：312.39，測得313.2[M+H]+,335.1[M+Na]+。
(B)3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯係由3-(4-羥基-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯及4-羥基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD來製備。MS：C23H24O5S2之計算質量：444.57，測得445.0[M]+,467.1[M+Na]+。
(C)在氬氣下，向3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(290mg；0.65 mmol)於乾燥DCM(3mL)中之冰冷卻的溶液中添加DIBAL-H(1M於DCM中，2mL；2mmol)。在攪拌0.5h之後，將混合物倒入劇烈攪拌的酒石酸鉀鈉(1M於水中，8mL)及DCM(5mL)之混合物中，且繼續攪拌1h。將兩相分離，且將水相以DCM(10mL×2)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮以得出4-(4-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(265mg,98%)。LC/MS：C22H24O4S2之計算質量：416.56，測得399.1[M-OH]+,439.0[M+Na]+。
(D)4-(4-(5-(氯甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物係由4-(4-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物，根據一般程序D來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=2.5Hz,1H),6.85(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),4.72(br.s.,1H),4.61(s,2H),3.42-3.55(m,2H),2.99(d,J=13.1Hz,2H),2.50-2.60(m,2H),2.36-2.48(m,2H),2.34(s,3H),2.04(s,3H)。
(E)(3S)-3-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由4-(4-(5-(氯甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序E來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.17(s,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.80-6.93(m,4H),5.02(s,2H),4.71(br.s.,1H),3.99-4.08 (m,1H),3.65(s,3H),3.43-3.54(m,2H),2.93-3.03(m,2H),2.70-2.79(m,1H),2.59-2.68(m,1H),2.49-2.59(m,2H),2.36-2.47(m,2H),2.34(s,3H),2.02(s,3H),1.82(d,J=2.5Hz,3H)。
(F)(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 9)係由(3S)-3-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼及2M檸檬酸用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δδ7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.80-6.93(m,5H),5.02(s,2H),4.71(br.s.,1H),3.99-4.08(m,1H),3.42-3.55(m,2H),2.93-3.04(m,2H),2.73-2.83(m,1H),2.63-2.73(m,1H),2.48-2.59(m,2H),2.35-2.46(m,2H),2.34(s,3H),2.02(s,3H),1.82(d,J=2.53Hz,3H)。LC/MS：C34H34O6S2之計算質量：602.77，測得603.1[M]+,625.2[M+Na]+。
實例10 (3S)-3-[4-[[3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 10
(A)5-羥基甲基-3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)及2,6-二甲基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C17H16OS之計算質量：268.37，測得251.0[M-17]+。
(B)5-氯甲基-3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩係由5-羥基甲基-3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩，根據一般程序D來製備。
(C)(3S)-3-(4-((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由5-氯甲基-3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]-噻吩及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(如WO 2005086661中所述製備)，根據一般程序E，使用DMF作為溶劑，且在40℃攪拌過夜來製備。LC/MS：C30H28O3S之計算質量：468.61，測得469.0[M]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 10)係由(3S)-3-(4-((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.12-7.36(m,6H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),5.14(s,2H),3.85-4.03(m,1H),2.31-2.44(m,2H),1.93(s,6H),1.76(d,J=2.3Hz,3H)LC/MS：C29H26O3S之計算質量：454.58，測得453.1[M-H]-。
實例11 (3S)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 11
(A)向3-羥基丙酸苄酯(3.35g,18.59mmol)及二氫哌喃(3.12g,37.09mmol)於DCM(100mL)中之溶液中分批添加PPTS(5.6g,22.28mmol)且將所得溶液在rt下攪拌。添加水(50mL)且在混合之後，將相分離，並將水層以DCM(2×50mL)進一步萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮且將獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至5% EtOAc/石油醚)來純化以得到呈無色油狀物之3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙酸苄酯(4.1g，83.0%產率)。LC/MS：C15H20O4之計算質量：264.32，測得265.1[M+H]+。
(B)向3-(烷-2-基氧基)丙酸苄酯(4.1g,15.51mmol)及THF(60mL)之溶液中添加Ti(O-iPr)4(2.4mL,8.0mmol)且將所得混合物攪拌30min。隨後以逐滴方式添加EtMgBr(13.3mL,3M,4mmol)且將所得溶液在rt下攪拌3h。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(100mL)來淬熄且將混合物以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)純化，以獲得呈無色油狀物之1-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]-環丙醇(2.1g，65.0%產率)。LC/MS：C10H18O3之計算質量：186.25，測得187.1[M+H]+。
(C)將1-[2-(烷-2-基氧基)乙基]環丙-1-醇(800mg,4.30mmol)及PPTS(110mg,0.44mmol)於甲醇(40mL)中之溶液在40℃下攪拌過夜。隨後將所得混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(10至50% EtOAc/石油醚)純化，以得出呈無色油狀物之1-(2-羥基乙基)環丙醇(374mg，85.3%產率)。LC/MS：C5H10O2之計算質量：102.13，測得102.2[M]+。
(D)3-溴-5-(氯甲基)苯并[b]-噻吩係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)，根據一般程序D來製備。
(E)將3-溴-5-(氯甲基)-1-苯并噻吩(200mg,0.76mmol)、(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(180mg,0.77mmol)(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)及K2CO3(420mg,1.29mmol)於MeCN(20mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(40mL)來淬熄且將所得溶液以乙酸乙酯(3×40mL)萃取並將合併之有機萃取物在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至20% EtOAC/石油醚)純化，以得到呈無色油狀物之(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(300mg，86%產率)。LC/MS：C23H21BrO3S之計算質量：457.38，測得459.0[M+H]+。
(F)(3S)-3-(4-((3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯及4-羥基-2-甲基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C30H28O4S之計算質量：484.61，測得485.2[M+H]+。
(G)(3S)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)-苯基)己-4-炔酸乙酯及1-(2-羥基乙基)環丙-1-醇，根據一般程序B，使用PPh3及ADDP來製備。LC/MS：C35H36O5S之計算質量：568.72，測得569.2[M+]。
(H)(3S)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 11)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由製備型HPLC，於製備型C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.5% TFA)梯度(50至75%)來完成。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.86-6.93(m,4H),5.17(s,2H),4.21(t,J=6.9Hz,2H),3.91-3.93(m,1H),2.57-2.58(m,2H),2.06(s,3H),1.95(t,J=6.9Hz,2H),1.76(s,3H),0.58-0.62(m,2H),0.46-0.50(m,2H)。LC/MS：C33H32O5S之計算質量：540.67，測得539.2[M-H]-。
實例12 (3S)-3-(4-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 12
(A)(3S)-3-(4-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由3-(4-((3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸酯(來自實例11F)及3-甲基丁-1,3-二醇，根據一般程序B，使用PPh3及ADDP來製備。LC/MS：C35H38O5S之計算質量：570.74，測得571.2[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 12)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.96(m,1H),7.48(m,1H),7.38(s,2H),7.22-7.28(m,2H),7.13-7.16(m,1H),6.81-6.95(m,4H),5.16(s,2H),4.19-4.22(m,2H),3.39-4.01(m,1H),2.62-2.67(m,2H),2.01-2.08(m,5H),1.82(s,3H),1.38(s,6H)。LC/MS：C33H34O5S之計算質量：542.69，測得543.2[M+H]+。
實例13 (3S)-3-(4-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 13
(A)4-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷係由4-溴-3-甲酚及(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇，根據一般程序B，使用PPh3及ADDP，於甲苯(代替THF)在60℃下製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),6.62(dd,J=3.2,8.8Hz,1H),4.42-4.48(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.99-4.02(m,1H),3.86-3.91(m,2H),2.35(s,3H),1.48(s,3H),1.40(s,3H)。
(B)2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由4-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3，以及85℃之反應溫度過夜來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.70(d,J=8.0Hz,1H),6.69-6.72(m,2H),4.45-4.48(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.87-3.96(m,2H),2.51(s,3H),1.46(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,12H)。
(C)在惰性氛圍下，以逐滴方式，向5-溴-1-苯并噻吩(12g,56.31mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物(1.3M於THF中；150mL，195mmol)，且將所得溶液在rt下攪拌，過夜。隨後以逐滴方式添加DMF(30mL)且將所得溶液在rt下攪拌30min。添加水(500mL)且將所得溶液以乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至2% EtOAC/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之苯并[b]噻吩-5-羰醛(6.9g,68%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.89(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.47-7.50(m,1H)。
(D)以逐滴方式向冷卻的(15℃)苯并[b]噻吩-5-羰醛(6.9g,52.54mmol)於HOAc(80mL)中之溶液中添加溴(10.5g,65.7mmol)於HOAc(20mL)中之溶液。在15℃下攪拌2h之後，添加水(500mL)，於是固體產物自混合物沉澱。將沉澱物藉由過濾收集且在真空下乾燥以得到呈黃色固體之3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛(7.8g，38%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.32(s,1H),7.93-7.98(m,2H),7.78(s,1H)。
(E)3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷及3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。1H NMR：(CDCl3)δ 10.02(s,1H),8.02-8.04(m,1H),7.89-7.90(m,2H),7.37(s,1H),7.20-7.26(m,1H),6.82-7.00(m,2H),4.50 -4.53(m,1H),4.14-4.24(m,2H),3.93-4.08(m,2H),2.15(s,3H),1.48-1.50(m,3H),1.42-1.43(m,3H)。
(F)(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛，根據一般程序F來製備。LC/MS：C22H24O4S之計算質量：384.49，測得367.1[M-OH]+。
(G)4-((4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷係由(3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。
(H)(3S)-3-(4-((3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由4-((4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E來製備。LC/MS：C36H38O6S之計算質量：598.75，測得599.2[M+H]+。
(I)將(3S)-3-(4-((3-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg,0.33mmol)於THF(4mL)中之溶液以2N HCl(4mL)處理且將所得溶液在60℃下攪拌30min。隨後添加水(10mL)且將混合物以EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0至50% EtOAc/石油醚)之所得殘餘物之純化得出呈無色油狀物之(3S)-3-(4-((3-(4-(2,3-二 羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(140mg，75%產率)。LC/MS：C33H34O6S之計算質量：558.68，測得559.2[M+H]+。
(J)(3S)-3-(4-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 13)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.23-7.25(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.95(m,4H),5.17(s,2H),4.98-5.02(m,1H),4.06-4.07(m,1H),4.03-4.07(m,1H),3.82-3.93(m,3H),3.46-3.47(m,2H),2.63-2.67(m,2H),2.06(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C31H30O6S之計算質量：530.63，測得529.2[M-H]-。
實例14 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 14
(A)3-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基氧雜環丁烷係由4-溴-3-甲酚及(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD，在50℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C12H15BrO2之計算質量：271.15，測得271.0[M]+。
(B)4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二硼雜環戊烷係由3-(4-溴-3-甲基苯氧基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑、KOAc代替K2CO3、及DMSO作為溶劑代替二烷/水來製備。LC/MS：C18H27BO4之計算質量：318.22，測得319.2[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二硼雜環戊烷及(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C35H36O5S之計算質量：568.72，測得569.2[M]+。
(D)(3S)3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 14)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由製備型HPLC，於製備型C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.5% TFA)梯度(65至95%)來完成。1H NMR(CD3OD)δ 7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H), 7.40-7.42(m,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.90-6.94(m,3H),5.16(s,2H),4.73(d,J=5.6Hz,2H),4.50(d,J=6.0Hz,2H),4.12(s,2H),3.95-4.05(m,1H),2.57-2.61(m,2H),2.01(s,3H),1.81(s,3H),1.49(s,3H)。LC/MS：C33H32O5S之計算質量：540.67，測得539.2[M-H]-。
實例15 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 15
(A)4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-四氫-2H-哌喃係由4-溴-3-甲酚及烷-4-醇，根據一般程序B，使用PPh3及DBAD，在50℃之反應溫度下過夜來製備。1H NMR(CDCl3)7.41(d,J=8.6Hz,1H),6.81(d,J=3.0Hz,1H),6.62(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),4.39-4.47(m,1H),3.93-4.00(m,2H),3.53-3.60(m,2H),2.35(s,3H),1.95-2.03(m,2H),1.70-1.82(m,2H)；LC/MS：C12H15BrO2之計算質量：271.2，測得271.0[M]+,273.0[M+2]+。
(B)4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)-1,3,2-二硼雜環戊烷係由4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-四氫-2H-哌喃及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為 鈀催化劑、KOAc代替K2CO3及70℃之反應溫度過夜來製備。LC/MS：C18H27BO4之計算質量：318.2，測得319.2[M]+。
(C)3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛(來自實例13D)及4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1,3,2-二硼雜環戊烷，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C21H20O3S之計算質量：352.45，測得353.1[M+H]+。
(D)(3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛，根據一般程序F來製備。LC/MS：C21H22O3S之計算質量：354.46，測得355.1[M+H]+。
(E)4-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氫-2H-哌喃係由(3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。
(F)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由4-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)-四氫-2H-哌喃及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E，使用DMF作為溶劑，在60℃之反應溫度下1h來製備。LC/MS：C35H36O5S之計算質量：568.72，測得569.2[M]+。
(G)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 15)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基) 己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.35(br.s,1H),8.00-8.04(m,1H),7.65(s,1H),7.42-7.49(m,2H),7.23-7.26(m,2H),7.14-7.17(m,1H),6.98-6.99(m,1H),6.90-6.93(m,3H),5.17(s,2H),4.60-4.66(m,1H),3.84-3.95(m,3H),3.47-3.55(m,2H),2.56-2.59(m,2H),1.99-2.05(m,5H),1.76(s,3H),1.56-1.68(m,2H)。LC/MS：C33H32O5S之計算質量：540.67，測得541.2[M+H]+。
實例16 (3S)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 16
(A)將4-溴-3-甲酚(5g,26.7mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(4.4g,31.7mmol)及K2CO3(15g,108.5mmol)於MeCN(100mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至rt之後，將反應過濾，且將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯。1H NMR(CDCl3)δ 7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=2.8Hz,1H),6.63(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),4.06(t,J=4.8Hz,2H),3.72(t,J=4.8Hz,2H),3.43(s,3H),2.34(s,3H)。
(B)2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C16H25BO4之計算質量：292.18，測得293.2[M+H]+。
(C)3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷及3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛(來自實例13D)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。1H NMR(CDCl3)δ 10.02(s,1H),8.02-8.04(m,1H),7.88-7.90(m,2H),7.37(s,1H),7.20-7.26(m,1H),6.83-6.94(m,2H),4.19-4.21(m,2H),3.37-3.82(m,2H),3.49(s,3H),2.14(s,3H)。
(D)(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛，根據一般程序F來製備。LC/MS：C19H20O3S之計算質量：328.43，測得311.0[M-OH]+。
(E)5-(氯甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩係由(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。LC/MS：C19H19ClO2S之計算質量：346.87，測得347.1[M]+。
(F)(3S)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由5-(氯甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E來製備。LC/MS：C33H34O5S之計算質量：542.69，測得543.2[M+H]+。
(G)(3S)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 16)係由(3S)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.23-7.25(m,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.86-6.96(m,4H),5.17(s,2H),4.13-4.16(m,2H),3.90-3.95(m,1H),3.68-3.70(m,2H),3.33(s,3H),2.54-2.58(m,2H),2.05(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C31H30O5S之計算質量：514.63，測得515.2[M+H]+。
實例17 (3S)-3-{4-[(3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸，Cpd 17
(A)向4-(羥基甲基)四氫-2H-噻烷-1,1-二酮(2.84g,17.29mmol)、4-二甲基胺基吡啶(633mg,5.18mmol)及吡啶(4.10g,51.83mmol)於CHCl3(20mL)中之溶液中分批添加4-甲基苯-1-磺醯氯(6.61g, 34.67mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌2d。隨後添加水(30mL)且將混合物以CHCl3(3×30mL)萃取。將合併之有機萃取物以水(2×50mL)洗滌，且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)之所得殘餘物之純化得出呈白色固體之4-甲基苯-1-磺酸(1,1-二側氧基四氫-2H-噻烷-4-基)甲酯(5.3g,96%)。LC/MS：C13H18O5S2之計算質量：318.41，測得319.1[M+H]+。
(B)將(3S)-3-(4-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸乙酯(70mg,0.14mmol)(來自實例11F)、4-甲基苯-1-磺酸(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲酯(55mg,0.17mmol)及Cs2CO3(94mg,0.29mmol)於MeCN(5mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。隨後添加水(20mL)，將混合物以EtOAc(3×15mL)萃取且將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0至25% EtOAc/石油醚)之所得殘餘物之純化得出呈無色油狀物之(3S)-3-{4-[(3-{4-[(1,1-二側氧基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯(63mg，69.1%產率)。LC/MS：C36H38O6S2之計算質量：630.81，測得631.2[M]+。
(C)(3S)-3-{4-[(3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸(Cpd 17)係由(3S)-3-{4-[(3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d, J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.88-7.00(m,4H),5.16(s,2H),3.93-3.95(m,3H),3.18-3.24(m,2H),3.08-3.11(m,2H),2.57-2.59(m,2H),2.12-2.19(m,3H),2.05(s,3H),1.76-1.84(m,5H)。LC/MS：C34H34O6S2之計算質量：602.76，測得603.2[M]+。
實例18 (3S)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1,1-二側氧基-硫雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸，Cpd 18
(A)向4-溴-3-甲酚(300mg,1.60mmol)、(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)甲醇(300mg,2.54mmol)及(n-Bu)3P(810mg,4.02mmol)於甲苯(10mL)中之冰冷卻的溶液中添加ADDP(1020mg,4.07mmol)。在添加完成之後，將反應混合物升溫至60℃且攪拌2h。將反應以satd.aq.NH4Cl(50mL)處理，以EtOAc(2×50mL)萃取且將合併之有機萃取物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0至2% EtOAc/石油醚)之所得殘餘物之純化得出呈白色固體之3-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基硫雜環丁烷(0.67g，粗製)。1H NMR(CDCl3)δ 7.36-7.42(m,1H),6.84-6.85(m,1H),6.63-6.67(m,1H),3.90(s,2H),3.18(d,J=6.3Hz,2H),2.95(d,J=6.3Hz,2H),2.37(s,3H),1.46(s,3H)。
(B)以逐滴方式向3-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)-3-甲基硫雜環丁烷(570mg,1.37mmol)及Na2WO4 ．2H2O(110mg,0.35mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加30% H2O2(1.92g,16.94mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌2h。隨後將混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)之直接純化得出呈無色油狀物之3-(4-溴-3-甲基苯氧基甲基)-3-甲基硫雜環丁烷-1,1-二氧化物(412mg，94%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.41-7.44(m,1H),6.82-6.83(m,1H),6.61-6.65(m,1H),4.20-4.25(m,2H),3.97(s,2H),3.83-3.88(m,2H),2.37(s,3H),1.60(s,3H)。
(C)3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯氧基甲基]-硫雜環丁烷-1,1-二氧化物係由3-(4-溴-3-甲基苯氧基甲基)-3-甲基-硫雜環丁烷-1,1-二氧化物及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑、二烷作為溶劑及Cs2CO3代替K2CO3，在80℃之反應溫度下過夜來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.44-7.46(m,1H),6.85-6.86(m,1H),6.64-6.67(m,1H),4.23-4.29(m,2H),3.99(s,2H),3.85-3.90(m,2H),2.37(s,3H),1.63(s,3H),1.35(s,12H)。
(D)3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1,1-二側氧基-硫雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-羰醛係由3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯氧基甲基]-硫雜環丁烷-1,1-二氧化物及3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛(來自實例13D)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3，在80℃之反應溫度下過夜來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.44-7.46(m,1H),6.85-6.86(m,1H),6.64-6.67(m,1H),4.23-4.29(m, 2H),3.99(s,2H),3.85-3.90(m,2H),2.37(s,3H),1.63(s,3H),1.35(s,12H)。
(E)3-{4-[5-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-硫雜環丁烷-1,1-二酮係由3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1,1-二側氧基-硫雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-羰醛，根據一般程序F來製備。LC/MS：C21H22O4S2之計算質量：402.53，測得403.1[M+H]+。
(F)3-{4-[5-(氯甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-硫雜環丁烷-1,1-二酮係由3-{4-[5-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-硫雜環丁烷-1,1-二酮，根據一般程序D來製備。LC/MS：C21H21ClO3S2之計算質量：420.97；測得421.1[M]+。
(G)(3S)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1,1-二側氧基-硫雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯係由3-{4-[5-(氯甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基甲基}-3-甲基-硫雜環丁烷-1,1-二酮及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E，在60℃之反應溫度下4h來製備。LC/MS：C35H36O6S2之計算質量：616.79，測得617.2[M]+。
(H)(3S)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1,1-二側氧基-硫雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸(Cpd 18)係由(3S)-3-{4-[(3-{2-甲基-4-[(3-甲基-1,1-二側氧基-硫雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基}-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基}己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由製備型HPLC，於製 備型C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.5% TFA)梯度(65至73%)來完成。1H NMR(DMSO-d 6+D2O)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.18-7.26(m,3H),7.00-7.01(m,1H),6.91-6.95(m,3H),5.17(s,2H),4.21-4.26(m,2H),4.11(s,2H),3.90-4.02(m,3H),2.57-2.60(m,2H),2.06(s,3H),1.76(s,3H),1.52(s,3H)。LC/MS：C33H32O6S2之計算質量：588.73，測得589.2[M]+。
實例19 (3S)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 19
(A)(3S)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及2-氯苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3，在90℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C29H25ClO3S之計算質量：489.02，測得489.1[M]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 19)係由(3S)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由 製備型HPLC，於製備型C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.5% TFA)梯度(40至95%)來完成。1H NMR(DMSO-d 6)1 δ 8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.47-7.53(m,5H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),5.17(s,2H),3.90-3.93(m,1H),2.57(d,J=7.6Hz,2H),1.76(s,3H)。LC/MS：C27H21ClO3S之計算質量：460.97，測得459.1[M-H]-,461.1[M-H+2]-。
實例20 (3S)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 20
(A)3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由3-溴苯并[b]噻吩-5-羰醛(來自實例13D)及2-溴苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C15H9BrOS之計算質量：317.20，測得317.0[M]+,319.0[M+2]+。
(B)(3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛，根據一般程序F來製備。LC/MS：C15H11BrOS之計算質量：319.22，測得319.0[M]+,321.0[M+2]+。
(C)3-(2-溴苯基)-5-(氯甲基)苯并[b]噻吩係由(3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由3-(2-溴苯基)-5-(氯甲基)苯并[b]噻吩及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E，在50℃之反應溫度下2h來製備。LC/MS：C29H25BrO3S之計算質量：533.48，測得533.1[M]+,535.1[M+H]+。
(E)(3S)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 20)係由(3S)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.80-7.85(m,2H),7.40-7.56(m,5H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),5.16(s,2H),3.89-3.94(m,1H),2.58(d,J=7.5Hz,2H),1.77(s,3H)。LC/MS：C27H21BrO3S之計算質量：505.42，測得505.0[M]-,507.0,[M+2]-。
實例21 (3S)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 21
(A)(3S)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由2-(三氟甲基)苯基硼酸及(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C30H25F3O3S之計算質量：522.58，測得523.1[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-(T三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 21)係由(3S)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，2N HCl用於反應酸化及30℃之反應溫度過夜來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.82(m,3H),7.48-7.51(m,2H),7.43(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.13(s,2H),3.91-3.93(m,1H),2.58-2.67(m,2H),1.77(s,3H)。LC/MS：C28H21F3O3S之計算質量：494.52，測得493.1[M-H]-。
實例22 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 22
(A)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C29H27NO3S之計算質量：469.59，測得470.2[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 22)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.24(s,1H),8.56(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.18(s,2H),3.90-3.92(m,1H),2.56(d,J=7.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.77(s,3H)。LC/MS：C27H23NO3S之計算質量：441.54，測得442.1[M+H]+。
實例23 (3S)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 23
(A)以逐滴方式向1-苯并硫-5-酚(4.2g,27.96mmol)於吡啶(50mL)中之溶液中添加乙醯氯(2.4g,30.57mmol)。使所得溶液在rt下攪拌2h。隨後將反應藉由添加水(50mL)來淬熄且將所得溶液以乙酸乙酯(3×50mL)萃取並將有機層合併且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)純化以獲得呈白色固體之乙酸苯并[b]噻吩-5-基酯(4.8g，89%產率)。LC/MS：C10H8O2S計算質量：192.23，測得193.0[M+H]+。
(B)以逐滴方式向乙酸苯并[b]噻吩-5-基酯(5.8g,30.17mmol)於AcOH(30mL)中之溶液中添加Br2(5.3g,33.16mmol)於AcOH(70mL)中之溶液，且將所得溶液在rt下攪拌1h。隨後添加水(100mL)且將所得溶液以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮，且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)純化以得到呈白色固體之乙酸3-溴苯并[b]噻吩-5-基酯(3g，37%產率)。LC/MS：C10H7BrO2S之計算質量：271.13，測得270.9[M+],272.9[M+2]+。
(C)將乙酸3-溴-1-苯并[b]噻吩-5-基酯(203mg,0.75mmol)及K2CO3(516mg,3.73mmol)於甲醇(20mL)及水(2mL)中之混合物在rt下攪拌2h。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(30mL)來淬熄，且將所得溶液以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得出呈白色固體之3-溴-1-苯并[b]硫-5-酚(172mg，粗製)，其未經進一步純化直接使用。1H NMR(CDCl3)δ 7.69-7.71(m,1H),7.45(s,1H),7.24(s,1H),7.98-7.00(m,1H)。
(D)以逐滴方式向(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(5.2g,22.39mmol)(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)及三乙胺(6.8g,67.20mmol)於DCM(200mL)中之冰冷卻的溶液中添加三氟甲磺酸酐(7.55g,26.76mmol)。在rt下攪拌2h之後，隨後將反應藉由添加400mL satd.aq.NaHCO3來淬熄。將所得溶液以DCM(2×200mL)萃取，且將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得出呈深紅色油狀物之(3S)-3-(4-(三氟甲磺醯基氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(8.1g，粗製)，其未經進一步純化直接使用。
(E)向(3S)-3-(4-(三氟甲磺醯基氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(8.1g,22.23mmol)、Pd2(dba)3(2g,2.18mmol)、RuPhos(2.6g,5.5mmol)及(Na2CO3)(4.7g,44.34mmol)於二烷(200mL)及水(20mL)中之溶液中添加乙醯氧基甲基三氟硼酸鉀(8g,41.24mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌30min且隨後在100℃下攪拌3h。在冷卻至rt之後，添加水(1L)且將所得溶液以EtOAc(2×1L)乙酸乙酯萃取，並將合併之有機萃取物在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化以得出呈淡黃色油狀物之(3S)-3-(4-(羥基甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(2.6g,46%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.24-7.33(m,4H),5.14(t,J=5.7Hz,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),3.99-4.09(m,3H),2.70(d,J=7.5Hz,2H),1.77(s,3H),1.15(t,J=3.0Hz,3H)。
(F)(3S)-3-(4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由3-溴-1-苯并[b]硫-5-酚及(3S)-3-(4-(羥基甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序B，使用(Bu)3P及ADDP，在50℃之反應 溫度下3h來製備。LC/MS：C23H21BrO3S之計算質量：457.38，測得457.1[M]+,459.0[M+2]+。
(G)(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)-苯基)己-4-炔酸乙酯及(2-甲基苯基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，Cs2CO3代替K2CO3及80℃之反應溫度2h來製備。LC/MS：C30H28O3S之計算：468.61，測得469.2[M+H]+。
(H)(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 23)係由(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.28-7.41(m,7H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),6.80(s,1H),5.02(s,2H),3.98-4.03(m,1H),2.60-2.67(m,2H),2.02(s,3H),1.79(s,3H)；LC/MS：C28H24O3S之計算：440.55，測得439.0[M-H]-。
實例24 (3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 24
(A)向4-溴-3-甲酚(1g,5.35mmol)及K2CO3(1.1g,7.96mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸3-(甲磺醯基)丙酯(1.72g,5.88mmol)，且將所得混合物在80℃下攪拌2h。在冷卻至rt之後，添加satd.aq.NH4Cl(10mL)，且將所得溶液以EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮，且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化以得出呈白色固體之1-溴-4-(3-甲磺醯基丙氧基)-2-甲基苯(1.5g,91%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.40(d,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.59(dd,J=3.0,8.7Hz,1H),4.06-4.16(m,2H),3.24(t,J=7.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.29-2.38(m,5H)。
(B)2-[4-(3-甲磺醯基丙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由1-溴-4-(3-甲磺醯基丙氧基)-2-甲基苯及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及KOAc代替K2CO3以及90℃之反應溫度過夜來製備。LC/MS：C17H27BO5S之計算質量：354.3，測得355.3[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)及2-[4-(3-甲磺醯基丙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑、Cs2CO3代替K2CO3及80℃之反應溫度2h來製備。LC/MS：C34H36O6S2之計算：604.78，測得605.2[M]+。
(D)(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 24)係由(3S)-3-(4-(((3-(2-甲 基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.33-7.38(m,4H),7.10-7.14(m,1H),6.81-6.95(m,3H),5.03(s,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.98-4.03(m,1H),3.31(t,J=7.6Hz,2H),3.04(s,3H),2.66(d,J=8.0Hz,2H),2.15-2.22(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H)。LC/MS：C32H32O6S2之計算：576.72，測得575.0[M-H]-。
實例25 (3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 25
(A)(3S)-3-{4-[({3-[4-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸酯係由(3S)-3-(4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)及4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(來自實例 6C)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppt)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C35H34O5S2之計算質量：598.77，測得599.1[M]+。
(B)(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 25)係由(3S)-3-{4-[({3-[4-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.27(br.s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),7.32-7.39(m,5H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.09(d,J=4.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.94-4.03(m,3H),3.37-3.40(m,2H),3.11-3.12(m,2H),2.64(d,J=7.6Hz,2H),2.05(s,3H),1.78(s,3H)。LC/MS：C33H30O5S2之計算：570.72，測得569.0[M-H]-。
實例26 (3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b1噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 26
(A)將4-(4-溴-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-1,1-二氧化物(301mg,1.00mmol)(來自實例6B)及PtO2(23mg,0.1mmol)於乙酸乙酯(10mL)在rt下在約50psi之壓力下氫化過夜。隨後將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮以得出呈白色固體之4-(4-溴-3-甲基苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(290mg,96%)。1H NMR(CDCl3)7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.08-7.10(m,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),3.12-3.15(m,4H),2.68-2.76(m,1H),2.31-2.45(m,5H),2.16-2.21(m,2H)。
(B)4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物係由4-(4-溴-3-甲基苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及二烷作為溶劑來製備。LC/MS：C18H27BO4S之計算質量：350.28，測得351.2[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及(3S)-3-(4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C35H36O5S2之計算質量：600.79，測得601.2[M]+。
(D)(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并-[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 26)係由(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2- 甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.32-7.37(m,4H),7.25(s,1H),7.11-7.18(m,3H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),5.03(s,2H),4.00-4.01(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.13-3.16(m,2H),2.95-3.05(m,1H),2.64(d,J=7.6Hz,2H),2.16-2.20(m,4H),2.03(s,3H),1.78(s,3H)。LC/MS：C33H32O5S2之計算：572.73，測得571.0[M-H]-。
實例27 (3S)-3-(4-(((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 27
(A)將(3S)-3-(4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(150mg,0.33mmol)(來自實例34F)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(150mg,1.00mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.01mmol)、SPhos(22mg,0.05mmol)及K3PO4(212mg,1.00mmol)於甲苯(2mL)中之混合物在100℃下於密封管中攪拌2h。在冷卻至rt之後，添加水(15mL)且將混合物以EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並於減壓下濃縮。將因此獲得之殘 餘物藉由矽膠層析法(0至5% EtOAc/石油醚)純化以得出呈黃色油狀物之(3S)-3-(4-(((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(80mg，51%產率)。LC/MS：C31H30O3S之計算：482.63，測得483.2[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-(((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 27)係由(3S)-3-(4-(((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.23-7.35(m,5H),7.09-7.18(m,3H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),4.98(s,2H),3.96-4.02(m,1H),2.63(d,J=7.5Hz,1H),1.89(s,3H),1.88(s,3H),1.78(s,3H)。LC/MS：C29H26O3S之計算：454.58，測得453.1[M-H]-。
實例28 2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸Cpd 28
(A)向3-乙醯氧基環丁酮(2.563g,20mmol)於無水DCM(100mL)中之冰冷卻的溶液中添加三苯基亞正膦基乙酸乙酯(ethyl triphenylphosphoranylidene acetate)(9.06g,26mmol)且將所得混合物在rt下攪拌18h。隨後將反應在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc/庚烷)純化以得到呈略帶黃色油狀物之2-(3-乙醯氧基環亞丁基)乙酸乙酯(2.15g,54%)。LC/MS：C10H14O4之計算：198.22，測得199.1[M+H]+。
(B)在氮氣氛圍下向氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(197mg,0.4mmol)於二烷(20mL)之溶液中添加1N NaOH(14mL,14mmol)及4-羥基苯基硼酸(2.206g,16mmol)，接著添加2-(3-乙醯氧基環亞丁基)乙酸乙酯(1.586g,8mmol)二烷(6mL)中之溶液，且將混合物在50℃下加熱1h。在冷卻至rt之後，將反應倒入EtOAc(60mL)及水(60mL)之混合物，且隨後添加2N HCl以將水相酸化至pH 4。在相分離之後，將水相以EtOAc(2×10mL)萃取且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(20至60% EtOAc/庚烷)之所得殘餘物之純化得到呈順-及反-異構物之2-[3-乙醯氧基-1-(4-羥基苯基)環丁基]乙酸乙酯，將其按原樣使用。LC/MS：C16H20O5之計算：292.33，測得315.0[M+Na]+。
(C)將2-[3-乙醯氧基-1-(4-羥基苯基)環丁基]乙酸乙酯(1.0g,3.42mmol)及K2CO3(1.89g,13.68mmol)於EtOH(20mL)中之混合物在40℃下攪拌過夜，隨後在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物在EtOAc(30mL)與水(30mL)之間分配，且以2N HCl處理以將水相酸化至pH 5至6。在相分離之後，將水相以EtOAc(30mL)萃取且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(20至60% EtOAc/庚烷)之所得殘餘物之純化得到呈順-及反-異構物之2-[3-羥基-1-(4-羥基苯基)環丁基]乙酸 乙酯，將其按原樣使用。LC/MS：C14H18O4之計算：250.29，測得251.1[M+H]+,273.0[M+Na]+。
(D)向2-[3-羥基-1-(4-羥基苯基)環丁基]乙酸乙酯(745mg,2.98mmol)於DCM(15mL)及DMSO(5mL)中之溶液中添加DIEA(3.08mL,17.86mmol)，接著添加三氧化硫-吡啶複合物(1.895g,11.91mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌2h。隨後將混合物在EtOAc(60mL)與水(60mL)之間分配，且以2N HCl處理以將水相酸化至pH 3至4。在相分離之後，將水相以EtOAc(50mL)萃取且將合併之萃取物以水洗滌(80mL)、乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(5至20% EtOAc/DCM)之所得殘餘物之純化得到呈無色油狀物之2-(1-(4-羥基苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(537mg,73%)。LC/MS：C14H16O4之計算：248.28，測得249.1[M+H]+。
(E)2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由2-(1-(4-羥基苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯及4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(來自實例6D)，根據一般程序B，使用Ph3P及DBAD來製備。LC/MS：C35H34O6S2之計算：614.78，測得615.1[M]+,637.2[M+Na]+。
(F)2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(Cpd 28)係由2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,1H),7.40-7.50(m,2H),7.28-7.36(m,3H),7.23(d,J=8.6Hz,3H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.95(t,J=4.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.81-3.88(m,2H),3.37-3.57(m,4H),3.16-3.33(m,4H),2.91(s,2H),2.16(s,3H)。LC/MS：C33H30O6S2之計算：586.73，測得587.3[M+H]+。
實例29 2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸，Cpd 29
(A)在氮氣下向4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(來自實例6D)及Pd/C(10wt%,80mg,0,075mmol)於EtOH(6mL)中之混合物中添加甲酸銨(472mg,7.5mmol)於水(1mL)中之溶液，且將所得混合物在50℃下攪拌5h。在冷卻至rt之後，將混合物以EtOAc(10mL)稀釋且過濾。將過濾之固體以EtOAc(30mL)洗滌且將合併之濾液及洗滌液濃縮。添加EtOAc(2mL)及水(20mL)，接著添加庚烷(30mL)。將因此獲得之所得固體過濾、接續以水(3×5mL)及庚烷(5mL)洗滌且乾燥以得到4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]-噻吩-3- 基)-3-甲基苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物(136mg,70%)，將其未經進一步純化直接使用。
(B)2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]-噻吩-3-基)-3-甲基苯基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及2-(1-(4-羥基苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例28D)，根據一般程序B，使用Ph3P及DBAD來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.41-7.50(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.20(d,J=8.6Hz,3H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.10(s,2H),3.99(q,J=7.4Hz,2H),3.46(s,4H),3.10-3.25(m,4H),2.83(s,3H),2.38-2.60(m,2H),2.23-2.38(m,2H),2.15(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。
(C)2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(Cpd 29)係由2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、MeCN代替THF、50℃之反應溫度3h、及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,1H),7.38-7.47(m,2H),7.30(s,1H),7.23(dd,J=8.1,2.5Hz,3H),7.18(s,1H),7.12(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,2H),5.12(s,2H),3.39-3.55(m,4H),3.11-3.24(m,4H),2.92(s,2H),2.76-2.88(m,1H),2.38-2.56(m,2H),2.23-2.35(m,2H),2.12(s,3H)。LC/MS：C33H32O6S2之計算：588.75，測得589.0[M]+。
實例30 2-(3-側氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸，Cpd 30
(A)2-(3-乙醯氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸乙酯係由5-羥基甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩(來自實例1B)2-(1-(4-羥基苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例28D)，根據一般程序B，使用於作為溶劑之甲苯(代替THF)中之PBu3及ADDP，在60℃下2h來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.92-7.94(m,1H),7.45-7.47(m,2H),7.17-7.37(m,7H),6.89-6.94(m,2H),5.09(s,2H),3.99(dd,J=7.2,14.4Hz,2H),3.46(s,4H),2.82(s,2H),2.16(s,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
(B)2-(3-側氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-環丁基)乙酸(Cpd 30)係由2-(3-乙醯氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.26-7.50(m,9H),6.93-6.97(m,2H),5.17(s,2H),3.41-3.56(m,4H),2.82(s,2H),2.10(s,3H)。LC/MS：C28H24O4S之計算質量：456.56，測得455.2[M-H]-。
實例31 2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸，Cpd 31
2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸(Cpd 31)係由2-(3-側氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-環丁基)乙酸(來自實例30)，根據一般程序G來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.46(m,9H),6.85-6.88(m,2H),5.12(s,2H),3.88-3.93(m,1H),2.76-2.83(m,2H),2.57(s,2H),2.24-2.31(m,2H),2.07(s,3H)。LC/MS：C28H26O4S之計算質量：456.56，測得457.1[M]-。
實例32 2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸，Cpd 32
(A)將4-溴-3-甲酚(10g,53.47mmol)、1-溴-2-乙氧基乙烷(10.62g,69.40mmol)及K2CO3(11.13g,79.95mmol)於DMF(100mL)中之混合物在75℃下攪拌過夜。在冷卻至rt之後，添加鹽水(250mL)且將混合物以EtOAc(4×100mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(4×100mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(5% EtOAc/石油醚)之所得殘餘物之純化得出呈淡黃色油狀物之1-溴-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯(12.25g,88%)，將其直接使用。
(B)2-[4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由1-溴-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及KOAc代替K2CO3以及100℃之反應溫度過夜來製備。LC/MS：C18H27BO4之計算質量：306.20，測得307.1[M+H]+。
(C)2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)及2-(1-(4-羥基苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例28D)，根據一般程序B，使用PBu3及ADDP，於甲苯(作為溶劑)(代替THF)中來製備。LC/MS：C23H21BrO4S之計算質量：473.38，測得473.1[M]+,475.0[M+2]+。
(D)2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯及2-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，DMF作為溶劑，在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS： C34H36O6S之計算質量：572.71，測得573.4[M+H]+,595.4[M+Na]+。
(E)2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(Cpd 32)係由2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH(10eq.)作為鹼，MeCN/H2O(4：1 v/v)作為溶劑及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由矽膠層析法(0至80% EtOAc於石油醚中)完成。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.42(s,1H),7.15-7.26(m,3H),6.86-6.96(m,4H),5.17(s,2H),4.13-4.15(m,2H),3.71-3.74(m,2H),3.53(dd,J=7.2,14.0Hz,2H),3.27-3.41(m,4H),2.80(s,2H),2.05(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS：C32H32O6S之計算質量：543.66，測得543.1[M]-。
實例33 2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸，Cpd 33
(A)4-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物係由4-溴-3-甲酚及4-羥基四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物，根據一般程序B，使用DBAD及Ph3P，在50℃之反應溫度下過夜來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.43(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=3.0Hz,1H),6.64(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),4.59-4.61(m,1H),3.33-3.43(m,2H),2.90-2.96(m,2H),2.30-2.48(m,7H)。
(B)4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物係由4-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，及KOAc代替K2CO3，使用二烷作為溶劑，在100℃之反應溫度下過夜來反應。1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d,J=7.6Hz,1H),6.70-6.73(m,2H),4.65-4.75(m,1H),3.36-3.44(m,2H),2.89-2.93(m,2H),2.52(s,3H),2.44-2.49(m,2H),2.32-2.38(m,2H),1.27(s,12H)。
(C)2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例32C)及4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，DMF作為溶劑，在80℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C35H36O7S2之計算質量：632.79，測得655.4[M+Na]+。
(D)2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸係由2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基) 氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，MeCN代替THF及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由矽膠層析法(50% EtOAc於石油醚中)完成。1H NMR(CD3OD)δ 7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.38(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,3H),5.147(s,2H),4.79-4.78(m,1H),3.54-3.32(m,6H),3.10-3.05(m,2H),2.81(s,2H),2.49-2.32(m,4H),2.06(s,3H)。LC/MS：C33H32O7S2之計算質量：604.73，測得622.1[M+NH3]+。
實例34 2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸，Cpd 34
(A)2-[1-[4-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]-3-側氧基環丁基]乙酸乙酯係由4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)-1,3,2-二硼雜環戊烷(來自實例15B)及2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例32C)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，DMF作為溶劑， 在80℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C35H36O6S之計算質量：584.72，測得607.4[M+Na]+。
(B)2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(Cpd 34)係由2-[1-[4-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]-3-側氧基環丁基]乙酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，MeCN代替THF及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由矽膠層析法(50% EtOAc於石油醚中)完成。1H NMR(CD3OD)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.17-7.14(m,1H),6.93-6.86(m,4H),5.14(s,2H),4.70-4.60(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.52-3.35(m,4H),2.81(s,2H),2.10-2.05(m,5H),1.82-1.80(m,2H)。LC/MS：C33H32O6S之計算質量：556.67，測得557.1[M+H]+,574.2[M+NH3]+。
實例35 2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸，Cpd 35
2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸(Cpd 35)係由2- (1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(來自實例32)，根據一般程序G來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6,95-6.86(m,4H),5.14(s,2H),4.20-4.17(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.86-3.82(m,2H),3.65(dd,J=7.2,14.1Hz,2H),2.85-2.79(m,2H),2.61(s,2H),2.35-2.28(m,2H),2.08(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS：C32H34O6S之計算質量：546.67，測得547.4[M+H]+。
實例36 2-((1r,3r)-1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)乙酸，Cpd 36
2-((1r,3r)-1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)乙酸(Cpd 36)係由2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(來自實例33D)，根據一般程序G來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.39(m,3H),7.28-7.18(m,3H),7.01-6.87(m,4H),5.14(s,2H),4.81-4,79(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.39-32(m,2H),3.32-3.06(m,2H),2.83-2.79(m,2H),2.62(s,2H),2.45-2.29(m,6H),2.07(s,3H)。LC/MS：C33H34O7S2之計算質量：606.75，測得605.0[M-H]-。
實例37 2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸，Cpd 37
2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸(Cpd 37)係由2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(來自實例34B)，根據一般程序G來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.38-7.28(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6.95-6.87(m,4H),5.14(s,2H),4.68-4.63(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.68-3.60(m,2H),2.80-2.76(m,2H),2.51(s,2H),2.40-2.33(m,2H),2.12-2.07(m,5H),1.81-1.75(m,2H)。LC/MS：C33H34O6S之計算質量：558.68，測得557.0[M-H]-。
實例38 2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸，Cpd 38
(A)2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例32C)及(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及DMF作為溶劑，在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C29H27NO4S之計算質量：485.59，測得486.3[M+H]+。
(B)2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(Cpd 38)係由2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，MeCN代替THF及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由矽膠層析法(0至10% MeOH於DCM中)完成。1H NMR(CD3OD)δ 8.53-8.51(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.62(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.30-7.26(m,2H),6.97-6.93(m,2H),5.20(s,2H),3.50-3.41(m,4H),2.86(s,2H),2.33(s,3H)。LC/MS：C27H23NO4S之計算質量：457.54，測得458.2[M+H]+。
實例39 2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸，Cpd 39
2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸(Cpd 39)係由2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(來自實例38)，根據一般程序G來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.56-8.54(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.84(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.22-7.20(m,2H),6.88-6.85(m,2H),5.15(s,2H),3.79-3.77(m,1H),2.64-2.62(m,2H),2.51-2.50(m,2H),2.28(s,3H),2.17-2.15(m,2H)。LC/MS：C27H25NO4S之計算質量：459.56，測得458.0[M-H]-。
實例40 2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸，Cpd 40
(A)以數個批次向3-側氧基吖呾-1-羧酸三級丁酯(40.0g,233.65mmol)於DCM(1L)中之溶液中添加(三苯基亞正膦基)乙醛(80g，262.88mmol，1.13eq.)。在40℃下攪拌過夜之後，將混合物在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(5至10% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色油狀物之3-(2-側氧基亞乙基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(45.8g,99%)。1H NMR(CDCl3)δ 9.61(d,J=6.3Hz,1H),4.92(d,J=2.4Hz,2H),4.71(d,J=2.4Hz,2H),1.47(s,9H)。
(B)將3-(2-側氧基亞乙基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(45.8g,232.2mmol)、哌啶(1.38g,16.2mmol)、及硫乙酸(26.5g,348.7mmol)於THF(1L)中之溶液在rt下攪拌過夜。隨後將混合物在減壓下濃縮且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(10至25% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色油狀物之3-(乙醯基氫硫基)-3-(2-側氧基乙基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(43g,68%)。1H NMR(CDCl3)δ 9.69(s,1H),4.04-4.09(m,4H),3.30(s,2H),2.30(s,3H),1.47(s,9H)。
(C)以數份向3-(乙醯基氫硫基)-3-(2-側氧基乙基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(43g,157.3mmol)於醚(1L)中之冰冷卻的溶液中添加LAH(12g,316.2mmol)，且將所得混合物在rt下攪拌過夜。將反應藉由添加satd.aq.NaHCO3(1.25L)來淬熄且將混合物以EtOAc(3×500mL)萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下濃縮以得出呈紅色油狀物之3-(2-羥基乙基)-3-氫硫基吖呾-1-羧酸三級丁酯(23g,63%)。1H NMR(CDCl3)δ 4.07-4.10(m,2H),3.86-3.95(m,4H),2.21(s,1H),2.11(t,J=6.3Hz,2H),1.44(s,9H)。
(D)在氮氣下以逐滴方式向冷卻的(-30℃)三苯基膦(80g,305.0mmol)於THF(1L)中之溶液中添加DIAD(61.7g,305.1mmol)。在rt下攪拌1h之後，添加EtOH(28g,607.8mmol)且在rt下繼續攪拌1h。隨後將混合物在減壓下濃縮且將混合物以己烷(1L)稀釋。將所得沉澱物過濾，且將濾液在減壓下濃縮以得到呈無色油狀物之三苯基亞磷酸二乙酯(76g,71%)。31P NMR(C6D6)δ -41.6。
(E)在氮氣氛圍下以逐滴方式向冷卻的(-30℃)三苯基亞磷酸二乙酯(52g,147.56mmol)之甲苯溶液中添加3-(2-羥基乙基)-3-氫硫基吖呾-1-羧酸三級丁酯(23g,98.57mmol)於甲苯(250mL)中之溶液，且將所得溶液在rt下攪拌過夜。隨後添加EtOAc(500mL)且將溶液以鹽水(3×300mL)洗滌。將隨後將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾、且在減壓下濃縮以得出呈無色油狀物之1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷-6-羧酸三級丁酯(8g,38%)。1H NMR(CDCl3)δ 4.07-4.16(m,4H),3.05-3.15(m,4H),1.42-1.51(m,9H)。
(F)向1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷-6-羧酸三級丁酯(8g,37.16mmol)於DCM(250mL)中之冰冷卻的溶液中添加mCPBA(12.8g,74.17mmol)且將所得溶液在rt下攪拌過夜。隨後添加DCM(200mL)且將溶液接續以1N NaOH(3×150mL)然後以satd.aq.NaHCO3(3×150mL)萃取。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾、在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(9至33% EtOAc/石油醚)純化以得出呈白色固體之1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷-6-羧酸三級丁酯1,1-二氧化物(4g,41%)。1H NMR(CDCl3)δ 4.57(d,J=11.2Hz,2H),4.00-4.06(m,4H),2.37(t,J=8.4Hz,2H),1.14(s,9H)。
(G)將1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷-6-羧酸三級丁酯1,1-二氧化物(3.4g,13.75mmol)、DCM(8mL)及TFA(4mL)之溶液在rt下攪拌2h，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物於水(20mL)中吸收，且藉由凍乾來乾燥以得出呈白色固體之1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物之TFA鹽(3.2g,86%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 4.30-4.40(m,4H),4.06-4.12(m,2H),2.41-2.47(m,2H)。
(H)在氮氣之惰性氛圍下，將1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物.TFA(244mg,1mmol)、1-溴-4-碘-2-甲基苯(385mg,1.30mmol)、 Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、CyJohnPhos(35mg,0.10mmol)及t-BuONa(240mg,2.50mmol)於甲苯(3mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。隨後添加水(10mL)且將混合物以EtOAc(3×15mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(1×15mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(40% EtOAc/石油醚)之所得殘餘物之純化得出呈黃色固體之6-(4-溴-3-甲基苯基)-1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物(278mg,88%)。LC/MS：C12H14BrNO2S之計算質量：316.21，測得316.1,318.1[M]+。
(I)2-(3-側氧基-1-(4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸乙酯係由2-(1-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯(來自實例32C)及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及DMSO作為溶劑，在100℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C29H33BO6S之計算質量：520.44，測得543.4[M+Na]+。
(J)2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯係由2-(3-側氧基-1-(4-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸乙酯及6-(4-溴-3-甲基苯基)-1-噻-6-氮螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及DMF作為溶劑，在80℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C35H35NO6S2之計算質量：629.79，測得630.4[M+H]+。
(K)2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸(Cpd 40)係由2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，MeCN代替THF及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由矽膠層析法(70% EtOAc/石油醚)完成。1H NMR(CD3OD)δ 7.93-7.93(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.35(s,1H),7.29-7.27(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.98-6.93(m,2H),6.54-6.49(m,2H),5.16(s,2H),4.53(d,J=9.6Hz,2H),4.13-4.08(m,2H),4.03(d,J=9.6Hz,2H),3.52-3.39(m,4H),2.84(s,2H),2.50-2.42(m,2H),2.06(s,3H)。LC/MS：C33H31NO6S2之計算質量：601.73，測得602.0[M]+。
實例41 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 41
(A)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-溴-5-羥基甲基苯并噻吩(來自實例1A)及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化 劑及KOAc代替K2CO3來製備。LC/MS：C15H19BO3S之計算質量：290.19，測得273.1[M-OH]+。
(B)3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇及2-溴-4-甲磺醯基-1-甲基苯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C17H14O3S2之計算質量：330.42，測得331.0[M+H]+。
(C)向3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛(120mg,0.36mmol)於MeOH(2mL)中之冰冷卻的溶液中添加NaBH4(21mg,0.56mmol)。在0℃下攪拌30min之後，將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(5mL)來淬熄，且將混合物以EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並於減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至40% EtOAc/石油醚)純化以得出呈淡黃色油狀物之(3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇(40mg,33%)。LC/MS：C17H16O3S2之計算質量：332.44，測得315.0[M-OH]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下1h來製備。LC/MS：C31H30O5S2之計算質量：546.70，測得547.1[M]+。
(E)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 41)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯 基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.79-7.80(m,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.52(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),5.18(s,2H),3.90-3.94(m,1H),3.26(s,3H),2.54-2.58(m,2H),2.17(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C29H26O5S2之計算質量：518.64，測得518.9[M]+。
實例42 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 42
(A)3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)及1-溴-4-甲磺醯基-2-甲基苯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C17H14O3S2之計算質量：330.42，測得331.1[M+H]+。
(B)(3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛及NaBH4，根據實例41C中所述之程序來製備。LC/MS：C17H16O3S2之計算質量：332.44，測得314.9[M-OH]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C31H30O5S2之計算質量：546.70，測得547.2[M]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 42)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.23(br.s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.45(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),5.17(s,2H),3.90-3.95(m,1H),3.29(s,3H),2.54-2.59(m,2H),2.21(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C29H26O5S2之計算質量：518.64，測得519.0[M]+。
實例43 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 43
(A)(3-(5-胺基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-溴-4-甲基苯胺及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C16H15NOS之計算質量：269.36，測得270.1[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(5-胺基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3-(5-胺基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下1h來製備。LC/MS：C30H29NO3S之計算質量：483.62，測得484.0[M]+。
(C)向(3S)-3-(4-((3-(5-胺基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg,0.41mmol)及吡啶(0.07mL,0.83mmol)於DCM(2mL)中之冰冷卻的溶液中添加MsCl(0.05mL,0.62mmol)且將所得溶液在rt下攪拌過夜。添加水(5mL)且將混合物以DCM(5mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(3×5mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc/石油醚)純化以得出呈淡黃色油狀物之(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲 氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg，78%產率)。LC/MS：C31H31NO5S2之計算質量：561.71，測得562.1[M]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.44-7.49(m,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.30(m,3H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),5.16(s,2H),3.90-3.94(m,1H),2.67(s,3H),2.56-2.61(m,2H),2.34(s,3H),1.79(s,3H)。LC/MS：C29H27NO5S2之計算質量：533.66，測得550.9[M+NH3]+。
實例44 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 44
(A)(3-(2-胺基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-溴-3-甲基苯胺及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用 PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C16H15NOS之計算質量：269.36，測得270.1[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-胺基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3-(2-胺基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下1h來製備。LC/MS：C30H29NO3S之計算質量：483.62，測得484.0[M]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-(2-胺基-6-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯及MsCl，根據實例43C中所述之程序來製備。LC/MS：C31H31NO5S2之計算質量：561.71，測得562.1[M]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 44)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.24(br.s,1H),8.46(br.s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),.7.37-7.39(m,2H),7.21-7.23(m,4H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),5.14(s,2H),3.91-3.92(m,1H),2.68(s,3H),2.54-2.58(m,2H),1.88(s,3H),1.79(s,3H)。LC/MS：C29H27NO5S2之計算質量：533.66，測得551.0[M+NH3]+。
實例45 3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，Cpd 45
(A)將6-甲氧基吡啶-3-羰醛(10g,73.00mmol)及2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(11g,76.70mmol)於水(150mL)中之溶液在75℃下攪拌2h，且隨後於水/冰浴中冷卻。將所得固體藉由過濾收集且於烘箱中在減壓下乾燥以得到呈黃色粉末之5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(18g,99%)。LC/MS：C13H13NO5之計算質量：263.25，測得264.0[M+H]+。
(B)以逐滴方式向溴(丙-1-炔-1-基)鎂(114mL，57.03mmol，0.5N於THF中)於THF(300mL)中之溶液中添加5-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(10g,38.02mmol)於THF(100mL)中之溶液且將所得溶液在rt下攪拌。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(100mL)來淬熄。將所得混合物以300mL己烷(將該己烷捨棄)萃取且將水層收集。將水層之pH以1N HCl調整至2且將所得溶液以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之EtOAc萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得到呈黃色固體之5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(10g,87%)。LC/MS：C16H17NO5之計算質量：303.31，測得304.0[M+H]+。
(C)將5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(5g,16.48mmol)、DMF(100mL)及水(10mL)之溶液在100℃下攪拌過夜。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(200mL)來淬熄，且將所得混合物以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以提供呈紅色油狀物之3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸(3.5g,97%)，其未經進一步純化直接使用。LC/MS：C12H13NO3之計算質量：219.24，測得220.1[M+H]+。
(D)將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)己-4-炔酸(8.8g,40.18mmol)、二烷(20mL)、水(20mL)及conc.HCl(5mL)之溶液在100℃下攪拌過夜。在冷卻至rt之後，將溶液藉由添加satd.aq.NaHCO3中和至pH 5且將所得混合物以EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀物之3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(7.6g,92%)，其未經進一步純化直接使用。LC/MS：C11H11NO3之計算質量：205.21，測得206.0[M+H]+。
(E)將3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸(8g,39.00mmol)於EtOH(45mL)中之溶液以conc.H2SO4(2mL)處理且將所得溶液在80℃下攪拌2h。在冷卻至rt之後，將溶液藉由添加satd.aq.NaHCO3中和至pH 5且將所得混合物以EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並於減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至20% MeOH/DCM)純化以得出3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(2.2g,24.2%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.46-7.53(m,2H),6.57(d,J=9.3Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz, 2H),3.88-3.94(m,1H),2.55-2.71(m,2H),1.82(d,J=2.4Hz,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
(F)以逐滴方式向5-羥基甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩(來自實例1)(200mg,0.79mmol)於DCM(10mL)中之冰冷卻的溶液中添加PBr3(640mg,2.36mmol)，接著添加DMF(0.05mL,cat.)。在rt下攪拌1h之後，添加水(10mL)且將混合物以DCM(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(150mg,60%)，將其直接用於以下反應中。
(G)將5-(溴甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(150mg,0.47mmol)、3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(220mg,0.95mmol)及Ag2CO3(130mg,0.47mmol)於甲苯(5mL)中之混合物在50℃下攪拌2h。隨後添加水(20mL)且將混合物以EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)、在減壓下濃縮且將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至5% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色油狀物之3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(90mg,41%)。LC/MS：C29H27NO3S之計算質量：469.59，測得470.0[M]+。
(H)3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 45)係由3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.04-8.09(m,2H),6.69-7.71(m,2H),7.48(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.22-7.42(m,5H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),5.40(s,2H),3.97-4.01(m,1H),2.58-2.66(m,2H),2.07(s,3H),1.77 (s,3H)。LC/MS：C27H23NO3S之計算質量：441.54，測得439.9[M-H]-。
實例46 3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，Cpd 46
(A)以逐滴方式向(3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(240mg，0.68mmol；來自實例15D)於DCM(20mL)中之溶液中添加PBr3(0.16mL,1.69mmol)。在rt下攪拌1h之後，添加satd.aq.NH4Cl(30mL)且將混合物以DCM(2×30mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並於減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由急速層析法(flash chromatography)(0至15% EtOAc/石油醚)純化以得出呈無色油狀物之4-(4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氫-2H-哌喃(240mg,85%)，將其直接用於以下反應中。
(B)3-(6-((3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由4-(4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氫-2H-哌喃及3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例45E)，根據實例45G中所述之程序， 在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C34H35NO5S之計算質量：569.71，測得570.4[M+H]+。
(C)3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 46)係由3-(6-((3-(2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.70(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.55-4.69(m,1H),3.96-4.04(m,1H),3.85-3.89(m,2H),3.54(t,J=6.8Hz,2H),2.54-2.63(m,2H)，2.00-2.05(m,5H),1.78(d,J=2.4Hz,3H),1.60-1.65(m,2H)。LC/MS：C32H31NO5S之計算質量：541.66，測得542.2[M]+。
實例47 3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，Cpd 47
(A)5-(溴甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩係由[3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇(來自實例16D)及PBr3，根據實例46A中所述之程序來製備，且直接用於下一步驟中。
(B)3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由5-(溴甲基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩及3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例45E)，根據實例45G中所述之程序，在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.4[M+H]+。
(C)3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 47)係由3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.31(br.s,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.14-4.17(m,2H),3.96-4.02(m,1H),3.68-3.71(m,2H),3.33(s,3H),2.63-2.66(m,2H),2.01(s,3H),1.78(s,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得516.3[M+H]+。
實例48 (3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 48
(A)將6-溴-5-甲基吡啶-3-醇(1g,5.32mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(730mg,5.25mmol)及K2CO3(1.5g,10.87mmol)於MeCN(20mL)中之混合物在rt下攪拌過夜，之後將反應藉由添加水(100mL)淬熄。將所得溶液以EtOAc(2×100mL)萃取且將合併之有機相乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至15% EtOAc/石油醚)純化以得出呈無色油狀物之2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶(500mg,38%)。LC/MS：C9H12BrNO2之計算質量：246.10，測得246.0[M]+,248.0[M+2]+。
(B)(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C18H19NO3S之計算質量：329.41，測得330.0[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4- 炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在50℃之反應溫度下於甲苯中2h來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.3[M+H]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 48)係由(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.23(br.s,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.43-7.52(m,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.15(s,2H),4.23-4.28(m,2H),3.91-3.96(m,1H),3.72(d,J=4.5Hz,2H),3.33(s,3H),2.58(d,J=7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得516.2[M+H]+。
實例49 (3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 49
(A)3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶係由5-溴-6-甲基吡啶-3-醇及1-溴-2-甲氧基乙烷，根據實例48A中所述之程序來製備。LC/MS：C9H12BrNO2之計算質量：246.10，測得246.0[M]+,248.0[M+2]+。
(B)5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)吡啶係由3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及DMSO作為反應溶劑，在85℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C15H24BNO4之計算質量：293.17，測得294.1[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)吡啶及(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.2[M+H]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 49)係由(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.30(d,J=2.7Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),5.18(s,2H),4.17-4.20(m,2H),3.90-3.94(m, 1H),3.65-3.68(m,2H),3.32(s,3H),2.54-2.57(m,2H),2.20(s,3H),1.76(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得516.2[M+H]+。
實例50 (3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 50
(A)向2-甲氧基乙-1-醇(5.53g,72.8mmol)於無水THF(80mL)中之溶液中分批添加NaH(60wt%於礦物油中；2.91g，72.8mmol)。在rt下攪拌30min之後，以逐滴方式添加3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(5g,24.3mmol)於THF(20mL)中之溶液。在添加之後，將混合物在85℃下攪拌過夜。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(100mL)來淬熄，且將混合物以EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並於減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)純化以得出呈無色油狀物之3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(5.6g，94%產率)。LC/MS：C9H12BrNO2之計算質量：246.10，測得246.0[M]+,247.9[M+2]+。
(B)6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)吡啶係由3-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及DMSO作為反應溶劑，在85℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C15H24BNO4之計算質量：293.17，測得294.3[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)吡啶及(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.2[M+H]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 50)係由(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.42-4.44(m,2H),3.86-3.94(m,1H),3.71-3.74(m,2H),3.34(s,3H),2.18(s,3H),1.76(d,J=2.1Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得516.2[M+H]+。
實例51 (3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 51
(A)向2-甲氧基乙-1-醇(1.82g,24mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中分批添加NaH(60wt%於礦物油中；960mg，24mmol)。在rt下攪拌30min之後，將混合物冷卻至0℃且以逐滴方式添加2,5-二溴-4-甲基吡啶(2g,8mmol)於THF(10mL)中之溶液。隨後將所得混合物在80℃下加熱過夜。隨後將反應藉由添加satd.aq.NH4Cl(100mL)來淬熄，且將混合物以EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)並於減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)純化以得出呈淡黃色油狀物之5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶(1.2g，61%產率)。LC/MS：C9H12BrNO2之計算質量：246.10，測得246.0[M]+,248.0[M+2]+。
(B)2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)吡啶係由5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及DMSO作為反應溶劑，在85℃之反 應溫度下過夜來製備。LC/MS：C15H24BNO4之計算質量：293.17，測得294.1[M+H]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)吡啶及(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.2[M+H]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸係由(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.23(br.s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),6.87(s,1H),5.18(s,2H),4.41-4.44(m,2H),3.89-3.94(m,1H),3.66(t,J=4.8Hz,2H),3.33(s,3H),2.58(d,J=7.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.76(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得516.2[M+H]+。
實例52 (3S)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 52
(A)(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由4-溴-2-氯-5-甲基吡啶及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C15H12ClNOS之計算質量：289.78，測得290.0[M]+,292.0[M+2]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下於甲苯中過夜來製備。LC/MS：C29H26ClNO3S之計算質量：504.04，測得504.1[M]+,506.1[M+2]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 52)係由(3S)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，MeOH作為溶劑及60℃之反應溫度下2h來製備。對於後處理，將反應混合物過濾且濃縮，隨後藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm) 上使用乙腈/水(0.5% NH4HCO3)梯度(65至75%)來直接純化。1H NMR(CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.16(s,2H),3.90-3.98(m,1H),2.48-2.63(m,2H),2.05(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C27H22ClNO3S之計算質量：475.99，測得476.1[M]+,478.1[M+2]+。
實例53 3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸，Cpd 53
(A)將4-溴苯甲醛(2g,10.81mmol)、丙-2-烯酸乙酯(1.62g,16.18mmol)、P(o-tol)3(327mg,1.08mmol)、Pd(OAc)2(120mg,0.53mmol)及三乙胺(3.26g,32.22mmol)於DMF(10mL)中之混合物在100℃下在氮氣之惰性氛圍下於密封管中攪拌過夜。在冷卻至rt之後，添加satd.aq.NH4Cl(100mL)，且將混合物以EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物以水(2×50mL)洗滌、在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% EtOAc/石油醚)純化以得出呈黃色液體之(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸乙酯(2g,91%)。LC/MS：C12H12O3之計算質量：204.22，測得205.1[M+H]+。
(B)將(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸乙酯(2g,9.79mmol)、Pd/C(1g,10wt%)及乙醇(50mL)之混合物在3.5atm下氫化2h隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至15% EtOAc/石油醚)純化以得到呈無色液體之3-(4-(羥基甲基)苯基)丙酸乙酯(1.54g,76%)。LC/MS：C12H16O3之計算質量：208.25，測得191.0[M-OH]+。
(C)3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯係由3-(4-(羥基甲基)苯基)丙酸乙酯及3-溴-1-苯并硫-5-酚(來自實例23C)，使用PBu3及ADDP，於甲苯(作為溶劑)(代替THF)中，在60℃之溫度下過夜來製備。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95-8.00(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.16-7.28(m,4H),5.18(s,2H),4.03(dd,J=6.9,14.1Hz,2H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)。
(D)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯係由乙基3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)及2-甲基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C27H26O3S之計算質量：430.56，測得431.3[M+H]+。
(E)3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸(Cpd 53)係由3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基氧基)甲基)苯基)丙酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt之反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.13-7.36(m,8H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),5.00(s,2H),2.79(t,J=7.8Hz,2H),2.42(t,J=7.8Hz,2H), 2.05(s,3H)。LC/MS：C25H22O3S之計算質量：402.51，測得401.1[M-H]-。
實例54 (3S)-3-[4-[([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 54
(A)(3S)-3-[4-([[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)及(4-羥基-2-甲基苯基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C30H28O4S之計算質量：484.61，測得485.3[M+H]+。
(B)(3S)-3-[4-[([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-[4-([[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯及3-甲基丁-1,3-二醇，根據一般程序B，使用PBu3(10%於己烷中)及ADDP，於甲苯中作為溶劑(代替THF)，在60℃之溫度下過夜來製備。LC/MS：C35H38O5S之計算質量：570.74，測得571.5[M+H]+。
(C)(3S)-3-[4-[([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 54)係由(3S)-3-[4-[([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.76-7.78(m,1H),7.36-7.45(m,2H),7.27-7.36(m,3H),7.04-7.15(m,2H),6.79-6.94(m,3H),5.03(s,2H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),4.02-4.13(m,1H),2.59-2.76(m,2H),2.04(t,J=6.8Hz,2H),1.97(s,3H),1.84(d,J=2.4Hz,3H),1.28(s,6H)。LC/MS：C33H34O5S之計算質量：542.69，測得541.2[M-H]-。
實例55 (3S)-3-[4-[([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 55
(A)(3S)-3-(4-[[(3-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯係由2-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷(來自實例13B)及(3S)-3- (4-(((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C36H38O6S之計算質量：598.75，測得599.3[M+H]+。
(B)將(3S)-3-(4-[[(3-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(200mg,0.33mmol)、THF(2mL)及2N HCl(2mL,2mmol)之溶液在rt下攪拌過夜。隨後添加水(20mL)且將混合物以EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法[乙酸乙酯/石油醚(0至50%)]純化以得出呈淡黃色油狀物之(3S)-3-[4-[([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯(60mg,19%)。LC/MS：C33H34O6S之計算質量：558.68，測得559.2[M+H]+。
(C)(3S)-3-[4-[([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 55)係由(3S)-3-[4-[([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.37(m,4H),7.09-7.11(m,2H),6.92-6.93(m,1H),6.81-6.87(m,2H),5.03(s,2H),4.97-5.02(m,1H),4.64-4.69(m,1H),3.93-4.07(m,2H),3.89-3.92(m,1H),3.81-3.85(m,1H),3.47-3.48(d,J=5.6Hz,2H),2.63(d,J=5.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.77(s,3H)。LC/MS：C31H30O6S之計算：530.63，測得529.1[M-H]-。
實例56 (3S)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸，Cpd 56
(A)(3S)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯係由4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-1,3,2-二硼雜環戊烷(來自實例14B)及(3S)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C35H36O5S之計算質量：568.72，測得569.2[M]+。
(B)(3S)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸(Cpd 56)係由(3S)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.38(m,4H),7.06-7.18(m,2H),6.99(d,J=2.1Hz,2H),6.88-6.92(m,1H),6.83(d,J=2.4Hz, 2H),5.03(s,2H),4.53(d,J=5.7Hz,2H),4.34(d,J=5.7Hz,2H),4.11(s,2H),3.95-4.05(m,1H),2.60(d,J=7.5Hz,2H),2.02(s,3H),1.77(d,J=2.4Hz,3H),1.40(s,3H)。LC/MS：C33H32O5S之計算質量：540.67，測得541.2[M+H]+,558.2[M+NH3]+。
實例57 (3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 57
(A)(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯係由4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1,3,2-二硼雜環戊烷(來自實例15B)及(3S)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C35H36O5S之計算質量：568.72，測得569.4[M+H]+。
(B)(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 57)係由(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替 MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法[EtOAc/石油醚(50至75%)]部分純化。進一步純化藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用等度(isocratic)乙腈/水(0.05% TFA)沖提液(71%)來進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.35(s,4H),7.17-7.04(m,2H),7.00-6.86(m,2H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.70-4.55(m,1H),4.00-4.09(m,1H),3.89-3.92(m,2H),3.52-3.59(m,2H),2.64(d,J=7.5Hz,2H),1.96-2.04(m,5H),1.78(s,3H),1.63-1.70(m,2H)。LC/MS：C33H32O5S之計算質量：540.67，測得539.1[M-H]-。
實例58 (3S)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 58
(A)(3S)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯係由2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷(來自實例16B)及(3S)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙 酯(來自實例23E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C33H34O5S之計算質量：542.69，測得543.2[M+H]+。
(B)(3S)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 58)係由(3S)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.27(s,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.32-7.42(m,4H),7.09-7.13(m,2H),6.81-6.94(m,3H),5.03(s,2H),4.14-4.17(m,2H),3.92-4.01(m,1H),3.68-3.71(m,2H),3.34(s,3H),2.64(d,J=7.5Hz,2H),2.00(s,3H),1.77(s,3H)。LC/MS：C31H30O5S之計算質量：514.63，測得513.0[M-H]-。
實例59 (3S)-3-{4-[((3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸，Cpd 59
(A)(3S)-3-(4-(((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-[4-([[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯(來自實例54A)及4-甲基苯-1-磺酸(1,1-二側氧基四氫-2H-噻烷-4-基)甲酯(來自實例17A)，根據實例17B中所述之程序，在60℃之反應溫度下來製備。LC/MS：C36H38O6S2之計算質量：630.81，測得631.5[M+H]+。
(B)(3S)-3-{4-[((3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸(Cpd 59)係由(3S)-3-(4-(((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CD3OD)δ 7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.21-7.37(m,5H),7.00-7.10(m,2H),6.72-6.89(m,3H),4.95(s,2H),3.99-4.04(m,1H),3.92(d,J=6.0Hz,2H),2.99-3.23(m,4H),2.62-2.65(m,2H),2.25-2.29(m,2H),2.08-2.12(m,1H),1.84-2.04(m,5H),1.78(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C34H34O6S2之計算質量：602.76，測得601.1[M]-。
實例60 (3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 60
(A)(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯氧基甲基]-硫雜環丁烷-1,1-二氧化物(來自實例18C)及(3S)-3-(4-[[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例23F)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C35H36O6S2之計算質量：616.79，測得617.4[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 60)係由(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.05% NH4HCO3)梯度(30至95%)來進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.30-7.36(m,4H),7.10-7.21(m,2H),6.99(d,J=2.1Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H), 5.04(s,2H),4.21-4.26(m,2H),4.14(s,2H),3.97-4.09(m,3H),2.61(d,J=7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.78(s,3H),1.53(s,3H)。LC/MS：C33H32O6S2之計算：588.73，測得587.1[M-H]-。
實例61 3-[6-([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸，Cpd 61
(A)以逐滴方式向(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(1.0g,4.11mmol)(來自實例1A)於DCM(20mL)及DMF(1mL)中之溶液中添加三溴化磷(1mL,10.6mmol)，且將反應溶液在rt下攪拌1h。隨後添加水(40mL)且將混合物以DCM(3×40mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得出呈無色油狀物之3-溴-5-(溴甲基)-1-苯并噻吩(1.1g,87%)，其未經進一步純化直接使用。
(B)將3-溴-5-(溴甲基)-1-苯并噻吩(1.1g,3.59mmol)、3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(880mg,3.77mmol)(來自實例45E)及Ag2CO3(0.79g,2.86mmol)於甲苯(30mL)中之混合物在60℃下攪拌過夜。隨後將混合物在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析法[EtOAc/石油醚(0至11%)]直接純化以得到呈淡黃色 油狀物之3-[6-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(950mg,58%)。LC/MS：C22H20BrNO3S之計算質量：458.37，測得458.2[M]+,460.2[M+2]+。
(C)3-(6-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由3-[6-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯及(4-羥基-2-甲基苯基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C29H27NO4S之計算質量：485.59，測得486.2[M+H]+。
(D)3-[6-([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯係由3-(6-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯及3-甲基丁-1,3-二醇，根據一般程序B，使用PBu3及ADDP，以甲苯作為溶劑及60℃之反應溫度過夜來製備。LC/MS：C34H37NO5S之計算質量：571.73，測得572.2[M+H]+。
(E)3-[6-([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸(Cpd 61)係由3-[6-([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.05% NH4HCO3)梯度(35至75%)來進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J= 2.7Hz,1H),6.84-6.88(m,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),5.40(s,2H),4.14(t,J=6.9Hz,2H),3.95-4.00(m,1H),2.61-2.63(m,2H),2.05(s,3H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.77(d,J=2.4Hz,3H),1.19(s,6H)。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.3[M+H]+。
實例62 3-(6-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，Cpd 62
(A)將3-(6-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(200mg,0.41mmol)(來自實例61C)、4-甲基苯-1-磺酸(2,2-二甲基-1,3-環戊烷-4-基)甲酯(235mg,0.82mmol)及Cs2CO3(269mg,0.83mmol)於DMF(5mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。隨後添加水(20mL)且將混合物以EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法[乙酸乙酯/石油醚(0至20%)]純化以得出呈淡黃色油狀物之3-[6-[(3-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己- 4-炔酸乙酯(100mg,41%)。LC/MS：C35H37NO6S之計算質量：599.74，測得600.4[M+H]+。
(B)將3-[6-[(3-[4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(100mg,0.17mmol)、THF(2mL)及2N aq.HCl(2mL,2mmol)之混合物在rt下攪拌過夜。隨後添加水(10mL)且將混合物以EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法[乙酸乙酯/石油醚(0至20%)]純化以得出呈淡黃色油狀物之3-[6-([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(70mg,75%)。LC/MS：C32H33NO6S之計算質量：559.67，測得560.3[M+H]+。
(C)3-(6-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 62)係由3-[6-([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.08(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.86(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.05-4.08(m,1H),3.94-4.04(m,1H),3.85-3.93(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.47(d,J=5.6Hz,2H),2.53-2.58(m,2H),2.03(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C30H29NO6S之計算質量：531.62，測得532.1[M+H]+。
實例63 3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，Cpd 63
(A)3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由3-(6-[[3-(4-羥基-2-甲基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例61C)及4-甲基苯-1-磺酸(1,1-二側氧基四氫-2H-噻烷-4-基)甲酯(來自實例17A)，根據對於實例17B所述之程序，在60℃之反應溫度下來製備。LC/MS：C35H37NO6S2之計算質量：631.80，測得632.3[M+H]+。
(B)3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 63)係由3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.25-12.40(m,1H),8.10(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.51(m,3H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.89(dd, J=2.4,8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),5.40(s,2H),3.95-4.00(m,3H),3.19-3.33(m,2H),3.08-3.12(m,2H),2.59-2.69(m,2H),2.16-2.20(m,3H),2.06(s,3H),1.78-1.85(m,5H)。LC/MS：C33H33NO6S2之計算質量：603.75，測得604.4[M+H]+。
實例64 3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸，Cpd 64
(A)3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由3-[6-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(來自實例61B)及3-甲基-3-[3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯氧基甲基]-硫雜環丁烷-1,1-二氧化物(來自實例18C)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf).CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C34H35NO6S2之計算質量：617.77，測得618.2[M+H]+。
(B)3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 64)係由3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3- 基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.05% NH4HCO3)梯度(35至65%)來進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.39(s,2H),4.17-4.26(m,2H),4.12(s,2H),3.93-4.06(m,3H),2.51-2.73(m,2H),2.06(s,3H),1.77(s,3H),1.52(s,3H)。LC/MS：C32H31NO6S2之計算質量：589.72，測得588.1[M-H]-。
實例65 (3S)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，Cpd 65
(A)2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯係由3-溴-4-甲酚及1-溴-2-甲氧基乙烷，根據實例16A中所述之程序來製備。GC/MS：C10H13BrO2之計算質量：244.01，測得244.1[M]+,246.1[M+2]+。
(B)2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及DMSO作為溶劑來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.31-7.32(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.88-6.93(m,1H),4.11-4.14(m,2H),3.72-3.75(m,2H),3.44(s,3H),2.46(s,3H),1.33(s,12H)。
(C)(3S)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-[4-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及2-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.80-7.90(m,1H),7.45-7.58(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.13-7.20(m,2H),6.86-6.90(m,4H),5.08(s,2H),4.05-4.13(m,4H),3.73-3.76(m,2H),3.44(s,3H),2.63-2.71(m,2H),2.06(s,3H),1.81(s,3H),1.15-1.25(m,3H)。
(D)(3S)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(Cpd 65)係由(3S)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。額外產物純化係藉由矽膠層析法[EtOAc/石油醚(1：1)]進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.23-7.28(m,3H),6.90-6.96(m,3H),6.82(d,J=2.8Hz,1H),5.18(s, 2H),4.07-4.09(m,2H),3.90-3.94(m,1H),3.64(t,J=4.4Hz,2H),3.29(s,3H),2.56(d,J=8.4Hz,2H),1.99(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C31H30O5S之計算質量：514.63，測得515.2[M+H]+,537.2[M+Na]+。
實例66 (3S)-3-[4-([3-〔2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，Cpd 66
(A)2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯係由2-溴-3-甲酚及1-溴-2-甲氧基乙烷，根據實例16A中所述之程序來製備。GC/MS：C10H13BrO2之計算質量：244.01，測得244.1[M]+,246.1[M+2]+。
(B)[3-〔2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇係由2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯及[3-(四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)-1-苯并噻吩-5-基]甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用Pd(OAc)2作為鈀催化劑，P(o-Tol)3作為額外配位基(0.1eq.)及DME作為溶劑，在100℃下過夜來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.17(s,1H),6.98(t,J=7.6Hz,2H),5.15-5.17(m,1H), 4.54(d,J=4.4Hz,2H),3.95-4.05(m,2H),3.28-3.39(m,2H),2.96(s,3H),1.99(s,3H)。
(C)(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯係由[3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C33H34O5S之計算質量：542.69，測得543.2[M+H]+。
(D)(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(Cpd 66)係由(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及satd.aq.NH4Cl用於反應酸化來製備。在萃取性處理(EtOAc)之後，產物純化係藉由矽膠層析法[DCM/MeOH(11：1)]進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.22-7.32(m,4H),6.89-6.99(m,4H),5.13(s,2H),3.89-4.01(m,3H),3.22-3.28(m,2H),3.22(s,3H),2.57(d,J=8.0Hz,2H),1.98(s,3H),1.76(s,3H)。LC/MS：C31H30O5S之計算質量：514.63，測得515.2[M+H]+,537.2[M+Na]+。
實例67 (3S)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，Cpd 67
(A)1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯係由3-溴-2-甲酚及1-溴-2-甲氧基乙烷，根據實例16A中所述之程序來製備。GC/MS：C10H13BrO2之計算質量：244.01，測得244.0[M]+,246.0[M+2]+。
(B)2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷係由1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯及聯硼酸品納可酯，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，KOAc代替K2CO3及DMSO作為溶劑，在90℃之反應溫度下過夜來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.35(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),4.09-4.12(m,2H),3.75-3.78(m,2H),3.46(s,3H),2.44(s,3H),1.34(s,12H)。
(C)(3S)-3-[4-([3-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯係由2-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷及(3S)-3-[4-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C33H34O5S之計算質量：542.69，測得543.2[M+H]+。
(D)(3S)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(Cpd 67)係由乙基(3S)-3-[4-([3-[3-(甲氧基 甲氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.40(m,1H),7.21-7.28(m,3H),7.04-7.07(m,1H),6.85-6.90(m,3H),5.15(s,2H),4.15-4.18(m,2H),3.89-3.95(m,1H),3.71-3.74(m,2H),3.35(s,3H),2.36-2.44(m,2H),1.92(s,3H),1.75(s,3H)。LC/MS：C31H30O5S之計算質量：514.63，測得515.2[M+H]+,537.2[M+Na]+。
實例68 (3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸，Cpd 68
(A)(3S)-3-[4-([[3-(2-羥基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-[4-[(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及(2-羥基苯基)硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑，Cs2CO3代替K2CO3及80℃之反應溫度過夜來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,J=3.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.29-7.37(m, 4H),7.01-7.07(m,2H),6.90(dd,J=1.8,6.6Hz,2H),5.12(s,2H),4.04-4.13(m,3H),2.64-2.72(m,2H),1.83(s,3H),1.19-1.28(m,3H)。
(B)(3S)-3-[4-[([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-[4-([[3-(2-羥基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]氧基]甲基)苯基]己-4-炔酸乙酯及1-溴-2-甲氧基乙烷，根據實例16A中所述之程序來製備。LC/MS：C32H32O5S之計算質量：528.66，測得546.2[M+NH3]+。
(C)(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸(Cpd 68)係由(3S)-3-[4-[([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，30℃之反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.34-7.47(m,3H),7.18-7.26(m,3H),7.05-7.09(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.09(t,J=4.8Hz,2H),3.91-3.93(m,1H),3.44(t,J=8.4Hz,2H),3.04(s,3H),2.49-2.51(m,2H),1.76(s,3H)。LC/MS：C30H28O5S之計算質量：500.61，測得501.2[M+H]+。
實例69 (3S)-3-(4-[[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸，Cpd 69
(A)[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲醇係由(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)及1-溴-2-甲磺醯基苯，根據一般程序A，使用Pd(OAc)2作為鈀催化劑，P(o-Tol)3作為額外配位體(0.1eq.)及DME作為溶劑在100℃下2h來製備。LC/MS：C16H14O3S2之計算質量：318.41，測得301.0[M-OH]+。
(B)(3S)-3-(4-[[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸乙酯係由[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲醇及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P、ADDP及甲苯(作為溶劑)(代替THF)，在50℃之反應溫度下2h來製備。LC/MS：C30H28O5S2之計算質量：532.67，測得533.2[M+H]+,555.2[M+Na]+。
(C)(3S)-3-(4-[[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸(Cpd 69)係由(3S)-3-(4-[[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(CD3OD)δδ8.24(d,J=1.2Hz,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.70-7.84(m,3H),7.46-7.52(m,2H),7.38(s,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),5.15 (s,2H),3.96-3.98(m,1H),2.57-2.68(m,5H),1.80(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C28H24O5S2之計算質量：504.62，測得505.1[M+H]+。
實例70與71 (3S)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 70)及(3R)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 71)
(A)(3RS)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 61)之鏡像異構物解析係藉由掌性層析法，於ChiralPak AS-H 5μ管柱(2×25cm)上，使用等度移動相[己烷(0.1% HOAc)/EtOH(85：15)；20mL/min]進行以得出(3S)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 70)(RT=9.0min)及(3R)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 71)(RT=12.5min)。
(Cpd 70)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.48(m, 2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.7Hz,1H),6.85-6.88(m,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),5.40(s,2H),4.14(t,J=6.9Hz,2H),3.95-4.05(m,1H),2.61-2.73(m,2H),2.05(s,3H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.77(d,J=2.4Hz,3H),1.19(s,6H)。LC/MS：C34H37NO5S之計算質量：571.73，測得572.2[M+H]+。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得541.9[M-H]-。
(Cpd 71)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.7Hz,1H),6.85-6.88(m,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),5.40(s,2H),4.14(t,J=6.9Hz,2H),3.95-4.05(m,1H),2.61-2.73(m,2H),2.05(s,3H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.77(d,J=2.4Hz,3H),1.19(s,6H)。LC/MS：C34H37NO5S之計算質量：571.73，測得572.2[M+H]+。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得542.1[M-H]-。
實例72與73 (3S)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 72)及(3R)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 73)
(A)[3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇係由(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)甲醇(來自實例1A)及4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1,3,2-二硼雜環戊烷(來自實例15B)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C21H22O3S之計算質量：354.46，測得337.2[M-OH]+。
(B)以逐滴方式向[3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲醇(240mg,0.68mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加PBr3(0.16mL,1.7mmol)。在rt下攪拌1h之後，將反應藉由添加NH4Cl(30mL)來淬熄且將混合物以EtOAc(2×30mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析法(11% EtOAc/己烷)純化以得出呈無色油狀物之4-[4-[5-(溴甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基]烷(140mg,50%)，其未經表徵直接使用。
(C)將4-[4-[5-(溴甲基)-1-苯并噻吩-3-基]-3-甲基苯氧基]烷(240mg,0.58mmol)、3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(237mg,1.02mmol)(來自實例45E)及Ag2CO3(150mg,0.54mmol)於甲苯(8mL)中之混合物在60℃下攪拌過夜。將反應藉由添加NH4Cl(10mL)來淬熄且將混合物以EtOAc(3×10mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法[EtOAc/石油醚(14%)]之所得殘餘物之純化得出呈無色油狀物之3-[6-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯(80mg,24%)。LC/MS：C34H35NO5S之計算質量：569.71，測得570.4[M+H]+。
(D)3-[6-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸係由3-[6-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，在rt反應溫度下過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。產物在酸化之後直接沉澱且藉由過濾分離。LC/MS：C32H31NO5S之計算質量：541.66，測得542.2[M+H]+。
(E)3-[6-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸之鏡像異構物解析係藉由掌性層析法，於ChiralPak AS-H 5μ管柱(2×25cm)上，使用等度移動相[己烷(0.1% HOAc)/EtOH(70：30)；20mL/min]進行以得出(3S)-3-[6-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸(Cpd 72)(RT=6min)及(3R)-3-[6-([3-[2-甲基-4-(烷-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸(Cpd 73)(RT=9min)。
(Cpd 72)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.20-12.60(br.m,1 H),8.09(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.92(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.41(s,2H),4.55-4.65(m,1H),3.95-4.04(m,1H),3.85-3.89(m,2H),3.48-3.54(m,2H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),1.95-2.05(m,5H),1.77(d,J=2.4Hz,3H),1.55-1.65(m,2H)。LC/MS：C32H31NO5S之計算質量：541.66，測得542.1[M+H]+。
(Cpd 73)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.20-12.60(br.m,1 H),8.09(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.92 (dd,J=8.4,2.7Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),5.41(s,2H),4.55-4.65(m,1H),3.95-4.04(m,1H),3.85-3.89(m,2H),3.48-3.54(m,2H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),1.95-2.05(m,5H),1.77(d,J=2.4Hz,3H),1.55-1.65(m,2H)。LC/MS：C32H31NO5S之計算質量：541.66，測得540.1[M-H]-。
實例74與75 (3S)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 74)及(3R)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 75)
3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 63)之鏡像異構物解析係藉由掌性層析法，於ChiralPak AS-H 5μ管柱(2×25cm)上，使用等度移動相[己烷(0.1% HOAc)/EtOH(50：50)；18mL/min]進行以得出(3S)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 74)(RT=16min)及(3R)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 75)(RT=22min)。
(Cpd 74)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.51(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.89(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),5.40(s,2H),3.95-4.00(m,3H),3.19-3.33(m,2H),3.08-3.12(m,2H),2.59-2.69(m,2H),2.16-2.20(m,3H),2.06(s,3H),1.78-1.85(m,5H)。LC/MS：C33H33NO6S2之計算質量：603.75，測得604.1[M+H]+。
(Cpd 75)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.51(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.89(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.95-4.00(m,3H),3.05-3.33(m,4H),2.59-2.69(m,2H),2.16-2.20(m,3H),2.06(s,3H),1.78-1.85(m,5H)。LC/MS：C33H33NO6S2之計算質量：603.75，測得604.1[M+H]+。
實例76與77 (3S)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 76)及(3R)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 77)
3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 47)之鏡像異構物解析係藉由掌性層析法，於ChiralPak AS-H 5μ管柱(2×25cm)上，使用等度移動相[己烷(0.1% HOAc)/EtOH(85：15)；20mL/min]進行以得出(3S)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 76)(RT=8min)及(3R)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 77)(RT=13.5min)。
(Cpd 76)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.14-4.17(m,2H),3.96-4.02(m,2H),3.68-3.71(m,2H),3.33(d,J=6.0Hz,3H),2.64(dd,J=2.1,7.8Hz,2H),2.01(s,3H),1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得514.1[M-H]-。
(Cpd 77)：1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.14-4.17(m,2H),3.96-4.02(m,2H),3.68-3.71(m,2H),3.33(d,J=6.0Hz,3H),2.64(dd,J=2.1,7.8Hz,2H),2.01(s,3H),1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得514.1[M-H]-。
實例78 (3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 78)
(A)(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及2-甲氧基吡啶-3-基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C29H27NO4S之計算質量：485.59，測得486.2[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 78)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.22(br.s,1H),8.27-8.29(m,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.77-7.79(m,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.13-7.16(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.21(s,2H),3.90-3.95(m,1H),3.78(s,3H),2.59(d,J=7.2Hz,2H),1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C27H23NO4S之計算質量：457.54，測得458.1[M+H]+。
實例79 (3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 79)
(A)(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及2-甲氧基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C30H28O4S之計算質量：484.61，測得502.1[M+NH4]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 79)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J=7.2Hz,2H),7.31-7.33(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.06(t,J=6.9Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,2H),5.18(s,2H),3.90-3.95(m,1H),3.68(s,3H),2.51(s,2H),1.75(d,J=1.8Hz,3H)。LC/MS：C28H24O4S之計算質量：456.55，測得479.2[M+Na]+。
實例80 (3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 80)
(A)(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C30H29NO4S之計算質量：499.62，測得522.2[M+Na]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 80)係由(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.22(br.s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.90-3.94(m,4H),2.55-2.68(m,2H),2.23(s,3H),1.77(d,J=2.0Hz,2H)。LC/MS：C28H25NO4S之計算質量：471.57，測得472.2[M+H]+。
實例81 (3S)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 81)
(A)(3S)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及4-甲氧基吡啶-3-基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C29H27NO4S之計算質量：485.59，測得486.4[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 81)係由(3S)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.23(br.s,1H),8.63(d,J=6.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.56(s,1H),7.49(dd,J=1.2,8.1Hz,1H),7.36(d,J=6.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.75(s,2H),3.89-3.95(m,1H),3.80(s,3H),2.51-2.59(m,2H),1.76(d,J=2.4Hz,2H)。LC/MS：C27H23NO4S之計算質量：457.54，測得456.1[M-H]-。
實例82 (3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 82)
(A)(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C30H29NO4S之計算質量：499.62，測得500.1[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 82)係由(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、40℃及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.80(d,J=8.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J=9.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H), 5.18(s,2H),3.92-3.96(m,1H),3.90(s,3H),2.56(d,J=8.1Hz,2H),2.05(s,3H),1.77(s,3H)。LC/MS：C28H25NO4S之計算質量：471.57，測得472.1[M+H]+。
實例83 (3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 83)
(A)(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由(3S)-3-(4-((3-溴苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(來自實例11E)及3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C29H27NO4S之計算質量：485.59，測得486.4[M+H]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 83)係由(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.71(s,1H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),8.10-8.13(m,2H),7.81-7.83(m,1H),7.70(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz, 2H),5.20(s,2H),3.93-3.96(m,1H),3.89(s,3H),2.58(d,J=7.5Hz,2H),1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C27H23NO4S之計算質量：457.54，測得458.3[M+H]+。
實例84 (3S)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 84)
(A)以分批方式向6-溴-5-甲基吡啶-3-醇(500mg,2.66mmol)於DMF(10mL)中之冰冷卻的溶液中添加NaH(60wt%；160mg,4.0mmol)且使所得混合物在rt下攪拌1h。隨後將混合物冷卻至0℃且以逐滴方式添加CH3I(755mg,5.32mmol)。在rt下攪拌1h之後，將反應以水(20mL)淬熄且將混合物以EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法(0至10% EtoAc/石油醚)純化以得出呈白色固體之2-溴-5-甲氧基-3-甲基吡啶(400mg，74%產率)。LC/MS：C7H8BrNO之計算質量：202.05，測得202.0,204.0[M,M+2]+。
(B)(3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-溴-5-甲氧基-3-甲基吡啶及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3 來製備。LC/MS：C16H15NO2S之計算質量：285.36，測得286.1[M+H]+。
(C)2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶係由(3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。LC/MS：C16H14ClNOS之計算質量：303.81，測得304.1[M]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E來製備。LC/MS：C30H29NO4S之計算質量：499.62，測得500.1[M+H]+。
(E)(3S)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 84)係由(3S)3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、40℃及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.23(br.s,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.15(s,2H),3.90-3.97(m,1H),3.89(s,3H),2.58(d,J=7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.77(s,3H)。LC/MS：C28H25NO4S之計算質量：471.57，測得472.0[M+H]+。
實例85 (3R)-3-[6-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸(Cpd 85)
(A)3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例45E)之鏡像異構物解析係藉由掌性超臨界流體層析法，於ChiralPak AS-H 5μ管柱(2×25cm)上，使用等度移動相[EtOH(0.2% DEA)/CO2(50：50)；170g/min]進行以得出(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(RT=4.15min)1H NMR(CDCl3)δ 7.47-7.55(m,2H),6.59(d J=9.3Hz,1H),4.09-4.19(m,2H),3.89-3.95(m,1H),2.70(dd,J=7.5,15.3Hz,1H),2.59(dd,J=7.5,15.6Hz,1H),1.82(s,3H),1.25-1.27(m,3H)及(3S)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(RT=5.97min)。
(B)以逐滴方式向5-羥基甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩(來自實例1B)(200mg,0.79mmol)於DCM(20mL)及DMF(2mL)中之冰冷卻的溶液中添加三溴化磷(148μL,1.57mmol)。在攪拌1h之後，添加1M aq.NaHCO3而將混合物中和至pH 6至7，且將所得混合物以DCM(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮以得出粗製的5-溴甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩，其未經純化直接使用。
(C)向來自上文步驟之5-溴甲基-3-(2-甲基苯基)苯并[b]-噻吩於甲苯(10mL)中之溶液中添加(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯 (170mg,0.73mmol)及Ag2CO3(434mg,1.57mmol)且將所得混合物在60℃下攪拌過夜。隨後添加水(20mL)且將混合物以EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機萃取物在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc/石油醚)純化以得出呈無色油狀物之(3R)-3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(80mg，19%產率)。LC/MS：C29H27NO3S之計算質量：469.60，測得470.3[M+H]+。
(D)-(3R)-3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 85)係由(3R)-3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.01-8.09(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.46(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.20-7.42(m,5H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.38(s,2H),3.95-4.05(m,1H),2.40-2.50(m,2H),2.06(s,3H),1.75(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C27H23NO3S之計算質量：441.54，測得442.0[M+H]+。
實例86 (3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸(Cpd 86)
(A)3-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氫呋喃係由4-溴-3-甲酚及3-羥基四氫呋喃，根據一般程序B，使用PPh3及DEAD來製備。LC/MS：C11H13BrO2之計算質量：257.12，測得257.1,259.1[M,M+2]+。
(B)(3-(2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(4-溴-3-甲基苯氧基)四氫呋喃及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C20H20O3S之計算質量：340.44，測得323.1[M-OH]+。
(C)3-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氫呋喃係由(3-(2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。LC/MS：C20H19ClO2S之計算質量：358.88，測得359.1[M]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由3-(4-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯氧基)四氫呋喃及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E來製備。LC/MS：C34H34O5S之計算質量：554.70，測得572.1[M+NH4]+。
(B)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 86)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，35℃反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.23(br.m,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.65 (s,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.84-6.93(m,4H),5.17(s,2H),5.06-5.10(m,1H),3.74-3.96(m,5H),2.57(d,J=7.5Hz,2H),2.19-2.29(m,1H),2.09(s,3H),1.97-2.05(m,1H)1.77(s,3H)。LC/MS：C32H30O5S之計算質量：526.64，測得527.1[M+H]+。
實例87 (3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 87)
(A)3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛係由2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯(來自實例65A)及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C19H18O3S之計算質量：326.41，測得327.0[M+H]+。
(B)(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羰醛，根據一般程序F來製備。LC/MS：C19H20O3S之計算質量：428.43，測得311.1[M-OH]+。
(C)5-(溴甲基)-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩係由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據實例85B中所述之程序來製備且直接用於以下反應中。
(E)(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由5-(溴甲基)-3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩及(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例85A)，根據實例85C中所述之程序來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.1[M+H]+。
(D)(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸係由(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.73(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),6.77-6.82(m,2H),5.41(s,2H),4.07-4.10(m,2H),3.96-4.02(m,1H),3.63-3.66(m,2H),3.30(s,3H),2.59-2.65(m,2H),1.98(s,3H),1.77(d,J=2.1Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得516.3[M+H]+。
實例88 (3R)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 88)
(A)(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基苯(來自實例67A)及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C19H20O3S之計算質量：428.43，測得311.1[M-OH]+。
(B)5-(溴甲基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩係由(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據實例85B中所述之程序來製備且直接用於以下反應中。
(C)(3R)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由5-(溴甲基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩及(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例85A)，根據實例85C中所述之程序來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：543.67，測得544.1[M+H]+。
(D)(3R)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸係由(3R)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH， rt反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.09(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.47(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=7.5Hz,1H),6.77(d,J=8.7Hz,1H),5.39(s,2H),4.15-4.19(m,2H),3.96-4.01(m,1H),3.71-3.74(m,2H),3.35(s,3H),2.54-2.61(m,2H),1.92(s,3H),1.76(d,J=2.1Hz,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：515.62，測得514.1[M-H]-。
實例89 (3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 89)
(A)2-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶係由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例48B)，根據實例85B中所述之程序來製備且直接用於以下反應中。LC/MS：C18H18BrNO2S之計算質量：392.31，測得392.2,394.2[M,M+2]+。
(B)(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由2-(5-(溴甲基)苯并[b] 噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶及(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例85A)，根據實例85C中所述之程序來製備。LC/MS：C32H33NO5S之計算質量：544.66，測得545.3[M+H]+。
(C)(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸係由(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.25(br.m,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.70-7.74(m,2H),7.44-7.49(m,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.25(t,J=4.0Hz,2H),3.99-4.00(m,1H),3.72(t,J=4.4Hz,2H),3.32(s,3H),2.65-2.67(m,2H),2.24(s,3H),1.78(s,3H)。LC/MS：C30H29NO5S之計算質量：516.61，測得517.1[M+H]+。
實例90 (3R)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 90)
(A)(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由4-溴-2-氯-5-甲基吡啶及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C15H12ClNOS之計算質量：289.78，測得290.0,292.0[M,M+2]+。
(B)2-氯-4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶係由(3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據實例85B中所述之程序來製備且直接用於以下反應中。
(C)(3R)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由2-氯-4-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶及(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例85A)，根據實例85C中所述之程序來製備。LC/MS：C28H25ClN2O3S之計算質量：505.03，測得505.2,507.2[M,M+2]+。
(D)(3R)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸係由(3R)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.28(br.s,1H),8.44(s,1H),8.07-8.14(m,2H),7.97(s,1H),7.73(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,2H),7.44(s,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),5.43(s,2H),4.00(q,J=6.3Hz,1H),2.65(dd,J=1.8,7.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.78(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS： C26H21ClN2O3S之計算質量：476.98，測得477.1,479.1[M,M+2]+。
實例91 (3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 91)
(A)(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-溴-3-甲氧基吡啶及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3，在80℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C15H13NO2S之計算質量：271.33，測得272.1[M+H]+。
(B)2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基吡啶係由(3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備。LC/MS：C15H12ClNOS之計算質量：289.78，測得290.0[M]+。
(C)(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲氧基吡啶及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E 來製備。LC/MS：C29H27NO4S之計算質量：485.59，測得486.1[M+H]+。
(D)(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 91)係由(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH、30℃反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。進一步純化係藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.5% NH4HCO3)梯度(55至75%)來進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=8.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=9.9Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),5.17(s,2H),3.91-3.96(m,2H),3.81(s,3H),2.37-2.44(m,2H),1.74(s,3H)。LC/MS：C27H23NO4S之計算質量：457.54，測得458.2[M+H]+。
實例92 (3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 92)
(A)(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(來自實例49A)及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基) 甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C18H19NO3S之計算質量：329.41，測得330.0[M+H]+。
(B)3-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶係由(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據實例85B中所述之程序來製備且直接用於以下反應中。LC/MS：C18H18BrNO2S之計算質量：392.41，測391.9,393.9[M,M+2]+。
(C)(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯係由3-(5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶及(3R)-3-(6-羥基吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯(來自實例85A)，根據實例85C中所述之程序來製備。LC/MS：C31H32N2O5S之計算質量：544.66，測得545.1[M+H]+。
(D)(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸(Cpd 92)係由(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，35℃反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H),8.09-8.11(m,2H),7.83(s,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),5.42(s,2H),4.17-4.20(m,2H),3.95-4.00(m,1H),3.65-3.68(m,2H),3.30(s,3H),2.63-2.66(m,2H),2.19(s,3H),1.77(d,J=2.4Hz, 3H)。LC/MS：C29H28N2O5S之計算質量：516.61，測得517.3[M+H]+。
實例93 (3S)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 93)
(A)(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇係由2-溴-6-氯-3-甲基吡啶及(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(來自實例41A)，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及Cs2CO3代替K2CO3來製備。LC/MS：C15H12ClNOS之計算質量：289.78，測得290.0,292.0[M,M+2]+。
(B)6-氯-2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基吡啶係由(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備且直接用於以下步驟中。
(C)(3S)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由6-氯-2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基吡啶及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E，使用K2CO3代替Cs2CO3，DMF作為溶劑代替MeCN及 60℃之反應溫度過夜來製備。LC/MS：C29H26ClNO3S之計算質量：504.04，測得504.1[M]+。
(D)3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 93)係由(3S)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。進一步純化係藉由逆相急速層析法，於Agela Technologies C18柱(cartridge)上，(120g,20至35μ,100Å)，使用乙腈/水梯度(35至90%)進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 12.22(br.s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.89(dd,J=0.8,8.7Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.22-7.29(m,2H),6.92-6.98(m,2H),5.19(s,2H),3.89-3.96(m,1H),2.58(d,J=7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C27H22ClNO3S之計算質量：475.99，測得475.9[M]+。
實例94 (3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 94)
(A)將(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(300mg，1.04mmol，來自實例93A)、DMSO(10mL)及甲氧鈉於甲醇(4 ml)中之混合物於微波反應器中在100℃下加熱30min。在冷卻至rt之後，將反應以水(50mL)淬熄且將混合物以EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之萃取物在減壓下濃縮以得出呈黑色油狀物之粗製6-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶-2-醇，其未經進一步純化直接使用。LC/MS：C15H13NO2S之計算質量：271.33，測得272.0[M+H]+。
(B)向6-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲基吡啶-2-醇(340mg,1.25mmol)及Ag2CO3(1.04g,3.76mmol)於甲苯(10ml)中之混合物中添加碘甲烷(0.53g,3.76mmol)。在45℃下攪拌過夜之後，將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法，以EtOAc/石油醚(0至30%)沖提來純化以得出呈無色油狀物之(3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇(121mg,28%)。LC/MS：C16H15NO2S之計算質量：285.36，測得286.0[M+H]+。
(C)2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲氧基-3-甲基吡啶係由(3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲醇，根據一般程序D來製備，且直接使用。
(D)(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由2-(5-(氯甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-5-甲氧基-3-甲基吡啶及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序E來製備。LC/MS：C30H29NO4S之計算質量：499.62，測得500.3[M+H]+。
(F)(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 94)係由(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡 啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼、EtOH代替MeOH，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),6.88-6.96(m,2H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),5.20(s,2H),3.90-3.95(m,1H),3.77(s,3H),2.57(dd,J=7.6,1.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.76(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS：C28H25NO4S之計算質量：471.57，測得472.2[M+H]+。
實例95 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 95)
(A)3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯係由3-溴苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯及4-羥基-2-甲基苯基硼酸，根據一般程序A，使用PdCl2(dppf)．CH2Cl2作為鈀催化劑及TEA代替K2CO3及EtOH作為溶劑，在80℃之溫度下過夜來製備。LC/MS：C17H14O3S之計算質量：298.36，測得299.0[M+H]+。
(B)以逐滴方式向3-(4-羥基-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(3.9g,13.1mmol)及吡啶(3.10g,39.2mmol)於DCM(50ml)中之溶液 中添加Tf2O(5.53g,19.6mmol)。在rt下攪拌過夜之後，將混合物以水(40mL)稀釋且以EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法，以EtOAc/石油醚(0至15%)沖提來純化以得出呈無色油狀物之3-(2-甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(5.0g,80%)。LC/MS：C18H13F3O5S2之計算質量：430.42，測得431.1[M+H]+。
(C)在氮氣之惰性氛圍下將9-硼雙環[3.3.1]壬烷(0.5M之THF溶液；20.5ml,10.25mmol)添加至4-亞甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.02g,10.24mmol)中且將所得溶液在60℃下攪拌1h。添加3-(2-甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(4g,9.29mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22.7mg,0.028mmol)、K2CO3(12.8g,92.75mmol)、DMF(40ml)及H2O(4ml)，且將所得溶液在60℃下再攪拌3h。隨後將混合物以EtOAc(3×100mL)萃取且將合併之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法，以EtOAc/石油醚(0至15%)沖提來純化以得出呈無色油狀物之4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.51g,70.8%)。LC/MS：C28H33NO4S之計算質量：479.63，測得480.3[M+H]+。
(D)向冷卻的(-60℃)4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.51g,7.32mmol)於甲苯(35mL)中之溶液中添加DIBAL-H(1M於甲苯中；14.6mL，14.6mmol)且將所得溶液在rt下攪拌2h。將混合物藉由添加MeOH(20mL)來淬熄，以H2O(100mL)稀釋隨後以EtOAc(3×100mL)萃 取，且將合併之有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由矽膠層析法，以EtOAc/石油醚(0至15%)沖提來純化以得出呈無色油狀物4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苄基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.91g,57.8%)。LC/MS：C27H33NO3S之計算質量：451.62，測得452.2[M+H]+。
(E)(3S)-4-(4-(5-((4-(1-乙氧基-1-側氧基己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并-[b]噻吩-3-基)-3-甲基苄基)哌啶-1-羧酸三級丁酯係由4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苄基)哌啶-1-羧酸三級丁酯及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在70℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C41H47NO5S之計算質量：665.88，測得666.3[M+H]+。
(F)向(3S)-4-(4-(5-((4-(1-乙氧基-1-側氧基己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并-[b]噻吩-3-基)-3-甲基苄基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(900mg,1.35mmol)於二烷(15mL)中之溶液中添加4N HCl/二烷(4mL,16mmol)且將所得溶液攪拌過夜。將溶液pH以aq.NaHCO3調整至6且將混合物以EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之萃取物在減壓下濃縮且將所得殘餘物藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.05% TFA)(25至70%)之梯度作為沖提液來純化以得出呈灰白色固體之(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(TFA鹽)(134mg,14.4%)。LC/MS：C36H39NO3S之計算質量：565.76，測得566.3[M+H]+。
(G)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 95)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯(TFA鹽)，根據一般程序C，使用LiOH作為鹼，THF/水(1：1)作為溶劑，rt反應溫度過夜及2N HCl用於反應酸化來製備。所獲得之殘餘物係藉由製備型HPLC，於Waters SunFireTM Prep C18,5μ管柱(19×100mm)上，使用乙腈/水(0.05% TFA)(25至70%)之梯度作為沖提液來純化。1H NMR(CD3OD)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.39(m,2H),7.17-7.27(m,3H),7.03-7.12(m,3H),6.78-6.80(m,2H),5.07(s,2H),3.96-3.97(m,1H),3.27(m,2H),2.81-2.89(m,2H),2.51-2.62(m,3H),2.37-2.45(m,1H),2.01(s,3H),1.81-1.86(m,3H),1.76(s,3H),1.26-1.45(m,2H)。LC/MS：C34H35NO3S之計算質量：537.71，測得536.1[M-H]-。
實例96 (3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 96)
(A)4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯係由3-(2-甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)苯 基)苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(來自實例95B)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯，根據一般程序A，使用Pd(PPh3)4作為鈀催化劑及Na2CO3代替K2CO3，在80℃之溫度下過夜來製備。LC/MS：C27H29NO4S之計算質量：463.59，測得486.2[M+Na]+。
(B)將4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(4.5g,9.71mmol)及Pd/C(10%,500mg)於MeOH(100mL)中之混合物在rt下氫化過夜。隨後將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮以得出呈淡黃色油狀物之4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(4.3g,94%)。LC/MS：C27H31NO4S之計算質量：465.60，測得488.2[M+Na]+。
(C)4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯係由4-(4-(5-(甲氧基羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯，根據實例95D中所述之程序來製備。EtOAc/石油醚(0至20%)用作用於矽膠層析法純化之沖提液。LC/MS：C26H31NO3S之計算質量：437.59，測得460.15[M+Na]+。
(D)4-(4-(5-((4-((3S)-1-乙氧基-1-側氧基己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯係由4-(4-(5-(羥基甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯及(3S)-3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸乙酯(可獲自Synnovator,Inc.,Research Triangle Park,N.C.；Cat.# PB05708)，根據一般程序B，使用Bu3P及ADDP，在60℃之反應溫度下過夜來製備。LC/MS：C40H45NO5S之計算質量：651.85，測得652.4[M+H]+。
(E)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯係由4-(4-(5-((4-((3S)-1-乙氧基-1-側氧基己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯，根據實例95F中所述之程序來製備。LC/MS：C35H37NO3S之計算質量：551.74，測得552.25[M+H]+。
(F)(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 96)係由(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸乙酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，THF/水(1：1)作為溶劑，rt反應溫度過夜及1N HCl用於反應酸化來製備。產物純化係藉由矽膠層析法，使用MeOH/DCM(0至25%)作為沖提液來進行。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.68(s,1H),7.39-7.41(m,1H),7.15-7.29(m,4H),7.04-7.06(m,2H),6.81-6.87(m,2H),5.20(s,2H),3.98-4.01(m,1H),3.10-3.18(m,2H),2.67-2.70(m,3H),2.31-2.46(m,2H),2.00(s,3H),1.72-1.75(m,7H)。LC/MS：C33H33NO3S之計算質量：523.68，測得524.2[M+H]+。
實例97 3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 97)
(A)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯係由5-(氯甲基)-3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩(實例2a，步驟F)及3-(4-羥基苯基)己-4-炔酸甲酯(可獲自Oxchem Corporation,Irwindale,CA；Cat.# AX8267763)，根據一般程序E，在40℃之反應溫度下來製備。LC/MS：C29H26O3S之計算質量：454.16，測得477.1[M+Na]+。
(B)3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸(Cpd 97)係由3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯，根據一般程序C，使用NaOH作為鹼，在35℃反應溫度下2h及2M檸檬酸用於反應酸化來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.39-7.51(m,2H),7.24-7.36(m,7H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),5.08(s,2H),4.03(m,1H),2.78(dd,J=15.7,8.6Hz,1H),2.68(dd,J=15.9,6.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.82(d,J=2.0Hz,3H)。LC/MS：C28H24O3S之計算質量：440.14，測得463.2[M+Na]+。
生物實例 試管試驗 實例1 GPR40鈣通量試驗
化合物是在使用穩定地表現人GPR40或大鼠GPR40之轉染HEK293細胞的鈣通量試驗中加以測定。人GPR40表現細胞是在補充有10%胎牛血清、1x L-麩醯胺酸、1x青黴素/鏈黴素及500μg/mL G418的DMEM高葡萄糖培養基中培養。大鼠GPR40表現細胞是在補充有10%胎牛血清及1μg/mL嘌黴素(puromycin)的DMEM高葡萄糖培養基中培養。 細胞接種於塗有聚-D-離胺酸之384孔培養盤中，在37℃增濕組織培養箱中於5% CO2/90% O2氛圍下過夜培養。進行實驗當日，培養基更換為檢測緩衝液(HBSS,20mM HEPES,0.1% BSA)且細胞在37℃培養1h。隨後添加鈣敏感螢光染料(Fluo 8 No-Wash Calcium Dye,ABD Bioquest)且使細胞在遮光下於37℃另外培養30min，之後在室溫下培養15min。將細胞培養板及稀釋之式(I)之化合物板載入螢光板讀取器內，該板讀取器將化合物添加至細胞上，同時測量各孔的螢光強度。板讀取器以1秒為間隔記錄螢光強度歷經8分鐘，將數據以Excel格式提供分析。EC50值是使用Prism(GraphPad)軟體計算。所得平均數據係示於表2。
體內試驗 經口葡萄糖耐受性試驗
SD公鼠(200至250g)每籠2隻飼養在12小時亮/暗循環的控溫室中。容許牠們任意採食水與正常嚙齒動物飼料。在經口葡萄糖耐受性試驗(oGTT)之前一晚，將大鼠移至乾淨籠中且禁食過夜。oGTT當天早上，將大鼠秤重，並根據空腹血糖及體重隨機分組。在oGTT(葡萄糖，2g/kg，經口)之前三十至四十分鐘，對大鼠投予媒劑(0.5%美多溴(methocel))或化合物(10mg/kg，經口)。在給予葡萄糖之後0、10、30、60及120分鐘，自尾靜脈收集血液以測量血糖；血漿係用來測定胰島素濃度。血糖波動曲線下面積係自t=0計算至t=120分鐘。葡萄糖降低百分比係相對於媒劑治療組自AUC數據計算。所得數據係示於表3。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims (33)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH或N；R6為氫；R1係選自氫或甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2係選自氫或甲基；R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基(1,1-dioxothian-4-yl)、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基(1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-ylcarbonyl)、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4；其中R4為 i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基；iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基；v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)(1-C3-6環烷基-1-醇)甲基；xii)4-羥基-四氫哌喃-4-基甲基；xiii)2-(C3-7環烷基)-2-羥基乙基；xiv)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xv)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、溴基、氯基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中環W為苯基。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中環W為吡啶基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中A為-CH2O-。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中A為-OCH2-。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中Z為CH，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中Z為N，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中R2為氫。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4；其中R4為i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基；iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基；v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xii)四氫呋喃-3-基。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R3為氫或-OR4取代基；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基。
  11. 如請求項1所述之化合物，其中R3係選自由以下組成之群組：氫、甲基、羥基、氯基、(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基、4-3-甲磺醯基丙氧基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基、(1-羥基環丙基)乙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、2,3-二羥基丙氧基、(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、2-甲氧基乙氧基、(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基、(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基、2-乙氧基乙氧基、(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、甲磺醯基、甲基磺醯胺基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中R5為甲基、甲氧基、氯基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、或三氟甲基。
  13. 一種式(I)之化合物， 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH或N；R6為氫；R1係選自氫或甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫、氯基、或選自由以下組成之群組之取代基：C1-3烷基、羥基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-基羰基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基磺醯基胺基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及-OR4；其中R4為i)C1-8烷基，其可選地獨立地經一或兩個C1-3烷氧基或羥基取代基取代；ii)C3-7環烷基；iii)4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基甲基； iv)1,1-二側氧基噻烷-4-基；v)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基；vii)C1-3烷基磺醯基丙基；viii)2-(1-羥基環丙基)乙基；ix)3-甲基氧雜環丁烷-3-基-甲基；x)(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲基；xi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或xii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  14. 如請求項13所述之化合物，其中當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或，當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合環丁-3-酮-基。
  15. 一種式(I)之化合物， 式(I)其中環W為吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或Z為N，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫或-OR4取代基；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、氯基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  16. 一種式(I)之化合物， 其中環W為苯基；A為-CH2O-或-OCH2-；當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫或取代基，該取代基係哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、或-OR4；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基；v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基； R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  17. 一種式(I)之化合物， 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-；當Z為CH時，R6為氫且R1為(S)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；或當Z為N時，R6為氫且R1為(R)-甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2為氫；R3為氫或-OR4取代基；其中R4為i)C1-4烷基，其可選地獨立地經一或兩個羥基或C1-3烷氧基取代基取代；ii)(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲基；iii)1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基甲基；iv)四氫-2H-哌喃-4-基； v)C1-3烷基磺醯基丙基；vi)四氫-2H-哌喃-4-基甲基；或vii)四氫呋喃-3-基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  18. 一種式(I)之化合物， 其中環W為苯基或吡啶基；A為-CH2O-或-OCH2-；Z為CH或N；R6為氫；R1係選自氫或甲基乙炔基；或R1及R6一起形成螺稠合3-羥基環丁基或螺稠合3-側氧基環丁基；R2係選自氫或甲基；R3係選自由以下組成之群組：氫、甲基、甲氧基、羥基、氯基、(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基、4-3-甲磺醯基丙氧基、1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基、1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4- 基、1,1-二側氧基噻烷-4-基、(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基、(1-羥基環丙基)乙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、2,3-二羥基丙氧基、(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、2-甲氧基乙氧基、(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基、(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基、2-乙氧基乙氧基、(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基、甲磺醯基、甲基磺醯胺基、3-羥基-3-甲基丁氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基、四氫呋喃-3-基氧基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、及(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基；R5為甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲磺醯基、氯基、或三氟甲基；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  19. 如請求項18所述之化合物，其中環W為苯基；A為-CH2O-；Z為CH；R6為氫；R1為(S)-甲基乙炔基；R2為氫；R3為氫；R5為甲基；或其醫藥上可接受之鹽形式。
  20. 一種式(I)之化合物， 其係選自由下列所組成之群組：Cpd 1，3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]丙酸；Cpd 2，(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 3，(3S)-3-[4-[[3-[4-[(4-羥基-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)甲氧基]-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 4，(3S)-3-[4-[[3-[2-甲基-4-(3-甲磺醯基丙氧基)苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 5，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-1,4-噻烷-4-羰基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 6，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 7，(3S)-3-[4-[[3-(4-羥基-2-甲基-苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 8，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)-2-甲基-苯基]苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 9，(3S)-3-[4-[[3-[4-(1,1-二側氧基噻烷-4-基)氧基-2-甲基-苯基]-2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸； Cpd 10，(3S)-3-[4-[[3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 11，(3S)-3-(4-((3-(4-(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 12，(3S)-3-(4-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 13，(3S)-3-(4-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 14，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 15，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 16，(3S)-3-(4-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 17，(3S)-3-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 18，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 19，(3S)-3-(4-((3-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 20，(3S)-3-(4-((3-(2-溴苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 21，(3S)-3-(4-((3-(2-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 22，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 23，(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 24，(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 25，(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 26，(3S)-3-(4-(((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 27，(3S)-3-(4-(((3-(2,6-二甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 28，2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-3,6-二氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 29，2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 30，2-(3-側氧基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 31，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 32，2-(1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸； Cpd 33，2-(1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 34，2-(1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 35，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 36，2-((1r,3r)-1-(4-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-羥基環丁基)乙酸；Cpd 37，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 38，2-(1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 39，2-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-((3-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)環丁基)乙酸；Cpd 40，2-(1-(4-((3-(4-(1,1-二氧負離子基-1-噻-6-氮螺[3.3]庚-6-基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)-3-側氧基環丁基)乙酸；Cpd 41，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 42，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 43，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 44，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 45，3-(6-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 46，3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 47，3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 48，(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 49，(3S)-3-(4-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 50，(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 51，(3S)-3-(4-((3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 52，(3S)-3-(4-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 53，3-(4-(((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)丙酸；Cpd 54，(3S)-3-[4-[([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 55，(3S)-3-[4-[([3-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 56，(3S)-3-(4-[[(3-[2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-苯并噻吩-5-基)氧基]甲基]苯基)己-4-炔酸； Cpd 57，(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(烷(oxan)-4-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 58，(3S)-3-[4-[([3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 59，(3S)-3-{4-[((3-{4-[(1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基)甲基]苯基}己-4-炔酸；Cpd 60，(3S)-3-(4-(((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)氧基)甲基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 61，3-[6-([3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)吡啶-3-基]己-4-炔酸；Cpd 62，3-(6-((3-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 63，3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 64，3-(6-((3-(2-甲基-4-((3-甲基-1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 65，(3S)-3-[4-([3-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 66，(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 67，(3S)-3-[4-([3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸；Cpd 68，(3S)-3-[4-([3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]甲氧基)苯基]己-4-炔酸； Cpd 69，(3S)-3-(4-[[3-(2-甲磺醯基苯基)-1-苯并噻吩-6-基]甲氧基]苯基)己-4-炔酸；Cpd 70，(3S)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 71，(3R)-3-(6-((3-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 72，(3S)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 73，(3R)-3-(6-((3-(2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 74，(3S)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 75，(3R)-3-(6-((3-(4-((1,1-二氧負離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 76，(3S)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 77，(3R)-3-(6-((3-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 78，(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 79，(3S)-3-(4-((3-(2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 80，(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 81，(3S)-3-(4-((3-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 82，(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 83，(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 84，(3S)-3-(4-((3-(5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 85，(3R)-3-[6-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]吡啶-3-基]己-4-炔酸；Cpd 86，(3S)-3-[4-[([3-[2-甲基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-基]氧基)甲基]苯基]己-4-炔酸；Cpd 87，(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 88，(3R)-3-(6-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 89，(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 90，(3R)-3-(6-((3-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 91，(3S)-3-(4-((3-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸； Cpd 92，(3R)-3-(6-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)己-4-炔酸；Cpd 93，(3S)-3-(4-((3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 94，(3S)-3-(4-((3-(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 95，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基甲基)苯基)苯并[b]-噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 96，(3S)-3-(4-((3-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 97，3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸；Cpd 98，(3R)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸；或其醫藥上可接受之鹽形式。
  21. 一種式(I)之化合物，其為3-(4-((3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基)甲氧基)苯基)己-4-炔酸，Cpd 97
  22. 一種式(I)之化合物，其為(3S)-3-[4-[[3-(2-甲基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，Cpd 2
  23. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1或20所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、與醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
  24. 如請求項23所述之醫藥組成物，其中該組成物為固體口服劑型。
  25. 如請求項23所述之醫藥組成物，其中該組成物為糖漿、酏劑或懸浮液。
  26. 一種醫藥組成物，其包含如請求項21所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、與醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項22所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、與醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
  28. 一種如請求項1所述之化合物於製備用於治療由GPR40受體調節之失調的醫藥品的用途。
  29. 一種如請求項1所述之化合物於製備用於治療失調之醫藥品的用途，其中該失調受GPR40受體促效的影響。
  30. 如請求項28所述之用途，其中該失調是選自由下列所組成之群組：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
  31. 如請求項30所述之用途，其中該失調為第二型糖尿病。
  32. 一種如請求項1所述之化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品用來治療有治療需要之對象的選自由下列所組成之群組的失調或病症：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
  33. 一種如請求項1所述之化合物的用途，其係使用於治療有治療需要之對象的選自由下列所組成之群組的失調之方法中：第二型糖尿病、肥胖、與肥胖相關之失調、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、代謝症候群、其他心血管危險因子諸如高血壓及與未處理膽固醇及/或脂質水平有關的心血管危險因子、骨質疏鬆症、發炎、及濕疹。
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