JP2017530986A - 2型糖尿病治療のためのgpr40アゴニストとしての置換ベンゾチオフェニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
GPR40の調節により影響される疾患を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。そのような化合物は式(I)で表され、式中、R1、R2、R3、R5、R6、W、及びAは本明細書で定義される。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は米国特許仮出願第62/061,330号(2014年10月8日出願)に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は米国特許仮出願第62/061,330号(2014年10月8日出願)に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、GPR40アゴニストであり、GPR40受容体の調節により影響される疾患の治療に有用な新規化合物に関する。本発明は更に、1つ又は2つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに様々な疾病、症候群及び疾患の治療のためのそのような化合物及び組成物の使用に関するものであり、そのような疾病、症候群及び疾患には、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、及び管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、湿疹など、GPR40調節に関連するものが挙げられる。
本発明は、GPR40アゴニストであり、GPR40受容体の調節により影響される疾患の治療に有用な新規化合物に関する。本発明は更に、1つ又は2つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに様々な疾病、症候群及び疾患の治療のためのそのような化合物及び組成物の使用に関するものであり、そのような疾病、症候群及び疾患には、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、及び管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、湿疹など、GPR40調節に関連するものが挙げられる。
WHOによる2013年の推定によれば、糖尿病は世界の人口に対して健康リスクの増加をもたらし続けており、世界で3億4700万人が罹患しているとされる。糖尿病には2つの主要なタイプがある。1型糖尿病は、糖尿病患者の約10%を占め、膵臓インスリン供給の欠乏によって特徴付けられるもので、インスリン産生β細胞の自己免疫破壊によって起こる。この治療には、エネルギー需要に対応するため外来性インスリンの投与が必要になる。2型糖尿病は、糖尿病患者の大半(約90%)を占め、産生されるインスリンを身体が効率的に利用できない場合に起こる。インスリン応答不全には数多くの因子が寄与している可能性があり、これには、インスリン産生量の低下、インスリン分泌量の低下、又はインスリン感受性の低下が挙げられる。2型糖尿病の初期段階では、多くの患者のβ細胞は機能総量及びインスリン産生量の補償的増大を行う。疾病が進行すると、この補償的反応は最終的に破綻し、グルコース濃度を適切に調節するために薬剤による介入が必要になる。しかしながら、更に疾病が進行すると、最初に処方した薬剤の有効性は次第に低下するため、追加の薬剤を治療レジメンに組み込む必要が生じ、これらの薬剤はそれぞれ、副作用の可能性又はリスクをもたらす。
肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤、いわゆるビグアニド系と呼ばれる薬剤(例えばメトホルミン又はフェンホルミン)は、新たに診断された患者に対する一次治療薬として一般に推奨されている。グリタゾン系(例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン)は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ(PPAR−γ)の活性化により、インスリン増感剤(すなわち、インスリンの作用を強化する)として機能する。これらの薬剤は、筋肉、肝臓及び脂肪などの組織内でのインスリン作用を強化する効果を与えることができるが、それらの使用はしばしば、体重増加及び浮腫を伴う。加えて、ロシグリタゾンは最近になって心臓発作との関連が見出されており、それ以降、その使用は以前より制限されるようになっている。インスリン分泌促進薬のスルホニル尿素剤(例えばトルブタミド、クロルプロパミド、グリピジド又はグリブリド)は、機能性β細胞からのインスリン分泌を強化し、しばしば、ビグアニド又はグリタゾン治療と併用される。しかしながら、このインスリン放出を刺激する作用はグルコース濃度とは独立であるため、スルホニル尿素剤は低血糖症を引き起こすリスクを有している。この化合物のクラスでは、一般的な副作用として体重増加も起こる。
最近では、グルコースに依存するかたちでβ細胞からのインスリン分泌を誘導することができる薬剤が開発されており、これは、インクレチンペプチドホルモン(例えばGAP−1、GIP)の作用機序に基づくものである。重要なこととして、この種の薬剤はグルコース依存性の作用機序を有しているため、低血糖症のリスクを回避しながら、グルコース管理を提供することができる。インビボで高い代謝安定性を与えるように設計されたGLP−1受容体直接アゴニストであるエキセンジン−4(Byetta(登録商標))及びリラグルチド(Victoza(登録商標))が、市販の生物学的治療薬として開発されている。ジペプチジル−ペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害薬(例えばシタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、アナグリプチン、又はアログリプチンなどのいわゆるグリプチン系と呼ばれるもの)は、内因性インクレチンの代謝分解を阻害し、これによって、循環グルコース濃度の上昇に応じて、インスリン分泌を間接的に増加させる。
最も最近では、活性化によりグルコース依存性インスリン分泌を高める受容体としてGPR40が注目され、この推定的な治療標的に対する選択的アゴニストの探索が行われている。GPR40は、脂肪酸受容体1(FFR1)とも呼ばれ、Gタンパク質結合受容体群の1つであり、受容体の脱オーファン化研究により、中鎖〜長鎖(C12〜20程度)の飽和及び不飽和脂肪酸により内因的に活性化されることが示されている(Briscoら、2003、J Biol Chem、278:11303〜11311;Itohら、2003、Nature、422:173〜176;Kotarskyら、2003、Biochem Biophys Res Commun、301:406〜410)。ヒト及び齧歯類では、脳及び腸内分泌細胞中にも存在しているが、その発現は特に膵臓β細胞で高くなっている。主にGαq/11シグナリングを介して機能するβ細胞のGPR40活性化は、細胞間カルシウム濃度の増加を引き起こし、グルコースの存在下において、最終的にインスリン分泌の増強をもたらす。腸内分泌細胞においては、脂肪酸によるGPR40活性化によって、インクレチン分泌の刺激が引き起こされる(Edfalkら、2008、Diabetes、57:2280〜2287)。よって、腸内分泌細胞中のGPR40活性化は、島β細胞からのGSISを直接促進すること以外に、放出されるインクレチンの作用によりGSISを刺激する間接的な手段を提供する。
GPR40媒介のインスリン分泌に対する効果の高血糖依存性により、この受容体の選択的活性化は、低血糖症発生のリスクを最小限に抑えながら糖尿病状態の治療を行うための、他に例のない潜在的な治療作用機序を提供する。GPR40の比較的限定的な組織発現パターンにより、選択的GPR40アゴニストは、上述の治療薬に比べて、改善された安全性プロファイルを提供する付加的利点を提供することができる。ゆえに、本発明のGPR40アゴニストは、GPR40調節と関連した、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹を含む、糖尿病(特に2型糖尿病)及びそれに伴う状態の治療において治療効果を与えうるものである。
本発明は、式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
Zは、CH又はNであり、
R6は、水素であり、
R1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素又はメチルから選択され、
R3は、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)(1−C3〜6シクロアルキル−1−オール)メチル、
xii)4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルメチル、
xiii)2−(C3〜7シクロアルキル)−2−ヒドロキシエチル、
xiv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xv)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシル、C1〜6アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルである]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を目的とする。
同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含むか、又はそれらからなるか、かつ/又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。
更に、式(I)の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び/又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
本発明は更に、疾病、症候群又は状態がGPR40のアゴニズムにより影響される、2型糖尿病などの哺乳類及び/又はヒトを含む対象における疾病、症候群又は状態を、式(I)の化合物を使用して治療又は改善するための方法を提供する。
本発明は、治療を必要とする対象における、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、GPR40のアゴニズムにより影響される疾病又は状態を治療するための医薬の調製における、本明細書に記載される化合物のいずれかの使用も目的とする。
本発明は、GPR40受容体の選択的アゴニストとして作用する、置換ベンゾチオフェニル誘導体の調製も目的とする。
本発明を例示するものとしては、上述の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療的有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば、管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、GPR40により調節される疾患の治療方法がある。
別の一実施形態において、本発明は、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば、管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、GPR40のアゴニズムにより影響される疾患の治療に使用するための式(I)の化合物を目的とする。
別の一実施形態において、本発明は、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、GPR40のアゴニズムにより影響される疾患の治療のための、式(I)の化合物を含む組成物を目的とする。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、2個以上の置換基が存在しうる場合に、それらの置換基が互いに同じでも又は異なってもよい状態を意味する。
単独又は置換基の一部として使用するかに関わらず、「アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数(例えば、C1〜8)は、独立してアルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、(C1〜6アルキル)2アミノ−において、ジアルキルアミノのC1〜6アルキル基は、同じでも又は異なってもよい。
「アルコキシ」という用語は−O−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」は上記で定義されるものである。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも1つの三重結合を含む。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、3〜14個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子とN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む3〜10個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、1〜2員がNである5〜7員の非芳香族環、又は、0、1若しくは2員がNであり、2員以下がO若しくはSであり、少なくとも1員がN、O若しくはSのいずれかである5〜7員の非芳香族環が含まれ、ここで、環は、0〜1個の不飽和結合を任意に含み、環が6又は7員のものである場合、2個以下の不飽和結合を任意に含む。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語は、架橋されることで二環式環を形成する2個の5員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル(例えば、2H−ピロール、2−ピロリニル又は3−ピロリニル)、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「アリール」という用語は、不飽和で芳香族性の6〜10個の炭素員からなる単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。 「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びN、O及びSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、5又は6員の芳香環が含まれ、ただし前記環は炭素原子からなり、少なくとも1つのヘテロ原子の環員を有する。適当なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。5員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは、1員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に3個以下の更なる窒素を含む。6員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは1〜3個の窒素原子を含む。6員環が3個の窒素原子を有する場合では、最大で2個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、前記ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
「カルボキシ」という用語は、−C(=O)OH基を指す。
「ホルミル」という用語は、−C(=O)H基を指す。
「オキソ」又は「オキシド」という用語は、(=O)基を指す。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合(例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ)、前記名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数(例えば、C1〜C6)は、アルキル部分、アリール部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれるすべての独立した構成員を含む。例えば、C1〜6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ(例えば、C1〜2、C1〜3、C1〜4、C1〜5、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C2〜5など)も含まれる。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「C1〜C6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する:
置換基「−CH2O−」は、その酸素原子がZ含有環に共有結合するような向きである。同様に、置換基「−OCH2−」は、そのメチレン基がZ含有環に共有結合するような向きである。
立体中心における「R」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にR配置であることを示す。同様に、用語「S」は、純粋にS配置であることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「*R」又は「*S」という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「RS」という用語は、R及びS配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「*RS」又は「*SR」という用語は、R及びS配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中心に対してその配置が不明である立体中心を意味する。
1個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、2つのエナンチオマーの混合物である。2個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、4つのジアステレオマーの混合物である。「RS」の両方で標識された2個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する2成分混合物である。「*RS」の両方で標識された2個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学が不明である2成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、R配置とS配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学は図示された通りのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本願明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療的有効量」という用語は、治療される疾病、症候群、状態又は疾患の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
「組成物」という用語は、治療的有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「GPR40アゴニスト」という用語は、GPR40と相互作用してその触媒活性を大幅に高めることにより、その基質濃度を増大させる化合物を包含することが意図される。
「GPR40により調節された」という用語は、GPR40受容体の調節により影響される状態、例えば、限定するものではないが、疾病又は状態、例えば、2型糖尿病又は耐糖能異常の治療について、GPR40受容体が介在する状態を指して用いられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「GPR40受容体により調節される疾患」とは、疾病、疾患又は状態であって、その特徴的症状の少なくとも1つがGPR40受容体アゴニストによる治療によって緩和又は除去されることを特徴とする、いずれかの疾病、疾患又は状態を意味するものとする。適当な例としては、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば、管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、2型糖尿病及び耐糖能異常が挙げられる。
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、「心臓血管危険因子」という用語は、肥満又は糖尿病(好ましくは、2型糖尿病)がその開始又は悪化に一定の役割を有するあらゆる心臓血管疾病、疾患又は状態を意味するものとする。適切な例としては、限定するものではないが、高血圧、アテローム硬化症及び心筋線維症が挙げられる。
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、(GPR40の受容体活性化作用により影響を受けた疾病、症候群、状態又は疾患に言及する場合の)「影響する」又は「影響される」という用語は、前記疾病、症候群、状態又は疾患の1つ以上の症状又は所見の頻度及び/又は重症度の低下を含み、並びに/又は、前記疾病、症候群、状態若しくは疾患の1つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、前記疾病、状態、症候群又は疾患の進行の予防を含む。
本発明の化合物は、GPR40受容体のアゴニズムにより影響される疾病、症候群、状態又は疾患を治療又は改善するための方法に有用である。そのような方法は、そのような治療、改善及び/又は予防を必要とする対象(動物、哺乳類、及びヒトを含む)に、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含むか、それからなるか、かつ/又はそれから本質的になる。
特に、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩は、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば、管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹などの、疾病、症候群、状態、又は疾患を治療又は改善するために有用である。
より具体的には、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩は、2型糖尿病又は耐糖能異常を治療又は改善するのに有用であり、治療を必要とする対象に、治療的有効量の本明細書で定義した式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明の実施形態は、式(I):
a)環Wは、フェニルであり、
b)環Wは、ピリジルであり、
c)Aは、−CH2O−であり、
d)Aは、−OCH2−であり、
e)ZはCHであり、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
f)ZはNであり、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
g)R2は、水素であり、
h)R3は、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
i)R3は、水素、又は置換基−OR4であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシ又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、又は
C1〜3アルコキシ置換基、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
j)R3は、水素、メチル、ヒドロキシ、クロロ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ、4−(3−メチルスルホニルプロポキシ、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
1,1−ジオキソチアン−4−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ、
3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、2−メトキシエトキシ、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ、(3−(メチルスルホニル)プロポキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
2−エトキシエトキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシからなる群から選択され、
k)R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルであり、
上記実施形態a)〜k)の任意の組み合わせを含むが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解される。]の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
Zは、CH又はNであり、
R6は、水素であり、
R1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
ZがCHである場合、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
又は、ZがNである場合、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、ピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
ZはCHであり、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、又は
ZはNであり、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、又は置換基−OR4であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシ又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
ZがCHである場合、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、又は
ZがNである場合、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、又は置換基ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、若しくは−OR4であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシ又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−であり、
ZがCHである場合、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、又は
ZがNである場合、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、又は置換基−OR4であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシル又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
Zは、CH又はNであり、
R6は、水素であり、
R1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素又はメチルから選択され、
R3は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ、4−(3−メチルスルホニルプロポキシ、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
1,1−ジオキソチアン−4−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ、
3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、2−メトキシエトキシ、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ、(3−(メチルスルホニル)プロポキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
2−エトキシエトキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシからなる群から選択され、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
ZがCHである場合、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、 又は
ZがNである場合、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素又はメチルから選択され、
R3は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ、4−(3−メチルスルホニルプロポキシ、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
1,1−ジオキソチアン−4−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ、
3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、2−メトキシエトキシ、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ、(3−(メチルスルホニル)プロポキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
2−エトキシエトキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシからなる群から選択され、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の更なる実施形態は、式(I):
環Wは、フェニルであり、
Aは、−CH2O−であり、
Zは、CHであり、
R6は、水素であり、
R1は、メチルアセチレニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R5は、メチルである。]の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の追加の実施形態は、式(I):
環Wは、フェニルであり、
Aは、−CH2O−であり、
Zは、CHであり、
R6は、水素であり、
R1は、(S)−メチルアセチレニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R5は、メチルである。]化合物、
又は、その医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の更なる一実施形態は、式(I)の化合物、すなわち3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物97)
本発明の更なる一実施形態は、式(I)の化合物、すなわち(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)
本発明の更なる一実施形態は、式(I)の化合物、すなわち3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物97)
本発明の更なる一実施形態は、式(I)の化合物、すなわち(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)
本発明の更なる一実施形態は、下記の表1のリストに例示されるように、本明細書に定義される式(I)の化合物、あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容可能な塩を目的とする。
更なる一実施形態において、本発明は、式(I):
化合物1:3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]
プロパン酸、
化合物2:(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]
へクス−4−イン酸、
化合物3:(3S)−3−[4−[[3−[4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ]−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物4:(3S)−3−[4−[[3−[2−メチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物5:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物6:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物7:(3S)−3−[4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物8:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物9:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ−2−メチル−フェニル]−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物10:(3S)−3−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]
へクス−4−イン酸、
化合物11:(3S)−3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物12:(3S)−3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物13:(3S)−3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物14:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物15:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物16:(3S)−3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物17:(3S)−3−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物18:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物19:(3S)−3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)
へクス−4−イン酸、
化合物20:(3S)−3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)
へクス−4−イン酸、
化合物21:(3S)−3−(4−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物22:(3S)−3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)
へクス−4−イン酸、
化合物23:(3S)−3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)
へクス−4−イン酸、
化合物24:(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)
へクス−4−イン酸、
化合物25:(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物26:(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物27:(3S)−3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)
へクス−4−イン酸、
化合物28:2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物29:2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物30:2−(3−オキソ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物31:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物32:2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物33:2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物34:2−(1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物35:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物36:2−((1r,3r)−1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)酢酸、
化合物37:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物38:2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物39:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物40:2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物41:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物42:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物43:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物44:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物45:3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)
へクス−4−イン酸、
化合物46:3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物47:3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物48:(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物49:(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物50:(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物51:(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物52:(3S)−3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物53:3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸、
化合物54:(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物55:(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物56:(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物57:(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物58:(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物59:(3S)−3−{4−[((3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イン酸、
化合物60:(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物61:3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸、
化合物62:3−(6−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物63:3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物64:3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物65:(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物66:(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物67:(3S)−3−[4−([3−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物68:(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物69:(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−6−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物70:(3S)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物71:(3R)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物72:(3S)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物73:(3R)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物74:(3S)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物75:(3R)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物76:(3S)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物77:(3R)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物78:(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物79:(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物80:(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物81:(3S)−3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物82:(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物83:(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物84:(3S)−3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物85:(3R)−3−[6−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸、
化合物86:(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物87:(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物88:(3R)−3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物89:(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物90:(3R)−3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物91:(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物92:(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物93:(3S)−3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物94:(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物95:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物96:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物97:3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物98:(3R)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]
へクス−4−イン酸、
からなる群から選択される、前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を目的とする。
医療において使用する場合、式(I)の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の調製において有用である場合もある。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。更に、式(I)の化合物が酸性部分を有する場合、その医薬的に許容可能な塩としては例えば、アルカリ金属塩(ナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩)、及び適当な有機配位子と形成される塩(例えば、第四級アンモニウム塩)を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
前記医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、(+)−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸を含む酸、並びに、アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明の実施形態には、式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な前記化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾病、状態、症候群及び疾患の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載されている。
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在しうる。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。さらに、前記化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、前記化合物の中には、水との溶媒和物(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含されることを意図する。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式(I)の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体として製造されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより製造することもできる。化合物は、例えば、(−)ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/又は(+)ジ−p−トルオイル−l−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、かかる化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割してもよい。
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物の(+)エナンチオマーを含む、それよりなる、及び/又は本質的にそれよりなる医薬組成物を含む組成物であって、上記化合物の(−)異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(−)異性体が、約25%未満、好ましくは約10%、より好ましくは約5%、さらにより好ましくは約2%未満及びさらにより好ましくは約1%未満であることを意味する。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の(−)エナンチオマーを含む、それよりなる、及び本質的にそれよりなる医薬組成物を含む組成物であって、上記化合物の(+)−異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(+)−異性体が、約25%未満、好ましくは約10%未満、より好ましくは約5%未満、さらにより好ましくは約2%未満、さらにより好ましくは約1%未満であることを意味する。
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、例えばProtective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991、及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,1999に記述されるもののような、従来の保護基を用いて実現することができる。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
本発明の実施形態の化合物(その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む)は単独で投与することもできるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式(I)の化合物及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び/又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式(I)の化合物は、任意の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて1回につき少なくとも1つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で前記化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物を投与することができる更なる経口投与形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。
あるいは、式(I)の化合物は、吸入(気管内又は経鼻的に)により投与するか、又は座薬若しくはペッサリー、又はローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば、式(I)の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それよりなる、及び/又は本質的にそれよりなるクリームに添加することができる。式(I)の化合物は、クリームの約1重量%〜約10重量%の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それよりなる、及び/又は本質的にそれよりなるクリームに添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物(本発明の化合物単独と同様に)は、非経口的に、例えば、空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は髄腔内に注入することができる。この場合、前記組成物は、少なくとも1つの適切な担体、適切な賦形剤及び適切な希釈剤も含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
更なる例として、活性成分として式(I)の化合物の少なくとも1つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な希釈剤、及び/又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口など)に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、経口固体製剤を糖などの物質で任意にコーディングするか、又は腸溶性コーディングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤は、水性担体を、適当な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
式(I)の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、1日当たり約1〜約4回のレジメンで、平均的なヒト(70kg)について約0.1mg〜約3000mg、又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には約1mg〜約1000mg、又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には約10mg〜約500mg、又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられるが、式(I)の化合物の治療有効量は、治療される疾病、症候群、状態及び疾患によって変わることは当業者には明白である。
経口投与では、医薬組成物は、式(I)の化合物を約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500mg含む錠剤として提供されることが好ましい。
有利な点として、式(I)の化合物は、1日量を1回で投与してもよく、1日当たりの総投与量を1日に2回、3回及び4回に分割した用量を投与してもよい。
式(I)の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾病、症候群、状態、又は疾患の進行状態によって変わる。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の用量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在し、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式(I)の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合には、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
本発明の一実施形態は、3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物97)と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうち少なくとも1つとを含む、医薬組成物を目的とする。
本発明の別の一実施形態は、(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうち少なくとも1つとを含む、医薬組成物を目的とする。
GPR40アゴニストとして、前記式(I)の化合物は、GPR40受容体のアゴニズムを含むGPR40受容体の調節によって影響される、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における疾病、症候群、状態又は疾患を治療又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる治療又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に、治療有効量の式(I)の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それよりなるか、及び/又は本質的にそれよりなる。
別の一実施形態において、本発明は、2型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、及びコレステロール/脂肪)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、GPR40受容体のアゴニズムにより影響される疾患の治療に使用するための、式(I)の化合物を目的とする。好ましくは、2型糖尿病、代謝症候群、及び耐糖能異常が挙げられ、より好ましくは、2型糖尿病又は耐糖能異常が挙げられる。
別の一実施形態において、本発明は、2型糖尿病の治療に使用するための式(I)の化合物を目的とする。
別の一実施形態において、本発明は、肥満の治療に使用するための式(I)の化合物を目的とする。
別の一実施形態において、本発明は、代謝症候群の治療に使用するための式(I)の化合物を目的とする。
別の一実施形態において、本発明は、インスリン抵抗性の治療に使用するための式(I)の化合物を目的とする。
別の一実施形態において、本発明は、耐糖能異常の治療に使用するための式(I)の化合物を目的とする。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。変量は、本明細書に定義される通りである。
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。変量は、本明細書に定義される通りである。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略称は、以下の通りである。
スキームAは、本発明の式(I)で、Aが−CH2O−である特定の化合物の調製方法を示す。
式(I−A)の特定の化合物は、スキームAに示す一般的合成経路に概略が述べられるようにして合成することができる。5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェンIIを、ハロゲン化試薬(例えばNBS、NIS)により、又は適当な溶媒(例えばDCM、DCE、CCl4、THF、ジオキサン、DMFなど)中で、又はHOAc中においてBr2により、好ましくは0〜50℃の温度で処理することにより、3−ハロゲン化ベンゾチオフェンIIIが得られる(式中、Xは臭素又はヨウ素である)。ハロゲン化ベンゾチオフェンIIIを、式(R3)(R5)W−Mの化合物(式中、R3、R5及びWは本明細書に定義されている通りである。)と適当なカップリング条件下で反応させることによって式IVの対応するカップリング生成物を得ることができる。選択される式(R3)(R5)W−Mの化合物において、Mは、(a)式(R3)(R5)W−B(OH)2の化合物を形成するボロン酸;(b)例えばピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラトボリルなどの適当に選択されたボロン酸エステル;(c)例えばトリ(n−ブチル)スズなどの適当に選択されたトリアルキルスタニル;(d)例えばトリアリルシリルなどの適当に選択されたトリアルキルシリル;(e)例えば2−(ヒドロキシメチル)フェニルジメチルシリルなどの適当に選択されたアリールジアルキルシリル;又は(f)例えば(R3)(R5)W−ZnX(式中、XはCl、Br又はIなどのハロゲンである。)などの適当に選択された有機亜鉛試薬であってよい。
例えば、Mが好ましくは−B(OH)2又は適当に選択されたW置換ボロン酸エステルである式(R3)(R5)W−Mの
の化合物は、鈴木カップリング条件下で、式IIIの化合物と、より詳細には、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)クロリド、ビス(アセトニトリル)−ジクロロ−パラジウム(II)、アリルパラジウム(II)クロリド二量体、トリス(ジベンジリジンアセトン)二パラジウム(0)(Pd2(dba)3)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、ジクロロ−ビス(ジ−tert−ブチルフェニルホスフィン)−パラジウム(II)、[1,1'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(PdCl2(dppf).DCM)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、(1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの適当に選択されたパラジウム触媒の存在下で、所望により、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(tert−ブチル)−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2',4',6'−トリ−i−プロピル−1,1'−ビフェニル、S−Phos、Ru−Phos、ビス[2−(ジフェニル−ホスフィノ)フェニル]エーテル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル、トリス(2−フリル)ホスフィン、1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートなどの適当に選択された配位子の存在下で、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムアンモニウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、又は好ましくは炭酸ナトリウムなどの適当に選択された無機塩基の存在下で、例えば、エタノール、THF、DMF、トルエン、ベンゼン、DME、H2O、1,4−ジオキサン、など、又はこれらの組み合わせなどの適当に選択された溶媒中、おおむね室温〜約180℃の範囲の温度で反応させることができる。
の化合物は、鈴木カップリング条件下で、式IIIの化合物と、より詳細には、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)クロリド、ビス(アセトニトリル)−ジクロロ−パラジウム(II)、アリルパラジウム(II)クロリド二量体、トリス(ジベンジリジンアセトン)二パラジウム(0)(Pd2(dba)3)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、ジクロロ−ビス(ジ−tert−ブチルフェニルホスフィン)−パラジウム(II)、[1,1'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(PdCl2(dppf).DCM)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)、(1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの適当に選択されたパラジウム触媒の存在下で、所望により、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ(tert−ブチル)−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2',4',6'−トリ−i−プロピル−1,1'−ビフェニル、S−Phos、Ru−Phos、ビス[2−(ジフェニル−ホスフィノ)フェニル]エーテル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル、トリス(2−フリル)ホスフィン、1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートなどの適当に選択された配位子の存在下で、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムアンモニウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、又は好ましくは炭酸ナトリウムなどの適当に選択された無機塩基の存在下で、例えば、エタノール、THF、DMF、トルエン、ベンゼン、DME、H2O、1,4−ジオキサン、など、又はこれらの組み合わせなどの適当に選択された溶媒中、おおむね室温〜約180℃の範囲の温度で反応させることができる。
式IVの化合物は、光延条件(詳しくはMitsunobu,O.Synthesis(1981),1〜28を参照)下で、式VIの化合物(式中、R1及びR-6は本明細書に定義されている通りである。)と、トリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、又は樹脂に結合したトリフェニルホスフィン同等物(例えばPS−PPh3)及びアジドカップリング試薬(例えばDIAD、ADDP、DBAD又はDEADなど)の存在下で、有機溶媒(例えばTHF、MeCN、トルエン、N,N−DMAなど)中、好ましくは25〜100℃の温度で反応させることによって式VIIの化合物を得ることができる。
あるいは、式IVの化合物のアルコール官能基を、式Vの化合物に例示されるような適当な脱離基(LG)へと変換することができ(例えばCl、Br、I、トシラート、メシラート、ノシラートなど)(March,J.Advanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms and Structure,2nd ed.;McGraw−Hill Co.:New York,1977;pp 326に記述されている)、次いでこれを適当な塩基の存在下で式VIの化合物と反応させて式VIIの化合物を得ることもできる。例えば、式IVの化合物を、ハロゲン化反応物質(例えば塩化オキサリル、臭化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、Ph3PBr2、PBr3など)、又はハロゲン化スルホニル(例えば塩化トシル、塩化メシル、塩化ノシルなど)により、K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaHなどの塩基の存在下で、NMP、DMF、THFなどの溶媒中、好ましくは25〜150℃の温度で処理することによって式Vの化合物を得ることができる。式Vの化合物の反応を、式VIの化合物と、適当な塩基(例えばK2CO3、Cs2CO3、KOH、NaH、など)の存在下で、NMP、DMF、THFなどの溶媒中、好ましくは25〜150℃の温度で反応させることによって式VIIの化合物を得ることができる。
式VIIの化合物のエステル官能基を様々な条件下で加水分解することができ、これにより式(I−A)の化合物を得ることができる。(例えば、T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;John Wiley & Sons,Inc.:New York,1999に記述されている)。例えば、式VIIの化合物を、塩基(例えばNaOH、LiOH、KOH、CsOHなど)を用いて、溶媒(例えばTHF、EtOH、MeOH、ジオキサン及び水など、又はこれらの混合物)中、25℃〜100℃の温度で処理することにより式(I−A)の化合物を得ることができる。この変換の好ましい方法としては、式VIIの化合物を、NaOH又はLiOHなどの塩基水溶液により、THF/MeOHなどの混合溶媒中、室温程度で処理することが挙げられる。
式(R3)(R5)W−M、IV、V、又はVIIの特定の化合物では、R3は、所望により適当な官能保護基(P)を有しうる官能基を有することができる点は理解されよう(例えば、Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie,Ed.;Plenum Press:1973;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;John Wiley & Sons,Inc.:New York,1999に記述されるもの)。R3が1個以上のアミノ基で置換されている場合、Boc、Cbzなどの適当な保護基を組み込むことができ、これを当業者に周知の適切な条件下で脱保護することで本発明の式(I−A)の化合物を得ることができる。例えば、Boc保護アミンは、HCl、TFAなどの試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Cbz保護アミンは、酸性条件又は水素化分解下で脱保護することができる。R3がカルボキシル基で置換されている場合、メチル、エチル及びt−ブチルエステルなどの適当な保護基を組み込むことができ、これはHCl、TFAなどの酸性条件下で脱保護することができる。R3HOAcがヒドロキシル基で置換されている場合、MOM、THP、t−ブチルエーテル、アセトニド(1,2−ジヒドロキシル化置換の場合)などの適当な保護基を組み込むことができ、これはHCl、TFAなどの酸性条件下で脱保護することができる。脱保護により生じた保護基が外された官能基は、当業者に周知の方法により更なる化学的変換を行うことによって式(I−A)の更なる誘導体を得ることができる。
特定の場合では、本発明の式IVの化合物は、スキームBに示すように、別のクロスカップリング方法により有利に調製することもできる。
スキームAにおいて上述した鈴木カップリング条件下で、式IIIの化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることによって式VIIIの対応するボロランを得ることができる。次いで、式VIIIの化合物を、式(R3)(R5)W−Xの芳香族ハライド(式中、(R3)(R5)W及びXはスキームAで定義されている)と反応させることで式IVの化合物を直接得ることができる。特定の場合では、このカップリング反応により、式IXの対応するアルデヒド化合物が得られ、これを適当な還元剤(例えば、NaBH4、LAH、B2H6、DIBAL−H、NaCNBH3、AlH3、LiAlH(O−t−Bu)3、KBH(O−i−Pr)3などで、好ましくはNaBH4又はB2H6)(Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional Group Preparations,2nd ed.;Wiley−VCH:New York,1999;pp 61に記述されている)により、THF、エーテル、ジオキサン、MeOH、EtOHなどの溶媒中、好ましくは0〜75℃の温度で処理することにより、式IVのアルコールを得ることができる。
R3が−OR4cである本発明の式IVの特定の化合物は、スキームCに示すようにして調製することができる。本明細書に定義されているように、R4cは、ヒドロキシ置換されたR4置換基が従来のヒドロキシ保護基によって適当に保護されたR4である。
式IIIの化合物を、式(R4cO)(R5)W−Mの化合物(式中、W、R5及びMはスキームAで定義されている)により、上述のカップリング条件下で処理することにより、式IVaの化合物を直接得ることができる。あるいは、上述の適当なカップリング条件下で、式IIIの化合物を式(HO)(R5)Wc−Mの化合物(式中、Wcはフェニル、及びMは好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル)と反応させることにより、式Xの対応するカップリング生成物を得ることもできる。式Xの化合物を、式R4c−LGの化合物(式中、上述のようにLGは適当な脱離基)により、塩基(例えばK2CO3、Cs2CO3、KOH、NaHなど)の存在下、例えばNMP、DMF、THFなどの溶媒中、好ましくは25〜150℃の温度でアルキル化することにより、式IVaの化合物を得ることができる。あるいは、式Xの化合物を、式XIのエポキシド(式中、Rcは水素、R4c1はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又はC1〜3アルコキシ(C1〜8)アルキルとして定義される)と反応させてアルキル化することにより式IVcの化合物を得ることもできる。同様に、式Xの化合物を、式XIのエポキシド(式中、RcとR4c1とは共にC4〜7スピロシクロアルキル、スピロ縮合した1,1−ジオキシド−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、及びスピロ縮合したテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルからなる群から選択されるスピロ縮合環を形成しうる)と反応させてアルキル化することにより式IVcの追加の化合物を得ることもできる。式XIのエポキシドとの反応は、塩基(例えばK2CO3、Cs2CO3、KOHなど)の存在下、NMP、DMF、THFなどの溶媒中、好ましくは約25〜約125℃の温度で好ましくは行われる。
あるいは、R3が−OR4dであり、かつR5がMe又はCF3である本発明の式IVの特定の化合物は、スキームDに示すようにして調製することもできる。本明細書に定義されているように、R4dは、ヒドロキシ置換されたR4置換基が従来のヒドロキシ保護基によって適当に保護されたR4である。
式XIIのフェノール化合物を、式R4d−LGの化合物(式中、上述のようにLGは適当な脱離基)により、塩基(例えばK2CO3、Cs2CO3、KOH、NaHなど)の存在下、例えばNMP、DMF、THFなどの溶媒中、好ましくは約25℃〜約150℃の温度でアルキル化することにより、式XIIIの化合物を得ることができる。スキームAで定義されるように、鈴木カップリング条件下で、式XIIIの化合物をビス(ピナコラト)ジボロンで処理することにより、式XIVの対応するボロランを得ることができる。式XIVのボロランは、スキームAで定義されるように、鈴木カップリング条件下で、式XVのベンゾチオフェンアルデヒドと反応させることにより、式XVIのアリール化ベンゾチオフェンアルデヒドが得られ、これを更に、適当に選択された還元剤(例えば、NaBH4、LAH、B2H6、DIBAL−H、NaCNBH3、AlH3、LiAlH(O−t−Bu)3、KBH(O−i−Pr)3などで、好ましくはNaBH4又はB2H6)(Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional Group Preparations,2nd ed.;Wiley−VCH:New York,1999;pp 61に記述されている)により、THF、エーテル、ジオキサン、MeOH、EtOHなどの溶媒中、好ましくは約0〜約75℃の温度で処理することにより還元し、式IVdの対応するベンジル性アルコールを得ることができる。
更に、R3が1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニルである本発明の式IVeの特定の化合物は、スキームEに示すようにして調製することができる。
式IIIの化合物を、上述の適当なカップリング条件下で、式(R5)(R3)W−Mの化合物(式中、(R5)(R3)W−はメトキシカルボニル置換されたフェニル又はピリジル環、及びMは好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル)と反応させることにより、式XVの対応するカップリング生成物を得ることができる。式XVの化合物のエステル官能基の加水分解は、上述のように様々な条件下で行うことができる。この変換の好ましい方法としては、式XVの化合物を、NaOH又はLiOHなどの塩基水溶液で、THF/MeOHなどの混合溶媒中、室温程度で処理することが挙げられ、これにより式XVIの化合物を得る。安息香酸XVI及びチオモルホリン1,1−ジオキシドを、従来のカップリング剤(例えば、EDCI、CDI、DCC、HATU、HBTU、TBTUなど)(M.Bodansky and A.Bodansky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer−Verlag:New York,1984)と、溶媒(例えばDCM、THF、DMF、NMP、N,N−DMA、DMSOなど)中、周辺温度で反応させることにより式IVeの対応するカルボキサミドを得ることができる。
R3が−OR4である本発明の式VIIの特定の化合物は、スキームFに示すようにして調製することができる。
式IIIの化合物を、スキームAに定義されるように光延条件下で式VIの化合物と直接反応させることにより、式XXの化合物を得ることができる。あるいは、式IIIの化合物を式XIXの化合物に変換し(式中、LGは前述のように適当な脱離基)、上述のように適当な塩基の存在下で式VIのフェノールと反応させることにより、式XXの化合物を得ることもできる。スキームAに記述された方法を用いて、式XXの化合物を式(R5)(R3)W−Mの化合物と反応させることにより、式VIIの化合物を得る。R3がヒドロキシであり、Wfがフェニルである場合、この反応により式XXIの化合物が得られる。式XXIの化合物を、前述の光延条件下で、式R4OHの化合物と反応させるか、又は前述のように適当な塩基の存在下で式R4−LGの化合物と反応させることにより、式VIIaの化合物を得ることができる。あるいは、式XXの化合物を式(R4O)(R5)W−Mの化合物と反応させることにより式VIIaの化合物を直接得ることもできる。
Aが−OCH2−である本発明の式(I)の特定の化合物は、
スキームGに示すようにして調製することができる。
スキームGに示すようにして調製することができる。
式XXIIのヒドロキシベンゾチオフェンを、式XXIIIの化合物(式中、フェノール基は適当な官能保護基(P)を有する)に変換することができる。ハロゲン化条件に対して安定であるエーテル(例えばTHP、MOM、SEM、TBDMSなど)、シリルエーテル(例えばTBDMSなど)、又はエステル(例えばアセテート、ベンゾエート、ピバロエートなど)を含む適当な保護基を組み込むことができる。式XXIIIの化合物のハロゲン化により式XXIVの化合物が得られ、これを当業者に周知の適切な条件下で脱保護することにより、式XXVの化合物を得ることができる。式VIのフェノールは、式XXVIのトリフラートの中間生成物を経て、式XXVIIの対応するベンジルアルコールにホモログ化することができる。すなわち、式XXVIのトリフラートを、Murai(Murai,N.ら,Org.Lett.,2012,14,1278〜1281)により記述される条件に従い、カリウムアセトキシメチルトリフルオロボラートとパラジウム触媒による直接ヒドロキシメチル化を行って式XXVIIのベンジル性アルコールを得ることができる。式XXVIIの化合物を、スキームAに定義されるように光延条件下で式XXVの化合物と直接反応させることにより、式XXIXの化合物を得ることができる。あるいは、式XXVIIの化合物を式XXVIIIの化合物に変換し(式中、LGは前述のように適当な脱離基)、上述のように適当な塩基の存在下で式XXVのフェノールと反応させることにより、式XXIXの化合物を得ることもできる。上述の適当なカップリング条件下で、式XXIXの化合物を、スキームAに定義される式(R5)(R3)W−M(式中、Mは好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル)と反応させることにより、式XXXの対応するカップリング生成物を得ることができる。スキームAに記述されるように、次にエステルの加水分解を行い、式(I−G)の化合物を得る。
式VIの化合物(式中、R1はR6と共に3−オキソシクロブタニルとなる)は、スキームHに示すようにして調製することができる。
式XXXIの3−(ヒドロキシ保護)−シクロブタノン(式中、Pは前述のように適当な保護基)を、式XXXIIのホスホラニリデンアセテートによりオレフィン化することにより、式XXXIIIのカルボキシリデニルシクロブタンが得られ、これを更に、式H1のボロン酸と金属触媒による共役付加反応に供することによって、式XXXIVの3,3−二置換基シクロブタンを得ることができる。適当な金属触媒系としては、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体、(Pd2(dba)3).CHCl3/PPh3、RhCl3/BINAP、アセチルアセトナトビス(エチレン)ロジウム(I)/BINAP、Pd(OAc)2/2,2'−ビピリジンなどが挙げられ、THF、ジオキサン、トルエン、水などの溶媒中、約25℃〜約100℃の温度で行われる。次に、当業者に周知の適切な条件下で脱保護化を行うことにより、式XXXVのヒドロキシシクロブタンが得られ、これを酸化することにより式VIhのシクロブタノンを得ることができる。この変換を行うための適当な酸化剤には、非限定的に、SO3−ピリジン錯体、PDC、PCC、MnO2、DMSO/NCS、DMSO/Ac2O、DMSO/DCIなどが挙げられ、DCM、DCE、DMSOなどの溶媒中で、約−20℃〜約80℃の温度で行われる。
R1とR6とが共に3−ヒドロキシシクロブタン−1−イルを形成する式(I−J1)の特定の化合物は、スキームJに示すようにして調製することができる。
カルボン酸官能基の存在下で、式(I−J)を適当な還元剤で処理することで、このケトンを選択的に還元して式(I−J1)の化合物を得ることができる。特に、かさ張った構造の還元剤は、ケトン官能基を立体選択的に還元することが知られており、式(I−J1)の化合物に示される相対的な立体化学的配置を有する対応するアルコールが得られる。適当な還元剤には、好ましくは、ボロヒドリド誘導体(例えばリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、カリウムトリ−sec−ブチルボロヒドリドなど)、ジシアミルボラン、9−BBN、ジイソピノカンフェイルボランなどが含まれ、例えばTHF、エーテル、ジオキサン、トルエンなどの溶媒中で、約−70℃〜50℃の温度で行われる。
特定の場合では、本発明の式VIIの化合物は、スキームKに示すように、別のクロスカップリング方法により有利に調製することができる。
スキームDで前述したように鈴木カップリング条件下で、式XXの化合物を式XXXVIの対応するボロン酸エステルに変換することができ、これを次に、式(R5)(R3)W−Xの芳香族ハライド(式中、(R5)はMe及びCF3、(R3)W−XはスキームAに定義されている)とカップリングさせて、式VIIの化合物を直接得ることができる。
R3が−OR4である本発明の式IVの特定の化合物は、スキームLに示すようにして調製することができる。
式XLの化合物を、本明細書で上記に定義されている式(R3)(R5)W−Mの化合物とカップリングさせて式XLIの化合物を得ることができる。式XLIの化合物の官能基T(エステル又はアルデヒド)を、当業者に周知の従来の方法を用いて還元することにより、式IV−L1の対応するメチルアルコールが得られる。あるいは、式XLの化合物を式HO(R5)W1−Mの化合物(式中、W1はフェニル)とカップリングさせて、式XLIIの化合物を得ることもできる。本明細書で上記に述べたように、次いで式R4−LGの試薬と反応させることによって式XLIIIの化合物を得ることができる。式XLIIIの化合物の官能基T(エステル又はアルデヒド)を、当業者に周知の従来の方法を用いて還元することにより、式IV−L2の対応するメチルアルコールが得られる。
具体的実施例
一般手順A:アリールブロミド又はアリールヨード(1mmol)、アリールボロン酸、アリールジオキサボロラン又はビス(ピナコラト)ジボロン(1.5mmol)、パラジウム触媒(0.1mmol)、及びK2CO3(2〜3mmol)の混合物を反応容器に入れ、これを次にアルゴンで完全にパージした。ジオキサン(3mL)及び水(1.5mL)を加え、この混合物を80〜95℃で1〜3時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をEtOAc/H2O(1:1、10mL)に注ぎ、この水層をEtOAcで抽出した(5mL×2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製し、目的の二アリール生成物を得た。
一般手順A:アリールブロミド又はアリールヨード(1mmol)、アリールボロン酸、アリールジオキサボロラン又はビス(ピナコラト)ジボロン(1.5mmol)、パラジウム触媒(0.1mmol)、及びK2CO3(2〜3mmol)の混合物を反応容器に入れ、これを次にアルゴンで完全にパージした。ジオキサン(3mL)及び水(1.5mL)を加え、この混合物を80〜95℃で1〜3時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をEtOAc/H2O(1:1、10mL)に注ぎ、この水層をEtOAcで抽出した(5mL×2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製し、目的の二アリール生成物を得た。
一般手順B:アルコール(0.2mmol)とフェノール(0.3mmol)を乾燥THF(1mL)に加えた混合物に、ホスフィン(Ph3P、Bu3P又はt−Bu3P、0.3mmol)とアジドジカルボキシレート(DEAD、DIAD、DBAD又はADDP、0.3mmol)の混合物を加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で1〜16時間撹拌した。次いで、この混合物を抽出プロセスによりワークアップするか(例えば、NH4Cl飽和水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出)、又は、減圧下で直接濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)又はEtOAc/石油エーテルで精製して、目的のフェノールエーテルを得た。
一般手順C:エステル(0.16mmol)のTHF(1mL)及びMeOH(0.5mL)溶液に、水酸化物塩基(1N LiOH(水溶液)又は1N NaOH(水溶液))(1mL)を加え、得られた混合物を室温で1〜3時間、又は加水分解が完了するまで撹拌した。次にこの反応物に1〜2N HCl又は2Mクエン酸のいずれかを加えてpH3〜4の酸性にし、これをEtOAc/H2O(10mL)の1:1混合物に注いだ。水層をEtOAcで抽出し(5mL×2回)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をDCM(1mL)に溶かし、ヘプタンを加えて生成物を沈殿させ、純粋なカルボン酸を得た。
一般手順D:ベンジル性アルコール(0.22mmol)のDCM(5mL)中氷冷溶液に、塩化チオニル(0.45mmol)を滴下した。0〜5℃で2時間撹拌した後、この反応物に水(約10mL)を加えて反応を停止させ、次いでDCM(50mL)を加えた。2層に分配した後、有機層を水、NaHCO3飽和水溶液、食塩水の順で洗い、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、対応するベンジル塩化物を得た。これを更なる精製なしに使用した。
一般手順E:ベンジル塩化物(0.11mmol)、フェノール(0.14mmol)及びCs2CO3(0.17mmol)をMeCN(2mL)に加えた混合物を室温で16時間撹拌した。次にEtOAc(50mL)を加え、この有機層を水、次に食塩水の順で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、対応するベンジル性フェニルエーテル粗生成物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製した。
一般手順F:ベンゾチオフェニルアルデヒド(1.02mmol)のTHF(4mL)及びMeOH(0.5mL)中氷冷溶液に、NaBH4(2.09mmol)を少量ずつ加えた。30分間撹拌した後、反応物に飽和NH4Cl(10mL)を加えて反応を停止させた。この混合物をEtOAcで抽出し(3回×20mL)、合わせた有機層抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/石油エーテル)で精製し、対応するベンジル性アルコールを得た。
一般手順G:2−(3−オキソ−1−アリールシクロブチル)酢酸(0.57mmol)のTHF(5mL)溶液に、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(THF中1M溶液、1.14mL、1.14mmol)を加え、得られた溶液を50℃で20〜30分間撹拌した。1N HClを加えて、反応溶液のpHを5〜6に調整し、この混合物を次にEtOAcで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 60%)で精製し、anti 2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(アリール)シクロブチル)酢酸を得た。
(実施例1)
3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸(化合物1)
3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸(化合物1)
(A)5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(1.45g、8.83mmol)のTHF(15mL)中氷冷溶液に、NBS(1.73g、9.71mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた溶液を室温まで温め、撹拌を3時間継続した。この反応物を次に減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜20% EtOAcで溶出)で精製し、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(968mg、45%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ:7.78〜7.88(m,2H)、7.46(s,1H)、7.43(d,J=9.6Hz,1H)、4.86(d,J=5.8Hz,2H)、1.84(t,J=5.8Hz,1H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン及び2−メチルフェニルボロン酸から、5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。LC/MS:C16H14OSの質量計算値:254.35、実測値:277.1[M+Na]+。
(C)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン及びメチル3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートメチルから、3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−プロパノエートが調製された。LC/MS:C26H24O3Sの質量計算値:416.54、実測値:439.0[M+Na]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、メチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−プロパノエートから、3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸(化合物1)が調製された。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H)、7.42〜7.50(m,2H)、7.27〜7.38(m,5H)、7.10(d,J=8.59Hz,2H)、6.87(d,J=8.59Hz,2H)、5.08(s,2H)、2.89(t,J=7.58Hz,2H)、2.57〜2.69(t,J=8.08Hz,2H)、2.15(s,3H)。LC/MS:C25H22O3Sの質量計算値:402.51、実測値:425.1[M+Na]+。
(実施例2)
(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)
(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)
(A)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン(実施例1から)及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H26O3Sの質量計算値:454.59、実測値:455.1[M]+、477.0[M+Na]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)が調製された。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=9.09Hz,1H)、7.41〜7.50(m,2H)、7.27〜7.38(m,7H)、6.89(d,J=8.59Hz,2H)、5.08(s,2H)、3.97〜4.10(m,1H)、2.78(dd,J=8.59、15.66Hz,1H)、2.69(dd,J=6.57、15.66Hz,1H)、2.15(s,3H)、1.82(d,J=2.02Hz,3H)。LC/MS:C28H24O3Sの質量計算値:440.56、実測値:463.1[M+Na]+。
(実施例2a)
(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)
(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物2)
(A)冷却した(−10℃〜5℃)ジイソプロピルアミン(422g、4.17mol)無水THF(4.0L)溶液に、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液1517mL、3.79mol)を、窒素不活性雰囲気下で1.5時間かけて滴下した。添加が完了した時点で、反応溶液を−10℃〜0℃で更に30分間撹拌してから、−78℃まで冷却した。5−ブロモベンゾ[b]チオフェン(670g、3.16mol)とTMSCl(512g、4.74mol)のTHF(3.4L)溶液を滴下し、得られた反応混合物を−78℃で撹拌した。反応が完了した後(HPLC分析の判定による)、窒素雰囲気下のまま、−78℃〜−65℃の温度を維持しながら、NH4Cl水溶液(5% w/w、2L)を、反応混合物に撹拌しながら滴下した。次にこの混合物を室温まで温め、水相を除去した。水(2L)を有機相に加え、室温で15分間撹拌した後、水相を除去した。合わせた水層をEtOAc(2L)で逆抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液(2L)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、(5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル)トリメチルシラン(867g、純度:90.0LCAP)を薄黄色の液体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,J=1.5Hz,1H)、7.72(d,J=8.4Hz,1H)、7.39(d,J=8.4Hz,1H)、7.36(s,1H)、0.37(s,9H)。LC/MS(APCI+)m/z 283.9[M]+。
(B)冷却した(−78℃)(5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−イル)トリメチルシラン(884g、3.10mol)の無水THF(4.4L)溶液に、窒素不活性雰囲気下で、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液1489mL、3.72mol)を、50分間かけて滴下した。−78℃で20分間撹拌した後、DMF(271g、3.72mol)のTHF(1326mL)溶液を1時間かけて滴下し、得られた反応混合物を−78℃で撹拌し、HPLCでモニターした。反応が完了した後(20分間)、MeOH(150mL)を滴下し、この混合物を15分間−78℃で撹拌した。次にNH4Cl水溶液(5% w/w、2L)を反応混合物に滴下し、その後、混合物を室温まで温め、水相を除去した。水(2L)を有機相に加え、室温で15分間撹拌した後、水相を除去した。合わせた水層をEtOAc(2L)で逆抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液(2L)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗生成物(2−(トリメチルシリル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(762g)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.10(s,1H)、8.28(s,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(s,1H)、0.40(0.38(m,9H)。LC/MS(ES+)m/z 235.1[M+H]+。
(C)2−(トリメチルシリル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(956g、2.9mol)とTFA(4.5L)の混合物を50℃で3.5時間撹拌した。次に酢酸(4.5L)を加え、温度が再び50℃に達したら、Br2(718.5g、4.50mol)の酢酸(4.5L)溶液を2時間かけて滴下した。この反応物を50℃で更に2時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を次に濾過し、濾液を氷水(65L、5〜10℃)に注ぎ、2時間撹拌してから濾過した。この沈殿を、水、NaHCO3水溶液(5% w/w)、水の順で洗い、次に空気乾燥させて(4日間)、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(793g、1H NMRによる純度83% w/w)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.16(s,1H)、8.32(s,1H)、7.99(7.93(m,2H)、7.57(s,1H)。LC/MS(ES+)m/z 240.9[M+H]+、242.9[M+H+2]+。
(D)3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−カルバルデヒド(1153g、1H NMRによる純度83% w/w、3.988mol)、(2−メチルフェニル)ボロン酸(Hebei Meixing Chemical Co.,Ltd.から購入、1627g、1H NMRによる純度40% w/w、4.786mol)、DME(9.2L)、H2O(2.3L)、Na2CO3(1070g、10.09mol)及びPd(PPh)3Cl2(140g、0.20mmol)の混合物を、不活性窒素雰囲気下に維持し、80℃で3時間撹拌してから、室温まで冷ました。相を分離し、水相を除去した後、有機相をMTBE(5.5L)で希釈し、水(2回×5.5L)及びNaCl飽和水溶液(5.5L)で順に洗ってから、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物固体をMeCN(5L)に溶かし、1H NMRで定量した(純度15.0% w/w)。
上記の粗生成物3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(5334g、1H NMRアッセイにより15.0% w/w、1.0当量)を更にアセトニトリル(12L)で希釈し、得られた溶液を撹拌しながら50℃に加熱した。NaHSO3飽和水溶液(825gのNaHSO3を2007gのH2Oに溶かす)を、反応温度を50℃に維持しながら、1.5時間かけて滴下し、この溶液を更に2時間撹拌してから、5〜10℃に冷却した。1時間後、冷却した混合物を濾過し、沈殿をMeCN(8L)でスラリー状にし、濾過した。この沈殿を水(10.6L)中、室温で10分間撹拌した。Na2CO3(933g)を加え、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。DCM(10.6L)を加え、この混合物を3.5時間撹拌した。相を分離した後、水層をDCMで抽出し(1回×4L)、合わせた有機抽出物を水で洗い(2回×4L)、減圧下で濃縮して、3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドを濃色の油状物として得た(850g、1H NMRによる純度91% w/w)。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.06(s,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,1H)、7.93(7.88(m,3H)、7.44(7.31(m,4H)、2.15(s,3H)。LC/MS(ES+)m/z 253.1[M+H]+。
(E)冷却した(0〜5℃)3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(800g、純度91% w/w、2.89mol)、トルエン(4L)及びメタノール(400mL)の溶液を、不活性窒素雰囲気下に維持し、NaBH4(54.6g、1.445mol、0.50当量)を少量ずつ加えた。1時間撹拌した後、この反応物にアセトン(110mL)を20分間かけて滴下して反応を止め、この際、反応温度を20℃未満に維持した。次に1N HCl(1.5L)水溶液を加え、層を分離した後、水相をトルエンで抽出した(1回×4L)。合わせた有機相をNaHCO3水溶液(5% w/w、4L)で洗い、減圧下で濃縮した。この回収した残渣を、EtOH(8L)に溶かした。Ecosorb C−941(20% w/w)を加え、得られた懸濁液を30分間還流させてから、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、体積を約0.5Lとした。次にヘプタン(4L)を加え、得られた溶液を55〜60℃で1.5時間撹拌した。この溶液を徐々に室温まで冷ましてから、更に0〜5℃までゆっくり冷却した。得られた懸濁液を更に1時間撹拌してから、濾過した。濾過ケーキを回収し、25(30℃で乾燥させて、580gの(3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールを白色固体として得た(純度:99.3LCAP、収率:79%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.91(dd,J=8.0、1.4Hz,1H)、7.41−7.28(m,7H)、4.74(s,2H)、2.17(s,3H)。LC/MS(ES+)m/z 237.1[M−OH]+。
(F)冷却した(0〜5℃)SOCl2(175.8g、1.46mol、2.50当量)及びジクロロメタン(1.2L)溶液に、不活性窒素雰囲気下で、(3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(150g、純度99.3%、0.586mol)及びTEA(23.66g、0.234mol、0.40当量)のジクロロメタン(300mL)溶液を45分間かけて滴下し、得られた冷却された溶液を更に1時間撹拌した。次いで、反応物に氷水(1.5L)を加えることによって反応を停止させた。相を分離した後、有機層をNaCl飽和水溶液(1.5L)で洗い、減圧下で濃縮して、粗生成物5−(クロロメチル)−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンを赤色の油状物として得た(160g、1H NMRによる純度97.9% w/w)。1H NMR(CDCl3)δ 7.89(dd,J=6.0、2.7Hz,1H)、7.41(7.37(m,2H)、7.35(7.27(m,5H)、4.63(s,2H)、2.16(s,3H)。LC/MS(ES+)m/z 237.1[M−Cl]+。
(G)5−(クロロメチル)−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(435g、純度97.9%、1.56mol)、(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)(380.4g、1.61mol、1.05当量)及びCs2CO3(1185g、3.56mol、2.28当量)をMeCN(22L)に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをMeCN(2L)で洗った。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(2〜50% EtOAc/n−ヘプタン)、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(700g、1H NMRによる純度94% w/w)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=8.7Hz,1H)、7.46−7.34(m,2H)、7.37−7.24(m,7H)、6.88(dd,J=11.6、2.9Hz,2H)、5.08(s,2H)、4.16−4.01(m,3H)、2.76(2.58(m,2H)、2.15(s,3H)、1.81(d,J=2.4Hz,3H)、1.20(t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS(ES+)m/z 469.1[M+H]+。
(H)(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(630g、純度94%、1.25mol)、THF(9.0L)、精製水(1.2L)、MeOH(0.6L)及び無水LiOH(150g、6.25mol)の混合物を室温で18時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を精製水(9.5L)中に回収し、6N HCl(1.1L)によりpH 2〜3の酸性にした。得られた溶液をEtOAcで抽出し(2回×5L)、合わせた有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をHOAc(1L)中に回収し、この混合物を40〜45℃の減圧下で濃縮した。この工程を、400mLのHOAcで繰り返した。この残渣をHOAc(2.6L)中に回収し、この混合物を60〜65℃で3時間加熱した後、精製水(0.8L)を3時間かけて滴下した。得られた懸濁液を60〜65℃で2時間撹拌してから、室温で14時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを、AcOH/H2Oの50%(v/v)溶液(2回×1.0L)、次に精製水(2回×0.6L)でで順に洗った。この濾過ケーキを減圧下50〜55℃で12時間乾燥させ、550gの白色固体を得た。この固体をEtOAc(3.0L)に溶かし、室温で1時間撹拌した後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。次にこの残渣をn−ヘプタン(9.0L)で処理し、得られた懸濁液を室温で5時間撹拌し、濾過した。この濾過ケーキを減圧下、50(55℃で乾燥させて、(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(515g、HPLCによる純度99.3%、ee 97.3%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.22(s,1H)、8.07(d,J=6.3Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.48(dd,J=6.2,1.1Hz,1H)、7.40−7.22(m,7H)、6.90(d,J=6.6Hz,2H)、5.16(s,2H)、3.92(td,J=5.7、1.8Hz,1H)、2.59(dd,J=11.7、6Hz,2H)、2.08(s,3H)、1.76(d,J=1.8Hz,3H)。13C NMR(DMSO−d6)δ 172.3、157.5、139.3、139.0、137.0、136.8、135.2、134.1、133.9、130.8、130.6、128.7、128.5、126.4、126.0、124.8、123.6、122.2、115.3、81.1、78.6、69.7、43.3、33.1、20.3、3.7。LC/MS(ES+)m/z 441.1[M+H]+。
(実施例3)
(3S)−3−[4−[[3−[4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソチアン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物3)
(3S)−3−[4−[[3−[4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソチアン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物3)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1、工程Aで得られたもの)及び4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルボロン酸から、5−ヒドロキシメチル−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。LC/MS:C16H14O2Sの質量計算値:270.35、実測値:293.0[M+Na]+。
(B)5−ヒドロキシメチル−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(162mg、0.6mmol)、1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン6,6−ジオキシド(107mg、0.66mmol)及びK2CO3(138mg、1mmol)をDMF(1.5mL)に加えた混合物を、90℃で6時間撹拌した。室温まで冷ました後、この反応物をEtOAcとNH4Cl水溶液とに分配し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜80% EtOAcで溶出)で精製し、4−ヒドロキシ−4−((4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(245mg、94%)を得た。LC/MS:C22H24O5S2の質量計算値:432.56、実測値:455.0[M+Na]+。
(C)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、4−ヒドロキシ−4−((4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。MS:C35H36O7S2の質量計算値:632.8、実測値:633.2[M]+、655.2[M+Na]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−[4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソチアン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物3)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=8.1Hz,1H)、7.37〜7.49(m,2H)、7.27〜7.32(m,3H)、7.22(d,J=8.1Hz,1H)、6.89(d,J=8.6Hz,3H)、6.82(dd,J=8.1,2.5Hz,1H)、5.09(s,2H)、3.98〜4.10(m,1H)、3.93(s,2H)、3.42〜3.59(m,2H)、2.92〜3.02(m,2H)、2.80(dd,J=15.7,8.1Hz,1H)、2.70(dd,J=15.7,7.1Hz,1H)、2.13(s,3H)、1.83(d,J=2.53Hz,3H)。LC/MS:C34H34O7S2の質量計算値:618.8、実測値:619.0[M]+。
(実施例4)
(3S)−3−[4−[[3−[2−メチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物4)
(3S)−3−[4−[[3−[2−メチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物4)
(A)3−メチルチオプロパノール(1.6g、15.07mmol)及び塩化トシル(3.16g、16.57mmol)のDCM(10mL)溶液に、ピリジン(1.46mL、18.08mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を次に減圧下で濃縮し、得られたシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50% EtOAcで溶出)で精製し、3−(メチルチオ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(3.6g、92%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C11H16O3S2の質量計算値:260.38、実測値:283.1[M+Na]+。
(B)3−(メチルチオ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(3.6g、13.8mmol)のMeOH(70mL)中氷冷溶液に、ペルオキシ一硫酸塩(17g、27.4mmol)の水(70mL)中懸濁液を、少量ずつ加えた。添加が完了したら、混合物を室温まで温め、撹拌を3時間継続した。この反応物をある程度濃縮してMeOHを除去し、この混合物を更に水で希釈し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜67% EtOAcで溶出)で精製し、3−(メチルスルホニル)プロピル4−メチルベンゼン−スルホネート(3.72g、92%)を白色固体として得た。LC/MS:C11H16O5S2の質量計算値:292.38、実測値:315.1[M+Na]+。
(C)5−ヒドロキシメチル−3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(実施例3で得られたもの)(108mg、0.4mmol)、3−(メチルスルホニル)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(292mg、1.0mmol)及びK2CO3(82mg、0.6mmol)をDMF(1.0mL)に加えた混合物を、90℃で6時間撹拌した。室温まで冷ました後、この反応物をEtOAcとNH4Cl水溶液とに分配し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜60% EtOAcで溶出)で精製し、5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン(87mg、56%)を得た。LC/MS:C20H20O4S2の質量計算値:390.52、実測値:413.1[M+Na]+。
(D)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ−[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C33H34O6S2の質量計算値:590.76、実測値:591.0[M]+、613.0[M+Na]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−[2−メチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物4)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=9.1Hz,1H)、7.40〜7.48(m,2H)、7.27−7.32(m,3H)、7.20(d,J=8.1Hz,1H)、6.83〜6.95(m,3H)、6.80(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、5.08(s,2H)、4.17(t,J=5.6Hz,2H)、3.98〜4.09(m,1H)、3.25〜3.35(m,2H)、2.98(s,3H)、2.79(dd,J=15.7,8.1Hz,1H)、2.69(dd,J=15.7,7.1Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.82(d,J=2.5Hz,3H)。LC/MS:C32H32O6S2の質量計算値:576.73、実測値:577.0[M]+。
(実施例5)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物5)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物5)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)及びメチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートから、メチル4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルベンゾエートが調製された。LC/MS:C18H16O3Sの質量計算値:312.39、実測値:335.0[M+Na]+。
(B)一般手順Cに従い、メチル4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルベンゾエートから、4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチル安息香酸が調製された。LC/MS:C17H14O3Sの質量計算値:298.36、実測値:321.0[M+Na]+。
(C)4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチル安息香酸(179mg、0.6mmol)、チオモルホリン1,1−ジオキシド(162mg、1.2mmol)及びHATU(456mg、1.2mmol)のDMF(2mL)溶液に、DIEA(0.41mL、2.4mmol)を加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl水溶液、次に水で順に洗った。この有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中30〜70% EtOAcで溶出)である程度精製し、(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)メタノン(245mg、69%、純度約75%)を得た。これを直接次の工程で使用した。LC/MS:C21H21NO4S2の質量計算値:415.53、実測値:416.1[M+Na]+。
(D)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]−チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)メタノン及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H33NO6S2の質量計算値:615.77、実測値:616.2[M]+、638.2[M+Na]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル)−2−メチルフェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物5)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,J=8.6Hz,1H)、7.37〜7.48(m,3H)、7.31〜7.37(m,2H)、7.27〜7.31(m,3H)、6.87(d,J=9.1Hz,2H)、5.15(s,2H)、3.92〜4.40(m,5H)、3.13(br.s.,4H)、2.83(dd,J=15.7,7.1Hz,1H)、2.70(dd,J=15.7,8.1Hz,1H)、1.82(d,3H)。LC/MS:C33H31NO6S2の質量計算値:601.74、実測値:602.1[M]+、625.0[M+Na]+。
(実施例6)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物6)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物6)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、2−ブロモ−5−ヨードトルエン及び2−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピランが調製された。LC/MS:C12H13BrSの質量計算値:269.21、実測値:269.0[M]+。
(B)4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン(1.12g、4.16mmol)のDCM(15mL)中氷冷溶液に、mCPBA(1.865g、8.32mmol)のDCM(15mL)溶液を滴下した。0℃で0.5時間撹拌した後、この反応混合物を、DCM(30mL)とNa2CO3飽和水溶液(60mL)の混合物に注いだ。この水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中5〜40% EtOAcで溶出)で精製し、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(815mg、65%)を得た。MS:C12H13BrO2Sの質量計算値:301.20、実測値:323.0[M+Na]+、325.0[M+2+Na]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用いて、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及びビス(ピナコラト)ジボロンから、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドが調製された。LC/MS:C18H25BO4Sの質量計算値:348.27、実測値:349.2[M+H]+。
(D)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及び3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)から、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドが調製された。LC/MS:C21H20O3S2の質量計算値:384.52、実測値:407.0[M+Na]+。
(E)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。この生成物を、直接次の工程に用いた。
(F)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物6)が調製された。このようにして得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(最初にヘプタン中40〜100% EtOAcで溶出、次にEtOAc中2〜4% MeOHで溶出)。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.41〜7.50(m,6H)、7.21〜7.36(m,6H[CHCl3信号に重複])、6.89(d,J=8.6Hz,2H)、5.96(t,J=4.3Hz,1H)、5.09(s,2H)、3.97〜4.12(m,1H)、3.84(d,J=2.0Hz,2H)、3.15〜3.37(m,4H)、2.80(dd,J=15.7,8.1Hz,1H)、2.69(dd,J=15.7,7.1Hz,1H)、2.16(s,3H)、1.82(d,J=2.5Hz,3H)。LC/MS:C33H30O5S2の質量計算値:570.73、実測値:571.0[M]+、593.1[M+Na]+、610.0[M+K]+。
(実施例7)
(3S)−3−[4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物7)
(3S)−3−[4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物7)
(A)4−ブロモ−3−メチルフェノール(43g、229.9mmol)のTHF(300mL)中氷冷溶液に、NaH(13.8g、575mmol)を少量ずつ加えた。0.5時間撹拌した後、冷却された反応混合物にメトキシメチルクロリド(22.8mL、298.9mmol)を滴下し、室温まで温めた後、得られた溶液を更に2時間撹拌した。次にエーテル(300mL)を加え、この混合物を3M NaOHで洗い(2回×100mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、1−ブロモ−4−(メトキシメトキシ)−2−メチルベンゼンを得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.47−7.45(m,1H)、7.03(d,J=2.8Hz,1H)、6.83−6.80(m,1H)、5.18(s,2H)、3.34(s,3H)、2.38(s,3H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを溶媒としてジオキサン/水の代わりに用いて、1−ブロモ−4−(メトキシメトキシ)−2−メチルベンゼン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−(4−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。分離された生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、2−(4−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)から、(3−(4−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.97−7.95(m,1H)、7.57(s,1H)、7.34−7.32(m,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、7.04−7.03(m,1H)、6.98−6.95(m,1H)、5.241(s,2H)、4.57−4.55(m,2H)、3.43(s,3H)、2.09(s,3H)。
(D)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、(3−(4−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.49−7.43(m,2H)、7.25−7.17(m,3H)、7.04−7.03(m,1H)、6.98−6.91(m,3H)、5.25(s,4H)、3.98−3.94(m,1H)、3.57(s,3H)、3.42(s,3H)、2.69−2.67(m,2H)、2.06(s,3H)、1.77−1.76(s,3H)。
(E)(3S)−メチル3−(4−((3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(1.9g、3.69mmol)のMeOH(50mL)溶液に、濃HCl(0.05mL)を加え、得られた溶液を62℃で1時間撹拌した。次にこの反応物を減圧下で濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出)により精製して、メチル(3S)−3−(4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イノエートを薄黄色の固体として得た(1.4g、80%)。1H NMR(CDCl3)δ 9.48(s,1H)、8.03−8.02(m,1H)、7.60(s,1H)、7.48−7.47(m,2H)、7.44−7.42(m,2H)、6.93−6.90(m,2H)、6.76−6.68(m,2H)、5.17(s,2H)、3.56(s,3H)、2.70−2.67(m,2H)、2.00−1.99(m,3H)、1.77−1.76(m,3H)。LC/MS:C29H26O4Sの質量計算値:470.58、実測値:469.1[M−H]-。
(F)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、THF/水を溶媒として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物7)が調製された。粗生成物を抽出した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中3% MeOHで溶出)により精製した。1H NMR(CDCl3)δ 7.90(d,J=9.1Hz,1H)、7.39〜7.49(m,2H)、7.27(m,3H)、7.13(d,J=8.1Hz,1H)、6.88(d,J=8.1Hz,2H)、6.79(s,1H)、6.73(d,J=8.1Hz,1H)、5.08(s,2H)、4.04(m,1H)、2.61〜2.87(m,2H)、2.07(s,3H)、1.81(s,3H)。LC/MS:C28H24O4Sの質量計算値:456.56、実測値:457.2[M]+、479.2[M+Na]+。
(実施例8)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物8)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物8)
(A)4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(実施例6で得られたもの)(192mg、0.5mmol)及び10% Pd/C(80mg)をEtOH(6mL)に加えた混合物を、不活性N2雰囲気下で調製し、45〜50℃に温めた。蟻酸アンモニウム(472mg、7.5mmol)の水(1mL)溶液を加え、この混合物を5時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、EtOAc/水(2/20mL)混合物で処理し、次にヘプタン(30mL)で処理し、得られた固体生成物を濾過し、水及びヘプタンで順に洗い、純粋な4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(136mg、70%)を得た。LC/MS:C21H22O3S2の質量計算値:386.54、実測値:409.0[M+Na]+。
(B)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H34O5S2の質量計算値:486.77、実測値:587.3[M]+;609.2[M+Na]+。
(C)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、2Mクエン酸を反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−2−メチルフェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物8)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=8.6Hz,1H)、7.42〜7.48(m,2H)、7.22〜7.32(m,4H)、7.19(s,1H)、7.13(d,J=7.6Hz,1H)、6.89(d,J=9.1Hz,2H)、5.08(s,2H)、4.00〜4.08(m,1H)、3.14〜3.23(m,4H)、2.74〜2.87(m,2H)、2.64〜2.73(m,1H)、2.40〜2.57(m,2H)、2.29(d,J=14.7Hz,2H)、2.14(s,3H)、1.82(d,J=2.5Hz,3H)。LC/MS:C33H32O5S2の質量計算値:572.75、実測値:595.3[M+Na]+。
(実施例9)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ−2−メチル−フェニル]−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物9)
(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ−2−メチル−フェニル]−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物9)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用いて、メチル3−ブロモ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート及び(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸から、メチル3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレートが調製された。MS:C18H16O3Sの質量計算値:312.39、実測値:313.2[M+H]+、335.1[M+Na]+。
(B)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用いて、メチル3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート及び4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドから、メチル3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレートが調製された。MS:C23H24O5S2の質量計算値:444.57、実測値:445.0[M]+、467.1[M+Na]+。
(C)メチル3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート(290mg、0.65mmol)の乾燥DCM(3mL)氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で、DIBAL−H(DCM中1M溶液、2mL、2mmol)を加えた。0.5時間撹拌した後、この混合物を、激しく撹拌しながら、酒石酸ナトリウムカリウム(1M水溶液、8mL)とDCM(5mL)の混合物に注ぎ、撹拌を1時間継続した。2相に分離し、この水相をDCMで抽出した(10mL×2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン 1,1−ジオキシド(265mg、98%)を得た。LC/MS:C22H24O4S2の質量計算値:416.56、実測値:399.1[M−OH]+、439.0[M+Na]+。
(D)一般手順Dに従い、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドから、4−(4−(5−(クロロメチル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.78(d,J=8.6Hz,1H)、7.29〜7.34(m,1H)、7.14(s,1H)、7.11(d,J=8.1Hz,1H)、6.93(d,J=2.5Hz,1H)、6.85(dd,J=8.1,2.5Hz,1H)、4.72(br.s.,1H)、4.61(s,2H)、3.42〜3.55(m,2H)、2.99(d,J=13.1Hz,2H)、2.50〜2.60(m,2H)、2.36〜2.48(m,2H)、2.34(s,3H)、2.04(s,3H)。
(E)一般手順Eに従い、4−(4−(5−(クロロメチル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.80(d,J=8.6Hz,1H)、7.36(d,J=8.6Hz,1H)、7.22〜7.28(m,2H)、7.17(s,1H)、7.11(d,J=8.6Hz,1H)、6.80〜6.93(m,4H)、5.02(s,2H)、4.71(br.s.,1H)、3.99〜4.08(m,1H)、3.65(s,3H)、3.43〜3.54(m,2H)、2.93〜3.03(m,2H)、2.70〜2.79(m,1H)、2.59〜2.68(m,1H)、2.49〜2.59(m,2H)、2.36〜2.47(m,2H)、2.34(s,3H)、2.02(s,3H)、1.82(d,J=2.5Hz,3H)。
(F)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、2Mクエン酸を反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ−2−メチル−フェニル]−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物9)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.79(d,J=8.1Hz,1H)、7.35(d,J=8.1Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.17(s,1H)、7.11(d,J=8.1Hz,1H)、6.80〜6.93(m,5H)、5.02(s,2H)、4.71(br.s.,1H)、3.99〜4.08(m,1H)、3.42〜3.55(m,2H)、2.93〜3.04(m,2H)、2.73〜2.83(m,1H)、2.63〜2.73(m,1H)、2.48〜2.59(m,2H)、2.35〜2.46(m,2H)、2.34(s,3H)、2.02(s,3H)、1.82(d,J=2.53Hz,3H)。LC/MS:C34H34O6S2の質量計算値:602.77、実測値:603.1[M]+、625.2[M+Na]+。
(実施例10)
(3S)−3−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物10)
(3S)−3−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物10)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)及び2,6−ジメチルフェニルボロン酸から、5−ヒドロキシメチル−3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。LC/MS:C17H16OSの質量計算値:268.37、実測値:251.0[M−17]+。
(B)一般手順Dに従い、5−ヒドロキシメチル−3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンから、5−クロロメチル−3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。
(C)一般手順Eに従い、DMFを溶媒として用い、40℃で一晩撹拌することにより、5−クロロメチル−3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン及び(3S)−メチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(国際公開第WO 2005086661号に従って調製)から、(3S)−メチル3−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H28O3Sの質量計算値:468.61、実測値:469.0[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−メチル3−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物10)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(d,J=8.3Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.48(d,J=8.1Hz,1H)、7.12〜7.36(m,6H)、6.87(d,J=8.5Hz,2H)、5.14(s,2H)、3.85〜4.03(m,1H)、2.31〜2.44(m,2H)、1.93(s,6H)、1.76(d,J=2.3Hz,3H)。LC/MS:C29H26O3Sの質量計算値:454.58、実測値:453.1[M−H]-。
(実施例11)
(3S)−3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物11)
(3S)−3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物11)
(A)ベンジル3−ヒドロキシプロパノエート(3.35g、18.59mmol)及びジヒドロピラン(3.12g、37.09mmol)のDCM(100mL)溶液に、PPTS(5.6g、22.28mmol)を少量ずつ加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加え、混合した後、相を分離し、この水層を更にDCMで抽出した(2回×50mL)。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% EtOAc/石油エーテル)で精製し、ベンジル3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロパノエートを無色の油状物として得た(4.1g、収率83.0%)。LC/MS:C15H20O4の質量計算値:264.32、実測値:265.1[M+H]+。
(B)ベンジル3−(オキサン−2−イルオキシ)プロパノエート(4.1g、15.51mmol)とTHF(60mL)の溶液に、Ti(O−iPr)4(2.4mL、8.0mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次にEtMgBr(13.3mL、3M、4mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。この反応物にNH4Cl飽和水溶液(100mL)を加えて反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3回×50mL)。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製し、1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−シクロプロパノールを無色の油状物として得た(2.1g、収率65.0%)。LC/MS:C10H18O3の質量計算値:186.25、実測値:187.1[M+H]+。
(C)1−[2−(オキサン−2−イルオキシ)エチル]シクロプロパン−1−オール(800mg、4.30mmol)及びPPTS(110mg、0.44mmol)のメタノール(40mL)溶液を、40℃で一晩撹拌した。次に得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/石油エーテル)で精製して、1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパノールを無色の油状物として得た(374mg、収率85.3%)。LC/MS:C5H10O2の質量計算値:102.13、実測値:102.2[M]+。
(D)一般手順Dに従い、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)から、3−ブロモ−5−(クロロメチル)ベンゾ[b]−チオフェンが調製された。
(E)3−ブロモ−5−(クロロメチル)−1−ベンゾチオフェン(200mg、0.76mmol)、(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(180mg、0.77mmol)(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)及びK2CO3(420mg、1.29mmol)をMeCN(20mL)に加えた混合物を、50℃で一晩撹拌した。この反応物にNH4Cl飽和水溶液(40mL)を加えて反応を停止させ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3回×40mL)、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAC/石油エーテル)で精製し、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートを無色の油状物として得た(300mg、収率86%)。LC/MS:C23H21BrO3Sの質量計算値:457.38、実測値:459.0[M+H]+。
(F)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート及び4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H28O4Sの質量計算値:484.61、実測値:485.2[M+H]+。
(G)一般手順Bに従い、PPh3及びADDPを用い、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)−フェニル)へクス−4−イノエート及び1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロパン−1−オールから、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O5Sの質量計算値:568.72、実測値:569.2[M+]。
(H)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物11)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(分取C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.5% TFA)勾配(50〜75%)を使用)。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、7.16(d,J=8.1Hz,1H)、6.86〜6.93(m,4H)、5.17(s,2H)、4.21(t,J=6.9Hz,2H)、3.91〜3.93(m,1H)、2.57〜2.58(m,2H)、2.06(s,3H)、1.95(t,J=6.9Hz,2H)、1.76(s,3H)、0.58〜0.62(m,2H)、0.46〜0.50(m,2H)。LC/MS:C33H32O5Sの質量計算値:540.67、実測値:539.2[M−H]-。
(実施例12)
(3S)−3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物12)
(3S)−3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物12)
(A)一般手順Bに従い、PPh3及びADDPを用い、3−(4−((3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Fで得られたもの)及び3−メチルブタン−1,3−ジオールから、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H38O5Sの質量計算値:570.74、実測値:571.2[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物12)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.96(m,1H)、7.48(m,1H)、7.38(s,2H)、7.22〜7.28(m,2H)、7.13〜7.16(m,1H)、6.81〜6.95(m,4H)、5.16(s,2H)、4.19−4.22(m,2H)、3.39〜4.01(m,1H)、2.62〜2.67(m,2H)、2.01〜2.08(m,5H)、1.82(s,3H)、1.38(s,6H)。LC/MS:C33H34O5Sの質量計算値:542.69、実測値:543.2[M+H]+。
(実施例13)
(3S)−3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物13)
(3S)−3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物13)
(A)一般手順Bに従い、PPh3及びADDPを用い、トルエン(THFの代わりに)を用い、60℃で、4−ブロモ−3−メチルフェノール及び(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールから、4−((4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランが調製された。
1H NMR(CDCl3)δ 7.38(d,J=8.8Hz,1H)、6.80(d,J=2.8Hz,1H)、6.62(dd,J=3.2,8.8Hz,1H)、4.42〜4.48(m,1H)、4.13〜4.17(m,1H)、3.99〜4.02(m,1H)、3.86〜3.91(m,2H)、2.35(s,3H)、1.48(s,3H)、1.40(s,3H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を85℃で一晩として、4−((4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.70(d,J=8.0Hz,1H)、6.69〜6.72(m,2H)、4.45〜4.48(m,1H)、4.14〜4.18(m,1H)、4.05〜4.08(m,1H)、3.87〜3.96(m,2H)、2.51(s,3H)、1.46(s,3H)、1.40(s,3H)、1.32(s,12H)。
(C)5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(12g、56.31mmol)の乾燥THF(300mL)溶液に、不活性雰囲気下で、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体(THF中1.3M溶液、150mL、195mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にDMF(30mL)を滴下し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。水(500mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3回×500mL)。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜2% EtOAC/石油エーテル)で精製して、ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(6.9g、68%)を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.12(s,1H)、8.32(s,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,1H)、7.86−7.89(m,1H)、7.57−7.61(m,1H)、7.47−7.50(m,1H)。
(D)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(6.9g、52.54mmol)をHOAc(80mL)に加えた冷却(15℃)溶液に、臭素(10.5g、65.7mmol)のHOAc(20mL)溶液を滴下した。15℃で2時間撹拌した後、水(500mL)を加えたところ、混合物から固体生成物が沈殿した。この沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(7.8g、収率38%)を黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.17(s,1H)、8.32(s,1H)、7.93〜7.98(m,2H)、7.78(s,1H)。
(E)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドから、3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。1H NMR:(CDCl3)δ 10.02(s,1H)、8.02〜8.04(m,1H)、7.89〜7.90(m,2H)、7.37(s,1H)、7.20〜7.26(m,1H)、6.82〜7.00(m,2H)、4.50〜4.53(m,1H)、4.14〜4.24(m,2H)、3.93〜4.08(m,2H)、2.15(s,3H)、1.48〜1.50(m,3H)、1.42〜1.43(m,3H)。
(F)一般手順Fに従って、3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドから、(3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C22H24O4Sの質量計算値:384.49、実測値:367.1[M−OH]+。
(G)一般手順Dに従って、(3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、4−((4−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランが調製された。
(H)一般手順Eに従って、4−((4−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C36H38O6Sの質量計算値:598.75、実測値:599.2[M+H]+。
(I)(3S)−エチル3−(4−((3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(200mg、0.33mmol)のTHF(4mL)溶液を、2N HCl(4mL)で処理し、得られた溶液を60℃で30分間撹拌した。次に水(10mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/石油エーテル)で精製することにより、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(140mg、収率75%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C33H34O6Sの質量計算値:558.68、実測値:559.2[M+H]+。
(J)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物13)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.23〜7.25(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、6.86〜6.95(m,4H)、5.17(s,2H)、4.98〜5.02(m,1H)、4.06〜4.07(m,1H)、4.03〜4.07(m,1H)、3.82〜3.93(m,3H)、3.46〜3.47(m,2H)、2.63〜2.67(m,2H)、2.06(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C31H30O6Sの質量計算値:530.63、実測値:529.2[M−H]-。
(実施例14)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物14)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物14)
(A)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用い、反応温度を50℃で一晩として、4−ブロモ−3−メチルフェノール及び(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから、3−((4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)メチル)−3−メチルオキセタンが調製された。LC/MS:C12H15BrO2の質量計算値:271.15、実測値:271.0[M]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOをジオキサン/水の代わりに溶媒として用いて、3−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシメチル)−3−メチルオキセタン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。LC/MS:C18H27BO4の質量計算値:318.22、実測値:319.2[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン及び(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O5Sの質量計算値:568.72、実測値:569.2[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物14)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(分取C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.5% TFA)勾配(65〜95%))。1H NMR(CD3OD)δ 7.96(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(d,J=6.8Hz,1H)、7.40〜7.42(m,2H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.19(d,J=8.4Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.90〜6.94(m,3H)、5.16(s,2H)、4.73(d,J=5.6Hz,2H)、4.50(d,J=6.0Hz,2H)、4.12(s,2H)、3.95〜4.05(m,1H)、2.57〜2.61(m,2H)、2.01(s,3H)、1.81(s,3H)、1.49(s,3H)。LC/MS:C33H32O5Sの質量計算値:540.67、実測値:539.2[M−H]-。
(実施例15)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物15)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物15)
(A)一般手順Bに従い、PPh3及びDBADを用い、反応温度を50℃で一晩として、4−ブロモ−3−メチルフェノール及びオキサン−4−オールから、4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)−テトラヒドロ−2H−ピランが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.41(d,J=8.6Hz,1H)、6.81(d,J=3.0Hz,1H)、6.62(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、4.39〜4.47(m,1H)、3.93〜4.00(m,2H)、3.53〜3.60(m,2H)、2.35(s,3H)、1.95〜2.03(m,2H)、1.70〜1.82(m,2H)。LC/MS:C12H15BrO2の質量計算値:271.2、実測値:271.0[M]+、273.0[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、反応温度を70℃で一晩として、4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。LC/MS:C18H27BO4の質量計算値:318.2、実測値:319.2[M]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(実施例13Dで得られたもの)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロランから、3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。LC/MS:C21H20O3Sの質量計算値:352.45、実測値:353.1[M+H]+。
(D)一般手順Fに従い、3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドから、(3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C21H22O3Sの質量計算値:354.46、実測値:355.1[M+H]+。
(E)一般手順Dに従い、(3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、4−(4−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)−テトラヒドロ−2H−ピランが調製された。
(F)一般手順Eに従い、DMFを溶媒として用い、反応温度を60℃で1時間として、4−(4−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O5Sの質量計算値:568.72、実測値:569.2[M]+。
(G)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物15)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.35(br.s,1H)、8.00〜8.04(m,1H)、7.65(s,1H)、7.42〜7.49(m,2H)、7.23〜7.26(m,2H)、7.14〜7.17(m,1H)、6.98〜6.99(m,1H)、6.90〜6.93(m,3H)、5.17(s,2H)、4.60〜4.66(m,1H)、3.84〜3.95(m,3H)、3.47〜3.55(m,2H)、2.56〜2.59(m,2H)、1.99〜2.05(m,5H)、1.76(s,3H)、1.56〜1.68(m,2H)。LC/MS:C33H32O5Sの質量計算値:540.67、実測値:541.2[M+H]+。
(実施例16)
(3S)−3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物16)
(3S)−3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物16)
(A)4−ブロモ−3−メチルフェノール(5g、26.7mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(4.4g、31.7mmol)及びK2CO3(15g、108.5mmol)をMeCN(100mL)に加えた混合物を、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルベンゼンを黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.38(d,J=8.8Hz,1H)、6.81(d,J=2.8Hz,1H)、6.63(dd,J=8.4,2.8Hz,1H)、4.06(t,J=4.8Hz,2H)、3.72(t,J=4.8Hz,2H)、3.43(s,3H)、2.34(s,3H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、1−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルベンゼン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。LC/MS:C16H25BO4の質量計算値:292.18、実測値:293.2[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(実施例13Dで得られたもの)から、3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 10.02(s,1H)、8.02〜8.04(m,1H)、7.88〜7.90(m,2H)、7.37(s,1H)、7.20〜7.26(m,1H)、6.83〜6.94(m,2H)、4.19〜4.21(m,2H)、3.37〜3.82(m,2H)、3.49(s,3H)、2.14(s,3H)。
(D)一般手順Fに従い、3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドから、(3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C19H20O3Sの質量計算値:328.43、実測値:311.0[M−OH]+。
(E)一般手順Dに従い、(3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、5−(クロロメチル)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。LC/MS:C19H19ClO2Sの質量計算値:346.87、実測値:347.1[M]+。
(F)一般手順Eに従い、5−(クロロメチル)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C33H34O5Sの質量計算値:542.69、実測値:543.2[M+H]+。
(G)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物16)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.23〜7.25(m,2H)、7.16(d,J=8.0Hz,1H)、6.86〜6.96(m,4H)、5.17(s,2H)、4.13〜4.16(m,2H)、3.90〜3.95(m,1H)、3.68〜3.70(m,2H)、3.33(s,3H)、2.54〜2.58(m,2H)、2.05(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C31H30O5Sの質量計算値:514.63、実測値:515.2[M+H]+。
(実施例17)
(3S)−3−{4−[(3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物17)
(3S)−3−{4−[(3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物17)
(A)4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−チアン−1,1−ジオン(2.84g、17.29mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(633mg、5.18mmol)及びピリジン(4.10g、51.83mmol)のCHCl3(20mL)溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(6.61g、34.67mmol)を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。次に水(30mL)を加え、この混合物をCHCl3で抽出した(3回×30mL)。合わせた有機抽出物を水で洗い(2回×50mL)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製し、(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チアン−4−イル)メチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(5.3g、96%)を白色の固体として得た。LC/MS:C13H18O5S2の質量計算値:318.41、実測値:319.1[M+H]+。
(B)エチル(3S)−3−(4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イノエート(70mg、0.14mmol)(実施例11Fで得られたもの)、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(55mg、0.17mmol)及びCs2CO3(94mg、0.29mmol)のMeCN(5mL)溶液を、50℃で一晩撹拌した。次に水(20mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出し(3回×15mL)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/石油エーテル)で精製することにより、エチル(3S)−3−{4−[(3−{4−[(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イノエート(63mg、収率69.1%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C36H38O6S2の質量計算値:630.81、実測値:631.2[M]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、2N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−{4−[(3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イノエートから、(3S)−3−{4−[(3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物17)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.48(d,J=8.8Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、7.17(d,J=8.4Hz,1H)、6.88〜7.00(m,4H)、5.16(s,2H)、3.93〜3.95(m,3H)、3.18〜3.24(m,2H)、3.08〜3.11(m,2H)、2.57〜2.59(m,2H)、2.12〜2.19(m,3H)、2.05(s,3H)、1.76〜1.84(m,5H)。LC/MS:C34H34O6S2の質量計算値:602.76、実測値:603.2[M]+。
(実施例18)
(3S)−3−{4−[(3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物18)
(3S)−3−{4−[(3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物18)
(A)4−ブロモ−3−メチルフェノール(300mg、1.60mmol)、(3−メチルチエタン−3−イル)メタノール(300mg、2.54mmol)及び(n−Bu)3P(810mg、4.02mmol)の氷冷したトルエン(10mL)溶液に、ADDP(1020mg、4.07mmol)を加えた。添加が完了したら、反応混合物を60℃まで温め、2時間撹拌した。この反応物をNH4Cl飽和水溶液(50mL)で処理し、EtOAcで抽出し(2回×50mL)、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜2% EtOAc/石油エーテル)で精製し、3−((4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)メチル)−3−メチルチエタン(0.67g、粗生成物)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.36〜7.42(m,1H)、6.84〜6.85(m,1H)、6.63〜6.67(m,1H)、3.90(s,2H)、3.18(d,J=6.3Hz,2H)、2.95(d,J=6.3Hz,2H)、2.37(s,3H)、1.46(s,3H)。
(B)3−((4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)メチル)−3−メチルチエタン(570mg、1.37mmol)及びNa2WO4.2H2O(110mg、0.35mmol)のMeOH(50mL)溶液に、30% H2O2(1.92g、16.94mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、3−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシメチル)−3−メチルチエタン−1,1−ジオキシド(412mg、収率94%)を無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.41〜7.44(m,1H)、6.82〜6.83(m,1H)、6.61〜6.65(m,1H)、4.20〜4.25(m,2H)、3.97(s,2H)、3.83〜3.88(m,2H)、2.37(s,3H)、1.60(s,3H)。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、ジオキサンを溶媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を80℃で一晩として、3−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシメチル)−3−メチル−チエタン−1,1−ジオキシド及びビス(ピナコラト)ジボロンから、3−メチル−3−[3−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシメチル]−チエタン−1,1−ジオキシドが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.44−7.46(m,1H)、6.85−6.86(m,1H)、6.64−6.67(m,1H)、4.23−4.29(m,2H)、3.99(s,2H)、3.85−3.90(m,2H)、2.37(s,3H)、1.63(s,3H)、1.35(s,12H)。
(D)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を80℃で一晩として、3−メチル−3−[3−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシメチル]−チエタン−1,1−ジオキシド及び3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(実施例13Dで得られたもの)から、3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.44〜7.46(m,1H)、6.85〜6.86(m,1H)、6.64〜6.67(m,1H)、4.23〜4.29(m,2H)、3.99(s,2H)、3.85〜3.90(m,2H)、2.37(s,3H)、1.63(s,3H)、1.35(s,12H)。
(E)一般手順Fに従い、3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−カルバルデヒドから、3−{4−[5−(ヒドロキシメチル)−1−ベンゾチオフェン−3−イル]−3−メチルフェノキシメチル}−3−メチル−チエタン−1,1−ジオンが調製された。LC/MS:C21H22O4S2の質量計算値:402.53、実測値:403.1[M+H]+。
(F)一般手順Dに従い、3−{4−[5−(ヒドロキシメチル)−1−ベンゾチオフェン−3−イル]−3−メチルフェノキシメチル}−3−メチル−チエタン−1,1−ジオンから、3−{4−[5−(クロロメチル)−1−ベンゾチオフェン−3−イル]−3−メチルフェノキシメチル}−3−メチル−チエタン−1,1−ジオンが調製された。LC/MS:C21H21ClO3S2の質量計算値:420.97、実測値:421.1[M]+。
(G)一般手順Eに従い、反応温度を60℃で4時間として、3−{4−[5−(クロロメチル)−1−ベンゾチオフェン−3−イル]−3−メチルフェノキシメチル}−3−メチル−チエタン−1,1−ジオン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、エチル(3S)−3−{4−[(3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O6S2の質量計算値:616.79、実測値:617.2[M]+。
(H)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−{4−[(3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イノエートから、(3S)−3−{4−[(3−{2−メチル−4−[(3−メチル−1,1−ジオキソ−チエタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物18)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(分取C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.5% TFA)勾配(65〜73%))。1H NMR(DMSO−d6+D2O)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.18〜7.26(m,3H)、7.00〜7.01(m,1H)、6.91〜6.95(m,3H)、5.17(s,2H)、4.21〜4.26(m,2H)、4.11(s,2H)、3.90〜4.02(m,3H)、2.57〜2.60(m,2H)、2.06(s,3H)、1.76(s,3H)、1.52(s,3H)。LC/MS:C33H32O6S2の質量計算値:588.73、実測値:589.2[M]+。
(実施例19)
(3S)−3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物19)
(3S)−3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物19)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を90℃で一晩として、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び2−クロロフェニルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H25ClO3Sの質量計算値:489.02、実測値:489.1[M]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物19)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(分取C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.5% TFA)勾配(40〜95%))。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.09(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.64〜7.66(m,1H)、7.47〜7.53(m,5H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、5.17(s,2H)、3.90〜3.93(m,1H)、2.57(d,J=7.6Hz,2H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C27H21ClO3Sの質量計算値:460.97、実測値:459.1[M−H]-、461.1[M−H+2]-。
(実施例20)
(3S)−3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物20)
(3S)−3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物20)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(実施例13Dで得られたもの)及び2−ブロモフェニルボロン酸から、3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。LC/MS:C15H9BrOSの質量計算値:317.20、実測値:317.0[M]+、319.0[M+2]+。
(B)一般手順Fに従い、3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドから、(3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C15H11BrOSの質量計算値:319.22、実測値:319.0[M]+、321.0[M+2]+。
(C)一般手順Dに従い、(3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、3−(2−ブロモフェニル)−5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。
(D)一般手順Eに従い、反応温度を50℃で2時間として、3−(2−ブロモフェニル)−5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H25BrO3Sの質量計算値:533.48、実測値:533.1[M]+、535.1[M+H]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物20)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(d,J=8.1Hz,1H)、7.80〜7.85(m,2H)、7.40〜7.56(m,5H)、7.24(d,J=8.7Hz,2H)、6.92(d,J=8.4Hz,2H)、5.16(s,2H)、3.89〜3.94(m,1H)、2.58(d,J=7.5Hz,2H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C27H21BrO3Sの質量計算値:505.42、実測値:505.0[M]-、507.0、[M+2]-。
(実施例21)
(3S)−3−(4−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物21)
(3S)−3−(4−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物21)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸及び(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H25F3O3Sの質量計算値:522.58、実測値:523.1[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、2N HClを反応酸性化に用い、反応温度を30℃で一晩として、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−(Tトリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物21)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.93(d,J=7.6Hz,1H)、7.69〜7.82(m,3H)、7.48〜7.51(m,2H)、7.43(s,1H)、7.24(d,J=8.8Hz,2H)、6.89(d,J=8.4Hz,2H)、5.13(s,2H)、3.91〜3.93(m,1H)、2.58〜2.67(m,2H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C28H21F3O3Sの質量計算値:494.52、実測値:493.1[M−H]-。
(実施例22)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物22)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物22)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び(2−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H27NO3Sの質量計算値:469.59、実測値:470.2[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物22)が調製された。
1H NMR(DMSO−d6)δ 12.24(s,1H)、8.56(dd,J=1.6,4.8Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.68(dd,J=1.6,7.6Hz,1H)、7.51(d,J=8.4Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.34〜7.38(m,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,2H)、5.18(s,2H)、3.90〜3.92(m,1H)、2.56(d,J=7.6Hz,2H)、2.29(s,3H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C27H23NO3Sの質量計算値:441.54、実測値:442.1[M+H]+。
(実施例23)
(3S)−3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)
へクス−4−イン酸(化合物23)
(3S)−3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)
へクス−4−イン酸(化合物23)
(A)1−ベンゾチオフェン−5−オール(4.2g、27.96mmol)の氷冷ピリジン(50mL)溶液に、塩化アセチル(2.4g、30.57mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この反応物に水(50mL)を加えて反応を停止させ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3回×50mL)、有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、ベンゾ[b]チオフェン−5−イルアセテートを白色の固体として得た(4.8g、収率89%)。LC/MS:C10H8O2Sの質量計算値:192.23、実測値:193.0[M+H]+。
(B)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルアセテート(5.8g、30.17mmol)のAcOH(30mL)溶液に、Br2(5.3g、33.16mmol)のAcOH(70mL)溶液を滴下し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に水(100mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製し、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イルアセテートを白色の固体として得た(3g、収率37%)。LC/MS:C10H7BrO2Sの質量計算値:271.13、実測値:270.9[M+]、272.9[M+2]+。
(C)3−ブロモ−1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルアセテート(203mg、0.75mmol)及びK2CO3(516mg、3.73mmol)の、メタノール(20mL)及び水(2mL)中の混合物を、室温で2時間撹拌した。この反応物にNH4Cl飽和水溶液(30mL)を加えて反応を停止させ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、3−ブロモ−1−ベンゾ[b]チオフェン−5−オールを白色の固体として得た(172mg、粗生成物)。これを更なる精製なしに使用した。1H NMR(CDCl3)δ 7.69〜7.71(m,1H)、7.45(s,1H)、7.24(s,1H)、7.98〜7.00(m,1H)。
(D)(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(5.2g、22.39mmol)(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)及びトリエチルアミン(6.8g、67.20mmol)のDCM(200mL)中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.55g、26.76mmol)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、この反応物に400mLのNaHCO3飽和水溶液を加えて反応を停止させた。得られた溶液をDCMで抽出し(2回×200mL)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、(3S)−エチル3−(4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)へクス−4−イノエートを暗赤色の油状物として得た(8.1g、粗生成物)。これを更なる精製なしに使用した。
(E)(3S)−エチル3−(4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(8.1g、22.23mmol)、Pd2(dba)3(2g、2.18mmol)、RuPhos(2.6g、5.5mmol)及び(Na2CO3)(4.7g、44.34mmol)の、ジオキサン(200mL)及び水(20mL)中の混合物に、カリウムアセトキシメチルトリフルオロボラート(8g、41.24mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で30分間撹拌し、次に100℃で3時間撹拌した。室温まで冷ました後、水(1L)を加え、得られた溶液を酢酸エチルEtOAcで抽出し(2回×1L)、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% 酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、(3S)−エチル3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)へクス−4−イノエート(2.6g、46%)を黄白色の油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.24〜7.33(m,4H)、5.14(t,J=5.7Hz,1H)、4.46(d,J=5.7Hz,2H)、3.99〜4.09(m,3H)、2.70(d,J=7.5Hz,2H)、1.77(s,3H)、1.15(t,J=3.0Hz,3H)。
(F)一般手順Bに従い、(Bu)3P及びADDPを用い、反応温度を50℃で3時間として、3−ブロモ−1−ベンゾ[b]チオフェン−5−オール及び(3S)−エチル3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C23H21BrO3Sの質量計算値:457.38、実測値:457.1[M]+、459.0[M+2]+。
(G)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を80℃で2時間として、(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)−フェニル)へクス−4−イノエート及び(2−メチルフェニル)ボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H28O3Sの質量計算値:468.61、実測値:469.2[M+H]+。
(H)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物23)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.28〜7.41(m,7H)、7.20(d,J=7.6Hz,1H)、7.13(d,J=2.4Hz,1H)、6.80(s,1H)、5.02(s,2H)、3.98〜4.03(m,1H)、2.60〜2.67(m,2H)、2.02(s,3H)、1.79(s,3H)。LC/MS:C28H24O3Sの質量計算値:440.55、実測値:439.0[M−H]-。
(実施例24)
(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物24)
(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物24)
(A)4−ブロモ−3−メチルフェノール(1g、5.35mmol)及びK2CO3(1.1g、7.96mmol)をDMF(10mL)に加えた混合物に、3−(メチルスルホニル)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(1.72g、5.88mmol)を加え、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、NH4Cl飽和水溶液(10mL)を加え、得られた溶液をEtOAcで抽出した(3回×20mL)。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% 酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、1−ブロモ−4−(3−メタンスルホニルプロポキシ)−2−メチルベンゼン(1.5g、91%)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.40(d,J=8.7Hz,1H)、6.78(d,J=2.7Hz,1H)、6.59(dd,J=3.0、8.7Hz,1H)、4.06〜4.16(m,2H)、3.24(t,J=7.8Hz,2H)、2.95(s,3H)、2.29〜2.38(m,5H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、反応温度を90℃で一晩として、1−ブロモ−4−(3−メタンスルホニルプロポキシ)−2−メチルベンゼン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−[4−(3−メタンスルホニルプロポキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。LC/MS:C17H27BO5Sの質量計算値:354.3、実測値:355.3[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を80℃で2時間として、(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)及び2−[4−(3−メタンスルホニルプロポキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H36O6S2の質量計算値:604.78、実測値:605.2[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物24)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(d,J=7.6Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.33〜7.38(m,4H)、7.10〜7.14(m,1H)、6.81〜6.95(m,3H)、5.03(s,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、3.98〜4.03(m,1H)、3.31(t,J=7.6Hz,2H)、3.04(s,3H)、2.66(d,J=8.0Hz,2H)、2.15〜2.22(m,2H)、2.00(s,3H)、1.88(s,3H)。LC/MS:C32H32O6S2の質量計算値:576.72、実測値:575.0[M−H]-。
(実施例25)
(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物25)
(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物25)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)及び4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(実施例6Cで得られたもの)から、(3S)−3−{4−[({3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル}オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H34O5S2の質量計算値:598.77、実測値:599.1[M]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−3−{4−[({3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル}オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物25)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.27(br.s,1H)、7.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.46(s,1H)、7.32〜7.39(m,5H)、7.21(d,J=8.0Hz,1H)、7.13(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、6.83(d,J=2.4Hz,1H)、6.09(d,J=4.4Hz,1H)、5.03(s,2H)、3.94〜4.03(m,3H)、3.37〜3.40(m,2H)、3.11〜3.12(m,2H)、2.64(d,J=7.6Hz,2H)、2.05(s,3H)、1.78(s,3H)。LC/MS:C33H30O5S2の質量計算値:570.72、実測値:569.0[M−H]-。
(実施例26)
(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物26)
(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物26)
(A)4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド(301mg、1.00mmol)(実施例6Bで得られたもの)及びPtO2(23mg、0.1mmol)を酢酸エチル(10mL)に加えた混合物を、室温にて、約0.3MPa(約50psi)の圧力で一晩、水素付加した。次にこの混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドを白色の固体として得た(290mg、96%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.48(d,J=8.1Hz,1H)、7.08〜7.10(m,1H)、6.91(d,J=8.1Hz,1H)、3.12〜3.15(m,4H)、2.68〜2.76(m,1H)、2.31〜2.45(m,5H)、2.16〜2.21(m,2H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、ジオキサンを溶媒として用いて、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及びビス(ピナコラト)ジボロンから、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドが調製された。LC/MS:C18H27BO4Sの質量計算値:350.28、実測値:351.2[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及び(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O5S2の質量計算値:600.79、実測値:601.2[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ−[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物26)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.32〜7.37(m,4H)、7.25(s,1H)、7.11〜7.18(m,3H)、6.81(d,J=2.4Hz,1H)、5.03(s,2H)、4.00〜4.01(m,1H)、3.35〜3.40(m,2H)、3.13〜3.16(m,2H)、2.95〜3.05(m,1H)、2.64(d,J=7.6Hz,2H)、2.16〜2.20(m,4H)、2.03(s,3H)、1.78(s,3H)。LC/MS:C33H32O5S2の質量計算値:572.73、実測値:571.0[M−H]-。
(実施例27)
(3S)−3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物27)
(3S)−3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物27)
(A)(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエート(150mg、0.33mmol)(実施例23Fで得られたもの)、(2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸(150mg、1.00mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.01mmol)、SPhos(22mg、0.05mmol)及びK3PO4(212mg、1.00mmol)をトルエン(2mL)に加えた混合物を、密封した試験管中、100℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、水(15mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% EtOAc/石油エーテル)で精製し、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートを黄色の油状物として得た(80mg、収率51%)。LC/MS:C31H30O3Sの質量計算値:482.63、実測値:483.2[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物27)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.94(d,J=9.0Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.23〜7.35(m,5H)、7.09〜7.18(m,3H)、6.57(d,J=2.4Hz,1H)、4.98(s,2H)、3.96〜4.02(m,1H)、2.63(d,J=7.5Hz,1H)、1.89(s,3H)、1.88(s,3H)、1.78(s,3H)。LC/MS:C29H26O3Sの質量計算値:454.58、実測値:453.1[M−H]-。
(実施例28)
2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物28)
2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物28)
(A)3−アセトキシシクロブタノン(2.563g、20mmol)の氷冷無水DCM(100mL)溶液に、エチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート(9.06g、26mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次にこの反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘプタン)で精製して、エチル2−(3−アセトキシシクロブチリデン)アセテート(2.15g、54%)を黄色がかった油状物として得た。LC/MS:C10H14O4の質量計算値:198.22、実測値:199.1[M+H]+。
(B)クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(197mg、0.4mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下で、1N NaOH(14mL、14mmol)を加え、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(2.206g、16mmol)を加え、次にエチル2−(3−アセトキシシクロブチリデン)アセテート(1.586g、8mmol)のジオキサン(6mL)溶液を加えて、この混合物を50℃で1時間加熱した。室温まで冷ました後、この反応物を、EtOAc(60mL)と水(60mL)の混合液に注ぎ、次に2N HClを加えて酸性にし、水相のpHを4とした。相を分離した後、水相をEtOAcで抽出し(2回×10mL)、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜60% EtOAc/ヘプタン)で精製することにより、エチル2−[3−アセトキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロブチル]アセテートを、syn異性体及びanti異性体の混合物として得た。これをそのまま使用した。LC/MS:C16H20O5の質量計算値:292.33、実測値:315.0[M+Na]+。
(C)エチル2−[3−アセトキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロブチル]アセテート(1.0g、3.42mmol)及びK2CO3(1.89g、13.68mmol)をEtOH(20mL)に加えた混合物を、40℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をEtOAc(30mL)と水(30mL)とに分配し、2N HClで処理して酸性にし、水相をpH5〜6とした。相を分離した後、水相をEtOAc(30mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜60% EtOAc/ヘプタン)で精製することにより、エチル2−[3−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロブチル]アセテートを、syn異性体及びanti異性体の混合物として得た。これをそのまま使用した。LC/MS:C14H18O4の質量計算値:250.29、実測値:251.1[M+H]+、273.0[M+Na]+。
(D)エチル2−[3−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)シクロブチル]アセテート(745mg、2.98mmol)の、DCM(15mL)及びDMSO(5mL)溶液に、DIEA(3.08mL、17.86mmol)を加え、次いで三酸化硫黄−ピリジン錯体(1.895g、11.91mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をEtOAc(60mL)と水(60mL)とに分配し、2N HClで処理して酸性にし、水相をpH3〜4とした。相を分離した後、水相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(80mL)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜20% EtOAc/DCM)で精製することにより、エチル2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(537mg、73%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C14H16O4の質量計算値:248.28、実測値:249.1[M+H]+。
(E)一般手順Bに従い、Ph3P及びDBADを用いて、エチル2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート及び4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(実施例6Dで得られたもの)から、エチル2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C35H34O6S2の質量計算値:614.78、実測値:615.1[M]+、637.2[M+Na]+。
(F)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、2N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートから、2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物28)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,1H)、7.40〜7.50(m,2H)、7.28〜7.36(m,3H)、7.23(d,J=8.6Hz,3H)、6.92(d,J=8.6Hz,2H)、5.95(t,J=4.3Hz,1H)、5.10(s,2H)、3.81〜3.88(m,2H)、3.37〜3.57(m,4H)、3.16〜3.33(m,4H)、2.91(s,2H)、2.16(s,3H)。LC/MS:C33H30O6S2の質量計算値:586.73、実測値:587.3[M+H]+。
(実施例29)
2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物29)
2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物29)
(A)4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(実施例6Dで得られたもの)及びPd/C(10% Wt、80mg、0.075mmol)をEtOH(6mL)に加えた混合物に、窒素雰囲気下で、蟻酸アンモニウム(472mg、7.5mmol)の水(1mL)溶液を加え、得られた混合物を50℃で5時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過した。濾過した固体をEtOAc(30mL)で洗い、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。EtOAc(2mL)及び水(20mL)を加え、次いでヘプタン(30mL)を加えた。得られた回収した固体を濾過し、水(3回×5mL)及びヘプタン(5mL)で順に洗い、乾燥させて、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]−チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(136mg、70%)を得た。これを更なる精製なしに使用した。
(B)一般手順Bに従い、Ph3P及びDBADを用いて、4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]−チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及びエチル2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例28Dで得られたもの)から、エチル2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.94(d,J=9.1Hz,1H)、7.41〜7.50(m,2H)、7.27〜7.35(m,2H)、7.20(d,J=8.6Hz,3H)、7.14(d,J=8.1Hz,1H)、6.92(d,J=8.6Hz,2H)、5.10(s,2H)、3.99(q,J=7.4Hz,2H)、3.46(s,4H)、3.10〜3.25(m,4H)、2.83(s,3H)、2.38〜2.60(m,2H)、2.23〜2.38(m,2H)、2.15(s,3H)、1.11(t,J=7.1Hz,3H)。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、MeCNをTHFの代わりに用い、反応温度を50℃で3時間とし、2N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートから、2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物29)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,1H)、7.38〜7.47(m,2H)、7.30(s,1H)、7.23(dd,J=8.1,2.5Hz,3H)、7.18(s,1H)、7.12(dd,J=7.6,1.5Hz,1H)、6.91(d,J=9.1Hz,2H)、5.12(s,2H)、3.39〜3.55(m,4H)、3.11〜3.24(m,4H)、2.92(s,2H)、2.76〜2.88(m,1H)、2.38〜2.56(m,2H)、2.23〜2.35(m,2H)、2.12(s,3H)。LC/MS:C33H32O6S2の質量計算値:588.75、実測値:589.0[M]+。
(実施例30)
2−(3−オキソ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物30)
2−(3−オキソ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物30)
(A)一般手順Bに従い、PBu3及びADDPを用い、トルエンを溶媒として用い(THFの代わりに)、60℃で2時間として、5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン(実施例1Bで得られたもの)エチル2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例28Dで得られたもの)から、エチル2−(3−アセトキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)アセテートが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.92〜7.94(m,1H)、7.45〜7.47(m,2H)、7.17〜7.37(m,7H)、6.89〜6.94(m,2H)、5.09(s,2H)、3.99(dd,J=7.2,14.4Hz,2H)、3.46(s,4H)、2.82(s,2H)、2.16(s,3H)、1.10(t,J=7.2Hz,3H)。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(3−アセトキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)アセテートから、2−(3−オキソ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロブチル)酢酸(化合物30)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.97(d,J=8.1Hz,1H)、7.26〜7.50(m,9H)、6.93〜6.97(m,2H)、5.17(s,2H)、3.41〜3.56(m,4H)、2.82(s,2H)、2.10(s,3H)。LC/MS:C28H24O4Sの質量計算値:456.56、実測値:455.2[M−H]-。
(実施例31)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物31)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物31)
一般手順Gに従い、2−(3−オキソ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−シクロブチル)酢酸(実施例30で得られたもの)から、2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物31)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.22〜7.46(m,9H)、6.85〜6.88(m,2H)、5.12(s,2H)、3.88〜3.93(m,1H)、2.76〜2.83(m,2H)、2.57(s,2H)、2.24〜2.31(m,2H)、2.07(s,3H)。LC/MS:C28H26O4Sの質量計算値:456.56、実測値:457.1[M]-。
(実施例32)
2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物32)
2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物32)
(A)4−ブロモ−3−メチルフェノール(10g、53.47mmol)、1−ブロモ−2−エトキシエタン(10.62g、69.40mmol)及びK2CO3(11.13g、79.95mmol)をDMF(100mL)に加えた混合物を、75℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、食塩水(250mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(4回×100mL)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い(4回×100mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5% EtOAc/石油エーテル)で精製することにより、1−ブロモ−4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルベンゼン(12.25g、88%)を薄黄色の油状物として得た。これを直接使用した。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、反応温度を100℃で一晩として、1−ブロモ−4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルベンゼン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−[4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。LC/MS:C18H27BO4の質量計算値:306.20、実測値:307.1[M+H]+。
(C)一般手順Bに従い、PBu3及びADDPを用い、トルエンを溶媒として用い(THFの代わりに)、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)及びエチル2−(1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例28Dで得られたもの)から、エチル2−(1−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C23H21BrO4Sの質量計算値:473.38、実測値:473.1[M]+、475.0[M+2]+。
(D)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、DMFを溶媒として用い、反応温度を60℃で一晩として、エチル2−(1−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート及び2−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから、エチル2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C34H36O6Sの質量計算値:572.71、実測値:573.4[M+H]+、595.4[M+Na]+。
(E)一般手順Cに従い、NaOH(10当量)を塩基として用い、MeCN/H2O(4:1 v/v)を溶媒として用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートから、2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物32)が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜80% EtOAc)により行った。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.44〜7.52(m,1H)、7.42(s,1H)、7.15〜7.26(m,3H)、6.86〜6.96(m,4H)、5.17(s,2H)、4.13〜4.15(m,2H)、3.71〜3.74(m,2H)、3.53(dd,J=7.2,14.0Hz,2H)、3.27〜3.41(m,4H)、2.80(s,2H)、2.05(s,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS:C32H32O6Sの質量計算値:543.66、実測値:543.1[M]-。
(実施例33)
2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物33)
2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物33)
(A)一般手順Bに従い、DBAD及びPh3Pを用い、反応温度を50℃で一晩として、4−ブロモ−3−メチルフェノール及び4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドから、4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.43(d,J=8.7Hz,1H)、6.84(d,J=3.0Hz,1H)、6.64(dd,J=2.7,8.7Hz,1H)、4.59〜4.61(m,1H)、3.33〜3.43(m,2H)、2.90〜2.96(m,2H)、2.30〜2.48(m,7H)。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、ジオキサンを溶媒として用い、反応温度を100℃で一晩として、4−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド及びビス(ピナコラト)ジボロンから、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d,J=7.6Hz,1H)、6.70〜6.73(m,2H)、4.65〜4.75(m,1H)、3.36〜3.44(m,2H)、2.89〜2.93(m,2H)、2.52(s,3H)、2.44〜2.49(m,2H)、2.32〜2.38(m,2H)、1.27(s,12H)。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、DMFを溶媒として用い、反応温度を80℃で一晩として、エチル2−(1−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例32Cで得られたもの)及び4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドから、エチル2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C35H36O7S2の質量計算値:632.79、実測値:655.4[M+Na]+。
(D)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、MeCNをTHFの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートから、2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)により行った。1H NMR(CD3OD)δ 7.94(d,J=8.1Hz,1H)、7.46−7.38(m,3H)、7.28−7.25(m,2H)、7.20−7.17(m,1H)、6.96−6.95(m,1H)、6.93−6.87(m,3H)、5.147(s,2H)、4.79−4.78(m,1H)、3.54−3.32(m,6H)、3.10−3.05(m,2H)、2.81(s,2H)、2.49−2.32(m,4H)、2.06(s,3H)。LC/MS:C33H32O7S2の質量計算値:604.73、実測値:622.1[M+NH3]+。
(実施例34)
2−(1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物34)
2−(1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物34)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、DMFを溶媒として用い、反応温度を80℃で一晩として、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例15Bで得られたもの)及びエチル2−(1−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例32Cで得られたもの)から、エチル2−[1−[4−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]−3−オキソシクロブチル]アセテートが調製された。LC/MS:C35H36O6Sの質量計算値:584.72、実測値:607.4[M+Na]+。
(B)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、MeCNをTHFの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−[1−[4−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]−3−オキソシクロブチル]アセテートから、2−(1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物34)が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中50% EtOAc)により行った。1H NMR(CD3OD)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.46−7.37(m,3H)、7.28−7.25(m,2H)、7.17−7.14(m,1H)、6.93−6.86(m,4H)、5.14(s,2H)、4.70−4.60(m,1H)、4.02−3.95(m,2H)、3.67−3.59(m,2H)、3.52−3.35(m,4H)、2.81(s,2H)、2.10−2.05(m,5H)、1.82−1.80(m,2H)。LC/MS:C33H32O6Sの質量計算値:556.67、実測値:557.1[M+H]+、574.2[M+NH3]+。
(実施例35)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物35)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物35)
一般手順Gに従い、2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(実施例32で得られたもの)から、2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物35)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.95(d,J=8.1Hz,1H)、7.48−7.39(m,3H)、7.30−7.27(m,2H)、7.19−7.16(m,1H)、6.95−6.86(m,4H)、5.14(s,2H)、4.20−4.17(m,2H)、3.96−3.93(m,1H)、3.86−3.82(m,2H)、3.65(dd,J=7.2,14.1Hz,2H)、2.85−2.79(m,2H)、2.61(s,2H)、2.35−2.28(m,2H)、2.08(s,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)。LC/MS:C32H34O6Sの質量計算値:546.67、実測値:547.4[M+H]+。
(実施例36)
2−((1r,3r)−1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)酢酸(化合物36)
2−((1r,3r)−1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)酢酸(化合物36)
一般手順Gに従い、2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(実施例33Dで得られたもの)から、2−((1r,3r)−1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)酢酸(化合物36)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.47−7.39(m,3H)、7.28−7.18(m,3H)、7.01−6.87(m,4H)、5.14(s,2H)、4.81−4.79(m,1H)、3.97−3.92(m,1H)、3.39−32(m,2H)、3.32−3.06(m,2H)、2.83−2.79(m,2H)、2.62(s,2H)、2.45−2.29(m,6H)、2.07(s,3H)。LC/MS:C33H34O7S2の質量計算値:606.75、実測値:605.0[M−H]-。
(実施例37)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物37)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物37)
一般手順Gに従い、2−(1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(実施例34Bで得られたもの)から、2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物37)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.48−7.42(m,3H)、7.38−7.28(m,2H)、7.19−7.16(m,1H)、6.95−6.87(m,4H)、5.14(s,2H)、4.68−4.63(m,1H)、4.04−3.98(m,2H)、3.97−3.90(m,1H)、3.68−3.60(m,2H)、2.80−2.76(m,2H)、2.51(s,2H)、2.40−2.33(m,2H)、2.12−2.07(m,5H)、1.81−1.75(m,2H)。LC/MS:C33H34O6Sの質量計算値:558.68、実測値:557.0[M−H]-。
(実施例38)
2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物38)
2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物38)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、DMFを溶媒として用い、反応温度を60℃で一晩として、エチル2−(1−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例32Cで得られたもの)及び(2−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸から、エチル2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C29H27NO4Sの質量計算値:485.59、実測値:486.3[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、MeCNをTHFの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートから、2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物38)が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH)により行った。1H NMR(CD3OD)δ 8.53−8.51(m,1H)、8.03−8.00(m,1H)、7.77−7.74(m,1H)、7.62(s,1H)、7.54−7.51(m,1H)、7.43−7.39(m,2H)、7.30−7.26(m,2H)、6.97−6.93(m,2H)、5.20(s,2H)、3.50−3.41(m,4H)、2.86(s,2H)、2.33(s,3H)。LC/MS:C27H23NO4Sの質量計算値:457.54、実測値:458.2[M+H]+。
(実施例39)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物39)
2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物39)
一般手順Gに従い、2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(実施例38で得られたもの)から、2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸(化合物39)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.56−8.54(m,1H)、8.11−8.09(m,1H)、7.84(s,1H)、7.68−7.66(m,1H)、7.52−7.50(m,1H)、7.43(s,1H)、7.37−7.33(m,1H)、7.22−7.20(m,2H)、6.88−6.85(m,2H)、5.15(s,2H)、3.79−3.77(m,1H)、2.64−2.62(m,2H)、2.51−2.50(m,2H)、2.28(s,3H)、2.17−2.15(m,2H)。LC/MS:C27H25NO4Sの質量計算値:459.56、実測値:458.0[M−H]-。
(実施例40)
2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物40)
2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物40)
(A)tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(40.0g、233.65mmol)のDCM(1L)溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(80g、262.88mmol、1.13当量)をいくつかのバッチに分けて加えた。40℃で一晩撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert−ブチル3−(2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシレート(45.8g、99%)を無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.61(d,J=6.3Hz,1H)、4.92(d,J=2.4Hz,2H)、4.71(d,J=2.4Hz,2H)、1.47(s,9H)。
(B)tert−ブチル3−(2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシレート(45.8g、232.2mmol)、ピペリジン(1.38g、16.2mmol)、及びチオ酢酸(26.5g、348.7mmol)のTHF(1L)溶液を、室温で一晩撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜25% EtOAc/石油エーテル)で精製して、tert−ブチル3−(アセチルスルファニル)−3−(2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(43g、68%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.69(s,1H)、4.04〜4.09(m,4H)、3.30(s,2H)、2.30(s,3H)、1.47(s,9H)。
(C)tert−ブチル3−(アセチルスルファニル)−3−(2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(43g、157.3mmol)のエーテル(1L)中の氷冷溶液に、LAH(12g、316.2mmol))をいくつかの分量で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にNaHCO3飽和水溶液(1.25L)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×500mL)。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル3−(2−ヒドロキシエチル)−3−スルファニルアゼチジン−1−カルボキシレート(23g、63%)を赤色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.07〜4.10(m,2H)、3.86〜3.95(m,4H)、2.21(s,1H)、2.11(t,J=6.3Hz,2H)、1.44(s,9H)。
(D)トリフェニルホスフィン(80g、305.0mmol)の冷却(−30℃)THF(1L)溶液に、窒素下でDIAD(61.7g、305.1mmol)を滴下した。室温で1時間撹拌した後、EtOH(28g、607.8mmol)を加え、室温で1時間撹拌を続けた。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン(1L)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ジエチルトリフェニルホスホナイト(76g、71%)を無色の油状物として得た。31P NMR(C6D6)δ−41.6。
(E)ジエチルトリフェニルホスホナイト(52g、147.56mmol)の冷却(−30℃)トルエン(250mL)溶液に、窒素雰囲気下で、tert−ブチル3−(2−ヒドロキシエチル)−3−スルファニルアゼチジン−1−カルボキシレート(23g、98.57mmol)のトルエン(250mL)溶液を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にEtOAc(500mL)を加え、この溶液を食塩水で洗った(3回×300mL)。次にこの有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル 1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート(8g、38%)を無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.07〜4.16(m,4H)、3.05〜3.15(m,4H)、1.42〜1.51(m,9H)。
(F)tert−ブチル1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート(8g、37.16mmol)のDCM(250mL)中の氷冷溶液に、mCPBA(12.8g、74.17mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にDCM(200mL)を加え、この溶液を順に、1N NaOHで抽出し(3回×150mL)、次にNaHCO3飽和水溶液で抽出した(3回×150mL)。この有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(9〜33% EtOAc/石油エーテル)で精製して、tert−ブチル1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート1,1−ジオキシド(4g、41%)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.57(d,J=11.2Hz,2H)、4.00−4.06(m,4H)、2.37(t,J=8.4Hz,2H)、1.14(s,9H)。
(G)tert−ブチル1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキシレート1,1−ジオキシド(3.4g、13.75mmol)、DCM(8mL)及びTFA(4mL)の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。この残渣を水(20mL)に溶かし、凍結乾燥させて、1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 1,1−ジオキシドのTFA塩(3.2g、86%)を白色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 4.30−4.40(m,4H)、4.06〜4.12(m,2H)、2.41〜2.47(m,2H)。
(H)窒素の不活性雰囲気下で、1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシド.TFA(244mg、1mmol)、1−ブロモ−4−ヨード−2−メチルベンゼン(385mg、1.30mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、CyJohnPhos(35mg、0.10mmol)及びt−BuONa(240mg、2.50mmol)をトルエン(3mL)に加えた混合物を、50℃で一晩撹拌した。次に水(10mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×15mL)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い(1回×15mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(40% EtOAc/石油エーテル)で精製して、6−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシド(278mg、88%)を黄色の固体として得た。LC/MS:C12H14BrNO2Sの質量計算値:316.21、実測値:316.1,318.1[M]+。
(I)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを溶媒として用い、反応温度を100℃で一晩として、エチル2−(1−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテート(実施例32Cで得られたもの)及びビス(ピナコラト)ジボロンから、エチル2−(3−オキソ−1−(4−((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C29H33BO6Sの質量計算値:520.44、実測値:543.4[M+Na]+。
(J)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、DMFを溶媒として用い、反応温度を80℃で一晩として、エチル2−(3−オキソ−1−(4−((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)アセテート及び6−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン1,1−ジオキシドから、エチル2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートが調製された。LC/MS:C35H35NO6S2の質量計算値:629.79、実測値:630.4[M+H]+。
(K)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、MeCNをTHFの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)アセテートから、2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸(化合物40)が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー(70% EtOAc/石油エーテル)により行った。1H NMR(CD3OD)δ 7.93−7.93(m,1H)、7.46−7.42(m,2H)、7.35(s,1H)、7.29−7.27(m,2H)、7.18−7.11(m,1H)、6.98−6.93(m,2H)、6.54−6.49(m,2H)、5.16(s,2H)、4.53(d,J=9.6Hz,2H)、4.13−4.08(m,2H)、4.03(d,J=9.6Hz,2H)、3.52−3.39(m,4H)、2.84(s,2H)、2.50−2.42(m,2H)、2.06(s,3H)。LC/MS:C33H31NO6S2の質量計算値:601.73、実測値:602.0[M]+。
(実施例41)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物41)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物41)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用いて、3−ブロモ−5−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン(実施例1Aで得られたもの)及びビス(ピナコラト)ジボロンから、(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C15H19BO3Sの質量計算値:290.19、実測値:273.1[M−OH]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール及び2−ブロモ−4−メタンスルホニル−1−メチルベンゼンから、3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。LC/MS:C17H14O3S2の質量計算値:330.42、実測値:331.0[M+H]+。
(C)3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド(120mg、0.36mmol)の氷冷MeOH(2mL)溶液に、NaBH4(21mg、0.56mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、この反応物にNH4Cl飽和水溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/石油エーテル)で精製して、(3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メタノールを薄黄色の油状物として得た(40mg、33%)。LC/MS:C17H16O3S2の質量計算値:332.44、実測値:315.0[M−OH]+。
(D)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用い、反応温度を60℃で1時間として、(3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C31H30O5S2の質量計算値:546.70、実測値:547.1[M]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物41)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.12(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(dd,J=1.0,8.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.79〜7.80(m,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.52(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.24(d,J=8.8Hz,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,2H)、5.18(s,2H)、3.90〜3.94(m,1H)、3.26(s,3H)、2.54〜2.58(m,2H)、2.17(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C29H26O5S2の質量計算値:518.64、実測値:518.9[M]+。
(実施例42)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物42)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物42)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)及び1−ブロモ−4−メタンスルホニル−2−メチルベンゼンから、3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。LC/MS:C17H14O3S2の質量計算値:330.42、実測値:331.1[M+H]+。
(B)実施例41Cに記述される手順に従い、3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒド及びNaBH4から、(3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C17H16O3S2の質量計算値:332.44、実測値:314.9[M−OH]+。
(C)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用い、反応温度を60℃で一晩として、(3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C31H30O5S2の質量計算値:546.70、実測値:547.2[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物42)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(br.s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.85〜7.87(m,2H)、7.51〜7.57(m,2H)、7.45(s,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、6.92(d,J=8.4Hz,2H)、5.17(s,2H)、3.90〜3.95(m,1H)、3.29(s,3H)、2.54〜2.59(m,2H)、2.21(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C29H26O5S2の質量計算値:518.64、実測値:519.0[M]+。
(実施例43)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物43)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物43)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−ブロモ−4−メチルアニリン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(5−アミノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C16H15NOSの質量計算値:269.36、実測値:270.1[M+H]+。
(B)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用い、反応温度を60℃で1時間として、(3−(5−アミノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−アミノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H29NO3Sの質量計算値:483.62、実測値:484.0[M]+。
(C)(3S)−エチル3−(4−((3−(5−アミノ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(200mg、0.41mmol)及びピリジン(0.07mL、0.83mmol)の氷冷DCM(2mL)溶液に、MsCl(0.05mL、0.62mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(5mL)を加え、この混合物をDCM(5mL)で抽出した。この有機抽出物を1N HClで洗い(3回×5mL)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/石油エーテル)で精製して、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートを薄黄色の油状物として得た(200mg、収率78%)。LC/MS:C31H31NO5S2の質量計算値:561.71、実測値:562.1[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.56(s,1H)、7.44〜7.49(m,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,1H)、7.23〜7.30(m,3H)、7.17(d,J=1.6Hz,1H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、5.16(s,2H)、3.90〜3.94(m,1H)、2.67(s,3H)、2.56〜2.61(m,2H)、2.34(s,3H)、1.79(s,3H)。LC/MS:C29H27NO5S2の質量計算値:533.66、実測値:550.9[M+NH3]+。
(実施例44)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物44)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物44)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−ブロモ−3−メチルアニリン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(2−アミノ−6−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C16H15NOSの質量計算値:269.36、実測値:270.1[M+H]+。
(B)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用いて、反応温度を60℃で1時間として、(3−(2−アミノ−6−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−アミノ−6−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H29NO3Sの質量計算値:483.62、実測値:484.0[M]+。
(C)実施例43Cに記述される手順に従い、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−アミノ−6−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート及びMsClから、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C31H31NO5S2の質量計算値:561.71、実測値:562.1[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物44)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.24(br.s,1H)、8.46(br.s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.37〜7.39(m,2H)、7.21〜7.23(m,4H)、6.89(d,J=8.0Hz,2H)、5.14(s,2H)、3.91〜3.92(m,1H)、2.68(s,3H)、2.54〜2.58(m,2H)、1.88(s,3H)、1.79(s,3H)。LC/MS:C29H27NO5S2の質量計算値:533.66、実測値:551.0[M+NH3]+。
(実施例45)
3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物45)
3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物45)
(A)6−メトキシピリジン−3−カルバルデヒド(10g、73.00mmol)及び2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(11g、76.70mmol)の水(150mL)溶液を、75℃で2時間撹拌し、次に水/氷浴で冷却した。得られた固体を濾過で回収し、減圧下のオーブンで乾燥させて、5−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを黄色の粉末として得た(18g、99%)。LC/MS:C13H13NO5の質量計算値:263.25、実測値:264.0[M+H]+。
(B)ブロモ(プロプ−1−イン−1−イル)マグネシウム(114mL、57.03mmol、THF中0.5N)のTHF(300mL)溶液に、5−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(10g、38.02mmol)のTHF(100mL)溶液を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物に、NH4Cl飽和水溶液(100mL)を加えて反応を停止させた。得られた混合物を、300mLのヘキサンで抽出し(これは廃棄した)、水層を回収した。1N HClを用いて水層のpHを2に調整し、得られた溶液をEtOAcで抽出した(3回×200mL)。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、5−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブト−2−イニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(10g、87%)を黄色の固体として得た。LC/MS:C16H17NO5の質量計算値:303.31、実測値:304.0[M+H]+。
(C)5−(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブト−2−イニル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(5g、16.48mmol)、DMF(100mL)及び水(10mL)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。この反応物にNH4Cl飽和水溶液(200mL)を加えて反応を停止させ、得られた混合物をEtOAcで抽出した(3回×200mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、3−(6−メトキシピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(3.5g、97%)を赤色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。LC/MS:C12H13NO3の質量計算値:219.24、実測値:220.1[M+H]+。
(D)3−(6−メトキシピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(8.8g、40.18mmol)、ジオキサン(20mL)、水(20mL)及び濃HCl(5mL)の溶液を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、この溶液にNaHCO3飽和水溶液を加えることにより中和してpH5とし、得られた混合物をEtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(7.6g、92%)を茶色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。LC/MS:C11H11NO3の質量計算値:205.21、実測値:206.0[M+H]+。
(E)3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(8g、39.00mmol)のEtOH(45mL)溶液を、濃H2SO4(2mL)で処理し、得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、この溶液にNaHCO3飽和水溶液を加えることにより中和してpH5とし、得られた混合物をEtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/DCM)で精製し、エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(2.2g、24.2%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.46〜7.53(m,2H)、6.57(d,J=9.3Hz,1H)、4.17(q,J=7.2Hz,2H)、3.88〜3.94(m,1H)、2.55〜2.71(m,2H)、1.82(d,J=2.4Hz,3H)、1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
(F)5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン(実施例1で得られたもの)(200mg、0.79mmol)のDCM(10mL)中の氷冷溶液に、PBr3(640mg、2.36mmol)を滴下し、次にDMF(0.05mL、触媒)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水(10mL)を加え、この混合物をDCMで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、5−(ブロモメチル)−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(150mg、60%)を黄色の油状物として得た。これを後続の反応に直接使用した。
(G)5−(ブロモメチル)−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(150mg、0.47mmol)、エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(220mg、0.95mmol)及びAg2CO3(130mg、0.47mmol)をトルエン(5mL)に加えた混合物を、50℃で2時間撹拌した。次に水(20mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% EtOAc/石油エーテル)で精製して、エチル3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(90mg、41%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C29H27NO3Sの質量計算値:469.59、実測値:470.0[M]+。
(H)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、2N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物45)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.04〜8.09(m,2H)、6.69〜7.71(m,2H)、7.48(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、7.22〜7.42(m,5H)、6.78(d,J=8.8Hz,1H)、5.40(s,2H)、3.97〜4.01(m,1H)、2.58〜2.66(m,2H)、2.07(s,3H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C27H23NO3Sの質量計算値:441.54、実測値:439.9[M−H]-。
(実施例46)
3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物46)
3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物46)
(A)(3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(240mg、0.68mmol、実施例15Dで得られたもの)のDCM(20mL)溶液に、PBr3(0.16mL、1.69mmol)を滴下した。室温で1時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液(30mL)を加え、この混合物をDCMで抽出した(2回×30mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/石油エーテル)で精製して、4−(4−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(240mg、85%)を無色の油状物として得た。これを後続の反応に直接使用した。
(B)実施例45Gに記述される手順に従い、反応温度を60℃で一晩として、4−(4−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン及びエチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例45Eで得られたもの)から、エチル3−(6−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H35NO5Sの質量計算値:569.71、実測値:570.4[M+H]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−(6−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物46)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.09(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.70(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43〜7.48(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、6.98(d,J=2.4Hz,1H)、6.91(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.55〜4.69(m,1H)、3.96〜4.04(m,1H)、3.85〜3.89(m,2H)、3.54(t,J=6.8Hz,2H)、2.54〜2.63(m,2H)、2.00〜2.05(m,5H)、1.78(d,J=2.4Hz,3H)、1.60〜1.65(m,2H)。LC/MS:C32H31NO5Sの質量計算値:541.66、実測値:542.2[M]+。
(実施例47)
3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物47)
3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物47)
(A)実施例46Aに記述される手順に従い、[3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノール(実施例16Dで得られたもの)及びPBr3から、5−(ブロモメチル)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。これを次の工程で直接使用した。
(B)実施例45Gに記述される手順に従い、反応温度を60℃で一晩として、5−(ブロモメチル)−3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン及びエチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例45Eで得られたもの)から、エチル3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.4[M+H]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物47)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.31(br.s,1H)、8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.42〜7.48(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.88(dd,J=2.7、8.4Hz,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.14〜4.17(m,2H)、3.96〜4.02(m,1H)、3.68〜3.71(m,2H)、3.33(s,3H)、2.63〜2.66(m,2H)、2.01(s,3H)、1.78(s,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:516.3[M+H]+。
(実施例48)
(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物48)
(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物48)
(A)6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−オール(1g、5.32mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(730mg、5.25mmol)及びK2CO3(1.5g、10.87mmol)をMeCN(20mL)に加えた混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、この反応物に水(100mL)を加えて反応を停止させた。得られた溶液をEtOAcで抽出し(2回×100mL)、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/石油エーテル)で精製して、2−ブロモ−5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン(500mg、38%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C9H12BrNO2の質量計算値:246.10、実測値:246.0[M]+、248.0[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−ブロモ−5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C18H19NO3Sの質量計算値:329.41、実測値:330.0[M+H]+。
(C)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用いて、反応温度を50℃、トルエン中、2時間として、(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.3[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物48)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(br.s,1H)、8.27(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.69(s,1H)、7.43〜7.52(m,2H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、6.93(d,J=8.7Hz,2H)、5.15(s,2H)、4.23〜4.28(m,2H)、3.91〜3.96(m,1H)、3.72(d,J=4.5Hz,2H)、3.33(s,3H)、2.58(d,J=7.5Hz,2H)、2.24(s,3H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:516.2[M+H]+。
(実施例49)
(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物49)
(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物49)
(A)実施例48Aに記述される手順に従い、5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−オール及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから、3−ブロモ−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジンが調製された。LC/MS:C9H12BrNO2の質量計算値:246.10、実測値:246.0[M]+、248.0[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを反応溶媒として用い、反応温度を85℃で一晩として、3−ブロモ−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンが調製された。LC/MS:C15H24BNO4の質量計算値:293.17、実測値:294.1[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び(3S)−エチル−3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.2[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物49)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(s,1H)、7.48〜7.52(m,2H)、7.30(d,J=2.7Hz,1H)、7.24(d,J=8.7Hz,2H)、6.92(d,J=8.7Hz,2H)、5.18(s,2H)、4.17〜4.20(m,2H)、3.90〜3.94(m,1H)、3.65〜3.68(m,2H)、3.32(s,3H)、2.54〜2.57(m,2H)、2.20(s,3H)、1.76(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:516.2[M+H]+。
(実施例50)
(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物50)
(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物50)
(A)2−メトキシエタン−1−オール(5.53g、72.8mmol)の無水THF(80mL)溶液に、NaH(ミネラルオイル中60重量%、2.91g、72.8mmol)を少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌した後、3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリジン(5g、24.3mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下した。この添加の後、この混合物を85℃で一晩撹拌した。この反応物にNH4Cl飽和水溶液(100mL)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出した(2回×100mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、3−ブロモ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン(5.6g、収率94%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C9H12BrNO2の質量計算値:246.10、実測値:246.0[M]+、247.9[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを反応溶媒として用い、反応温度を85℃で一晩として、3−ブロモ−6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンが調製された。LC/MS:C15H24BNO4の質量計算値:293.17、実測値:294.3[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.2[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物50)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.07(d,J=8.1Hz,1H)、7.68(d,J=2.7Hz,1H)、7.57(d,J=8.4Hz,1H)、7.51(d,J=8.7Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、6.92(d,J=8.7Hz,2H)、6.80(d,J=8.1Hz,1H)、5.19(s,2H)、4.42〜4.44(m,2H)、3.86〜3.94(m,1H)、3.71〜3.74(m,2H)、3.34(s,3H)、2.18(s,3H)、1.76(d,J=2.1Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:516.2[M+H]+。
(実施例51)
(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物51)
(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物51)
(A)2−メトキシエタン−1−オール(1.82g、24mmol)の無水THF(20mL)溶液に、NaH(ミネラルオイル中60重量%、960mg、24mmol)を少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌した後、この混合物を0℃に冷却し、2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(2g、8mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下した。得られた混合物を80℃で一晩加熱した。この反応物にNH4Cl飽和水溶液(100mL)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出した(2回×100mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、5−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン(1.2g、収率61%)を薄黄色の油状物として得た。LC/MS:C9H12BrNO2の質量計算値:246.10、実測値:246.0[M]+、248.0[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを反応溶媒として用い、反応温度を85℃で一晩として、5−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンが調製された。LC/MS:C15H24BNO4の質量計算値:293.17、実測値:294.1[M+H]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−(2−メトキシエトキシ)−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.2[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(br.s,1H)、8.08(d,J=8.1Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.77(s,1H)、7.50(d,J=1.2Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.24(d,J=8.7Hz,2H)、6.92(d,J=8.4Hz,2H)、6.87(s,1H)、5.18(s,2H)、4.41〜4.44(m,2H)、3.89〜3.94(m,1H)、3.66(t,J=4.8Hz,2H)、3.33(s,3H)、2.58(d,J=7.5Hz,2H)、2.04(s,3H)、1.76(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:516.2[M+H]+。
(実施例52)
(3S)−3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物52)
(3S)−3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物52)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルピリジン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C15H12ClNOSの質量計算値:289.78、実測値:290.0[M]+、292.0[M+2]+。
(B)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用いて、反応温度を60℃とし、トルエン中、一晩として、(3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H26ClNO3Sの質量計算値:504.04、実測値:504.1[M]+、506.1[M+2]+。
(C)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、MeOHを溶媒として用い、反応温度を60℃で2時間として、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物52)が調製された。ワークアップを行うために、この反応混合物を濾過し、濃縮してから、分取HPLCにより直接精製された(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.5% NH4HCO3)勾配(65〜75%)を使用)。1H NMR(CD3OD)δ 8.31(s,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.49(d,J=8.7Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.36(s,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、6.86(d,J=8.4Hz,2H)、5.16(s,2H)、3.90〜3.98(m,1H)、2.48〜2.63(m,2H)、2.05(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C27H22ClNO3Sの質量計算値:475.99、実測値:476.1[M]+、478.1[M+2]+。
(実施例53)
3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
(化合物53)
(A)4−ブロモベンズアルデヒド(2g、10.81mmol)、エチルプロプ−2−エノエート(1.62g、16.18mmol)、P(o−トリル)3(327mg、1.08mmol)、Pd(OAc)2(120mg、0.53mmol)及びトリエチルアミン(3.26g、32.22mmol)をDMF(10mL)に加えた混合物を、密封した試験管中、窒素不活性雰囲気下で、100℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、NH4Cl飽和水溶液(100mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機抽出物を水で洗い(2回×50mL)、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、(E)−エチル3−(4−ホルミルフェニル)アクリレート(2g、91%)を黄色の液体として得た。LC/MS:C12H12O3の質量計算値:204.22、実測値:205.1[M+H]+。
(B)(E)−エチル3−(4−ホルミルフェニル)アクリレート(2g、9.79mmol)、Pd/C(1g、10重量%)及びエタノール(50mL)の混合物を、3.5atmで2時間水素付加し、次いで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/石油エーテル)で精製して、エチル3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノエート(1.54g、76%)を無色の液体として得た。LC/MS:C12H16O3の質量計算値:208.25、実測値:191.0[M−OH]+。
(C)一般手順Bに従い、PBu3及びADDPを用いて、トルエンを溶媒として用い(THFの代わりに)、温度を60℃で一晩として、エチル3−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノエート及び3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−オール(実施例23Cで得られたもの)から、エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)フェニル)プロパノエートが調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.95〜8.00(m,2H)、7.41(d,J=8.1Hz,2H)、7.16〜7.28(m,4H)、5.18(s,2H)、4.03(dd,J=6.9、14.1Hz,2H)、2.86(t,J=7.5Hz,2H)、2.61(t,J=7.5Hz,2H)、1.14(t,J=7.5Hz,3H)。
(D)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)フェニル)及び2−メチルフェニルボロン酸から、エチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)フェニル)プロパノエートが調製された。LC/MS:C27H26O3Sの質量計算値:430.56、実測値:431.3[M+H]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)メチル)フェニル)プロパノエートから、3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸(化合物53)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.94(d,J=8.7Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.13〜7.36(m,8H)、7.10(d,J=2.4Hz,1H)、6.81(d,J=2.4Hz,1H)、5.00(s,2H)、2.79(t,J=7.8Hz,2H)、2.42(t,J=7.8Hz,2H)、2.05(s,3H)。LC/MS:C25H22O3Sの質量計算値:402.51、実測値:401.1[M−H]-。
(実施例54)
(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物54)
(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物54)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに使用して、エチル(3S)−3−(4−[[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)及び(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸から、エチル(3S)−3−[4−([[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ]メチル)フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H28O4Sの質量計算値:484.61、実測値:485.3[M+H]+。
(B)一般手順Bに従い、PBu3(ヘキサン中10%)及びADDPを用い、トルエンを溶媒として用い(THFの代わりに)、温度を60℃で一晩として、エチル(3S)−3−[4−([[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ]メチル)フェニル]へクス−4−イノエート及び3−メチルブタン−1,3−ジオールから、エチル(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H38O5Sの質量計算値:570.74、実測値:571.5[M+H]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物54)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.76〜7.78(m,1H)、7.36〜7.45(m,2H)、7.27〜7.36(m,3H)、7.04〜7.15(m,2H)、6.79〜6.94(m,3H)、5.03(s,2H)、4.21(t,J=6.8Hz,2H)、4.02〜4.13(m,1H)、2.59〜2.76(m,2H)、2.04(t,J=6.8Hz,2H)、1.97(s,3H)、1.84(d,J=2.4Hz,3H)、1.28(s,6H)。LC/MS:C33H34O5Sの質量計算値:542.69、実測値:541.2[M−H]-。
(実施例55)
(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物55)
(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物55)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例13Bで得られたもの)及び(3S)−エチル3−(4−(((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)から、エチル(3S)−3−(4−[[(3−[4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C36H38O6Sの質量計算値:598.75、実測値:599.3[M+H]+。
(B)エチル(3S)−3−(4−[[(3−[4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエート(200mg、0.33mmol)、THF(2mL)及び2N HCl(2mL、2mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。次に水(20mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×20mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(0〜50%)]で精製して、エチル(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエート(60mg、19%)を薄黄色の油状物として得た。LC/MS:C33H34O6Sの質量計算値:558.68、実測値:559.2[M+H]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物55)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.91(d,J=8.8Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.32〜7.37(m,4H)、7.09〜7.11(m,2H)、6.92〜6.93(m,1H)、6.81〜6.87(m,2H)、5.03(s,2H)、4.97〜5.02(m,1H)、4.64〜4.69(m,1H)、3.93〜4.07(m,2H)、3.89〜3.92(m,1H)、3.81〜3.85(m,1H)、3.47〜3.48(d,J=5.6Hz,2H)、2.63(d,J=5.6Hz,2H)、2.01(s,3H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C31H30O6Sの質量計算値:530.63、実測値:529.1[M−H]-。
(実施例56)
(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イン酸(化合物56)
(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イン酸(化合物56)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例14Bで得られたもの)及びエチル(3S)−3−(4−[[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)から、エチル(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O5Sの質量計算値:568.72、実測値:569.2[M]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イン酸(化合物56)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.32〜7.38(m,4H)、7.06〜7.18(m,2H)、6.99(d,J=2.1Hz,2H)、6.88〜6.92(m,1H)、6.83(d,J=2.4Hz,2H)、5.03(s,2H)、4.53(d,J=5.7Hz,2H)、4.34(d,J=5.7Hz,2H)、4.11(s,2H)、3.95〜4.05(m,1H)、2.60(d,J=7.5Hz,2H)、2.02(s,3H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)、1.40(s,3H)。LC/MS:C33H32O5Sの質量計算値:540.67、実測値:541.2[M+H]+、558.2[M+NH3]+。
(実施例57)
(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物57)
(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物57)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、4,4,5,5−テトラメチル−2−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例15Bで得られたもの)及びエチル(3S)−3−(4−[[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)から、エチル(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O5Sの質量計算値:568.72、実測値:569.4[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物57)が調製された。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー[EtOAc/石油エーテル(50〜75%)]である程度精製した。更なる精製を分取HPLCにより行った(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、均一濃度のアセトニトリル/水(0.05% TFA)溶離液(71%)を用いた)。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(d,J=8.7Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.35(s,4H)、7.17−7.04(m,2H)、7.00−6.86(m,2H)、6.82(d,J=2.4Hz,1H)、5.04(s,2H)、4.70−4.55(m,1H)、4.00−4.09(m,1H)、3.89−3.92(m,2H)、3.52−3.59(m,2H)、2.64(d,J=7.5Hz,2H)、1.96−2.04(m,5H)、1.78(s,3H)、1.63−1.70(m,2H)。LC/MS:C33H32O5Sの質量計算値:540.67、実測値:539.1[M−H]-。
(実施例58)
(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物58)
(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物58)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例16Bで得られたもの)及びエチル(3S)−3−(4−[[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)から、エチル(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C33H34O5Sの質量計算値:542.69、実測値:543.2[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物58)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.27(s,1H)、7.92(d,J=8.7Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.32〜7.42(m,4H)、7.09〜7.13(m,2H)、6.81〜6.94(m,3H)、5.03(s,2H)、4.14〜4.17(m,2H)、3.92〜4.01(m,1H)、3.68〜3.71(m,2H)、3.34(s,3H)、2.64(d,J=7.5Hz,2H)、2.00(s,3H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C31H30O5Sの質量計算値:514.63、実測値:513.0[M−H]-。
(実施例59)
(3S)−3−{4−[((3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物59)
(3S)−3−{4−[((3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物59)
(A)実施例17Bに記述される手順に従い、反応温度を60℃として、エチル(3S)−3−[4−([[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ]メチル)フェニル]へクス−4−イノエート(実施例54Aで得られたもの)及び(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チアン−4−イル)メチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(実施例17Aで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−(((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C36H38O6S2の質量計算値:630.81、実測値:631.5[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−{4−[((3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イン酸(化合物59)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 7.74(d,J=8.8Hz,1H)、7.21〜7.37(m,5H)、7.00〜7.10(m,2H)、6.72〜6.89(m,3H)、4.95(s,2H)、3.99〜4.04(m,1H)、3.92(d,J=6.0Hz,2H)、2.99〜3.23(m,4H)、2.62〜2.65(m,2H)、2.25〜2.29(m,2H)、2.08〜2.12(m,1H)、1.84〜2.04(m,5H)、1.78(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C34H34O6S2の質量計算値:602.76、実測値:601.1[M]-。
(実施例60)
(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物60)
(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物60)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−メチル−3−[3−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシメチル]−チエタン−1,1−ジオキシド(実施例18Cで得られたもの)及びエチル(3S)−3−(4−[[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イノエート(実施例23Fで得られたもの)から、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H36O6S2の質量計算値:616.79、実測値:617.4[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物60)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.05% NH4HCO3)勾配(30〜95%)を使用)。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.30〜7.36(m,4H)、7.10〜7.21(m,2H)、6.99(d,J=2.1Hz,1H)、6.92(d,J=2.4Hz,1H)、6.82(d,J=2.4Hz,1H)、5.04(s,2H)、4.21〜4.26(m,2H)、4.14(s,2H)、3.97〜4.09(m,3H)、2.61(d,J=7.2Hz,2H)、2.03(s,3H)、1.78(s,3H)、1.53(s,3H)。LC/MS:C33H32O6S2の質量計算値:588.73、実測値:587.1[M−H]-。
(実施例61)
3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物61)
3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物61)
(A)(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メタノール(1.0g、4.11mmol)(実施例1Aで得られたもの)のDCM(20mL)及びDMF(1mL)溶液に、三臭化リン(1mL、10.6mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に水(40mL)を加え、この混合物をDCMで抽出した(3回×40mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、3−ブロモ−5−(ブロモメチル)−1−ベンゾチオフェン(1.1g、87%)を無色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。
(B)3−ブロモ−5−(ブロモメチル)−1−ベンゾチオフェン(1.1g、3.59mmol)、エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(880mg、3.77mmol)(実施例45Eで得られたもの)及びAg2CO3(0.79g、2.86mmol)をトルエン(30mL)に加えた混合物を、60℃で一晩撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[EtOAc/石油エーテル(0〜11%)]で精製して、エチル3−[6−[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート(950mg、58%)を薄黄色の油状物として得た。LC/MS:C22H20BrNO3Sの質量計算値:458.37、実測値:458.2[M]+、460.2[M+2]+。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、エチル3−[6−[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート及び(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸から、エチル3−(6−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H27NO4Sの質量計算値:485.59、実測値:486.2[M+H]+。
(D)一般手順Bに従い、PBu3及びADDPを用いて、トルエンを溶媒として用い、反応温度を60℃で一晩として、エチル3−(6−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート及び3−メチルブタン−1,3−ジオールから、エチル3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H37NO5Sの質量計算値:571.73、実測値:572.2[M+H]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエートから、3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物61)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.05% NH4HCO3)勾配(35〜75%)を使用)。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.70(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.43〜7.48(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、6.93(d,J=2.7Hz,1H)、6.84〜6.88(m,1H)、6.79(d,J=8.7Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.14(t,J=6.9Hz,2H)、3.95〜4.00(m,1H)、2.61〜2.63(m,2H)、2.05(s,3H)、1.88(t,J=7.2Hz,2H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)、1.19(s,6H)。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.3[M+H]+。
(実施例62)
3−(6−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物62)
3−(6−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物62)
(A)エチル3−(6−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(200mg、0.41mmol)(実施例61Cで得られたもの)、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(235mg、0.82mmol)及びCs2CO3(269mg、0.83mmol)をDMF(5mL)に加えた混合物を、80℃で一晩撹拌した。次に水(20mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×20mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(0〜20%)]で精製して、エチル3−[6−[(3−[4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート(100mg、41%)を薄黄色の油状物として得た。LC/MS:C35H37NO6Sの質量計算値:599.74、実測値:600.4[M+H]+。
(B)エチル3−[6−[(3−[4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート(100mg、0.17mmol)、THF(2mL)及び2N HCl水溶液(2mL、2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に水(10mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(0〜20%)]で精製して、エチル3−[6−([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート(70mg、75%)を薄黄色の油状物として得た。LC/MS:C32H33NO6Sの質量計算値:559.67、実測値:560.3[M+H]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−[6−([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエートから、3−(6−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物62)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(dd,J=2.8、8.8Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.46(d,J=8.8Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.13(d,J=8.8Hz,1H)、6.94(d,J=2.4Hz,1H)、6.86(dd,J=8.8、2.8Hz,1H)、6.77(d,J=8.8Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.05〜4.08(m,1H)、3.94〜4.04(m,1H)、3.85〜3.93(m,1H)、3.83〜3.74(m,1H)、3.47(d,J=5.6Hz,2H)、2.53〜2.58(m,2H)、2.03(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C30H29NO6Sの質量計算値:531.62、実測値:532.1[M+H]+。
(実施例63)
3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物63)
3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物63)
(A)実施例17Bに記述される手順に従い、反応温度を60℃として、エチル3−(6−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例61Cで得られたもの)及び(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チアン−4−イル)メチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(実施例17Aで得られたもの)から、エチル3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H37NO6S2の質量計算値:631.80、実測値:632.3[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物63)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.25〜12.40(m,1H)、8.10(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43〜7.51(m,3H)、7.17(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.89(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、6.80(d,J=8.8Hz,1H)、5.40(s,2H)、3.95〜4.00(m,3H)、3.19〜3.33(m,2H)、3.08〜3.12(m,2H)、2.59〜2.69(m,2H)、2.16〜2.20(m,3H)、2.06(s,3H)、1.78〜1.85(m,5H)。LC/MS:C33H33NO6S2の質量計算値:603.75、実測値:604.4[M+H]+。
(実施例64)
3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物64)
3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物64)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、エチル3−[6−[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート(実施例61Bで得られたもの)及び3−メチル−3−[3−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシメチル]−チエタン−1,1−ジオキシド(実施例18Cで得られたもの)から、エチル3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H35NO6S2の質量計算値:617.77、実測値:618.2[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物64)が調製された。生成物の精製を分取HPLCにより行った(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.05% NH4HCO3)勾配(35〜65%)を使用)。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.1Hz,1H)、7.71(dd,J=8.7、2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.47(dd,J=8.4,1.5Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.19(d,J=8.4Hz,1H)、7.00(d,J=2.4Hz,1H)、6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、5.39(s,2H)、4.17〜4.26(m,2H)、4.12(s,2H)、3.93〜4.06(m,3H)、2.51〜2.73(m,2H)、2.06(s,3H)、1.77(s,3H)、1.52(s,3H)。LC/MS:C32H31NO6S2の質量計算値:589.72、実測値:588.1[M−H]-。
(実施例65)
(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物65)
(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物65)
(A)実施例16Aに記述される手順に従い、3−ブロモ−4−メチルフェノール及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから、2−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)−1−メチルベンゼンが調製された。GC/MS:C10H13BrO2の質量計算値:244.01、実測値:244.1[M]+、246.1[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを溶媒として用いて、2−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)−1−メチルベンゼン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.31〜7.32(m,1H)、7.05〜7.10(m,1H)、6.88〜6.93(m,1H)、4.11〜4.14(m,2H)、3.72〜3.75(m,2H)、3.44(s,3H)、2.46(s,3H)、1.33(s,12H)。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、エチル(3S)−3−[4−[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル]へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び2−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから、エチル(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.80〜7.90(m,1H)、7.45〜7.58(m,2H)、7.30〜7.35(m,2H)、7.13〜7.20(m,2H)、6.86〜6.90(m,4H)、5.08(s,2H)、4.05〜4.13(m,4H)、3.73〜3.76(m,2H)、3.44(s,3H)、2.63〜2.71(m,2H)、2.06(s,3H)、1.81(s,3H)、1.15〜1.25(m,3H)。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物65)が調製された。更なる生成物精製をシリカゲルクロマトグラフィー[EtOAc/石油エーテル(1:1)]により行った。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.07(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.45〜7.49(m,2H)、7.23〜7.28(m,3H)、6.90〜6.96(m,3H)、6.82(d,J=2.8Hz,1H)、5.18(s,2H)、4.07〜4.09(m,2H)、3.90〜3.94(m,1H)、3.64(t,J=4.4Hz,2H)、3.29(s,3H)、2.56(d,J=8.4Hz,2H)、1.99(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C31H30O5Sの質量計算値:514.63、実測値:515.2[M+H]+、537.2[M+Na]+。
(実施例66)
(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物66)
(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物66)
(A)実施例16Aに記述される手順に従い、2−ブロモ−3−メチルフェノール及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから、2−ブロモ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−メチルベンゼンが調製された。GC/MS:C10H13BrO2の質量計算値:244.01、実測値:244.1[M]+、246.1[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、Pd(OAc)2をパラジウム触媒として用い、P(o−トリル)3を追加の配位子として用い(0.1当量)、DMEを溶媒として用い、100℃で一晩として、2−ブロモ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−メチルベンゼン及び[3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、[3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノールが調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.28〜7.32(m,2H)、7.17(s,1H)、6.98(t,J=7.6Hz,2H)、5.15〜5.17(m,1H)、4.54(d,J=4.4Hz,2H)、3.95〜4.05(m,2H)、3.28〜3.39(m,2H)、2.96(s,3H)、1.99(s,3H)。
(C)一般手順Bに従い、Bu3P及びADDPを用いて、反応温度を60℃で一晩として、[3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、エチル(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C33H34O5Sの質量計算値:542.69、実測値:543.2[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、NH4Cl飽和水溶液を反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物66)が調製された。抽出ワークアップ(EtOAc)の後、シリカゲルクロマトグラフィー[DCM/MeOH(11:1)]により生成物精製を行った。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.45(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、7.22〜7.32(m,4H)、6.89〜6.99(m,4H)、5.13(s,2H)、3.89〜4.01(m,3H)、3.22〜3.28(m,2H)、3.22(s,3H)、2.57(d,J=8.0Hz,2H)、1.98(s,3H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C31H30O5Sの質量計算値:514.63、実測値:515.2[M+H]+、537.2[M+Na]+。
(実施例67)
(3S)−3−[4−([3−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物67)
(3S)−3−[4−([3−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物67)
(A)実施例16Aに記述される手順に従い、3−ブロモ−2−メチルフェノール及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから、1−ブロモ−3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルベンゼンが調製された。GC/MS:C10H13BrO2の質量計算値:244.01、実測値:244.0[M]+、246.0[M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、KOAcをK2CO3の代わりに用い、DMSOを溶媒として用い、反応温度を90℃で一晩として、1−ブロモ−3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルベンゼン及びビス(ピナコラト)ジボロンから、2−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.35(dd,J=7.5、1.2Hz,1H)、7.13(t,J=7.5Hz,1H)、6.91〜6.93(m,1H)、4.09〜4.12(m,2H)、3.75〜3.78(m,2H)、3.46(s,3H)、2.44(s,3H)、1.34(s,12H)。
(C)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及びエチル(3S)−3−[4−[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル]へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)から、エチル(3S)−3−[4−([3−[3−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C33H34O5Sの質量計算値:542.69、実測値:543.2[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−([3−[3−(メトキシメトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−([3−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物67)が調製された。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.06(d,J=8.1Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,1H)、7.39〜7.40(m,1H)、7.21〜7.28(m,3H)、7.04〜7.07(m,1H)、6.85〜6.90(m,3H)、5.15(s,2H)、4.15〜4.18(m,2H)、3.89〜3.95(m,1H)、3.71〜3.74(m,2H)、3.35(s,3H)、2.36〜2.44(m,2H)、1.92(s,3H)、1.75(s,3H)。LC/MS:C31H30O5Sの質量計算値:514.63、実測値:515.2[M+H]+、537.2[M+Na]+。
(実施例68)
(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物68)
(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物68)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を80℃で一晩として、エチル(3S)−3−[4−[(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メトキシ]フェニル]へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び(2−ヒドロキシフェニル)ボロン酸から、エチル(3S)−3−[4−([[3−(2−ヒドロキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ]メチル)フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d,J=3.3Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.48〜7.52(m,2H)、7.29〜7.37(m,4H)、7.01〜7.07(m,2H)、6.90(dd,J=1.8、6.6Hz,2H)、5.12(s,2H)、4.04〜4.13(m,3H)、2.64〜2.72(m,2H)、1.83(s,3H)、1.19〜1.28(m,3H)。
(B)実施例16Aに記述される手順に従い、エチル(3S)−3−[4−([[3−(2−ヒドロキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ]メチル)フェニル]へクス−4−イノエート及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから、エチル(3S)−3−[4−[([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H32O5Sの質量計算値:528.66、実測値:546.2[M+NH3]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−[4−[([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イノエートから、(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸(化合物68)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.62(s,1H)、7.34〜7.47(m,3H)、7.18〜7.26(m,3H)、7.05〜7.09(m,1H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、5.16(s,2H)、4.09(t,J=4.8Hz,2H)、3.91〜3.93(m,1H)、3.44(t,J=8.4Hz,2H)、3.04(s,3H)、2.49〜2.51(m,2H)、1.76(s,3H)。LC/MS:C30H28O5Sの質量計算値:500.61、実測値:501.2[M+H]+。
(実施例69)
(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−6−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イン酸(化合物69)
(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−6−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イン酸(化合物69)
(A)一般手順Aに従い、Pd(OAc)2をパラジウム触媒として用い、P(o−トリル)3を追加の配位子として用い(0.1当量)、DMEを溶媒として用い、100℃で2時間として、(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)及び1−ブロモ−2−メタンスルホニルベンゼンから、[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノールが調製された。LC/MS:C16H14O3S2の質量計算値:318.41、実測値:301.0[M−OH]+。
(B)一般手順Bに従い、Bu3P、ADDPを用い、トルエンを溶媒として用い(THFの代わりに)、反応温度を50℃で2時間として、[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノール及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、エチル(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H28O5S2の質量計算値:532.67、実測値:533.2[M+H]+、555.2[M+Na]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−6−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イン酸(化合物69)が調製された。1H NMR(CD3OD)δ 8.24(d,J=1.2Hz,1H)、8.00(d,J=8.1Hz,1H)、7.70〜7.84(m,3H)、7.46〜7.52(m,2H)、7.38(s,1H)、7.24(d,J=8.7Hz,2H)、6.86(d,J=8.7Hz,2H)、5.15(s,2H)、3.96〜3.98(m,1H)、2.57〜2.68(m,5H)、1.80(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C28H24O5S2の質量計算値:504.62、実測値:505.1[M+H]+。
(実施例70及び71)
(3S)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物70)
及び
(3R)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物71)
(3S)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物70)
及び
(3R)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物71)
(A)ChiralPakAS−H 5μカラム(2本×25cm)上で均一濃度の移動相[ヘキサン(0.1% HOAc)/EtOH(85:15)、20mL/分]を用いたキラルクロマトグラフィーにより(3RS)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物61)のエナンチオマー分割を行うことによって(3S)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物70)(RT=9.0分間)及び(3R)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物71)(RT=12.5分間)を得た。
(化合物70):1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.70(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.43−7.48(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、6.94(d,J=2.7Hz,1H)、6.85〜6.88(m,1H)、6.79(d,J=8.7Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.14(t,J=6.9Hz,2H)、3.95〜4.05(m,1H)、2.61〜2.73(m,2H)、2.05(s,3H)、1.88(t,J=7.2Hz,2H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)、1.19(s,6H)。LC/MS:C34H37NO5Sの質量計算値:571.73、実測値:572.2[M+H]+。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:541.9[M−H]-。
(化合物71):1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.70(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.43〜7.48(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、6.94(d,J=2.7Hz,1H)、6.85〜6.88(m,1H)、6.79(d,J=8.7Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.14(t,J=6.9Hz,2H)、3.95〜4.05(m,1H)、2.61〜2.73(m,2H)、2.05(s,3H)、1.88(t,J=7.2Hz,2H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)、1.19(s,6H)。LC/MS:C34H37NO5Sの質量計算値:571.73、実測値:572.2[M+H]+。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:542.1[M−H]-。
(実施例72及び73)
(3S)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物72)
及び
(3R)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物73)
(3S)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物72)
及び
(3R)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物73)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)メタノール(実施例1Aで得られたもの)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例15Bで得られたもの)から、[3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノールが調製された。LC/MS:C21H22O3Sの質量計算値:354.46、実測値:337.2[M−OH]+。
(B)[3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メタノール(240mg、0.68mmol)のDCM(20mL)溶液に、Br3(0.16mL、1.7mmol)を滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応物にNH4Cl(30mL)を加えて反応を停止させ、この混合物ををEtOAcで抽出し(2×30mL)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(11% EtOAc/ヘキサン)で精製して、4−[4−[5−(ブロモメチル)−1−ベンゾチオフェン−3−イル]−3−メチルフェノキシ]オキサン(140mg、50%)を無色の油状物として得た。これを特性評価を行うことなく直接使用した。
(C)4−[4−[5−(ブロモメチル)−1−ベンゾチオフェン−3−イル]−3−メチルフェノキシ]オキサン(240mg、0.58mmol)、エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(237mg、1.02mmol)(実施例45Eで得られたもの)及びAg2CO3(150mg、0.54mmol)をトルエン(8mL)に加えた混合物を、60℃で一晩撹拌した。この反応物にNH4Cl(10mL)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出し(3回×10mL)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー[EtOAc/石油エーテル(14%)]で精製することにより、エチル3−[6−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエート(80mg、24%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C34H35NO5Sの質量計算値:569.71、実測値:570.4[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、エチル3−[6−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イノエートから、3−[6−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸が調製された。この生成物は、酸性化により直接沈殿し、濾過により分離された。LC/MS:C32H31NO5Sの質量計算値:541.66、実測値:542.2[M+H]+。
(E)3−[6−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸のエナンチオマー分割は、ChiralPakAS−H 5μカラム(2本×25cm)で、均一濃度の移動相[ヘキサン(0.1% HOAc)/EtOH(70:30)、20mL/分]を用いたキラルクロマトグラフィーによって行われ、(3S)−3−[6−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物72)(RT=6分間)及び(3R)−3−[6−([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物73)(RT=9分間)を得た。
(化合物72):1H NMR(DMSO−d6)δ 12.20−12.60(br.m,1 H)、8.09(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43〜7.48(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、6.99(d,J=2.4Hz,1H)、6.92(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、5.41(s,2H)、4.55〜4.65(m,1H)、3.95〜4.04(m,1H)、3.85〜3.89(m,2H)、3.48〜3.54(m,2H)、2.60(t,J=6.8Hz,2H)、1.95〜2.05(m,5H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)、1.55〜1.65(m,2H)。LC/MS:C32H31NO5Sの質量計算値:541.66、実測値:542.1[M+H]+。
(化合物73):1H NMR(DMSO−d6)δ 12.20〜12.60(br.m,1 H)、8.09(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43〜7.48(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、6.99(d,J=2.4Hz,1H)、6.92(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、5.41(s,2H)、4.55〜4.65(m,1H)、3.95〜4.04(m,1H)、3.85〜3.89(m,2H)、3.48〜3.54(m,2H)、2.60(t,J=6.8Hz,2H)、1.95〜2.05(m,5H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)、1.55〜1.65(m,2H)。LC/MS:C32H31NO5Sの質量計算値:541.66、実測値:540.1[M−H]-。
(実施例74及び75)
(3S)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物74)
及び
(3R)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物75)
(3S)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物74)
及び
(3R)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物75)
3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)
へクス−4−イン酸(化合物63)のエナンチオマー分割を、ChiralPakAS−H 5μカラム(2本×25cm)上で均一濃度の移動相[ヘキサン(0.1% HOAc)/EtOH(50:50)、18mL/分]を用いたキラルクロマトグラフィーにより行うことによって(3S)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)
へクス−4−イン酸(化合物74)(RT=16分間)及び(3R)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物75)(RT=22分間)を得た。
へクス−4−イン酸(化合物63)のエナンチオマー分割を、ChiralPakAS−H 5μカラム(2本×25cm)上で均一濃度の移動相[ヘキサン(0.1% HOAc)/EtOH(50:50)、18mL/分]を用いたキラルクロマトグラフィーにより行うことによって(3S)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)
へクス−4−イン酸(化合物74)(RT=16分間)及び(3R)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物75)(RT=22分間)を得た。
(化合物74):1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43〜7.51(m,2H)、7.17(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.89(dd,J=2.7,8.4Hz,1H)、6.80(d,J=8.8Hz,1H)、5.40(s,2H)、3.95〜4.00(m,3H)、3.19〜3.33(m,2H)、3.08〜3.12(m,2H)、2.59〜2.69(m,2H)、2.16〜2.20(m,3H)、2.06(s,3H)、1.78〜1.85(m,5H)。LC/MS:C33H33NO6S2の質量計算値:603.75、実測値:604.1[M+H]+。
(化合物75):1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43〜7.51(m,2H)、7.17(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.89(dd,J=2.7,8.4Hz,1H)、6.80(d,J=8.8Hz,1H)、5.39(s,2H)、3.95〜4.00(m,3H)、3.05〜3.33(m,4H)、2.59〜2.69(m,2H)、2.16〜2.20(m,3H)、2.06(s,3H)、1.78〜1.85(m,5H)。LC/MS:C33H33NO6S2の質量計算値:603.75、実測値:604.1[M+H]+。
(実施例76及び77)
(3S)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物76)
及び
(3R)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物77)
(3S)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物76)
及び
(3R)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物77)
ChiralPakAS−H 5μカラム(2本×25cm)上で均一濃度の移動相[ヘキサン(0.1% HOAc)/EtOH(85:15)、20mL/分]を用いたキラルクロマトグラフィーにより3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物47)のエナンチオマー分割を行うことによって(3S)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物76)(RT=8分間)及び(3R)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物77)(RT=13.5分間)を得た。
(化合物76):1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.42〜7.48(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.85(dd,J=2.7、8.4Hz,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.14〜4.17(m,2H)、3.96〜4.02(m,2H)、3.68〜3.71(m,2H)、3.33(d,J=6.0Hz,3H)、2.64(dd,J=2.1,7.8Hz,2H)、2.01(s,3H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:514.1[M−H]-。
(化合物77):1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.42〜7.48(m,2H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(d,J=2.4Hz,1H)、6.85(dd,J=2.7、8.4Hz,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.14〜4.17(m,2H)、3.96〜4.02(m,2H)、3.68〜3.71(m,2H)、3.33(d,J=6.0Hz,3H)、2.64(dd,J=2.1,7.8Hz,2H)、2.01(s,3H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:514.1[M−H]-。
(実施例78)
(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物78)
(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物78)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H27NO4Sの質量計算値:485.59、実測値:486.2[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物78)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.22(br.s,1H)、8.27〜8.29(m,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.77〜7.79(m,1H)、7.58(s,1H)、7.48(d,J=8.4Hz,1H)、7.26(d,J=8.8Hz,2H)、7.13〜7.16(m,1H)、6.94(d,J=8.8Hz,2H)、5.21(s,2H)、3.90〜3.95(m,1H)、3.78(s,3H)、2.59(d,J=7.2Hz,2H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C27H23NO4Sの質量計算値:457.54、実測値:458.1[M+H]+。
(実施例79)
(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物79)
(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物79)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び2−メトキシフェニルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H28O4Sの質量計算値:484.61、実測値:502.1[M+NH4]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物79)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.51(s,1H)、7.44(t,J=7.2Hz,2H)、7.31〜7.33(m,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)、7.17(d,J=7.8Hz,1H)、7.06(t,J=6.9Hz,1H)、6.90(d,J=8.1Hz,2H)、5.18(s,2H)、3.90〜3.95(m,1H)、3.68(s,3H)、2.51(s,2H)、1.75(d,J=1.8Hz,3H)。LC/MS:C28H24O4Sの質量計算値:456.55、実測値:479.2[M+Na]+。
(実施例80)
(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物80)
(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物80)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H29NO4Sの質量計算値:499.62、実測値:522.2[M+Na]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物80)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.22(br.s,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.58(d,J=8.4Hz,1H)、7.50(d,J=8.4Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.25(d,J=8.4Hz,2H)、6.93(d,J=8.8Hz,2H)、6.77(d,J=8.0Hz,1H)、5.18(s,2H)、3.90〜3.94(m,4H)、2.55〜2.68(m,2H)、2.23(s,3H)、1.77(d,J=2.0Hz,2H)。LC/MS:C28H25NO4Sの質量計算値:471.57、実測値:472.2[M+H]+。
(実施例81)
(3S)−3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物81)
(3S)−3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物81)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び4−メトキシピリジン−3−イルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H27NO4Sの質量計算値:485.59、実測値:486.4[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物81)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(br.s,1H)、8.63(d,J=6.0Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.56(s,1H)、7.49(dd,J=1.2,8.1Hz,1H)、7.36(d,J=6.3Hz,1H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、6.93(d,J=8.7Hz,2H)、5.75(s,2H)、3.89〜3.95(m,1H)、3.80(s,3H)、2.51〜2.59(m,2H)、1.76(d,J=2.4Hz,2H)。LC/MS:C27H23NO4Sの質量計算値:457.54、実測値:456.1[M−H]-。
(実施例82)
(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物82)
(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物82)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H29NO4Sの質量計算値:499.62、実測値:500.1[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、40℃で一晩として、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物82)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.80(d,J=8.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.77(s,1H)、7.49(d,J=9.6Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.24(d,J=8.7Hz,2H)、6.91(d,J=8.7Hz,2H)、6.86(s,1H)、5.18(s,2H)、3.92〜3.96(m,1H)、3.90(s,3H)、2.56(d,J=8.1Hz,2H)、2.05(s,3H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C28H25NO4Sの質量計算値:471.57、実測値:472.1[M+H]+。
(実施例83)
(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物83)
(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物83)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(実施例11Eで得られたもの)及び3−メトキシピリジン−4−イルボロン酸から、(3S)−エチル3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H27NO4Sの質量計算値:485.59、実測値:486.4[M+H]+。
(B)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物83)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.71(s,1H)、8.55(d,J=5.4Hz,1H)、8.10〜8.13(m,2H)、7.81〜7.83(m,1H)、7.70(s,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,1H)、7.26(d,J=8.7Hz,2H)、6.94(d,J=8.7Hz,2H)、5.20(s,2H)、3.93〜3.96(m,1H)、3.89(s,3H)、2.58(d,J=7.5Hz,2H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C27H23NO4Sの質量計算値:457.54、実測値:458.3[M+H]+。
(実施例84)
(3S)−3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物84)
(3S)−3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物84)
(A)6−ブロモ−5−メチルピリジン−3−オール(500mg、2.66mmol)の氷冷DMF(10mL)溶液に、NaH(60重量%、160mg、4.0mmol)を少量ずつ加え、得られた混合物を室温にして1時間撹拌した。この混合物を次に0℃に冷却し、CH3I(755mg、5.32mmol)滴下した。室温で1時間撹拌した後、この反応物に水(20mL)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×30mL)。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/石油エーテル)で精製して、2−ブロモ−5−メトキシ−3−メチルピリジン(400mg、収率74%)を白色の固体として得た。LC/MS:C7H8BrNOの質量計算値:202.05、実測値:202.0、204.0[M、M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−ブロモ−5−メトキシ−3−メチルピリジン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C16H15NO2Sの質量計算値:285.36、実測値:286.1[M+H]+。
(C)一般手順Dに従い、(3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−メトキシ−3−メチルピリジンが調製された。LC/MS:C16H14ClNOSの質量計算値:303.81、実測値:304.1[M]+。
(D)一般手順Eに従い、2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−メトキシ−3−メチルピリジン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H29NO4Sの質量計算値:499.62、実測値:500.1[M+H]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、40℃で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物84)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(br.s,1H)、8.27(d,J=2.7Hz,1H)、8.06(d,J=8.1Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.69(s,1H)、7.48(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、6.93(d,J=8.7Hz,2H)、5.15(s,2H)、3.90〜3.97(m,1H)、3.89(s,3H)、2.58(d,J=7.5Hz,2H)、2.24(s,3H)、1.77(s,3H)。LC/MS:C28H25NO4Sの質量計算値:471.57、実測値:472.0[M+H]+。
(実施例85)
(3R)−3−[6−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物85)
(3R)−3−[6−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸(化合物85)
(A)ChiralPakAS−H 5μカラム(2本×25cm)上で均一濃度の移動相[EtOH(0.2% DEA)/CO2(50:50)、170g/分]を用いたキラル超臨界流体クロマトグラフィーによりエチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例45Eで得られたもの)のエナンチオマー分割を行うことによって(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートを得た(RT=4.15分間)。1H NMR(CDCl3)δ 7.47〜7.55(m,2H)、6.59(d J=9.3Hz,1H)、4.09〜4.19(m,2H)、3.89〜3.95(m,1H)、2.70(dd,J=7.5、15.3Hz,1H)、2.59(dd,J=7.5、15.6Hz,1H)、1.82(s,3H)、1.25〜1.27(m,3H)、及び(3S)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(RT=5.97分間)。
(B)5−ヒドロキシメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェン(実施例1Bで得られたもの)(200mg、0.79mmol)の、DCM(20mL)及びDMF(2mL)中の氷冷溶液に、三臭化リン(148μL、1.57mmol)を滴下した。1時間撹拌した後、この混合物を1M NaHCO3水溶液を用いて中和し、pH 6〜7として、得られた混合物をDCMで抽出した(3回×10mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗生成物5−ブロモメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェンを得た。これを精製なしに直接使用した。
(C)上述の工程の5−ブロモメチル−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]−チオフェンのトルエン(10mL)溶液に、(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(170mg、0.73mmol)及びAg2CO3(434mg、1.57mmol)を加え、得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。次に水(20mL)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×20mL)。合わせた有機抽出物減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/石油エーテル)で精製して、(3R)−エチル3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(80mg、収率19%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C29H27NO3Sの質量計算値:469.60、実測値:470.3[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3R)−エチル3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、(3R)−3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物85)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.01〜8.09(m,2H)、7.62〜7.69(m,2H)、7.46(dd,J=1.5、8.4Hz,1H)、7.20〜7.42(m,5H)、6.75(d,J=8.4Hz,1H)、5.38(s,2H)、3.95〜4.05(m,1H)、2.40〜2.50(m,2H)、2.06(s,3H)、1.75(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C27H23NO3Sの質量計算値:441.54、実測値:442.0[M+H]+。
(実施例86)
(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物86)
(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸(化合物86)
(A)一般手順Bに従い、PPh3及びDEADを用いて、4−ブロモ−3−メチルフェノール及び3−ヒドロキシテトラヒドロフランから、3−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロフランが調製された。LC/MS:C11H13BrO2の質量計算値:257.12、実測値:257.1,259.1[M、M+2]+。
(B)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−(4−ブロモ−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロフラン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C20H20O3Sの質量計算値:340.44、実測値:323.1[M−OH]+。
(C)一般手順Dに従い、(3−(2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メタノールから、3−(4−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロフランが調製された。LC/MS:C20H19ClO2Sの質量計算値:358.88、実測値:359.1[M]+。
(D)一般手順Eに従い、3−(4−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロフラン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C34H34O5Sの質量計算値:554.70、実測値:572.1[M+NH4]+。
(E)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度35℃で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物86)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(br.m,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.47(d,J=8.1Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.24(d,J=8.7Hz,2H)、7.17(d,J=8.4Hz,1H)、6.84〜6.93(m,4H)、5.17(s,2H)、5.06〜5.10(m,1H)、3.74〜3.96(m,5H)、2.57(d,J=7.5Hz,2H)、2.19〜2.29(m,1H)、2.09(s,3H)、1.97〜2.05(m,1H)1.77(s,3H)。LC/MS:C32H30O5Sの質量計算値:526.64、実測値:527.1[M+H]+。
(実施例87)
(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物87)
(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物87)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)−1−メチルベンゼン(実施例65Aで得られたもの)及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドが調製された。LC/MS:C19H18O3Sの質量計算値:326.41、実測値:327.0[M+H]+。
(B)一般手順Fに従い、3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルバルデヒドから、(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C19H20O3Sの質量計算値:428.43、実測値:311.1[M−OH]+。
(C)実施例85Bに記述される手順に従い、(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、5−(ブロモメチル)−3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
(E)実施例85Cに記述される手順に従い、5−(ブロモメチル)−3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン及び(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例85Aで得られたもの)から、(3R)−エチル3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.1[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3R)−エチル3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,1H)、7.68〜7.73(m,2H)、7.45〜7.49(m,2H)、7.26(d,J=8.4Hz,1H)、6.93〜6.97(m,1H)、6.77〜6.82(m,2H)、5.41(s,2H)、4.07〜4.10(m,2H)、3.96〜4.02(m,1H)、3.63〜3.66(m,2H)、3.30(s,3H)、2.59〜2.65(m,2H)、1.98(s,3H)、1.77(d,J=2.1Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:516.3[M+H]+。
(実施例88)
(3R)−3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物88)
(3R)−3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物88)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−ブロモ−3−(2−メトキシエトキシ)−1−メチルベンゼン(実施例67Aで得られたもの)及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C19H20O3Sの質量計算値:428.43、実測値:311.1[M−OH]+。
(B)実施例85Bに記述される手順に従い、(3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、5−(ブロモメチル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
(C)実施例85Cに記述される手順に従い、5−(ブロモメチル)−3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン及び(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例85Aで得られたもの)から、(3R)−エチル3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:543.67、実測値:544.1[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3R)−エチル3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、(3R)−3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.09(d,J=2.1Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.66〜7.71(m,2H)、7.47(dd,J=1.5,8.4Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.26(t,J=8.1Hz,1H)、7.06(d,J=8.1Hz,1H)、6.86(d,J=7.5Hz,1H)、6.77(d,J=8.7Hz,1H)、5.39(s,2H)、4.15〜4.19(m,2H)、3.96〜4.01(m,1H)、3.71〜3.74(m,2H)、3.35(s,3H)、2.54〜2.61(m,2H)、1.92(s,3H)、1.76(d,J=2.1Hz,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:515.62、実測値:514.1[M−H]-。
(実施例89)
(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物89)
(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物89)
(A)実施例85Bに記述される手順に従い(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例48Bで得られたもの)から、2−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
LC/MS:C18H18BrNO2Sの質量計算値:392.31、実測値:392.2,394.2[M、M+2]+。
(B)実施例85Cに記述される手順に従い、2−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン及び(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例85Aで得られたもの)から、(3R)−エチル3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C32H33NO5Sの質量計算値:544.66、実測値:545.3[M+H]+。
(C)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3R)−エチル3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.25(br.m,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.70〜7.74(m,2H)、7.44〜7.49(m,2H)、6.81(d,J=8.8Hz,1H)、5.40(s,2H)、4.25(t,J=4.0Hz,2H)、3.99〜4.00(m,1H)、3.72(t,J=4.4Hz,2H)、3.32(s,3H)、2.65〜2.67(m,2H)、2.24(s,3H)、1.78(s,3H)。LC/MS:C30H29NO5Sの質量計算値:516.61、実測値:517.1[M+H]+。
(実施例90)
(3R)−3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物90)
(3R)−3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物90)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、4−ブロモ−2−クロロ−5−メチルピリジン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C15H12ClNOSの質量計算値:289.78、実測値:290.0、292.0[M、M+2]+。
(B)実施例85Bに記述される手順に従い、(3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、2−クロロ−4−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−メチルピリジンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
(C)実施例85Cに記述される手順に従い、2−クロロ−4−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−メチルピリジン及び(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例85Aで得られたもの)から、(3R)−エチル3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C28H25ClN2O3Sの質量計算値:505.03、実測値:505.2,507.2[M、M+2]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3R)−エチル3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、(3R)−3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.28(br.s,1H)、8.44(s,1H)、8.07〜8.14(m,2H)、7.97(s,1H)、7.73(dd,J=2.7、8.7Hz,1H)、7.53(d,J=7.8Hz,2H)、7.44(s,1H)、6.81(d,J=8.7Hz,1H)、5.43(s,2H)、4.00(q,J=6.3Hz,1H)、2.65(dd,J=1.8、7.8Hz,2H)、2.07(s,3H)、1.78(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C26H21ClN2O3Sの質量計算値:476.98、実測値:477.1,479.1[M、M+2]+。
(実施例91)
(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物91)
(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物91)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用い、反応温度を80℃で一晩として、2−ブロモ−3−メトキシピリジン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C15H13NO2Sの質量計算値:271.33、実測値:272.1[M+H]+。
(B)一般手順Dに従い、(3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メトキシピリジンが調製された。LC/MS:C15H12ClNOSの質量計算値:289.78、実測値:290.0[M]+。
(C)一般手順Eに従い、2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メトキシピリジン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H27NO4Sの質量計算値:485.59、実測値:486.1[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を30℃で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物91)が調製された。更なる精製を分取HPLCにより行った(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.5% NH4HCO3)勾配(55〜75%)を使用)。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.30(d,J=8.7Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.15(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(d,J=9.9Hz,1H)、7.39〜7.48(m,2H)、7.12(d,J=8.7Hz,2H)、6.92(d,J=8.7Hz,2H)、5.17(s,2H)、3.91〜3.96(m,2H)、3.81(s,3H)、2.37〜2.44(m,2H)、1.74(s,3H)。LC/MS:C27H23NO4Sの質量計算値:457.54、実測値:458.2[M+H]+。
(実施例92)
(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物92)
(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物92)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、3−ブロモ−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン(実施例49Aで得られたもの)及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C18H19NO3Sの質量計算値:329.41、実測値:330.0[M+H]+。
(B)実施例85Bに記述される手順に従い、(3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、3−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジンが調製された。LC/MS:C18H18BrNO2Sの質量計算値:392.41、実測値:391.9、393.9[M、M+2]+。
(C)実施例85Cに記述される手順に従い、3−(5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン及び(3R)−エチル3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)へクス−4−イノエート(実施例85Aで得られたもの)から、(3R)−エチル3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C31H32N2O5Sの質量計算値:544.66、実測値:545.1[M+H]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を35℃で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3R)−エチル3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イノエートから、(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸(化合物92)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H)、8.09〜8.11(m,2H)、7.83(s,1H)、7.71(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、7.48〜7.53(m,2H)、7.29(d,J=3.0Hz,1H)、6.80(d,J=8.7Hz,1H)、5.42(s,2H)、4.17〜4.20(m,2H)、3.95〜4.00(m,1H)、3.65〜3.68(m,2H)、3.30(s,3H)、2.63〜2.66(m,2H)、2.19(s,3H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C29H28N2O5Sの質量計算値:516.61、実測値:517.3[M+H]+。
(実施例93)
(3S)−3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物93)
(3S)−3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物93)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、Cs2CO3をK2CO3の代わりに用いて、2−ブロモ−6−クロロ−3−メチルピリジン及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(実施例41Aで得られたもの)から、(3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールが調製された。LC/MS:C15H12ClNOSの質量計算値:289.78、実測値:290.0、292.0[M、M+2]+。
(B)一般手順Dに従い、(3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、6−クロロ−2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルピリジンが調製された。これは次の工程で直接使用された。
(C)一般手順Eに従い、K2CO3をCs2CO3の代わりに用い、DMFを溶媒としてMeCNの代わりに用い、反応温度を60℃で一晩として、6−クロロ−2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルピリジン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H26ClNO3Sの質量計算値:504.04、実測値:504.1[M]+。
(D)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物93)が調製された。更なる精製を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより行った(Agela Technologies C18カートリッジ、(120g、20〜35μ、100Å)、アセトニトリル/水勾配(35〜90%))。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.22(br.s,1H)、8.10(d,J=8.3Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.89(dd,J=0.8、8.7Hz,1H)、7.73(d,J=1.6Hz,1H)、7.48〜7.54(m,2H)、7.22〜7.29(m,2H)、6.92〜6.98(m,2H)、5.19(s,2H)、3.89〜3.96(m,1H)、2.58(d,J=7.6Hz,2H)、2.24(s,3H)、1.77(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C27H22ClNO3Sの質量計算値:475.99、実測値:475.9[M]+。
(実施例94)
(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物94)
(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物94)
(A)(3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(300mg、1.04mmol、実施例93Aで得られたもの)、DMSO(10mL)及びナトリウムメトキシドをメタノール(4mL)に加えた混合物を30分間、マイクロ波反応炉内で100℃で加熱した。室温まで冷ました後、この反応物に水(50mL)を加えて反応を停止させ、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×50mL)。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、粗生成物6−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−オールを黒色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。LC/MS:C15H13NO2Sの質量計算値:271.33、実測値:272.0[M+H]+。
(B)6−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−5−メチルピリジン−2−オール(340mg、1.25mmol)及びAg2CO3(1.04g、3.76mmol)をトルエン(10mL)に加えた混合物に、ヨードメタン(0.53g、3.76mmol)を加えた。45℃で一晩撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(0〜30%)で溶出)で精製して、(3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノール(121mg、28%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C16H15NO2Sの質量計算値:285.36、実測値:286.0[M+H]+。
(C)一般手順Dに従い、(3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メタノールから、2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−6−メトキシ−3−メチルピリジンが調製された。これを直接使用した。
(D)一般手順Eに従い、2−(5−(クロロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−6−メトキシ−3−メチルピリジン及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C30H29NO4Sの質量計算値:499.62、実測値:500.3[M+H]+。
(F)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、EtOHをMeOHの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物94)が調製された。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.07(d,J=8.4Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、7.49(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.20〜7.28(m,2H)、6.88〜6.96(m,2H)、6.80(d,J=8.3Hz,1H)、5.20(s,2H)、3.90〜3.95(m,1H)、3.77(s,3H)、2.57(dd,J=7.6、1.2Hz,2H)、2.22(s,3H)、1.76(d,J=2.4Hz,3H)。LC/MS:C28H25NO4Sの質量計算値:471.57、実測値:472.2[M+H]+。
(実施例95)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物95)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物95)
(A)一般手順Aに従い、PdCl2(dppf).CH2Cl2をパラジウム触媒として用い、TEAをK2CO3の代わりに用い、EtOHを溶媒として用い、温度80℃で一晩として、メチル3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート及び4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルボロン酸から、メチル3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレートが調製された。LC/MS:C17H14O3Sの質量計算値:298.36、実測値:299.0、[M+H]+。
(B)メチル3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート(3.9g、13.1mmol)及びピリジン(3.10g、39.2mmol)のDCM(50mL)溶液に、Tf2O(5.53g、19.6mmol)を滴下した。室温で一晩撹拌した後、この混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(0〜15%)で溶出)で精製して、メチル3−(2−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート(5.0g、80%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C18H13F3O5S2の質量計算値:430.42、実測値:431.1[M+H]+。
(C)9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中0.5M溶液、20.5mL、10.25mmol)を、窒素不活性雰囲気下でtert−ブチル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(2.02g、10.24mmol)に加え、得られた溶液を60℃で1時間撹拌した。メチル3−(2−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート(4g、9.29mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(22.7mg、0.028mmol)、K2CO3(12.8g、92.75mmol)、DMF(40mL)及びH2O(4mL)を加え、得られた溶液を60℃で更に3時間撹拌した。この混合物をEtOAcで抽出し(3回×100mL)、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(0〜15%)で溶出)で精製して、tert−ブチル4−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.51g、70.8%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C28H33NO4Sの質量計算値:479.63、実測値:480.3[M+H]+。
(D)tert−ブチル4−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.51g、7.32mmol)のトルエン(35mL)中の冷却(−60℃)溶液に、DIBAL−H(1Mトルエン溶液、14.6mL、14.6mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物にMeOH(20mL)を加えて反応を止め、H2O(100mL)で希釈し、次にEtOAcで抽出し(3回×100mL)、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(0〜15%)で溶出)で精製して、tert−ブチル4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.91g、57.8%)を無色の油状物として得た。LC/MS:C27H33NO3Sの質量計算値:451.62、実測値:452.2[M+H]+。
(E)一般手順Bに従い、(Bu)3P及びADDPを用いて、反応温度を70℃で一晩として、tert−ブチル4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、(3S)−tert−ブチル4−(4−(5−((4−(1−エトキシ−1−オキソへクス−4−イン−3−イル)フェノキシ)メチル)ベンゾ−[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレートが調製された。LC/MS:C41H47NO5Sの質量計算値:665.88、実測値:666.3[M+H]+。
(F)(3S)−tert−ブチル4−(4−(5−((4−(1−エトキシ−1−オキソへクス−4−イン−3−イル)フェノキシ)メチル)ベンゾ−[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレート(900mg、1.35mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(4mL、16mmol)を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。この溶液のpHを、NaHCO3水溶液により6に調整し、この混合物をEtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、分取HPLC(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.05% TFA)勾配(25〜70%)を溶離液として使用)により精製し、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(TFA塩)(134mg、14.4%)をオフホワイト色の固体として得た。LC/MS:C36H39NO3Sの質量計算値:565.76、実測値:566.3[M+H]+。
(G)一般手順Cに従い、LiOHを塩基として用い、THF/水(1:1)を溶媒として用い、反応温度を室温で一晩とし、2N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエート(TFA塩)から、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物95)が調製された。得られた残渣を、分取HPLC(Waters SunFire(商標)Prep C18、5μカラム(19本×100mm)、アセトニトリル/水(0.05% TFA)勾配(25〜70%)を溶離液として使用)により精製した。1H NMR(CD3OD)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H)、7.35〜7.39(m,2H)、7.17〜7.27(m,3H)、7.03〜7.12(m,3H)、6.78〜6.80(m,2H)、5.07(s,2H)、3.96〜3.97(m,1H)、3.27(m,2H)、2.81〜2.89(m,2H)、2.51〜2.62(m,3H)、2.37〜2.45(m,1H)、2.01(s,3H)、1.81〜1.86(m,3H)、1.76(s,3H)、1.26〜1.45(m,2H)。LC/MS:C34H35NO3Sの質量計算値:537.71、実測値:536.1[M−H]-。
(実施例96)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物96)
(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物96)
(A)一般手順Aに従い、Pd(PPh3)4をパラジウム触媒として用い、Na2CO3をK2CO3の代わりに用い、温度80℃で一晩として、メチル3−(2−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキシレート(実施例95Bで得られたもの)及びtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートから、tert−ブチル4−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートが調製された。LC/MS:C27H29NO4Sの質量計算値:463.59、実測値:486.2[M+Na]+。
(B)tert−ブチル4−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(4.5g、9.71mmol)及びPd/C(10%、500mg)をMeOH(100mL)に加えた混合物を、室温で一晩、水素付加した。次にこの混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.3g、94%)を薄黄色の油状物として得た。LC/MS:C27H31NO4Sの質量計算値:465.60、実測値:488.2[M+Na]+。
(C)実施例95Dに記述される手順に従い、tert−ブチル4−(4−(5−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートから、tert−ブチル4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートが調製された。シリカゲルクロマトグラフィー精製には、EtOAc/石油エーテル(0〜20%)を溶離液として使用した。LC/MS:C26H31NO3Sの質量計算値:437.59、実測値:460.15[M+Na]+。
(D)一般手順Bに従い、(Bu)3P及びADDPを用いて、反応温度を60℃で一晩として、tert−ブチル4−(4−(5−(ヒドロキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(3S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Synnovator,Inc.(Research Triangle Park,N.C.)から入手可能、カタログ番号PB05708)から、tert−ブチル4−(4−(5−((4−((3S)−1−エトキシ−1−オキソへクス−4−イン−3−イル)フェノキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートが調製された。LC/MS:C40H45NO5Sの質量計算値:651.85、実測値:652.4[M+H]+。
(E)実施例95Fに記述される手順に従い、tert−ブチル4−(4−(5−((4−((3S)−1−エトキシ−1−オキソへクス−4−イン−3−イル)フェノキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートから、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C35H37NO3Sの質量計算値:551.74、実測値:552.25[M+H]+。
(F)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、THF/水(1:1)を溶媒として用い、反応温度を室温で一晩とし、1N HClを反応酸性化に用いて、(3S)−エチル3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物96)が調製された。生成物の精製は、MeOH/DCM(0〜25%)を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.01(s,1H)、7.68(s,1H)、7.39〜7.41(m,1H)、7.15〜7.29(m,4H)、7.04〜7.06(m,2H)、6.81〜6.87(m,2H)、5.20(s,2H)、3.98〜4.01(m,1H)、3.10〜3.18(m,2H)、2.67〜2.70(m,3H)、2.31〜2.46(m,2H)、2.00(s,3H)、1.72〜1.75(m,7H)。LC/MS:C33H33NO3Sの質量計算値:523.68、実測値:524.2[M+H]+。
(実施例97)
3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物97)
3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物97)
(A)一般手順Eに従い、反応温度を40℃として、5−(クロロメチル)−3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(実施例2a、工程Fで得られたもの)及びメチル3−(4−ヒドロキシフェニル)へクス−4−イノエート(Oxchem Corporation(Irwindale,CA)から入手可能、カタログ番号AX8267763)から、メチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートが調製された。LC/MS:C29H26O3Sの質量計算値:454.16、実測値:477.1[M+Na]+。
(B)一般手順Cに従い、NaOHを塩基として用い、反応温度を35℃で2時間とし、2Mクエン酸を反応酸性化に用いて、メチル3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イノエートから、3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸(化合物97)が調製された。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(d,J=9.1Hz,1H)、7.39〜7.51(m,2H)、7.24〜7.36(m,7H)、6.89(d,J=8.6Hz,2H)、5.08(s,2H)、4.03(m,1H)、2.78(dd,J=15.7、8.6Hz,1H)、2.68(dd,J=15.9、6.8Hz,1H)、2.15(s,3H)、1.82(d,J=2.0Hz,3H)。LC/MS:C28H24O3Sの質量計算値:440.14、実測値:463.2[M+Na]+。
生物学的実施例
インビトロアッセイ
(実施例1)
GPR40カルシウムフラックスアッセイ
ヒトGPR40又はラットGPR40を安定的に発現するトランスフェクトしたHEK293細胞を使用したカルシウムフラックスアッセイにおいて各化合物を試験した。ヒトGPR40発現細胞を、10%ウシ胎児血清、1×L−グルタミン、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、及び500μg/mL G418を添加したDMEM高グルコース培地で培養した。ラットGPR40発現細胞を、10%ウシ胎児血清及び1μg/mLピューロマイシンを添加したDMEM高グルコース培地で培養した。細胞を、ポリ−D−リシンでコーティングされた384ウェルプレートに接種し、5% CO2/90% O2雰囲気下、37℃の加湿組織培養インキュベーターで一晩培養した。実験当日、この培地をアッセイ緩衝液(HBSS、20mM HEPES、0.1% BSA)に交換し、細胞を37℃で1時間インキュベートした。次にカルシウム感受性蛍光染料(Fluo 8 No−Wash Calcium Dye、ABD Bioquest)を加え、光を遮断して細胞を37℃で更に30分間、その後、室温で15分間インキュベートした。細胞プレートと、希釈した式(I)の各化合物のプレートを、蛍光プレートリーダーに載せ、各ウェルの蛍光強度を測定しながら、細胞に化合物を加えた。プレートリーダーにより1秒間隔で8分間、蛍光強度を記録し、分析用データをExcelフォーマットで提供した。Prism(GraphPad)ソフトウェアを使用してEC50値を計算した。得られた平均データを表2に示す。
インビトロアッセイ
(実施例1)
GPR40カルシウムフラックスアッセイ
ヒトGPR40又はラットGPR40を安定的に発現するトランスフェクトしたHEK293細胞を使用したカルシウムフラックスアッセイにおいて各化合物を試験した。ヒトGPR40発現細胞を、10%ウシ胎児血清、1×L−グルタミン、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、及び500μg/mL G418を添加したDMEM高グルコース培地で培養した。ラットGPR40発現細胞を、10%ウシ胎児血清及び1μg/mLピューロマイシンを添加したDMEM高グルコース培地で培養した。細胞を、ポリ−D−リシンでコーティングされた384ウェルプレートに接種し、5% CO2/90% O2雰囲気下、37℃の加湿組織培養インキュベーターで一晩培養した。実験当日、この培地をアッセイ緩衝液(HBSS、20mM HEPES、0.1% BSA)に交換し、細胞を37℃で1時間インキュベートした。次にカルシウム感受性蛍光染料(Fluo 8 No−Wash Calcium Dye、ABD Bioquest)を加え、光を遮断して細胞を37℃で更に30分間、その後、室温で15分間インキュベートした。細胞プレートと、希釈した式(I)の各化合物のプレートを、蛍光プレートリーダーに載せ、各ウェルの蛍光強度を測定しながら、細胞に化合物を加えた。プレートリーダーにより1秒間隔で8分間、蛍光強度を記録し、分析用データをExcelフォーマットで提供した。Prism(GraphPad)ソフトウェアを使用してEC50値を計算した。得られた平均データを表2に示す。
インビボアッセイ
経口耐糖能試験
オスのSDラット(200〜250g)を、温度制御された室内でケージ当たり2匹ずつ収容し、12時間の明暗サイクルを行った。ラットは自由に水を飲ませ、通常の齧歯類飼料を与えた。経口耐糖能試験(oGTT)の前夜、ラットをきれいなケージに移し、一晩絶食させた。oGTT当日の朝、ラットの体重を計量し、空腹時血糖値及び体重に基づいて無作為化してグループに分けた。ラットに溶媒(0.5%メチルセルロース)又は化合物(10mg/kg、経口投与)を与え、30〜40分後にoGTT(グルコース、2g/kg、経口投与)を投与した。グルコースチャレンジから0、10、30、60及び120分後に尾静脈から血液を採取し、血糖値を測定した。血漿を使用してインスリンレベルを決定した。血糖値変動の曲線下面積を、t=0〜t=120分まで計算した。血糖値低下率(%)を、溶媒投与群に対するAUCデータから計算した。得られたデータを表3に示す。
経口耐糖能試験
オスのSDラット(200〜250g)を、温度制御された室内でケージ当たり2匹ずつ収容し、12時間の明暗サイクルを行った。ラットは自由に水を飲ませ、通常の齧歯類飼料を与えた。経口耐糖能試験(oGTT)の前夜、ラットをきれいなケージに移し、一晩絶食させた。oGTT当日の朝、ラットの体重を計量し、空腹時血糖値及び体重に基づいて無作為化してグループに分けた。ラットに溶媒(0.5%メチルセルロース)又は化合物(10mg/kg、経口投与)を与え、30〜40分後にoGTT(グルコース、2g/kg、経口投与)を投与した。グルコースチャレンジから0、10、30、60及び120分後に尾静脈から血液を採取し、血糖値を測定した。血漿を使用してインスリンレベルを決定した。血糖値変動の曲線下面積を、t=0〜t=120分まで計算した。血糖値低下率(%)を、溶媒投与群に対するAUCデータから計算した。得られたデータを表3に示す。
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び/又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
Claims (35)
- 式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
Zは、CH又はNであり、
R6は、水素であり、
R1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素又はメチルから選択され、
R3は、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)(1−C3〜6シクロアルキル−1−オール)メチル、
xii)4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルメチル、
xiii)2−(C3〜7シクロアルキル)−2−ヒドロキシエチル、
xiv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xv)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルコキシル、C1〜6アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。 - 環Wがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Wがピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが−CH2O−である、請求項1に記載の化合物。
- Aが−OCH2−である、請求項1に記載の化合物。
- ZがCHである場合、R6が水素であり、かつR1が(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とが共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成する、請求項1に記載の化合物。
- ZがNでである場合、R6が水素であり、かつR1が(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とが共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4が、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xii)テトラヒドロフラン−3−イルである、請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素、又は置換基−OR4であり、
ここで、R4が、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシ又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルである、請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素、メチル、ヒドロキシ、クロロ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ、4−(3−メチルスルホニルプロポキシ、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソチアン−4−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、2−メトキシエトキシ、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ、(3−(メチルスルホニル)プロポキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、2−エトキシエトキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、メチル、メトキシ、クロロ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、又はトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
Zは、CH又はNであり、
R6は、水素であり、
R1は、水素又はメチルアセチレニルから選択され、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、クロロ、又は、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、1,1−ジオキソチアン−4−イル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イルカルボニル、C1〜3アルキルスルホニル、C1〜3アルキルスルホニルアミノ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及び−OR4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのC1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜8アルキル、
ii)C3〜7シクロアルキル、
iii)4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イルメチル、
iv)1,1−ジオキソチアン−4−イル、
v)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
vii)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
viii)2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル、
ix)3−メチルオキセタン−3−イル−メチル、
x)(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メチル、
xi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
xii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。 - ZがCHである場合、R6が水素であり、かつR1が(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
又は、
ZがNである場合、R6が水素であり、かつR1が(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とが共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブト−3−オン−イルを形成する、請求項13に記載の化合物。 - 式(I):
環Wは、ピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
ZはCHであり、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、又は
ZはNであり、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、又は置換基−OR4であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシ又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。 - 式(I):
環Wは、フェニルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
ZがCHである場合、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、又は
ZがNである場合、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、又はピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、若しくは−OR4である置換基であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシ又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。 - 式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−であり、
ZがCHである場合、R6は水素であり、かつR1は(S)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、又は
ZがNである場合、R6は水素であり、かつR1は(R)−メチルアセチレニルであるか、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素であり、
R3は、水素、又は置換基−OR4であり、
ここで、R4は、
i)1つ若しくは2つのヒドロキシル又はC1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたC1〜4アルキル、
ii)(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メチル、
iii)1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル、
iv)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
v)C1〜3アルキルスルホニルプロピル、
vi)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、
又は
vii)テトラヒドロフラン−3−イルであり、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。 - 式(I):
環Wは、フェニル又はピリジルであり、
Aは、−CH2O−又は−OCH2−であり、
Zは、CH又はNであり、
R6は、水素であり、
R1は、水素又はメチルアセチレニルから選択され、又はR1とR6とは共に、スピロ縮合した3−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した3−オキソシクロブチルを形成し、
R2は、水素又はメチルから選択され、
R3は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ、4−(3−メチルスルホニルプロポキシ、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル、1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
1,1−ジオキソチアン−4−イル、(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ、(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ、
3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、2−メトキシエトキシ、
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ、(3−(メチルスルホニル)プロポキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、
2−エトキシエトキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ、1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシからなる群から選択され、
R5は、メチル、メトキシ、2−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。 - 請求項18に記載の化合物であって、
環Wは、フェニルであり、
Aは、−CH2O−であり、
Zは、CHであり、
R6は、水素であり、
R1は、(S)−メチルアセチレニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R5は、メチルである、
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。 - 式(I):
化合物1:3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸、
化合物2:(3S)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物3:(3S)−3−[4−[[3−[4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)メトキシ]−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物4:(3S)−3−[4−[[3−[2−メチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物5:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−カルボニル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物6:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物7:(3S)−3−[4−[[3−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物8:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−2−メチル−フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物9:(3S)−3−[4−[[3−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシ−2−メチル−フェニル]−2−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物10:(3S)−3−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物11:(3S)−3−(4−((3−(4−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物12:(3S)−3−(4−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物13:(3S)−3−(4−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物14:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物15:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物16:(3S)−3−(4−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物17:(3S)−3−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物18:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物19:(3S)−3−(4−((3−(2−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物20:(3S)−3−(4−((3−(2−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物21:(3S)−3−(4−((3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物22:(3S)−3−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物23:(3S)−3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物24:(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物25:(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物26:(3S)−3−(4−(((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物27:(3S)−3−(4−(((3−(2,6−ジメチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物28:2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物29:2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物30:2−(3−オキソ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物31:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物32:2−(1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物33:2−(1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物34:2−(1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物35:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(4−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物36:2−((1r,3r)−1−(4−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル)酢酸、
化合物37:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物38:2−(1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物39:2−((1r,3r)−3−ヒドロキシ−1−(4−((3−(2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)シクロブチル)酢酸、
化合物40:2−(1−(4−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)−3−オキソシクロブチル)酢酸、
化合物41:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物42:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物43:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−5−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物44:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物45:3−(6−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物46:3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物47:3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物48:(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物49:(3S)−3−(4−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物50:(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物51:(3S)−3−(4−((3−(6−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物52:(3S)−3−(4−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物53:3−(4−(((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸、
化合物54:(3S)−3−[4−[([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物55:(3S)−3−[4−[([3−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物56:(3S)−3−(4−[[(3−[2−メチル−4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ]メチル]フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物57:(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(オキサン−4−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物58:(3S)−3−[4−[([3−[4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物59:(3S)−3−{4−[((3−{4−[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2−メチルフェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−イル)オキシ)メチル]フェニル}へクス−4−イン酸、
化合物60:(3S)−3−(4−(((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)オキシ)メチル)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物61:3−[6−([3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸、
化合物62:3−(6−((3−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物63:3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物64:3−(6−((3−(2−メチル−4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物65:(3S)−3−[4−([3−[5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物66:(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)−6−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物67:(3S)−3−[4−([3−[3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物68:(3S)−3−[4−([3−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]メトキシ)フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物69:(3S)−3−(4−[[3−(2−メタンスルホニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−6−イル]メトキシ]フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物70:(3S)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物71:(3R)−3−(6−((3−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物72:(3S)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物73:(3R)−3−(6−((3−(2−メチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物74:(3S)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物75:(3R)−3−(6−((3−(4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物76:(3S)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物77:(3R)−3−(6−((3−(4−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物78:(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物79:(3S)−3−(4−((3−(2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物80:(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物81:(3S)−3−(4−((3−(4−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物82:(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物83:(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物84:(3S)−3−(4−((3−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物85:(3R)−3−[6−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]ピリジン−3−イル]へクス−4−イン酸、
化合物86:(3S)−3−[4−[([3−[2−メチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−イル]オキシ)メチル]フェニル]へクス−4−イン酸、
化合物87:(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物88:(3R)−3−(6−((3−(3−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物89:(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物90:(3R)−3−(6−((3−(2−クロロ−5−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物91:(3S)−3−(4−((3−(3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物92:(3R)−3−(6−((3−(5−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)ピリジン−3−イル)へクス−4−イン酸、
化合物93:(3S)−3−(4−((3−(6−クロロ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物94:(3S)−3−(4−((3−(6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物95:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル)ベンゾ[b]−チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物96:(3S)−3−(4−((3−(2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、
化合物97:3−(4−((3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)メトキシ)フェニル)へクス−4−イン酸、及び
化合物98:(3R)−3−[4−[[3−(2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−5−イル]メトキシ]フェニル]へクス−4−イン酸
からなる群から選択される、前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1又は20に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 請求項21に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物。
- 請求項22に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする対象に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、GPR40受容体により調節される疾患の治療方法。
- 疾患の治療方法であって、該疾患が、GPR40受容体のアゴニズムによって影響を受けるものであり、該方法が、治療を必要とする対象に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、2型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患が2型糖尿病である、請求項30に記載の方法。
- 請求項1に記載の組成物の治療的有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、2型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される疾患の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、2型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される状態の治療方法。
- 治療を必要とする対象における、2型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、疾患又は状態を治療するための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 治療を必要とする対象における、2型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子(例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び/又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子)、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される疾患を治療するための方法に使用するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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