JP2017515797A

JP2017515797A - 糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換インダノン化合物

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Publication number: JP2017515797A
Application number: JP2016560726A
Authority: JP
Inventors: ローター・シュヴィンク; クリスティアン・ブニング; ハイナー・グロンビク; マティアス・ゴッセル; ディーター・カーデライト; ニス・ハランド; マティーアス・ローマン; クリストフ・ペファーライン; クルト・リッター
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2015-04-02
Publication date: 2017-06-15
Also published as: KR20160132887A; SG11201606619UA; CN106132949A; AU2015239020A1; WO2015150563A1; CA2942121A1; RU2016143092A3; MX2016013029A; EP3126346A1; US20170029405A1; RU2016143092A; EP3126346B1; IL248118A0; US9896434B2

Abstract

本発明は、インダノン化合物に関する。インダノン化合物は、ＧＰＲ１１９モジュレーターであり、糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の予防および／または治療に有用である。本発明は、さらに、医薬における有効成分としてのインダノン化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、式Ｉ

（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３０、Ｒ３１、ＹおよびＺは、以下で示されるように定義される）
のインダノン化合物に関する。インダノン化合物Ｉは、ＧＰＲ１１９モジュレーターであり、糖尿病、肥満、脂質異常症、ならびに関連障害の予防および／または治療に有用である。本発明は、さらに、医薬における有効成分としての式Ｉのインダノン化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

ＧＰＲ１１９は、膵臓のベータ細胞において、かつ腸のＫ細胞およびＬ細胞において優勢に発現する、Ｇタンパク質共役型受容体である。インビトロの研究により、ＧＰＲ１１９の作動薬が、腸管および膵臓から派生した細胞系のｃＡＭＰ経路の活性化を経て、それぞれＧＬＰ−１およびインスリンの分泌を媒介することが示された。これは、ＧＰＲ１１９のモジュレーター、特に作動薬が、糖尿病および関連障害を、インスリン、ならびにＧＩＰ、ＧＬＰ−１およびＰＹＹのような腸ホルモンの分泌を増大させることによって治療するのに有益性をもちうるという仮説を支持する。インスリンの分泌が厳密にグルコース依存性であると見出されたため、低血糖のエピソードの誘導は、大きく回避することができる。食物摂取の減少のような、さらなる利益のある効果が、腸ペプチドの放出から期待することができる。ＧＰＲ１１９の活性化によるベータ細胞の刺激はまた、ベータ細胞の機能およびベータ細胞の腫瘤を改善させることができる。齧歯動物におけるＧＰＲ１１９作動薬の研究は、予測されたグルコース低減効果を示した。こうした幾つかの動物研究では、食物摂取の減少および体重減少が報告された。最近のＧＰＲ１１９作動薬での臨床試験により、脂質パラメータへの好影響の証拠、すなわちヒトにおいてＬＤＬおよびトリグリセリドの低減を一緒に伴いつつＨＤＬが上昇するという証拠が加わった。特許文献１は、ＧＰＲ１１９作動薬が、血液脂質における異常を治療するために使用されることを開示している。要約すると、ＧＰＲ１１９のモジュレーター、特に作動薬は、哺乳類における、特にヒトにおける代謝障害の予防および／または治療において治療上の有益性をもちうる。こうした障害および疾患の例としては、２型真性糖尿病、１型真性糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、ベータ細胞機能の喪失、高血糖、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、メタボリック症候群、肥満、脂肪肝、脂肪症、脂肪性肝炎、肝硬変、微小血管性および大血管性障害、高血圧、慢性低悪性度炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、内皮機能不全、および骨粗鬆症、関節リウマチまたは骨関節炎のような骨関連の疾患を挙げることができる。

ＧＰＲ１１９のいくつかのモジュレーターが公知である。例えば特許文献２および特許文献３は、ピペリジニル置換ラクタムを、ＧＰＲ１１９モジュレーターとして記載している。特許文献４は、疾患を治療するためのＧＰＲ１１９の複素環モジュレーター、およびそれらの製造を記載している。特許文献５は、５−ＨＴ１Ｂ配位子としての、ピペラジニル−アリールオキシおよびピペラジニル−ヘテロアリールオキシ−Ｎ−アリールラクタムの製造を記載している。

ＷＯ２０１３／０７０４６３Ａ２ＷＯ２０１１１４６３３５ＷＯ２０１２０３７３９３ＷＯ２０１００４８１４９ＷＯ２００４１１０９９４

医薬において、有効成分として新規な化合物を提供することが、本発明の目的であった。
哺乳類において血糖を下げることになる、かつ糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および／または治療のために好適である、新規な化合物を提供することが、本発明の別の目的であった。
さらなる目的は、糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および／または治療のために治療上使用することができる新規なＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬を提供することであった。

したがって、本発明の主題は、式Ｉ

［式中、
Ｒ３０は、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２、ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＲ１７であり；Ｒ３１は、Ｈまたは（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｍ−Ｒ３２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって＝Ｏ基を形成し；
Ｒ１１’、Ｒ１２’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）_ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。

別の実施形態の群では、
中央のピロリジノン環の３位は、（Ｒ）−配置を有する。

別の実施形態の群では、
Ｒ３０は、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２である。

別の実施形態の群では、
Ｒ３１は、Ｈである。

別の実施形態の群では、
Ｒ１１、Ｒ１２は、Ｈである。

別の実施形態の群では、
Ｒ１１’、Ｒ１２’は、Ｈである。

別の実施形態の群では、
Ｒ３２は、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨである。

別の実施形態の群では、
Ｒ３２は、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である。

別の実施形態の群では、
Ｒ３２は、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である。

別の実施形態の群では、
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、またはＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルである。

別の実施形態の群では、
Ｒ１６は、ＣＨ_３である。

別の実施形態の群では、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３である。

別の実施形態の群では、
Ｒ１ｂは、Ｈである。

別の実施形態の群では、
Ｒ１ａは、ＨまたはＦである。

別の実施形態の群では、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ｈである。

別の実施形態の群では、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３である。

別の実施形態の群では、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ｈである。

Ｙは、Ｎである。

別の実施形態の群では、
Ｚは、Ｏである。

別の実施形態の群では、
Ｒ７、Ｒ７’は、Ｈである。

別の実施形態の群では、
ｐは、０、１または２である。

別の実施形態の群では、
Ｒ４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；
ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル基、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、およびフェニル基は、１〜３つのＦ基で場合により置換されていてもよい。

別の実施形態の群では、
Ｒ４は、置換されていない、またはメチルによって置換されている、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルである。

別の実施形態の群では、
Ｒ３は、結合である。

別の実施形態の群では、
Ｒ３は、ＣＨ_２およびＣＨ_２−ＣＨ_２のリストから選択される。

別の実施形態の群では、
Ｒ３は、ＣＨ_２である。

別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ

［式中、
Ｒ３０は、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２またはＯＲ１７であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１１’、Ｒ１２’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２は、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）_ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。

別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２またはＯＲ１７であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１１’、Ｒ１２’が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２が、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。

別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２またはＯＲ１７であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１１’Ｒ１２’が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２が、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。

別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、Ｒ３２であり；
Ｒ３２が、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１３であり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、またはＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のシリーズから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。

別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、Ｒ３２であり；
Ｒ３２が、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１３であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、またはＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１ｃが、Ｈであり；
Ｒ２ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１−０１から１−１８、２−０１から２−０５、および３−０１から３−１１のリストから選択されるものが包括される。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のリスト：
（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−インダン−５−イル］ピロリジン−２−オン、
メチル２−［６−［３−（４−イソペンチルオキシフェノキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−１−オキソ−インダン−２−イル］アセテート、
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
｛６−［（Ｒ）−３−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル｝−酢酸メチルエステル、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−［７−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−インダン−５−イル］ピロリジン−２−オン、
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−１−オキソ−インダン−２−イル］酢酸、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−インダン−５−イル］ピロリジン−２−オン、
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
メチル６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−１−オキソ−インダン−２−カルボキシレート、
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロポキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−１−オキソ−インダン−２−イル］アセテート、
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロポキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
メチル２−［（１Ｓ）−５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
メチル２−［（１Ｒ）−５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセテート、
５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−［７−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−インダン−５−イル］ピロリジン−２−オン、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−［１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−インダン−５−イル］ピロリジン−２−オン、｛６−［（Ｒ）−３−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル｝−酢酸、
｛５−［（Ｒ）−３−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル｝−酢酸、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］酢酸、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］酢酸、２−［（１Ｓ）−５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］酢酸、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル］アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−［７−フルオロ−２−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−インダン−５−イル］ピロリジン−２−オン、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−｛６−［（Ｒ）−３−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］アセトアミドおよび
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
から選択されるものが包括される。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のリスト：
５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−カルボキサミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］アセトアミドおよび
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
から選択されるものが包括される。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドである。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドである。

基、置換基、ヘテロ環の員数、数または他の特徴などの構造的な要素、例えば式Ｉの化合物中で数回出現する、アルキル基、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’などの基は、すべて、互いに独立に、各出現において、示された意味のうちのいずれかを有することができ、かつ各場合において、同一であることができ、または互いに異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一であることができ、異なることができる。

本明細書で、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それらの、オープンな、非限定的な意味で使用される。本明細書では、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）」などは、それぞれ、１〜６個の炭素原子などを有する部分を指す。「ヒドロキシ−（Ｃ_０〜Ｃ_４）−アルキル」、場合による「（Ｃ_０）−アルキル」のような用語からなる場合、結合（すなわち、この場合は直接結合したヒドロキシ基）を指し、または非置換の「（Ｃ_０）−アルキル」の場合は、それは、水素を指す。

用語「アルキル」は、本明細書では、飽和の、一価の炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、ここで各二重結合がＥ−またはＺ−配置を有することができる、一価の炭化水素基を指す。用語「アルキニル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、一価の炭化水素基を指す。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各基は、直鎖状、すなわち直線の鎖、または分枝状とすることができる。それはまた、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、Ｏ−アルキル基）、アルキルカルボニル基またはアルキル置換アミノ基の部分であるとき、またはそれらが置換されているときにも適用する。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個、または１個、２個、３個もしくは４個とすることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基およびアルキニル基中の二重結合および三重結合は、それぞれ、任意の位置において存在することができる。アルケニルおよびアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニルまたはヘキサ−５−イニルである。置換されているアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、それぞれの化合物が十分に安定であって薬物物質としての使用のような所望の目的のために好適であるならば、任意の位置で置換されていてもよい。特定の基および式Ｉの化合物が十分に安定であって薬物物質としての使用のような所望の目的のために好適であることがまず必要であることは、一般に、式Ｉの化合物中のすべての基の定義について適用する。

互いに独立に、かつ任意の他の置換基に独立に、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意の位置に位置される１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち前記基は、フッ素置換基によって置換されていなくてもよいし、またはフッ素置換基によって、例えば１つ、２つもしくは３つの、１つもしくは２つの、または１つのフッ素置換基によって置換されていてもよい。フッ素置換の前記基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルである。

用語「アルカンジイル」または「アルキレン」は、本明細書では、飽和の、二価の炭化水素基を指す。用語「アルケンジイル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価の炭化水素基を指し、ここで各二重結合は、Ｅ−またはＺ−配置を有することができる。用語「アルキンジイル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の炭化水素基を指す。適用可能である限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの各基についての先の説明は、アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルの各基に対応して適用し、したがって、これは、同様に直鎖状および分枝状とすることができる。二価のアルキル基の例は、ＣＨ_２−（＝メチレン）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。

用語「シクロアルキル」は、本明細書では、特段の指定がない限り、単環式である、飽和の炭化水素環系の一価の基を指す。単環式のシクロアルキル基中で、環炭素原子の数は、例えば３個、４個、５個、６個、７個または８個とすることができる。本発明の一実施形態では、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、任意の他のシクロアルキル基中の環炭素原子の数とは独立に、３個、４個、５個または６個であり、別の実施形態では３個または４個であり、別の実施形態では３個であり、別の実施形態では５個または６個であり、別の実施形態では５個であり、別の実施形態では６個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語「複素環」は、本明細書では、特段の指定がない限り、上記に定義したシクロアルキルを指し、ここでヘテロシクロアルキル系が安定であって薬物物質としての使用のような式Ｉの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、１個、２個、３個または４個の炭素原子は、窒素または酸素原子によって置き換えられる。それぞれの複素環基の定義に応じて、本発明の一実施形態では、複素環基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、任意の他の複素環基中の環ヘテロ原子の数とは独立に、１個または２個であり、別の実施形態では２個であり、別の実施形態では１個であり、ここで環ヘテロ原子は同一であることもでき、異なることもできる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の環炭素原子または飽和の環窒素原子によって結合されるが、例外としてスピロ原子または橋頭位原子がある。

好例な単環式のヘテロシクロアルキル基は、環系の、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたは１，４−ジオキサンから誘導されるがこれらに限定されない：

一実施形態では、単環式のヘテロシクロアルキル基は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから誘導される：

用語「アリール」は、本明細書では、芳香族炭化水素から１個の水素を除去して誘導される基を指し、例えばフェニルである。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、ここで１個、２個または３個の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられる、完全に不飽和な単環式の環系から誘導される基を指す。環ヘテロ原子は、一般に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、ここで、Ｎは、水素原子または置換基を担持している環窒素原子、ならびに水素原子または置換基を担持していない環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、複素環系が安定であって薬物物質としての使用のような式Ｉの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、任意の位置に位置することができる。ヘテロアリール基は、５員または６員の単環式の環から誘導される。

好例なヘテロアリール系は、以下の環系から誘導されるがこれらに限定されない：ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（＝［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１，２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジンまたは［１，３，５］トリアジン。

１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されているフェニルのような基および芳香族複素環の残基は、置換されていなくてもよいし、または例えば、任意の位置に位置することができる１つ、２つもしくは３つの、もしくは１つもしくは２つの、もしくは１つの同一のもしくは異なる置換基によって置換されていてもよい。親環系中で、５員環中の環窒素原子上に水素原子を担持している芳香族窒素複素環、例えばピロールまたはイミダゾール環は、例えば、環炭素原子上で、かつ／またはこうした環窒素原子上で置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、こうした環窒素原子上の置換基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル基から選ばれ、すなわちこうした芳香族複素環中の環窒素原子は、水素原子または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル置換基を担持している。それが、芳香族複素環およびそれらが水素原子または置換基を担持できる任意の他の複素環中の環窒素原子について述べられるとき、こうした環窒素原子は、水素原子もしくは置換基を担持しているか、またはそれらは水素原子もしくは置換基を担持していないか、のいずれかである。水素原子もしくは置換基を担持している環窒素原子は、例えばピロールもしくはイミダゾール中に存在している、窒素を含む芳香族５員環において、かつ飽和環を含む非芳香族環において、出現する。水素原子または置換基を担持している環窒素原子に加えて任意のさらなる環窒素原子を含む、それらが正電荷形態で存在していない限り水素原子または置換基を担持していない環窒素原子は、チアゾール、イミダゾールまたはピリジン中に存在するような芳香族環において出現し、かつ例えば、ここでそれらが二重結合の部分である非芳香族環において出現し、かつそれらは、そこを介して環が結合される環窒素原子として出現する。式Ｉの化合物中の芳香族複素環中の好適な環窒素原子、例えばピリジン環中の環窒素原子は、一般に、Ｎ−オキシドとして、または第四級塩として、例えばＮ−メチル塩のようなＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル塩として存在することもでき、ここで、本発明の一実施形態では、こうした第四級塩における対アニオンは、生理学的に許容される塩を形成している酸から誘導される生理学的に許容されるアニオンである。

一置換のフェニル基では、置換基は、２位、３位または４位に位置することができる。二置換のフェニル基では、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に位置することができる。三置換のフェニル基では、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位に位置することができる。

環ヘテロ原子は、複素環系が当技術分野において公知であり、安定であって薬物物質としての使用のような式Ｉの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、任意の位置に位置することができる。本発明の一実施形態では、２つの環酸素原子は、任意の複素環の近接した環の位置に存在することができず、別の実施形態では、酸素および硫黄から選ばれる２つの環ヘテロ原子は、任意の複素環の近接した環の位置に存在することができない。複素環基上の置換基は、任意の位置に位置することができる。例えば、ピリジン−２−イル基中で、置換基は、３位および／または４位および／または５位および／または６位に位置することができ、ピリジン−３−イル基中で、置換基は、２位および／または４位および／または５位および／または６位に位置することができ、ピリジン−４−イル基中で、置換基は、２位および／または３位および／または５位および／または６位に位置することができる。

オキソ基が炭素原子に結合しているとき、それは、親系の炭素原子上の２個の水素原子を置き換える。したがって、鎖中または環中のＣＨ_２基がオキソによって、すなわち二重に結合した酸素原子によって置換されているとき、それは、ＣＯ基となる。明らかに、オキソ基は、例えばフェニル基中のような芳香族環中で、炭素原子上の置換基として出現することができない。

本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物のすべての立体異性体を含む。各キラル中心について、任意の他のキラル中心とは独立に、式Ｉの化合物は、Ｓ配置に、または実質的にＳ配置に存在することができ、またはＲ配置に、もしくは実質的にＲ配置に存在することができ、またはＳ異性体とＲ異性体との任意の比の混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにすべての比における２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーとして存在できる本発明による化合物は、左旋性対掌体として、かつ右旋性対掌体としての双方で、エナンチオマーとして純粋な形態で存在することができ、ならびにラセミ化合物を含む、すべての比における、２つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。Ｅ／Ｚ異性、またはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性の場合、例えば二重結合上に、またはシクロアルキル環のような環上に、本発明は、Ｅ形態とＺ形態との双方、またはｃｉｓ形態とｔｒａｎｓ形態との双方、ならびにすべての比におけるそれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施形態では、２つまたはそれ以上の立体異性体で出現し得る化合物は、純粋な、または実質的に純粋な、個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば常法で、異性体の混合物を分離することによって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化で、合成における立体化学的に均一な出発材料の使用によって、または立体選択的な合成によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または出発材料の段階で、または合成の中間で実施することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物のすべての互変異性体を含む。

式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の酸性基および／または塩基性基、すなわち塩を形成する基を含む場合、本発明はまた、生理学的にまたは毒物学的に許容される、それらの対応する塩、すなわち非毒性の塩、特にそれらの医薬として許容される塩を含む。

本発明は、さらに、式Ｉの化合物のすべての溶媒を含み、例えば、インビトロで必ずしも薬理学的活性を呈さないが、インビボで医薬として活性な化合物へ転換される、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノールのようなアルコールを伴う水和物または付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、およびさらに式Ｉの化合物のプロドラッグおよび誘導体、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドを含む。

本発明の化合物は、他の薬理学的に活性な化合物、例えばＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１４に挙げられているすべての薬物、例えばＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１４、第１２章に挙げられているすべての抗糖尿病薬、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１４、第０６章に挙げられているすべての体重低減薬または食欲抑制薬、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１４、第５８章に挙げられているすべての脂質低減薬、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１４、第１７章に挙げられているすべての抗高血圧薬、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅに挙げられているすべての腎臓保護薬、またはＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１４、第３６章に挙げられているすべての利尿剤と、広く配合され得る。

該有効成分配合物は、患者に、有効成分を別々に投与するか、または複数の有効成分が１つの医薬製品中に存在する配合製品の形態で投与するかのいずれかによって適用することができる。別々に投与されるとき、投与は同時に起きるか、または任意の順序で連続して起きる。本発明の化合物および他の医薬としての有効成分の量、ならびに投与の相対的タイミングは、組み合わせた所望の治療効果を達成するために選択されることになる。該配合物の投与は、付随的に、（１）すべての医薬としての有効成分を含む統一した医薬組成物中に；または（２）それぞれが、医薬としての有効成分のうちの少なくとも１種を含む別々の医薬組成物中に、ある。あるいは、配合物は、連続して別々に投与されてもよく、ここで、１種の治療剤が第１に投与され、他の治療剤が第２に投与され、その逆でもよい。こうした連続的投与は、近い時間であってもよく、または時間的に離れていてもよい。

本明細書でこの後に挙げる有効成分の多くは、ＵＳＰＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＵＳＡＮａｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＮａｍｅｓ、ＵＳＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、２０１４で開示されている。

配合物に好適である治療剤としては、例えば、
抗糖尿病剤が挙げられ、例えば：
インスリン、およびインスリン誘導体、例えば：インスリングラルギン（例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、１００Ｕ／ｍＬ超に濃縮されたインスリングラルギン、例えば２７０〜３３０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン、または３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（ＥＰ２３８７９８９に開示されているもの）、インスリングルリシン（例えばＡｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（例えばＬｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（例えばＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデク（例えばＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（登録商標）、ＩｄｅｇＬｉｒａ（ＮＮ９０６８））、インスリンアスパルトおよびアスパルト製剤（例えばＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））、塩基性インスリンおよび類似体（例えばＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ペグ化されたインスリンリスプロ（例えばＬＹ−２７５５８５）、長期作用性インスリン（例えばＮＮ１４３６、Ｉｎｓｕｍｅｒａ（ＰＥ０１３９）、ＡＢ−１０１、ＡＢ−１０２、ＳｅｎｓｕｌｉｎＬＬＣ）、中期作用性インスリン（例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｎ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｎ）、速効性および短期作用性インスリン（例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）（ＶＩＡｊｅｃｔ（登録商標））、ＰＨ２０ｉｎｓｕｌｉｎ、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標））、予混合インスリン、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、ｉｎｓｕｌｉｎｐｌｕｓＳｙｍｌｉｎ（登録商標）、ＰＥ−０１３９、ＡＣＰ−００２ｈｙｄｒｏｇｅｌｉｎｓｕｌｉｎ、および経口、吸入、経皮、かつ口腔または舌下のインスリン（例えばＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｅｇｏｐｉｌ、ＴＰＭ−０２ｉｎｓｕｌｉｎ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）ｏｒａｌｉｎｓｕｌｉｎ、ＯＲＭＤ−０８０１、Ｏｓｈａｄｉｏｒａｌｉｎｓｕｌｉｎ、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））。さらに好適なのは、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合している、それらのインスリン誘導体である。
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体作動薬、例えば：リキシセナチド（例えばＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エキセナチド（例えばｅｘｅｎｄｉｎ−４、ｒＥｘｅｎｄｉｎ−４、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、ｅｘｅｎａｔｉｄｅＮｅｘＰ）、リラグルチド（例えばＶｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ＡＣＰ−００３、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド（ＨＭ−１１２６０Ｃ）、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１Ｅｌｉｇｅｎ、ＡＢ−２０１、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、ＮＮ９９２６、ＮＮ９９２７、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−３０９１、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エクセナチド−ＸＴＥＮ（ＶＲＳ−８５９）、エクセナチド−ＸＴＥＮ＋グルカゴン−ＸＴＥＮ（ＶＲＳ−８５９＋ＡＭＸ−８０８）およびポリマー結合ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体。
ＧＬＰ−１／ＧＩＰ二重作動薬（例えばＲＧ−７６９７（ＭＡＲ−７０１）、ＭＡＲ−７０９、ＢＨＭ０８１、ＢＨＭ０８９、ＢＨＭ０９８）。
ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体二重作動薬（例えばＢＨＭ−０３４、ＯＡＰ−１８９（ＰＦ−０５２１２３８９、ＴＫＳ−１２２５）、ＴＴ−４０１／４０２、ＺＰ２９２９、ＬＡＰＳ−ＨＭＯＸＭ２５、ＭＯＤ−６０３０）。
ＧＬＰ−１／ガストリン二重作動薬（例えばＺＰ−３０２２）。

他の好適な配合パートナーは：
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）、またはそれらの類似体のような、さらなる胃腸ペプチド、および膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはそれらの類似体。
グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびそれらの類似体。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えば：アログリプチン（例えばＮｅｓｉｎａ（登録商標）、Ｋａｚａｎｏ（登録商標））、リナグリプチン（例えばＯｎｄｅｒｏ（登録商標）、Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標））、サキサグリプチン（例えばＯｎｇｌｙｚａ（登録商標）、ＫｏｍｂｏｇｌｙｚｅＸＲ（登録商標））、シタグリプチン（例えばＪａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（登録商標）、ＪａｎｕｍｅｔＸＲ（登録商標））、アナグリプチン、テネリグリプチン（例えばＴｅｎｅｌｉａ（登録商標））、トレラグリプチン、ビルダグリプチン（例えばＧａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｇａｌｖｕｍｅｔ（登録商標））、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、ＤＡ−１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、ＫＲＰ−１０４、ＰＢＬ−１４２７、ピノキサシンヒドロクロリドおよびＡｒｉ−２２４３。
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬、例えば：カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イパラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、ＥＧＴ−０００１４４２、ＬＩＫ−０６６、ＳＢＭ−ＴＦＣ−０３９、およびＫＧＡ−３２３５（ＤＳＰ−３２３５）。
ＳＧＬＴ−２とＳＧＬＴ−１との二重阻害薬（例えばＬＸ−４２１１、ＬＩＫ０６６）。
ＳＧＬＴ−１阻害薬（例えばＬＸ−２７６１、ＫＧＡ−３２３５）、または回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害薬（例えばＧＳＫ−１６１４２３５＋ＧＳＫ−２３３０６７２）のような抗肥満薬物との配合物であるＳＧＬＴ−１阻害薬。
ビグアニド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）。
チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、グリタゾン類似体（例えばロベグリタゾン）。
ペロキシソーム増殖剤−活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター（例えばサログリタザール（例えばＬｉｐａｇｌｙｎ（登録商標））、ＧＦＴ−５０５）、またはＰＰＡＲガンマ部分的作動薬（例えばＩｎｔ−１３１）。
スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、Ａｍａｒｙｌ（登録商標）、グリピジド）およびメグリチニド（例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）。
アルファグルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ミグリトール、ボグリボース）。
アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチド、Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））。
Ｇタンパク質共役型受容体１１９（ＧＰＲ１１９）作動薬（例えばＧＳＫ−１２９２２６３、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＡＲＲＹ−９８１、ＺＹＧ−１９、ＤＳ−８５００、ＨＭ−４７０００、ＹＨ−Ｃｈｅｍ１）。
ＧＰＲ４０作動薬（例えばＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、Ｐ−１１１８７、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ−０１１−６７、ＡＭ−１６３８、ＡＭ−５２６２）。
ＧＰＲ１２０作動薬およびＧＰＲ１４２作動薬。
全身性または低吸収性ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１）作動薬（例えばＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５、ＳＢ７５６０５０）。

他の好適な配合パートナーは：
糖尿病免疫療法薬、例えば：経口Ｃ−Ｃケモカイン受容体タイプ２（ＣＣＲ−２）拮抗薬（例えばＣＣＸ−１４０、ＪＮＪ−４１４４３５３２）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）拮抗薬（例えばＡＣ−２０１）、または経口モノクローナル抗体（ＭｏＡ）（例えばメタロザミド、ＶＶＰ８０８、ＰＡＺ−３２０、Ｐ−１７３６、ＰＦ−０５１７５１５７、ＰＦ−０４９３７３１９）。
メタボリック症候群および糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば、核因子カッパＢ阻害薬（例えばＴｒｉｏｌｅｘ（登録商標））。
アデノシンモノホスフェート活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激剤、例えば：イメグリミン（Ｉｍｅｇｌｉｍｉｎ）（ＰＸＬ−００８）、デビオ（Ｄｅｂｉｏ）−０９３０（ＭＴ−６３−７８）、Ｒ−１１８。
１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１−ベータ−ＨＳＤ−１）の阻害薬（例えばＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）。
グルコキナーゼの活性化剤（例えばＰＦ−０４９９１５３２、ＴＴＰ−３９９（ＧＫ１−３９９）、ＧＫＭ−００１（ＡＤＶ−１００２４０１）、ＡＲＲＹ−４０３（ＡＭＧ−１５１）、ＴＡＫ−３２９、ＴＭＧ−１２３、ＺＹＧＫ１）。
ジアシルグリセノールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害薬（例えばプラジガスタット（ＬＣＱ−９０８））、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬（例えばトロダスクエミン）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬。
グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３作動薬（例えばＭＫ−４２５６）。

１種またはそれ以上の脂質低減剤もまた、配合パートナーとして好適であり、例えば：３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ−レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）阻害薬、例えばシムバスタチン（例えばＺｏｃｏｒ（登録商標）、Ｉｎｅｇｙ（登録商標）、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標））、アトルバスタチン（例えばＳｏｒｔｉｓ（登録商標）、Ｃａｄｕｅｔ）、ロスバスタチン（例えばＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（例えばＬｉｐｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｓｅｌｉｐｒａｎ（登録商標））、フルバスタチン（例えばＬｅｓｃｏｌ（登録商標））、ピタバスタチン（例えばＬｉｖａｚｏ（登録商標）、Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、ロバスタチン（例えばＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン（例えばＣｏｍｐａｃｔｉｎ（登録商標））、リバスタチン、セリバスタチン（Ｌｉｐｏｂａｙ（登録商標））、フィブレート、例えばベザフィブレート（例えばＣｅｄｕｒ（登録商標）ｒｅｔａｒｄ）、シプロフィブレート（例えばＨｙｐｅｒｌｉｐｅｎ（登録商標））、フェノフィブレート（例えばＡｎｔａｒａ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｅｎ（登録商標）、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標））、ゲムフィブロジル（例えばＬｏｐｉｄ（登録商標）、Ｇｅｖｉｌｏｎ（登録商標））、エトフィブレート、シムフィブレート、ロニフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、ニコチン酸およびその誘導体（例えばナイアシンの徐放性製剤を含むナイアシン）、ニコチン酸受容体１作動薬（例えばＧＳＫ−２５６０７３）、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、アセチル−ＣｏＡ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えばアバシミブ）、コレステロール吸収阻害薬（例えばエゼチミブ、Ｅｚｅｔｒｏｌ（登録商標）、Ｚｅｔｉａ（登録商標）、Ｌｉｐｔｒｕｚｅｔ（登録商標）、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、Ｓ−５５６９７１）、胆汁酸−結合物質（例えばコレスチラミン、コレセベラム）、回腸型胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害薬（例えばＧＳＫ−２３３０６７２、ＬＵＭ−００２）、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬（例えばロミタピド（ＡＥＧＲ−７３３）、ＳＬｘ−４０９０、グラノタピド）、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）のモジュレーター（例えばアリロクマブ（ＲＥＧＮ７２７／ＳＡＲ２３６５５３）、ＡＭＧ−１４５、ＬＧＴ−２０９、ＰＦ−０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ−３０６、ＡＬＮ−ＰＣＳ、ＢＭＳ−９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ−３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ−２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ−２、ＳＸ−ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）、ＬＤＬ受容体上昇調節剤、例えば肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬（例えばエプロチローム（ＫＢ−２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチローム（ＱＲＸ−４３１）、ＶＩＡ−３１９６、ＺＹＴ１）、ＨＤＬ上昇化合物、例えば：コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬（例えばアナセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５、Ｒ−１６５８、ＬＹ−２４８４５９５、ＤＳ−１４４２）、またはＣＥＴＰ／ＰＣＳＫ９二重阻害薬（例えばＫ−３１２）、ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ１）調節剤、脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害薬（例えばダラプラディブ、Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、バラスプラディブ（ｖａｒｅｓｐｌａｄｉｂ）、リラプラディブ）、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー（例えばＲＶＸ−２０８、ＣＥＲ−００１、ＭＤＣＯ−２１６、ＣＳＬ−１１２）、コレステロール合成阻害薬（例えばＥＴＣ−１００２）、脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）およびオメガ−３脂肪酸およびその誘導体（例えばイコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、ＡＫＲ−０６３、ＮＫＰＬ−６６、ＰＲＣ−４０１６、ＣＡＴ−２００３）。

他の好適な配合パートナーは、肥満の治療のための１種またはそれ以上の活性物質であり、例えば：
ブロモクリプチン（例えばＣｙｃｌｏｓｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、フェンテルミンおよびフェンテルミン製剤または配合物（例えばアジペックス（Ａｄｉｐｅｘ）−Ｐ、イオナミン、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））、ベンズフェタミン（例えばＤｉｄｒｅｘ（登録商標））、ジエチルプロピオン（例えばＴｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンジメトラジン（例えばＡｄｉｐｏｓｔ（登録商標）、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標））、ブプロピオンおよび配合物（例えばＺｙｂａｎ（登録商標）、ＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎＸＬ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）、Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、シブトラミン（例えばＲｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））、トピラマート（例えばＴｏｐａｍａｘ（登録商標）、ゾニサミド（例えばＺｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、テソフェンシン、ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬（例えばＮａｌｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ナルトレキソン＋ブプロピオン）、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬（例えばＴＭ−３８８３７）、メラニン濃縮性ホルモン（ＭＣＨ−１）拮抗薬（例えばＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体作動薬および部分的作動薬（例えば、ＡＺＤ−２８２０、ＲＭ−４９３）、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）またはＮＰＹ２拮抗薬（例えばベルネペリット、Ｓ−２３４４６２）、ＮＰＹ４作動薬（例えばＰＰ−１４２０、ベータ−３−アドレナリン性受容体の作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５−ヒドロキシトリプトアミン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体の作動薬（例えばロルカセリン、Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、プラムリンチド／メトレレプチン、セチリスタートのようなリパーゼ阻害薬（例えばＣａｍｅｔｏｒ（登録商標））、オルリスタット（例えばＸｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｃａｌｏｂａｌｉｎ（登録商標））、血管形成阻害薬（例えばＡＬＳ−Ｌ１０２３）、ベータヒスチジンおよびヒスタミンＨ３拮抗薬（例えばＨＰＰ−４０４）ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬（例えばＴＴＰ−４３５）、フルオキチンのようなセロトニン再取り込み阻害薬（例えばＦｌｕｃｔｉｎｅ（登録商標））、デュロキセチン（例えばＣｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、セルトラリンのような二重または三重モノアミン取り込み阻害薬（ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み）（例えばＺｏｌｏｆｔ（登録商標））、テソフェンシン、メチオニン、アミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害薬（例えばベロラニブ）、および線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えばＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはプロヒビチン標的ペプチド−１（例えばＡｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））。

さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物との配合物、例えば：一酸化窒素供与体、ＡＴ１拮抗薬またはアンジオテンシンＩＩ（ＡＴ２）受容体拮抗薬、例えばテルミサルタン（例えばＫｉｎｚａｌ（登録商標）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、カンデサルタン（例えばＡｔａｃａｎｄ（登録商標）、Ｂｌｏｐｒｅｓｓ（登録商標））、バルサルタン（例えばＤｉｏｖａｎ（登録商標）、Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、ロサルタン（例えばＣｏｓａａｒ（登録商標））、エプロサルタン（例えばＴｅｖｅｔｅｎ（登録商標）、イルベサルタン（例えばＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標）、ＣｏＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標））、オルメサルタン（例えばＶｏｔｕｍ（登録商標）、Ｏｌｍｅｔｅｃ（登録商標）、タソサルタン、アジルサルタン（例えばＥｄａｒｂｉ（登録商標））、アンジオテンシン受容体二重遮断薬（二重ＡＲＢ）、アンジオテンシン転換性酵素（ＡＣＥ）阻害薬、ＡＣＥ−２活性剤、レニン阻害薬、プロレニン阻害薬、エンドセリン転換性酵素（ＥＣＥ）阻害薬、エンドセリン受容体（ＥＴ１／ＥＴＡ）遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿剤、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン合成阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−２アドレナリン性受容体の拮抗薬、ベータ遮断薬、アルファ−／ベータ−混合遮断薬、カルシウム拮抗薬、カルシウムチャネル遮断剤（ＣＣＢ）、カルシウムチャネル遮断剤の点鼻製剤ジルチアゼム（例えばＣＰ−４０４）、二重ミネラルコルチコイド／ＣＣＢ、中心作用性降圧薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、アミノペプチダーゼ−Ａ阻害薬、バソペプチド阻害薬、ネプリリシン−ＡＣＥ阻害薬またはネプリリシン−ＥＣＥ阻害薬のようなバソペプチド二重阻害薬、二重作用性ＡＴ受容体−ネプリリシン阻害薬、ＡＴ１／ＥＴＡ二重拮抗薬、糖化最終産物（ＡＧＥ）破壊剤、組み換えレナラーゼ、抗ＲＡＡＳ（レニン−アンジオテンシン−アルデステロン−系）ワクチンのような血圧ワクチン、ＡＴ１−またはＡＴ２−ワクチン、抗高血圧反応を伴う遺伝子多型性のモジュレーターのような高血圧薬理ゲノミクスをベースとする薬物、血小板凝集阻害薬など、またはそれらの配合物が好適である。

別の態様では、本発明は、配合パートナーとして上に記載した活性物質のうちの少なくとも１種と配合させた、本発明による化合物または生理学的に許容されるその塩に、ＧＰＲ１１９へ結合させてその活性度をモジュレートすることによって影響を及ぼすことができる、疾患または症状の治療または予防のために好適である薬品を製造するための使用に関する。これは、好ましくはメタボリック症候群の関連における疾患であり、具体的には上記に列挙した疾患または症状のうちの１つ、最も具体的には糖尿病もしくは肥満、またはそれらの合併症である。

本発明による化合物、または生理学的に許容されるその塩の、１種またはそれ以上の活性物質との配合による使用は、同時に、別々に、または連続して行われる。

本発明による化合物、または生理学的に許容されるその塩の、別の活性物質との配合による使用は、同時にまたは時差をもって行われるが、特に短い時間間隔内に行われる。それらが同時に投与される場合、２種の活性物質は、患者に一緒に付与され；それらが時差をもって使用される場合、２種の活性物質は、患者に、１２時間以下、特定すると６時間以下の期間内に付与される。

つまり、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、またはこうした化合物の生理学的に許容される塩、および配合パートナーとしての上に記載した活性物質のうちの少なくとも１種、場合により１種またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含む、薬剤に関する。

本発明による化合物、または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物、およびそれらと配合する追加の活性物質は、双方ともが、１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよく、または例えばいわゆるパーツ型キットとして、同一のまたは２種の異なる製剤中に別々に存在してもよい。

本発明による化合物は、それ自体による医薬として互いの混合物において、または医薬組成物の形態で、動物、特にヒトを含む哺乳類へ投与することができる。投与は、経口的に、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性、アルコール性および油性溶液を含む液剤、ジュース、ドロップ剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で、直腸に、例えば坐薬の形態で、または非経口的に、例えば皮下、筋肉または静脈注射または点滴用の液剤の形態で、具体的には水溶液剤の形態で実施できる。

経口投与のための好適な医薬組成物は、分離されたユニットの形態であってもよく、例えばカプセル剤、カシェ剤、薬用キャンディーまたは錠剤であってもよく、それらのそれぞれは、散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として、規定量の式Ｉの化合物を含む。これらの組成物は、既に挙げたように、任意の好適な医薬の方法で製造されてもよく、有効成分と担体（これは１種またはそれ以上の追加の成分からなっていてもよい）とを接触させる工程を含む。組成物は、一般に、有効成分を、液体かつ／または微細固体担体と、均一に、かつ均質に混合し、その後、必要な場合、製品を付形することによって製造される。したがって、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１種またはそれ以上の追加の成分と圧縮するまたは成形することによって製造することができる。圧縮された錠剤は、必要に応じて、好適な装置中で、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈液および／または１種の（またはそれ以上の）界面活性剤／分散剤と混合された、例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。成形された錠剤は、粉末形態であって不活性な液状希釈剤で湿潤化された化合物を、好適な装置中で成形することによって製造することができる。

経口（舌下）投与に好適である医薬組成物は、式Ｉの化合物を香料と共に含む薬用キャンディー、典型的にはスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントガム、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性な塩基中に化合物を含んだトローチ剤を含む。

被覆された製剤、および被覆された徐放性製剤、特に酸および胃液に耐性のある製剤もまた、本発明の枠組み内に属する。胃液に耐性のある好適なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。

直腸投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。それらは、式Ｉの化合物を、１種またはそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合して、得られた混合物を付形することによって製造することができる。

非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌した水性の製品を含み、それは、好ましくは意図されたレシピエントの血液と等張である。これらの製品は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた、皮下、筋肉内または皮内注射によって行われる。これらの製品は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌して血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、０．１〜５重量％の活性化合物を含む。

他の好適な投与形態は、例えば、経皮的もしくは局所的な投与であり、例えば軟膏剤、クリーム剤、チンキ剤、スプレー剤、散剤もしくは経皮治療系の形態であり、または吸入投与であり、例えば点鼻スプレー剤もしくはエアロゾル混合物の形態、またはマイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドのような形態である。

皮膚への局所的使用に好適な医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用される担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの物質のうちの２種またはそれ以上の配合物である。有効成分は、一般に、組成物の０．１〜１５重量％、例えば０．５〜２重量％の濃度で存在する。

経皮投与もまた可能である。経皮での使用に好適な医薬組成物は、長期に患者の表皮と近く接触するのに好適である単一のパッチ剤の形態であってもよい。こうしたパッチ剤は、必要に応じて緩衝され、粘着液中に溶解されかつ／または分散される、またはポリマー中に分散される水溶液中の有効成分を好適に含む。好適な有効成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。エレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって放出される有効成分に対しては、特別な選択肢があり、それは、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、２（６）：３１８（１９８６）に記載されている。

本発明による化合物は、さらに、局所的な薬物送達のための系において使用することができ、例えばステント内の再狭窄を予防するもしくは低減させるための被覆されたステント中で、またはカテーテルの手段によって該化合物を局所的に適用することによって、使用することができる。適切な投与形態は、とりわけ、治療する疾患、およびその重症度に依る。

所望の治療効果を達成するための本発明による化合物の用量は、多くの要素、例えば、選ばれた特定の化合物、意図された使用、投与の方法、および患者の臨床的症状に依る。１日量は、一般に１日当たりおよび体重１キログラム当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内の用量は、例えば０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、これは、好適には、１キログラム当たり、かつ１分あたり、１０ｎｇ〜１００ｎｇの点滴として投与することができる。これらの目的のための好適な点滴の溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１００ｍｇを含んでもよい。単回用量は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの有効成分を含んでもよい。したがって、注射器用のアンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含んでもよく、経口投与性の単回用量の製剤、例えば錠剤またはカプセルは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含んでもよい。上記に挙げた症状の予防および／または治療のために、式Ｉの化合物それ自体が化合物として使用されてもよいが、それらは、好ましくは、医薬組成物の形態で、適合可能な担体と共に存在する。担体は、当然ながら、それが組成物の他の成分と適合可能であって患者の健康に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。担体は、固体であっても液体であっても、その双方であってもよく、好ましくは単回用量として、例えば錠剤として（それは０．０５重量％〜９５重量％の有効成分を含んでもよい）、該化合物と共に処方される。他の医薬としての活性物質が、同様に存在してもよく、それは、式Ｉの他の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、公知の製剤方法のうちの１つによって製造されることができ、これは、有効成分を、医薬として許容される担体および／または賦形剤と混合することから本質的になる。

本発明の別の主題は、それによって化合物が得られうる、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物の製造の方法であり、それらを以下に概要として記す。

略語
この文書内の略語は、本明細書において特段の定義をしていない限り、略語に共通した意味を有する。使用する略語の、好例なリストを以下に見出すことができる。

合成方法
スキームの処方における変形は、他の意味が付与されていない限り、上記に定義した部分を表す。可変のＲは、本明細書では、特に例えば式ＩのＣＲ１１Ｒ１２Ｒ３０およびＲ３１によって規定される１つまたは２つの置換基を表す。この章でそこへの参照がなされる典型的手順の詳細な記載を、この実施例の章で見出すことができる。

式Ｉを有する本発明の化合物は、公知の合成手順を組み合わせることによって製造することができる。第１の方法では、３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（Ａ’）（ラセミ混合物として、かつエナンチオマーの双方の形態として市販されている）を、インダノンＢ（典型的には、Ｈａｌは、ＢｒまたはＩである）とカップリングさせて、中間体Ｃを得る。好適なカップリング条件の例（ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、カルボン酸セシウム）を、典型的手順１において見出すことができる。Ｃにおけるヒドロキシ基の、好適な脱離基（ＬＧは、例えばＢｒ、Ｉ、ＯＴｓまたはＯＰＰｈ_３ ^＋である）への転換は、種々の公知の試薬（例えばＰＰｈ_３／Ｉ_２、ＰＰｈ_３／ＣＢｒ_４、ＰＰｈ_３／ＤＩＡＤまたはＴｓＣｌ／ＮＥｔ_３）で達成することができて中間体Ｄが得られ、これは、単離させてもよく、または単離なしで、適切な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＮａＨ）を使用してタイプＥのヒドロキシル−アリール構成要素と反応させてもよい。例えば、典型的手順３における条件を、カップリング中間体ＣおよびＥへ適用して化合物Ｉを得てもよい。
化合物Ｉを合成する第２の方法は、Ａ’を上記に挙げた試薬と反応させて製造することができる、３位が脱離基（ＬＧ）で置換されているピロリドン−２−オン（構造体Ｆ）から出発する。構造体Ｆを作製するための他の手順は公知である（例えば２，４−ジブロモ−ブチルアミドの塩基促進性の環化）。中間体Ｆは、単離してもよく、またはその場で生成させ、ヒドロキシ−アリールＥと反応させて（典型的には上に記載した塩基の存在下で）、中間体Ｇを得てもよい。最後の工程として、ハロゲン化アリールＢとの銅触媒化カップリングにより、所望の化合物Ｉを得る（スキーム１）。

ハロゲン化アリールＢは、３−（４−ハロ−フェニル）−プロピオン酸（Ｒによって置換されている）から誘導されるカルボニルクロリドのフリーデル−クラフツ環化によって製造することができ、これは、最終的に、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１Ｃの位置でさらに置換されていてもよい。ハロゲン化物Ｂを合成する他の好適な方法としては、前記の、置換されたプロピオン酸の、酸（例えば硫酸）触媒化環化が挙げられる。

化合物Ｉを合成する別の方法では、開始点として構造体Ｈのアリールブロミドを使用する。構造体Ｈは、上に記載した方法によって得ることができる。例えばハロゲン化アリールＢ（Ｒ^１ａ＝Ｂｒ）を、タイプＧのピロリジノンへカップリングしてもよい。構造体Ｈのさらなる同化を、ブロモ原子を、ハロゲン化物、シアノまたはアルキル基のような他の置換基に置き換える、遷移金属触媒化反応によって行うことができる。こうした反応のための例示は、スキーム２において見出すことができる。

特定の化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ６）は、ハロゲン化アリールＢを、ヒドロキシピリジンＥ（Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ６）とカップリングさせることによって製造してもよい。前記ヒドロキシ−ピリジンＥは、５−ブロモ−２−ハロ−ピリジンの２位にあるハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の置換によって製造してもよく、これは、ＨＺ−Ｒ^３−Ｒ^４（Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ６）のタイプの求核試薬を使用してＲ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃで置換し、続いて５−ブロモ−置換基をヒドロキシ基へ転換する（例えば、ビス−ピナコラート−二ホウ素とのパラジウム触媒化カップリングにより導入されたボロネート基の酸化による）。求核試薬置換反応の好例な条件については典型的手順６を、ボロネート−酸化条件の例については典型的手順５および５ａを、ボロネート基を組み込む条件の例については典型的手順４を、全体的な方法の例示についてはスキーム３を参照されたい。
化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｏ、Ｓ）中のベンジル基（Ｒ^３−Ｒ^４＝ＣＨ_２−Ｐｈ）を、例えば水素化分解によって開裂させて中間体Ｊを得てもよく、これを、ＬＧ−Ｒ^３’−Ｒ^４’（Ｒ^３’およびＲ^４’は、それぞれＲ^３およびＲ^４のように定義される）によってアルキル化させて化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｏ、Ｓ）を生成してもよい。
例えば、構造体Ｊは、２−ヒドロキシ−ピリジン（Ｚ＝Ｏ）であってもよく、これは、光延条件下でアルキル化させてもよく（ＰＰｈ_３／ＤＩＡＤ；例えば典型的手順３を参照されたい）、アルコールＨＯ−Ｒ^３’−Ｒ^４’で出発する。トリフェニルホスフィンを、ポリマーとして反応物中へ導入してもよい。ＤＩＡＤを、他のアゾジカルボキシレート（例えばＤＥＡＤ）と置き換えてもよい。

本発明の他の特定の化合物は、ヒドロキシピロリジノンＣを６−ブロモ−３−ピリジノールと、光延条件下で反応させ、続いてＢｒ原子をＺ−Ｒ^３−Ｒ^４によって遷移金属触媒置換することによって製造することができる。

合成シークエンスにおける工程の順序の変形により、化合物Ｉを製造するさらなる方法が得られる。例えば中間体Ｆは、６−ブロモ−ピリジン−３−オールと反応させて、続いてブロモ置換基をＺ−Ｒ^３−Ｒ^４と交換して中間体Ｇ（Ｙ＝Ｎ）を得てもよい。最後の工程で、ハロゲン化アリールＢとのカップリングにより、再び化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ）が得られ、これはスキーム４に例示している。

化合物Ｉを製造する別の方法では、二環式アルコールＫ（例えばケトンＢの還元によって得られる）を、ピロリジノンＧとのＣｕＩ触媒化カップリング反応における物質として使用する。得られた中間体Ｌを酸化させて（例えばＭｎＯ_２またはデス−マーチンペルヨージナンによって）、所望の化合物Ｉを得、これはスキーム５で例示している。

式Ｉ（Ｒ３０＝ＣＯＯＨ）の他の化合物は、Ｒ基中のエステル官能基［Ｒ３０＝ＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル］を開裂することによって得ることができる（好例の条件のための典型的手順７を参照されたい）。さらに他の化合物Ｉ（Ｒ３０＝ＣＯＮＲ１４Ｒ１５）が、例えばＥＤＣＩをカップリング試薬として使用して、前記酸を、構造体ＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンと反応させることによって得られる（好例な条件については、典型的手順８を参照されたい）。

分析方法
実施例を、標準の分析方法によって特徴付けた。これには、少なくとも２つの方法（例えばＨＰＬＣ、ＭＳ、^１Ｈ−ＮＭＲから選択される）が挙げられる。具体的には、ＭＳおよびＨＰＬＣデータを、分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ）を組み合わせることによって得た。例えば以下のＬＣＭＳ法を使用した。
方法Ａ
カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＢＥＨＣ１８２．１^＊５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相：（Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．０３５％ＦＡ）９８：２（０分）から５：９５（２分）から５：９５（２．６分）から９５：５（２．７分）から９５：５（３分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法：ＥＳ^＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
方法Ｂ
カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＢＥＨＣ１８２．１^＊５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相：（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．０８％ＦＡ）９５：５（０分）から５：９５（１．１分）から５：９５（１．７分）から９５：５（１．８分）から９５：５（２分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法；ＥＳ^＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
方法Ｃ
カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＢＥＨＣ１８２．１^＊５０ｍｍ；１．７μｍ；移動相：（Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．０３５％ＦＡ）９５：５（０分）から５：９５（１．１分）から５：９５（１．７分）から９５：５（１．９分）から９５：５（２分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法：ＥＳ^＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
方法Ｄ
カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＢＥＨＣ１８２．１^＊５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相：（Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．０３５％ＦＡ）９５：５（０分）から５：９５（１．１分）から５：９５（１．７分）から９５：５（１．８分）から９５：５（２分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法：ＥＳ^＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
方法Ｅ
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）１００ Å ２^＊１０ｍｍ、３μｍ；移動相：（Ｈ_２Ｏ＋０．０５％のＴＦＡ）：ＭｅＣＮ９５：５（０分）から５：９５（１．２０分）から３：９７（１．４０分）から９６：４（１．４５分）；流速：１．１ｍＬ／分；温度：３０℃；イオン化方法：ＥＳ^＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。

一般に、ＨＰＬＣデータは、保持時間（Ｒｔ；分で）によって表し；ＭＳデータは、観察されたイオン［Ｍ＋Ｈ］^＋（存在する場合）の質量数（ｍ／ｚ）として得、^１Ｈ−ＮＭＲデータは、観察された信号の化学シフトδ（ｐｐｍ対ＴＭＳで）のリストによって報告する（水素原子の数は、それぞれの信号下面積を用いて求めた；信号の多重度は以下のように特徴付けられる：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い；カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で得る）。重溶媒を、ＮＭＲ分光法のために使用した。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態である。それらは、本発明の範囲を、それを限定することなく、部分的に例示する。
略語および化学記号は、特段の指定がない限り、それらの通常のおよび慣例的な意味を有する。
実施例は、付与された手順および方法によって、製造し、単離し、分析した。あるいは、それらは、上記に詳述した一般の合成方法によって製造することができる。合成方法のさらなる変形は、当業者が提案することもできる。
塩基性基を含む実施例の化合物が、分取ＨＰＬＣによって逆相カラム材料上で精製されたとき、かつ常法の通りに、溶離剤が、水と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリルとのグラジエント混合物であったとき、それらは、いくぶんか、蒸発または凍結乾燥条件のようなワークアップの詳細に応じて、ＴＦＡとのそれらの付加塩の形態で得られた。実施例の化合物の名称、およびそれらの構造式において、こうしたＴＦＡのいかなる存在も特定されない。

実施例１の製造
実施例１−０１（典型的手順１）
６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６２ｍｇ）と、（Ｒ）−３−（（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ）との１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ）を加えた。混合物を、アルゴンの流れで５分間パージし、ＣｕＩ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃にて３０分加熱した。室温まで冷却した後、不溶性材料を、ろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して実施例１−０１を得た。
典型的手順１に本質的に従って、それぞれアリールブロミドおよび３−置換ピロリジノンを使用して、表１の実施例１を製造した。

実施例１−０７を、典型的手順１に従って、（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシカルボニルメチル−１−オキソ−インダン−２−イル）−酢酸メチルエステルと、（Ｒ）−３−［６−（２−シクロプロピル−メトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オンとの反応から、部分的加水分解の生成物として得た。

３−置換ピロリジンー２−オンの製造
３−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−ピロリジン−２−オン（典型的手順２）
ＮａＨ（１．０７ｇ）と、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物に、２，４−ジブロモ−ブチルアミド（３．０ｇ）を０℃にて加えた。３時間後、４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノール（３．３ｇ）を加え、混合物を６５℃にて４時間加熱した。室温で１２時間置いた後、水を加え、混合物をＭＴＢＥで抽出した。有機相を２回洗浄し（２ＮＮａＯＨ）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノール
ベンゼン−１，４−ジオール（２０．０ｇ）と、ＤＭＦ（１００ｍＬ）と、炭酸セシウム（５９．２ｇ）と、１−ブロモ−３−メチル−ブタン（１３．７ｇ）との混合物を、６０℃にて１２時間加熱した。混合物が室温に達した後、それを水とＥＡとに分配した。有機相を２回洗浄し（水）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥＡ／ヘプタン、１：２）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）−３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オン（典型的手順３）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、アルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン（ポリマー、１．８ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｇ）を加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．８７ｇ）を加えた。５分後、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３．１ｇ）および６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−オール（６．０ｇ）を加えた。３０分後、混合物をろ過して、ろ過物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−オール
６−ブロモ−ピリジン−３−オール（８．０ｇ）と４−フルオロフェノール（１５．５ｇ）と炭酸セシウム（３０ｇ）との混合物を１７０℃へ６時間加熱した。混合物が室温に達した後、それを、水とＭＴＢＥとの間に分配した。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥＡ／ヘプタン、１：１．５）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノキシ］−ピロリジン−２−オン
典型的手順３に従った。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンの、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェノールとの反応により、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）−３−［６−（２−シクロプロピル−メトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３．００ｇ）と６−（２−シクロプロピル−メトキシ）−ピリジン−３−オール（４．９０ｇ）とトリフェニルホスフィン（ポリマー、８．５６ｇ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＡＤ（６．６０ｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら加えた。１２時間後、混合物をろ過し、ろ過物を蒸発させた。残留物をＳＧＣ（溶離剤：ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−オール（典型的手順４）
５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（８．００ｇ）とビス（ピナコラート）二ホウ素（８．９１ｇ）と１，４−ジオキサン（５３ｍＬ）との混合物を、アルゴンでパージした。酢酸カリウム（３．４４ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．５７ｇ）を加え、混合物をマイクロ波照射によって１００℃にて１時間加熱した。混合物をろ過し、ろ過物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＳＧＣ（溶離剤：ＥＡ／ヘプタン、１：６）によって精製して、粗製ボロネートを得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

典型的手順５
上記からのボロネートをＴＨＦ（６０ｍＬ）中で溶解させた。水性ＮａＯＨ（５Ｍ）を０℃にて加えた。過酸化水素（水中３０％、３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温まるようにし、４時間撹拌した。該混合物をＭＴＢＥで抽出した。水性相を、希釈したＨＣｌの添加によってｐＨ３〜４に調節し、ＥＡで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（典型的手順６）
２−シクロプロピル−メタノール（６．１５ｇ）とＤＭＦ（１２ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．５ｇ）を０℃にて加えた。室温にて４時間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（６．００ｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。室温にて３０分後、混合物をマイクロ波照射によって１時間、１３０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）−３−［６−（２−シクロプロポキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オン
典型的手順３に従った。６−シクロプロポキシ−ピリジン−３−オールの、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンとの反応により、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−シクロプロポキシ−ピリジン−３−オール
５−ブロモ−２−シクロプロポキシピリジン（ＭｉｌｅｓｔｏｎｅＰｈａｒｍｔｅｃｈ、５００ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液の混合物を冷却し（−７８℃）、ｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中２．５Ｍ、１．４９ｍＬ）を１０分以内に滴下で加えた。２０分後、ホウ酸トリメチル（４２９μＬ）を加えた。２時間後、過酢酸（ＡｃＯＨ中３２％、７８６μＬ）を滴下で加えた。１０分後、反応温度を０℃に変えた。１時間後、混合物をＮａＨＳＯ_３水溶液（５％、５ｍＬ）中へ注入した。混合物をＥＡで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン対ＥＡ／ヘプタン、２：３）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

アリールブロミドの製造
６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（３．１３ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液へ、ＭｎＯ_２（５．３ｇ）を加えた。混合物を室温にて５０時間撹拌した。固体をろ過によって除去した。ろ過物を蒸留させ、残留物をＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
メチル２−（５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（４．５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液へ、ＬｉＡｌＨ_４（７２５ｍｇ）を０℃にて加え、混合物を２時間撹拌しながら室温まで温まるようにした。混合物を、水（２０ｍＬ）を０℃にて加えることによってクエンチし、次いでＮａＯＨ（１５％、９ｍＬ）を加え、続いて水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、残留物をＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート
３−（４−ブロモフェニル）ペンタン二酸（１０．０ｇ）の濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）中溶液を、３時間撹拌しながら１００℃にて加熱した。混合物を０℃まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌しながら５０℃にて加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水中へ注入し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（７：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。エナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＹ−Ｈ２５０^＊４．６ｍｍ、５μｍ；カラム温度：３９．１℃；溶離剤：ＣＯ_２、共溶媒：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ＝１：１（０．１％のＤＥＡ）；共溶媒：２０％）によって達成して、（（Ｓ^＊）−５−ブロモ−３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（速く溶出する方の異性体；予めＳ配置に指定されている）および（（Ｒ^＊）−５−ブロモ−３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（遅く溶出する方の異性体：予めＲ配置に指定されている）を得た。

３−（４−ブロモフェニル）ペンタン二酸
４−ブロモベンズアルデヒド（２５．０ｇ）のエチル３−オキソブタノエート（３５．１ｇ）中溶液に、ピペリジン（２．３ｇ）を加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌し、沈殿物をエタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、固体３８．２ｇを得た。固体（３０．２ｇ）を撹拌しながら少量ずつＮａＯＨ（５０％、５００ｇ）中に加えた。得られた黄色のスラリーを３時間撹拌しながら加熱して還流させた。室温まで冷却した後、混合物を濃縮ＨＣｌで酸性化させて、白色の沈殿物を得た。固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空下で脱水して、標題化合物を、白色の固体として得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

メチル２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート
６−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（３．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（８．５ｍＬ、２Ｍの溶液）を−７８℃にて滴下で加え、混合物を２０分間撹拌しながら０℃まで温まるままにした。混合物を−７８℃まで冷却し、メチル２−ブロモアセテート（４．３５ｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌しながら室温まで温まるままにした。混合物を水中へ注入し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート
ジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ）と、ＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中３．４ｍＬ、２．６Ｍ）を−７８℃にて加えた。３０分後、６−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下で加えた。３０分後、メチル２−ブロモアセテート（１．３４ｇ）を滴下で加えた。混合物を２時間撹拌しながら室温まで温まるままにした。混合物をアンモニウムクロリド溶液（１０％、水性）中へ注入し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残留物をＳＧＣ（ヘプタン対ＥＡ／ヘプタン＝４：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。第２の生成物として、（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシカルボニルメチル−１−オキソ−インダン−２−イル）−酢酸メチルエステルを単離した。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
６−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダン−１−オール（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ_２（２５０ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃にて５時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−インダン−１−オール
メチル２−（６−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（０．３０ｇ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１ｍＬ、１Ｍ）を−２０℃にて加えた。混合物を１時間撹拌して室温まで温まるままにした。揮発物を除去し、残留物をＥＡと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート
メタノール（４５ｍＬ）に、ＳＯＣｌ_２（２．４９ｇ）を０℃にて加え、続いて２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を４時間撹拌しながら室温まで温まるままにした。溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。残留物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ペンタン二酸（５．０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ_２（７．８ｇ）を室温にてゆっくりと加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を高真空下で脱水した。残留物に、ＡｌＣｌ_３（８．７ｇ）を加え、次いで１３０℃まで１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体をＥＡに溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、残留物をＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ペンタン二酸
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３５ｇ）のエチル３−オキソブタノエート（４４．８ｇ）中溶液に、ピペリジン（２．９３ｇ）を室温にて加え、混合物を１５時間撹拌した。粗製物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）によって精製して、無色の油３９ｇを得た。油（１２ｇ）をＮａＯＨ（２０ｍＬ、５０％）に加えた。得られたスラリーを１６時間撹拌しながら加熱して還流させた。氷浴中で冷却後、混合物を濃縮ＨＣＬの添加によって酸性化させて、白色の沈殿物を得た。固体をろ過によって回収し、脱水して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（８５０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｇ）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ）およびＨＯＢｔ（８４０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中３．１ｍＬ、２Ｍ）の溶液を加えた。混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ×３）とに分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮した。残留物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸
５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（４７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、濃縮ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を６時間撹拌しながら加熱して還流させた。有機溶媒を減圧下で除去し、水性相をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発により、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−シアノプロパン酸（１．０ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．７５ｇ）を室温にて加え、混合物を６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物に、ＡｌＣｌ_３（２．０ｇ）を加え、次いで１３０℃まで２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、粗製物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−シアノプロパン酸
Ｋ_２ＣＯ_３（１７．３ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２−クロロ酢酸（１０ｇ）を加えた。得られた懸濁液から、ＤＭＦ（およそ１０ｍＬ）を減圧下でおよそ５４℃にて留去した。懸濁液を室温まで冷却し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルの溶液（２０．６ｇ）を加えた。粉末化ＫＯＨ（１０．８ｇ）を少量ずつ２０〜２５℃にて加えた。反応混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。混合物を氷水（８００ｍＬ）中へ注入し、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化させ、次いでＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で脱水し、次いでＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ⁻：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ−Ｈ］⁻。

６−ブロモ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
６−ブロモ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ_２（２５０ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃にて２０時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物をＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ブロモ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
５−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（６８０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ボラン（ＴＨＦ中７．５ｍＬ、１Ｍ）を室温にて加えた。混合物を３０分間加熱して還流させた。冷却後、混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。水性相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１．３ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ_２（２．３ｇ）を加えた。混合物を２５℃にて１５時間撹拌した。追加の活性化ＭｎＯ_２（９３０ｍｇ）を加え、懸濁液を２５℃にて２０時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１で溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
メチル５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中４ｍＬ、１Ｍ）を０℃にて加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いでブライン（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

メチル５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレート
チオニルクロリド（１５．６ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に０℃にて加え、続いて５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（２．０６ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温まで温まるままにし、次いで４時間撹拌しながら加熱して還流させた。冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
３−（４−ブロモフェニル）−３−シアノプロパン酸（１ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．３ｇ）を室温にて加え、６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ＡｌＣｌ_３（２．６ｇ）を加え、混合物を１３０℃まで１．５時間加熱した。冷却後、固体をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、残留物をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（４−ブロモフェニル）−３−シアノプロパン酸
Ｋ_２ＣＯ_３（５．０３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２−クロロ酢酸（２．９３ｇ）を加えた。得られた懸濁液から、ＤＭＦ（およそ５ｍＬ）を減圧下でおよそ５４℃にて（３０分間）留去した。懸濁液を室温まで冷却した。２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（５．５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。粉末化ＫＯＨ（３．１４ｇ）を少量ずつ２０〜２５℃にて加えた。懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中へ注入し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水性相を２ＮＨＣｌでｐＨ２へ調節し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、残留物をＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ⁻：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ−Ｈ］⁻。

６−ブロモ−１−オキソ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−インダン−１−オン（１０．０ｇ）と、ジメチルカルボネート（１０７ｇ）との混合物に、ＮａＨ（鉱物油中４．１７ｇ、６０％）を加えた。８０℃にて２時間加熱した後、混合物を室温まで冷却するままにし、アンモニウムクロリド溶液の添加によってクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳＥＳＩ^＋：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２の製造
実施例２−０１（典型的手順７）
メチル２−（６−（（Ｒ）−３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセテート（１１ｍｇ）と、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（水中１３μＬ、２Ｍ）を加え、１２時間撹拌した。混合物を酸性化させ（０．１ＭのＨＣｌ）、ＥＡで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２−０１を得た。
この手順に本質的に従って、それぞれのメチルエステルのけん化により、表２の実施例２を得た。

実施例３の製造
実施例３−０１（典型的手順８）
２−（（Ｒ）−５−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１００ｍｇ）と、ＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３１ｍｇ）を加えた。３０分後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中３４０μＬ、１Ｍ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物の蒸発により、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３−０１を得た。
この手順に本質的に従って、適切な酸（実施例２から選択した）をそれぞれのアミンとカップリングさせることによって、表３における実施例３を得た。

薬理学的な有益性
本発明の化合物の生物活性は、公知のインビトロアッセイによって実証することができる。例としては、組み換えの、および非組み換えのＧＰＲ１１９のための、インビトロ細胞アッセイが挙げられ、以下に記載する。

ＧＰＲ１１９媒介のｃＡＭＰ放出を測定する機能的細胞アッセイ
ＧＰＲ１１９の作動薬である本発明の化合物は、ヒト、マウスまたはラットからの組み換えＧＰＲ１１９を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞系のｃＡＭＰ応答を測定する、またはＧＰＲ１１９を内因的に発現するハムスターの細胞系ＨＩＴ−Ｔ１５を用いることによる、機能的アッセイによって特徴付けられる。ｃＡＭＰの含有量は、ＣｉｓｂｉｏＣｏｒｐ．製の均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）のキット（ｃａｔ．ｎｏ．６２ＡＭ４ＰＥＣ）を用いて測定した。製造のために、細胞をＴ１７５培養フラスコ中へ分割し、媒質（それぞれ、ＨＥＫ−２９３細胞用ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ、およびＨＩＴ−Ｔ１５細胞用Ｆ−１２Ｋ媒質／１０％のウマの血清／２．５％ＦＣＳ）中で培養密度近くまで育てた。次いで、媒質を除去し、細胞を、ＰＢＳ欠乏カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンで洗浄し、続いてＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ６９６４）でプロテイナーゼ処理を行った。分離した細胞を洗浄し、アッセイ用緩衝液（１×ＨＢＳＳ；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＩＢＭＸ）中で再懸濁させ、細胞の密度を測定した。次いで、それらを、４０００００細胞／ｍＬへ希釈し、アリコット２５μＬを９６ウェルプレートのウェルへ分配した。測定のために、アッセイ用緩衝液における試験化合物２５μＬを加え、室温にて３０分間インキュベートした。溶解緩衝液で希釈したＨＴＲＦ試薬を加えた後、プレートを１時間インキュベートし、続いて６６５ｎｍ対６２０ｎｍにて蛍光比を測定した。作動薬の効能を、５０％の最大反応／活性化を起こす濃度を測定することによって定量化した（ＥＣ_５０）。ヒトＧＰＲ１１９を発現している細胞系を使用して得た、好例なデータについて、表４を参照されたい。

本発明の化合物は、典型的に約０．００１〜１００μＭ、好ましくは約０．００１〜１０μＭ、さらに好ましくは約０．００１〜１μＭ、最も好ましくは約０．００１〜０．３μＭの範囲のＥＣ_５０値を示す。

ＧＰＲ１１９を活性化する本発明の化合物の実証された能力に基づけば、前記化合物は、ＧＰＲ１１９によって調整される疾患の治療および／または症状の予防に有用であることが予測される。

特に、本発明の化合物は、ヒトにおける、ＧＰＲ１１９関連疾患を治療するために、かつ／またはＧＰＲ１１９媒介症状を予防するために、有用でありうる。

本発明の化合物は、以下の治療および／または予防に、特に好適である：
１ａ）脂肪酸代謝の障害、およびグルコース利用障害
１ｂ）インスリン抵抗性が含まれる障害
２）真性糖尿病、特に２型真性糖尿病、それらと関連する後遺症の予防を含む。この関連における具体的な態様は：
ａ）高血糖の改善
ｂ）インスリン抵抗性の改善
ｃ）耐糖能の改善
ｄ）膵ベータ細胞の保護
ｅ）ベータ細胞機能の改善
ｆ）微小血管性および大血管障害の予防、例えば
ａ．網膜症
ｂ．アテローム性動脈硬化症
ｃ．腎症およびミクロアルブミン尿症
ｄ．神経障害
ｇ）慢性低悪性度炎症
３）メタボリック症候群またはＸ症候群と関連することがある種々の他の症状、例えば
ａ）増加した腹囲
ｂ）肥満
ｃ）肝臓障害
ａ．脂肪肝
ｂ．脂肪症
ｃ．脂肪性肝炎
ｄ．肝硬変
ｄ）脂質異常症（例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および／または低ＨＤＬ）
ｅ）インスリン抵抗性
ｆ）凝固性亢進
ｇ）高尿酸血症
ｈ）血栓症、凝固性亢進およびプロトロンビン状態（動脈および静脈）
ｉ）高血圧
ｊ）内皮機能不全
ｋ）心不全、例えば（これらに限定されないが）以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症
４）心血管障害、例えば（これらに限定されないが）心筋梗塞および発作
５）骨質量低下によって特徴づけられる骨関連の疾患および障害、例えば：
ａ）骨粗鬆症
ｂ）関節リウマチ
ｃ）骨関節炎。

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｒ３０は、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２、ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＲ１７であり；
Ｒ３１は、Ｈまたは（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｍ−Ｒ３２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって＝Ｏ基を形成し；
Ｒ１１’、Ｒ１２’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）_ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、前記式Ｉの化合物。
ピロリジノン環の３位が、（Ｒ）−配置を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｙが、Ｎである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
Ｚが、Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ３が、ＣＨ_２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
式Ｉａ

［式中、
Ｒ３０は、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２またはＯＲ１７であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１１’、Ｒ１２’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２は、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）_ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ３０が、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２またはＯＲ１７であり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ１１’、Ｒ１２’が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル基、（Ｃ_５〜Ｃ_８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、（ＣＲ１１’Ｒ１２’）_ｎ−Ｒ３２またはＯＲ１７であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１１’Ｒ１２’が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ３２が、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ_２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびＯＲ１９のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７または８に記載の式Ｉの化合物。
式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、Ｒ３２であり；
Ｒ３２が、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１３であり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、またはＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のシリーズから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
式Ｉａの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、Ｒ３２であり；
Ｒ３２が、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１３であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、またはＯＲ１７で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ１ａが、ＨまたはＦであり；
Ｒ１ｃが、Ｈであり；
Ｒ２ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ_２であり；
Ｒ４が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−インダン−１−カルボキサミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−１−オキソ−インダン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］アセトアミドおよび
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
のリストから選択される化合物、または医薬として許容されるその塩。
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、または医薬として許容されるその塩である、化合物。
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−インダン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、または医薬として許容されるその塩である、化合物。
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬、ポリマー結合ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１／ＧＩＰ二重作動薬、ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体二重作動薬、ＰＹＹ３−３６またはその類似体、膵臓ポリペプチドまたはその類似体、グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、ＧＩＰ受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびその類似体、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、ＳＧＬＴ−２／ＳＧＬＴ−１二重阻害薬、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲモジュレーター、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリン類似体、ＧＰＲ１１９作動薬、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０作動薬、ＧＰＲ１４２作動薬、ＴＧＲ５作動薬、ＡＭＰＫ刺激剤、ＡＭＰＫアクチベーター、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼのアクチベーター、ＤＧＡＴの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１作動薬、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸結合性物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、ＬＤＬ受容体上昇調節剤（肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬）、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、オメガ−３脂肪酸およびその誘導体、肥満の治療のための活性物質、ＣＢ１受容体拮抗薬、ＭＣＨ−１拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬および部分的作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、ＮＰＹ４作動薬、ベータ−３アドレナリン受容体作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体作動薬、リパーゼ阻害薬、脈管形成阻害薬、Ｈ３拮抗薬、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、線維芽細胞成長因子受容体４またはプロヒビチン標的ペプチド−１の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン受容体二重遮断薬（ＡＲＢ）、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン転換酵素２（ＡＣＥ−２）アクチベーター、レニン阻害薬、プロレニン阻害薬、エンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、エンドセリン受容体遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン合成阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−２アドレナリン受容体の拮抗薬、ベータ遮断薬、アルファ−／ベータ−混合遮断薬、カルシウム拮抗薬／カルシウムチャネル遮断薬（ＣＢＢ）、二重鉱質コルチコイド／ＣＣＢ、中枢作用性抗高血圧薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、アミノペプチダーゼ−Ａ阻害薬、バソペプチド阻害薬、バソペプチド二重阻害薬、ネプリリシン−ＡＣＥ阻害薬、ネプリリシン−ＥＣＥ阻害薬、二重作用性アンジオテンシン（ＡＴ）受容体−ネプリリシン阻害薬、ＡＴ１／エンドセリン−１（ＥＴＡ）二重拮抗薬、糖化最終産物破壊剤、組み換えレナラーゼ、血圧ワクチン、抗ＲＡＡＳワクチン、ＡＴ１−またはＡＴ２−ワクチン、抗高血圧反応を伴う遺伝子多型性のモジュレーター、ならびに血小板凝集阻害薬のリストから選択される１種またはそれ以上の有効成分をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
メトホルミンをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が、アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチンおよびデュトグリプチンのリストから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＳＧＬＴ−２阻害薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
ＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジンおよびエルツグリフロジンのリストから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＧＰＲ４０作動薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
ＧＰＲ４０作動薬が、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、Ｐ−１１１８７、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ−０１１−６７、ＡＭ−１６３８およびＡＭ−５２６２のリストから選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
エゼチミブをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、リバスタチンおよびセリバスタチンのリストから選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬またはＰＰＡＲモジュレーターをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
ＰＰＡＲ作動薬またはＰＰＡＲモジュレーターが、サログリタザールである、請求項２７に記載の医薬組成物。
ＰＰＡＲ作動薬またはＰＰＡＲモジュレーターが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびロベグリタゾンのリストから選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
アカルボースをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
糖尿病の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
肥満の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
脂質異常症の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
ＧＰＲ１１９に関連した疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
患者において糖尿病、肥満または脂質異常症を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
患者において糖尿病、肥満、脂質異常症または高血圧を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量、および糖尿病、肥満、脂質異常症または高血圧を治療するために有用な少なくとも１種の他の化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および追加の有効成分の有効量が、患者に同時に投与される、請求項３８に記載の方法。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および追加の有効成分の有効量が、患者に逐次的に投与される、請求項３８に記載の方法。