KR102131359B1 - 안정성이 향상된 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

유효성분으로서 다파글리플로진 무수물 및 올메사르탄 메독소밀을 포함하는 의약 조성물이 제공된다.

Description

안정성이 향상된 의약 조성물 {A pharmaceutical composition with an improved stability}
본 발명은 당뇨병 치료제인 다파글리플로진(특히, 다파글리플로진 무수물) 및 고혈압 치료제인 올메사르탄 메독소밀을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
현재 고혈압 치료제로는 이뇨제, 교감신경 기능 억제 약물, 칼슘 통로 봉쇄제(CCB: calcium channel blocker), 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 수용체 봉쇄제(ARB: angiotensin receptor blocker), 레닌 억제제, 혈관 확장제 등이 사용되고 있다.
이러한 고혈압 치료제 중에서 안지오텐신 수용체 봉쇄제(이하, "ARB"라 칭한다)는 혈압 강하 효과 뿐만 아니라, 심실 기능 보존, 섬유화 방지 및 예방 등의 효과가 있기 때문에, 고혈압 치료제로서의 사용이 점차 확대되고 있다. ARB 약물로는 로사르탄(losartan)이 개발된 이후에, 발사르탄(valsartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan) 등이 개발되어 혈압 강하제로서 사용되고 있다.
한편, 대사 장애 질환인 당뇨병의 치료제로는 인슐린 주사 외에도 경구용 혈당강하제가 사용되며, AMP-의존성 단백질 키나제(AMPK: AMP-activated protein kinase) 활성화제(예를 들어, 메트포르민 등), DPP(dipeptidyl peptidase)-4 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴 등), SGLT(sodidum-dependent glucose cotransporter)-2 저해제(예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진 등) 등의 약물들이 경구용 혈당강하제로 사용되고 있다.
그러나, SGLT-2 저해제 또는 SGLT-2 저해제와 ARB 약물의 병용투여에 의한 혈압 강하 효과에 대해서는 보고된 바가 없다.
한국 등록특허공보 제128289호 한국 등록특허공보 제1021752호
본 발명은 당뇨병 치료제인 다파글리플로진(특히, 다파글리플로진 무수물) 및 고혈압 치료제인 올메사르탄 메독소밀을 병용 투여함으로써 고혈압 치료 효과를 향상시키고, 환자의 복약순응도를 높이며, 또한 다파글리플로진 무수물과 올메사르탄 메독소밀을 함유하는 복합제의 안정성을 향상시키기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하는 수단으로서, 본 발명의 의약 조성물은 당뇨병 치료제인 다파글리플로진 무수물과 고혈압 치료제인 올메사르탄 메독소밀을 포함한다.
본 발명에 의하면, 당뇨병 치료제인 다파글리플로진 무수물 및 고혈압 치료제인 올메사르탄 메독소밀이 서로 상승 작용을 하여 혈압 강하 효과를 증대시키고, 환자의 복약순응도를 향상시킨다. 또한, 다파글리플로진 무수물과 올메사르탄 메독소밀의 중량비를 1:1 내지 1:4로 하여 안정한 복합제를 제조할 수 있다.
당뇨병과 고혈압은 환자에게 함께 나타나는 경우가 많고, 또한 고혈압 환자에게는 고혈압 치료제로서 서로 다른 기전의 고혈압 치료제를 병용 투여하는 경우가 많다. 이에 따라, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병이 함께 있는 환자에게는 복용하여야 할 약제가 많기 때문에 복약순응도의 문제가 발생하게 된다.
특히, 고혈압 또는 당뇨병 환자는 고혈압 치료제 및/또는 당뇨병 치료제를 장기간에 걸쳐 지속적으로 복용하여야 하기 때문에, 복용하여야 할 약제가 많아서 생기는 복약 순응도의 문제점은 고혈압 또는 당뇨병 환자에게는 심각하게 고려하여 할 요소이다.
본 발명에서는 당뇨병 치료제와 고혈압 치료제를 하나의 조성물로 하여 혈압 강하 효과를 나타내도록 함으로써, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다.
특히, 본 발명에 의하면, 다파글리플로진 무수물 및 올메사르탄 메독소밀을 함유하는 복합제 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 다양한 종류의 ARB 약물을 단독으로 투여한 군 및 대조군에서의 측정 혈압을 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 실험예 1에서 다양한 종류의 ARB 약물과 SGLT-2 저해제 약물을 병용 투여한 군 및 대조군에서의 측정 혈압을 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 실험예 1의 각 실험군에서의 혈압 강하의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 실험예 2의 각 실험군에서의 수축기 혈압 강하의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 실험예 2의 각 실험군에서의 이완기 혈압 강하의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 6 및 도 7은 건조 감량 평가 실험에서 실시예 1 내지 7, 및 비교예 1과 2를 사진으로 촬영한 결과이다.
본 발명은 당뇨병 치료제인 다파글리플로진 무수물 및 고혈압 치료제인 올메사르탄 메독소밀을 유효성분으로서 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 다파글리플로진 무수물과 올메사르탄 메독소밀의 중량비는 1:1 내지 1:4인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 실시예에서 확인되는 바와 같이 혈압 강하 효과를 상승시키는 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
특히, SGLT-2 저해제는 본래 당뇨병 치료용으로 사용되고 있으므로, 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 치료뿐만 아니라 당뇨병 치료에도 효과가 있다. 그러므로, 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 및 당뇨병을 함께 치료할 수 있고, 따라서 본 발명의 의약 조성물은 고혈압 환자 뿐만 아니라, 고혈압과 당뇨병을 모두 가지고 있는 환자에게 유용하게 투여될 수 있다.
본 발명에서는 당뇨병 치료제와 고혈압 치료제를 하나의 조성물로 하여 혈압 강하 효과를 나타내도록 함으로써, 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서는 다파글리플로진 무수물과 올메사르탄 메독소밀의 중량비를 1:1 내지 1:4로 하여 안정한 복합제를 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 단일층 형태의 정제 제형인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 정제 형태의 의약 조성물은 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 사용하여 정제로 타정할 수 있다. 사용 가능한 첨가제로서, 예를 들어, 부형제(희석제)로는 유당, 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 결정 셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 백당, 포도당, 전분, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 붕해제로는 예를 들어, 크로스 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등이 사용될 수 있다. 활택제로는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크 등이 사용될 수 있다.
정제 제조 시에는 예를 들어 직접분말타정법, 건식과립압축법 등의 방법으로 통상의 기술자가 용이하게 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 사상이나 보호범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
실험예 1. 약물에 의한 2주간 혈압 강하 효과 확인
가. 실험 방법
실험 동물로는 고혈압 질병 모델인 SHR (Spontaneously Hypertensive Rat) 선천성 고혈압 래트 10주령을 사용하였다. SHR 래트는 혈압이 정상인 위스타 교토 래트(Wistar Kyoto Rat: WKY rat)로부터 분리된 계통으로서, 어떠한 인위적인 처치 없이 노화되면서 고혈압이 자연발증하는 계통이다. SHR 선천성 고혈압 래트는 수축기 혈압이 약 200mmHg 이상 발생하는 인간의 일차성 고혈압(본태성 고혈압)에 대한 최적의 동물 모델이다.
실험 동물에 대한 혈압측정은 비침투성 혈압측정 장치(NIBP: non-invasive blood pressure)인 CODA-6 장치(Kent Scientific Corp.)를 이용하여 측정하였다. 고혈압 래트를 고정틀에 넣어 15분간 안정화시킨 후, 6번 혈압을 측정하고, 그 평균값을 혈압 측정치로 하였다. 본 실험 전에 각 실험동물에 대하여 꼬리에서의 혈압을 측정하여, 수축기 혈압이 190 mHg 이상인 고혈압 래트만을 본 실험에 사용하였다.
투여하는 약물의 종류에 따라 실험군은 총 7군으로 하였으며, 각 군당 랫트 5마리를 무작위로 배정하였다. 각 약물 투여군은 다음과 같다.
(1) 약물을 투여하지 않은 대조군
(2) 올메사르탄 메독소밀 1 mg/kg/day 단독 투여군
(3) 발사르탄 4 mg/kg/day 단독 투여군
(4) 텔미사르탄 4 mg/kg/day 단독 투여군
(5) 올메사르탄 메독소밀 1 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg/day 혼합 투여군
(6) 발사르탄 4 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg/day 혼합투여군
(7) 텔미사르탄 4 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg 혼합투여군
(* 본 실시예에서 실제로는 다파글리플로진 1 mg에 상응하는 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물을 투여함)
약물 투여는 매일 오전 동일한 시간에 각 약물의 미리 정해진 용량에 따라 1일 1회 랫트에 경구투여 하였다.
약물은 1일 1회 2주(14일)간 반복 투여하였으며, 혈압측정은 매일 약물 투여 후 2시간 후에 측정하였다.
나. 혈압 측정 결과
고혈압 약물 단독 투여군에 대하여 약물투여 전과, 고혈압 약물을 단독 투여한 후 3일, 7일, 14일째의 혈압을 6회 측정하여 평균을 내고, 각 군마다 5마리의 평균값을 산출하여 도 1에 나타내었다.
또한, 고혈압 약물과 다파글리플로진을 병용 투여한 군에 대하여 약물투여 전과, 병용 투여한 후 3일, 7일, 14일째의 혈압을 6회 측정하여 평균을 내고, 각 군마다 5마리의 평균값을 산출하여 도 2에 나타내었다.
도 3은 각 실험군에서 약물투여 14일 째에 혈압을 측정하여 이를 초기혈압과 대비하여 혈압 강하 결과를 도시한 것이다.
도 1에서 보이는 바와 같이, 약물을 투여하지 않은 대조군(Cont)은 혈압강하 효과가 거의 없는 반면, 고혈압 약물 단독 투여군은 혈압 강하 결과를 나타내었다.
도 2에서 보이는 바와 같이, 다파글리플로진과 고혈압 약물을 병용 투여한 경우, 시간이 지남에 따라 고혈압 약물 단독투여군보다 혈압이 전반적으로 더 하강하였음을 알 수 있었다.
즉, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄 및 텔미사르탄을 단독으로 14일간 투여하는 경우에는, 약물 투여 전에 비하여 투여후 14일째에 각각 39mmHg, 30mmHg 및 35mmHg의 혈압 강하 효과가 있었는데, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄 및 텔미사르탄을 다파글리플로진과 함께 14일간 투여하는 경우에는 약물 투여 전에 비하여 투여 후 14일째에 각각 50mmHg, 37mmHg 및 42mmHg의 현저한 혈압 강하 효과를 나타내었다.
아래 표 1은 각 군의 투여직전 혈압 및 투여 후 14일째의 수축기 혈압의 측정값을 나타낸 것이다.
각 군의 수축기 측정 혈압 측정치(단위 mmHg)
군 분류 투여 직전 혈압 투여 후 14일째 혈압 혈압 강하 크기
대조군 206 204 2
올메사르탄 메독소밀 단독 202 163 39
발사르탄 단독 200 170 30
텔미사르탄 단독 203 168 35
올메사르탄 메독소밀 + 다파글리플로진 198 148 50
발사르탄 + 다파글리플로진 202 165 37
텔미사르탄 + 다파글리플로진 204 162 42
도 3은 14일간 약물 투여 후 혈압 측정값을 약물 투여 직전의 초기 혈압과 대비하여 혈압 강하 효과를 각 군 별로 나타낸 것이다. 비교 결과, ARB 약물을 단독으로 투여하였을 때보다 다파글리플로진과 함께 투여하였을 경우에 혈압 강하 효과가 더욱 커졌음을 알 수 있다.
특히, 올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진을 병용 투여하였을 경우에는 동일기전의 다른 고혈압 약물(즉, 발사르탄, 텔미사르탄)과 다파글리플로진의 병용 투여한 경우와 대비할 때에 더욱 현저하게 혈압 강하 효과가 증가하였음을 알 수 있다.
즉, 경구투여 가능한 고혈압 치료제인 ARB 약물과 당뇨병 치료제인 SGLT-2 저해제를 병용 투여한 경우 ARB를 단독으로 투여한 경우에 비하여 혈압 강하 효과가 크다. 특히, ARB 약물 중에서도 올메사르탄 메독소밀을 경구투여 가능한 당뇨병 치료제인 다파글리플로진과 병용 투여하였을 때, 고혈압 치료에 있어서 더 큰 혈압 강하 효과를 나타낼 수 있다.
따라서, 고혈압과 당뇨병을 동시에 가진 환자에 동시에 다파글리플로진과 올메사르탄 메독소밀의 두 약물을 조합하여 복합제로 투여할 경우, 당뇨병 치료와 고혈압치료가 동시에 가능할 뿐 아니라 고혈압 치료 효과도 현저히 증가될 것이다.
또한, 환자는 다른 고혈압 치료제를 더 병용하여 투여하지 않더라도, 다파글리플로진과 올메사르탄 메독소밀을 병용 투여함으로써 더욱 상승된 혈압 강하 효과를 볼 수 있다.
실험예 2: 4주간 혈압 강하 효과 확인
가. 실험 방법
실험 동물로는 SHR 래트 6주령 수컷을 사용하였다(다만, 정상대조군으로는 WKY 래트를 사용하였다).
혈압 측정 방법은 다음과 같다: 각 측정 일의 측정 약 30분 전에 부형제(0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액) 또는 약물을 투여하고(정상대조군 및 음성대조군은 부형제만을 투여하였다), 혈압 측정 전에 동물이 들어있는 보정틀(restainer)을 적외선램프 및 온열매트로 약 10분간 가온시켰다. 상기 보정틀을 혈압측정기의 동물 가온 유닛(animal heating unit)에 위치시키고, 동물이 안정된 것으로 판단되면 비침습식 혈압측정기로 꼬리에서의 혈압을 3~5회 측정하여 평균값으로 결정하였다.
투여하는 약물의 종류에 따라 실험군은 총 7군으로 하였으며, 각 군당 랫트 8마리를 무작위로 배정하였다. 각 약물 투여군은 다음과 같다.
(1) 정상대조군(G1): 정상동물군
(2) 음성대조군(G2): 약물을 투여하지 않은 대조군
(3) 시험물질1 투여군(G3): 올메사르탄 메독소밀 2 mg/kg/day + 다파글리플로진 1 mg/kg/day 혼합 투여군
(4) 시험물질2 투여군(G4): 올메사르탄 메독소밀 2 mg/kg/day + 다파글리플로진 3 mg/kg/day 혼합 투여군
(5) 비교물질1 투여군(G5): 올메사르탄 메독소밀 2 mg/kg/day 단독 투여군
(6) 비교물질2 투여군1(G6): 다파글리플로진 1 mg/kg/day 단독 투여군
(7) 비교물질2 투여군2(G7): 다파글리플로진 3 mg/kg/day 단독 투여군
(* 본 실험예에서는 다파글리플로진을 용매화물 형태가 아닌, 무수물 형태로 투여함)
약물 투여는 매일 동일한 시간에 각 약물의 미리 정해진 용량에 따라 1일 1회 경구투여용 존데(oral zonde)를 부착한 1회용 주사기로 랫트의 위 내에 강제 투여하였다. 시험물질은 올메사르탄 메독소밀을 투여한 후, 곧바로 다파글리플로진 무수물을 투여하였다.
약물은 1일 1회 4주 간(총 29회) 반복 투여하였으며, 혈압측정은 주 1회 측정하였다.
나. 수축기 혈압 측정 결과
각 군에 대한 수축기(systolic) 혈압 측정치를 도 4 및 하기 표 2로 나타내었다.
각 군의 수축기 측정 혈압 측정치(단위 mmHg)
군 분류 투여 직후 혈압 투여 후 1주일째 혈압 투여 후 2주일째 혈압 투여 후 3주일째 혈압 투여 후 4주일째 혈압
정상대조군 (G1) 평균 121 113 120 126 130
표준편차 9 11 7 8 7
음성대조군 (G2) 평균 171 195 216 220 228
표준편차 11 9 12 9 11
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 1mg (G3) 평균 172 160 176 178 179
표준편차 10 10 6 14 10
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 3mg (G4) 평균 172 156 164 177 169
표준편차 10 12 12 5 10
올메사르탄 메독소밀 2mg (G5) 평균 171 159 181 178 190
표준편차 9 9 11 13 8
다파글리플로진 1mg (G6) 평균 172 185 213 204 211
표준편차 9 13 18 22 11
다파글리플로진 3mg (G7) 평균 172 189 219 228 212
표준편차 8 19 8 7 13
정상대조군(G1)은 평균 변동 범위가 113~130mmHg이었다.
음성대조군(G2)은 평균 변동 범위가 171~228mmHg로서 시간 추이적으로 증가되는 경향을 나타냈다. 정상대조군(G1)과 비교할 때 모든 측정시점에서 혈압이 유의하게 증가하였다(p<0.01).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3) 및 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 각각 160~179 mmHg 및 156~177mmHg 인 것으로 나타났고, 각각 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)의 평균 변동 범위는 159~190mmHg인 것으로 나타났고, 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3)의 평균 변동 범위는 올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.05: 투여 후 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 2주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 1mg/kg/day 용량의 단독투여군(G6)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.05: 투여 후 3주째, p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 3mg/kg/day 용량의 단독투여군(G7)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
다. 이완기 혈압 측정 결과
각 군에 대한 이완기(diastolic) 혈압 측정치를 도 5 및 하기 표 3으로 나타내었다.
각 군의 이완기 측정 혈압 측정치(단위 mmHg)
군 분류 투여 직후 혈압 투여 후 1주일째 혈압 투여 후 2주일째 혈압 투여 후 3주일째 혈압 투여 후 4주일째 혈압
정상대조군 (G1) 평균 91 86 102 107 101
표준편차 11 12 9 7 14
음성대조군 (G2) 평균 138 164 185 187 200
표준편차 13 12 10 9 9
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 1mg (G3) 평균 140 134 146 152 156
표준편차 12 9 8 15 10
올메사르탄 메독소밀 2mg + 다파글리플로진 3mg (G4) 평균 141 128 140 152 149
표준편차 13 10 13 7 8
올메사르탄 메독소밀 2mg (G5) 평균 140 127 153 153 172
표준편차 12 9 12 10 8
다파글리플로진 1mg (G6) 평균 142 154 179 175 187
표준편차 11 10 23 22 8
다파글리플로진 3mg (G7) 평균 139 149 188 204 186
표준편차 14 17 7 8 15
정상대조군(G1)은 평균 변동 범위가 81~107mmHg이었다.
음성대조군(G2)은 평균 변동 범위가 138~200mmHg로서 시간 추이적으로 증가되는 경향을 나타냈다. 정상대조군(G1)과 비교할 때 모든 측정시점에서 혈압이 유의하게 증가하였다(p<0.01).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3) 및 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 각각 134~156 mmHg 및 128~152mmHg 인 것으로 나타났고, 각각 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)의 평균 변동 범위는 127~172mmHg인 것으로 나타났고, 음성대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3) 및 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 모두 올메사르탄 메독소밀 2mg/kg/day 용량의 단독투여군(G5)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:1 혼합 투여군(G3)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 1mg/kg/day 용량의 단독투여군(G6)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.05: 투여 후 3주째, p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 4주째).
올메사르탄 메독소밀과 다파글리플로진의 2:3 혼합 투여군(G4)의 평균 변동 범위는 빌다글립틴 3mg/kg/day 용량의 단독투여군(G7)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 낮은 것으로 나타났다(p<0.01: 투여 후 1주째, 2주째, 3주째, 4주째).
상기 실험예들의 결과로부터, 올메사르탄 약물을 단독으로 투여하였을 때보다 다파글리플로진과 함께 투여하였을 경우에 시너지 효과를 발휘하여 혈압 강하 효과가 더욱 커졌음을 알 수 있다.
건조 감량 평가 실험예 :
하기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1, 2의 조성물을 제조하였다:
실시예 1.
1:4 비율로, 다파글리플로진 무수화물 2g과 올메살탄 메독소밀 8g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 2.
1:2 비율로, 다파글리플로진 무수화물 4g과 올메살탄 메독소밀 8g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 3.
1:1 비율로, 다파글리플로진 무수화물 8g과 올메살탄 메독소밀 8g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 4.
2:1 비율로, 다파글리플로진 무수화물 8g과 올메살탄 메독소밀 4g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 5.
4:1 비율로, 다파글리플로진 무수화물 8g과 올메살탄 메독소밀 2g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 6.
6:1 비율로, 다파글리플로진 무수화물 8g과 올메살탄 메독소밀 1.34g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 7.
8:1 비율로, 다파글리플로진 무수화물 8g과 올메살탄 메독소밀 1g을 비닐 팩에서 300회 이상 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
비교예 1.
다파글리플로진 무수물 물질을 단독으로 사용하였다.
비교예 2.
올메살탄 메독소밀 물질을 단독으로 사용하였다.
상기 실시예 1 내지 5와, 비교예 1 및 2에 대하여, 건조 감량 실험을 다음과 같이 진행하였다(Moisture analyzer, AND, JAPAN):
페트리 디쉬에 혼합물 분말을 골고루 펼친 후, 장기보관조건(온도 25℃ 및 상대습도 60% 조건)의 오븐에 0시간 내지 3시간까지 노출시킨 후, 중량의 증감을 측정하였다. 이러한 실험을 통하여, 다파글리플로진 무수물의 흡습성이 어느 정도인지, 그리고 다파글리플로진 무수물과 올메살탄 메독소밀의 혼합물의 흡습성은 어느 정도인지 확인할 수 있다:
측정 결과는 하기 표 4와 같다:
비교예 1 비교예 2 실시예 1 (1:4) 실시예 2 (1:2) 실시예 3 (1:1) 실시예 4 (2:1) 실시예 5 (4:1)
0시간 1.15 % 0.65 % 0.60 % 0.55 % 0.60 % 0.75 % 1.15 %
1시간 1.65 % 0.30 % 1.25 % 1.20 % 1.65 % 1.35 % 1.50 %
3시간 2.00 % 0.45 % 1.25 % 1.20 % 1.65 % 2.25 % 2.25 %
상기 표의 결과로부터, 실시예 1 내지 3의 혼합물의 수분 함유량은 소량 증가하였으며, 그 수분 함유량 증가폭은 비교예 1의 다파글리플로진 무수물의 수분 함유량 증가폭(2%) 보다 적었다.
그러나, 실시예 4 및 5에서는, 3시간 경과 시 수분 함유량이 2% 이상으로 증가하여, 복합제의 제조에 적합하지 않다.
도 6 및 도 7은 상기 건조 감량 평가 실험에서 실시예 1 내지 7, 및 비교예 1과 2를 6시간까지 장기보관조건의 오븐에 노출시키면서 사진으로 촬영한 것이다.
실험 결과, 비교예 1은 빠른 시간 내에 흡습되고, 3시간때부터는 경화되는 것을 확인할 수 있었다.
비교예 2은 시간이 경과하여도 실험 초기의 분말 형태를 그대로 유지하고 있으며, 흡습 문제는 일으키지 아니함을 확인할 수 있었다.
다파글리플로진 무수화물 비율이 높은 실시예 4 내지 7은 빠른 시간 내에 흡습되고, 경화되는 것을 관찰할 수 있었다.
반면, 실시예 1 내지 3은 분말이 흡습되거나 경화되지 아니하였다. 이는 혼합물 중 올메살탄 메독소밀이 안정화제로 작용하는 것으로 보인다.
위 실험예를 통하여, 다파글리플로진 무수물과 올메살탄 메독소밀을 혼합할 때 올메사르탄 메독소밀의 중량이 더 높도록 혼합함으로써 안정성을 향상시킬 수 있었다. 바람직하게는 다파글리플로진 무수물과 올메사르탄 메독소밀의 중량비를 1:1 내지 1:4가 되도록 혼합한다.
비율에 따른 분말 레오미터 평가 실험예 :
상기 제조된 실시예 1 내지 5의 혼합물과 비교예 1 및 2에 대하여 파우더 레오미터(FT-4 powder rheometer, Freeman, USA)를 이용하여 에어레이션 시험을 하여 유동성 및 응집력을 평가하였다.
에어레이션 실험은 벌크 분말에 에어레이션 공기를 통과시키면서 분말 흐름 에너지값(mJ)을 측정하는 시험이다. 분말 흐름 에너지값이 높을수록 벌크 분말에서 높은 저항값이 존재한다는 것을 나타낸다. 이를 통하여 입자 간의 응집력을 수치화하여 평가할 수 있다.
에어레이션 실험은, 유리 비이커(내경 25mm x 높이 35mm)에 분말을 채우고, 하부에서 공기를 주입하면서(에어레이션 속도 0 mm/s 내지 10 mm/s), 상부 블레이드를 회전시켜(내경 23.5mm, 속도 100 mm/s) 분말 점도를 측정하여 테스트한다. 각 분말에 대한 초기값 및 25℃, 60% RH 오븐에 6시간 노출시킨 후의 측정값은 하기 표 5와 같다:
흐름 에너지 값,
mJ		 초기 값 6시간 노출 후
(25oC, 60%RH)
비교예 1 65.91 측정 불가
비교예 2 44.82 42.28
실시예 1 (1:4) 37.98 24.52
실시예 2 (1:2) 41.45 93.96
실시예 3 (1:1) 99.16 409.41
상기 표에서 볼 수 있듯이, 비교예 1은 25℃, 60% RH에 6시간 노출시켰을 때, 높은 흡습으로 인하여 장비도 측정 불가능한 높은 흐름 에너지 값을 나타내었다.
비교예 2는 흐름 에너지의 초기값과 6시간 노출시킨 이후의 흐름 에너지 값의 변화가 적었다.
실시예 1 내지 3의 결과를 살펴보면, 올메사르탄 메독소밀의 양이 증가할수록 흐름 에너지 값의 변화량이 점차 감소함을 알 수 있다. 이는 올메사르탄 메독소밀의 양이 감소할수록, 흡습성이 감소되고, 약물 입자간의 응집력이 감소되어, 입자 간의 공간이 늘어나고, 밀도가 감소함에 따른 것으로 보인다.
함량균일성 평가 실험예:
하기 표 6의 조성으로 실시예 11 내지 15 및 비교예 11의 혼합물을 제조한 후, 유압식 타정기(Hydraulic press machine, Carver, USA)을 이용하여 11mm 원형 정제를 제조하였다:
실시예 11
(1:4)		 실시예 12
(1:2)		 실시예 13
(1:1)		 실시예 14
(2:1)		 실시예 15
(4:1)		 실시예 16
(6:1)		 실시예 18
(8:1)		 비교예 11
다파글리플로진 10mg 10mg 10mg 20mg 40mg 60mg 80mg 10mg
올메살탄 메독소밀 40mg 20mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 0mg
마이크로셀락 100 430mg 430mg 430mg 430mg 430mg 430mg 430mg 430mg
크로스포비돈 35mg 35mg 35mg 35mg 35mg 35mg 35mg 35mg
마그네슘스테아레이트 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
총 량 520mg 500mg 490mg 500mg 520mg 540mg 560mg 480mg
상기 제조된 정제에 대하여, 다파글리플로진 무수물에 대한 함량균일성 시험을 실시하였다(n=3). 시험 결과는 하기 표 7과 같다:
실시예 11
(1:4)		 실시예 12
(1:2)		 실시예 13
(1:1)		 실시예 14
(2:1)		 실시예 15
(4:1)		 실시예 16
(6:1)		 실시예 18
(8:1)		 비교예 11
함량 평균 (%) 100.69 101.56 103.35 105.01 106.84 99.40 109.62 144.95
표준편차 (%) 1.56 1.60 1.64 3.90 2.51 5.36 14.83 148.40
변동계수(CV)(%) 1.55 1.58 1.59 3.71 2.35 5.39 13.53 102.38
시험 결과, 실시예 14, 15 및 비교예 11의 정제는 높은 흡습으로 인해 약물이 경화되고, 함량균일성이 고르지 못하여 표준편차와 변동계수 값이 2% 이상 증가하여 정제 제형으로 제제화하는데 부적합하다는 것을 알 수 있었다.
그러나, 실시예 11 내지 13과 같이 다파글리플로진 무수물과 올메살탄 메독소밀의 중량비가 1:1 내지 1:4인 경우에는 함량이 균일함을 알 수 있다.
본 발명에 의하면 다파글리플로진 무수물 및 올메사르탄 메독소밀을 하나의 의약 조성물로 제제화하여 혈압 강하 효과를 향상시키고, 환자의 복약 순응도를 높일 수 있으며, 특히 안정성이 우수한 단층 정제를 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 다파글리플로진 무수물 및 올메사르탄 메독소밀을 포함하되, 다파글리플로진 무수물과 올메사르탄 메독소밀의 중량비는 1:1 내지 1:4인 고혈압 치료용 의약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 의약 조성물은 정제 제형인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 의약 조성물은 단층정인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 의약 조성물은 고혈압 및 당뇨병 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 의약 조성물은 고혈압 환자 또는 고혈압과 당뇨병을 모두 가지고 있는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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