KR20120055313A - 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다양한 용출 조건 하에서 용출율의 변화가 없어 용출 안정성이 크게 개선된, 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 간단하고 용이한 공정으로 제조할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법{SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING LEVETIRACETAM OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF HAVING IMPROVED DISSOLUTION STABILITY AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}
본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다양한 용출 조건 하에서 용출율의 변화가 없어 용출 안정성이 크게 개선된 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물과 상기 약학 조성물을 간단하고 용이한 공정으로 제조할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
레베티라세탐(levetiracetam) 또는 (S)-(-)-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드인 좌선성 화합물은 분자식이 C8H14N202이고 170.21의 분자량을 갖는다.
레베티라세탐은 중추신경계의 저산소성 및 국소빈혈성 공격을 치료하거나 예방하기 위한 보호제로 사용되며, 특히 간질에 걸린 성인의 부분 발작의 치료에 보조 요법으로서 필요하다. 레베티라세탐이 항간질(antiepileptic) 효과에 미치는 정확한 메카니즘은 알려져 있지 않고, 억제 및 흥분 신경 전달과 관련해 알려진 메카니즘과의 어떤 상호 작용으로부터 유래하는지도 알려져 있지 않다.
레베티라세탐을 포함하는 약학 조성물은 시간이 지남에 따라 활성 물질의 방출 속도가 달라지며 이는 활성 성분의 더욱 느린 방출을 초래할 수 있고, 이에 따라 약학 조성물의 안정도를 저하시킬 수 있어 보관기간이 단축되는 문제가 있다.
한편 활성성분의 방출 속도에 영향을 미치는 또 다른 인자 중 하나인 음식물은 레베티라세탐의 흡수량에는 영향을 주지 않지만 Cmax를 20% 감소시키고 Tmax를 1.5시간 지연시키는 문제가 있다.
레베티라세탐과 같이 잘 용해되는 물질은 활성성분으로 포함하는 서방형 약학 조성물을 제조하기가 매우 어려우며, 레베티라세탐을 포함하는 약학 조성물의 용출 안정성을 얻기 위해 다량의 방출 제어용 부형제를 사용하게 되면, 투여 형태의 크기를 증가시켜 환자의 복용상 불편을 초래할 수 있는 문제가 있다.
또한 레베티라세탐을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 제조를 위해 일반적으로 사용되는 습식 과립화 공정은 액체상과 접촉시 활성 성분을 분해시킬 수 있는 문제가 있고, 또한 건조 단계를 별도로 거쳐야 하므로 제조공정이 복잡할 뿐만 아니라 시간이 오래 걸리고 열 공급 등으로 인한 생산 비용 증가 등 비경제적인 측면이 있어 바람직하지 않다.
이에 본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 다양한 용출 조건 하에서 용출율의 변화가 없어 용출 안정성이 크게 개선된 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 활성성분과, 수팽윤성 중합체를 포함한 서방화 기제, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방형 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 수팽윤성 중합체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 윤활시키고 직접 압축하여 타정하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물 및 이의 제조방법을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따라 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 활성성분과, 수팽윤성 중합체를 포함한 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방형 약학 조성물이 제공된다.
상기 활성성분의 사용량은 투여대상 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량이 될 수 있으며 이는 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류, 투여 경로, 조성물의 분비율, 치료 기간 및 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 성인인 경우 본 발명의 약제학적 조성물을 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용시 총 500 내지 3,000 mg 용량이 유효량으로 투여 또는 복용될 수 있다
다만, 상기 활성 성분의 투여량 또는 복용량은, 활성 성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하며, 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상이 순응 가능하도록 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 1일 1회에 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
이와 같이, 약학 조성물의 제형을 1일 1회에 걸쳐 투여하기에 적합한 형태로 제공하기 위해 본 발명자들이 연구한 결과, 수팽윤성 중합체를 포함한 서방화 기제를 사용하여 약학 조성물의 제형을 활성성분을 서서히 방출하는 서방 제형으로 할 경우, 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 방출하는 속도를 효과적으로 제어할 수 있고, 일정한 활성성분 용출율, 바람직하게는 1시간에 20-40%, 2시간에 40-60%, 6시간에 80%이상의 용출율을 나타낼 수 있으므로 투여대상의 순응도를 높일 수 있고, 대상질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
또한 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 음식물 공급 조건 하에서 생물학적 동등성 시험에 적합한 조건을 가질 뿐만 아니라, 6개월이 넘는 장기간 동안 보관한 경우에도 용출율의 변화 없이 상기와 같은 일정한 용출율을 유지하는 등 다양한 용출 조건 하에서 현저히 향상된 용출 안정성을 가진다.
상기 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 레베티라세탐 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물 등을 포함한다.
바람직하게는 상기 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전체 약학 조성물에 대하여 50 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 80 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위 미만인 경우, 조성물 자체의 질량이 증가하여 투약이 곤란하게 됨으로써 약학 조성물로써 유용하지 않은 문제가 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 충분히 서방화 시키기 어려운 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 활성성분의 지속적이고 적절한 연장 방출을 유도하기 위해 수팽윤성 중합체를 포함한 서방화 기제를 사용한다.
상기 수팽윤성 중합체는 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이프로멜로스, 갈락토마넌스(galactomannans), 트래거캔스(tragacanth), 한천(agar), 구아검(guar gum), 폴리프럭탄(polyfructan), 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(PVP-PVA), 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈의 배합물, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체, 아크릴산 중합체, 메타크릴산 공중합체, 알긴산염, 카라기난, 아카시아, 크산탄검, 키틴 유도체, 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 세슘, 카보머(carbomer) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 될 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 알긴산염, 카보머(carbomer) 및 이들의 혼합물 중 1종 이상이 될 수 있다.
상기 수팽윤성 중합체는 수성 유체와 접촉을 하면 시간이 경과함에 따라 정제의 표면침식이 서서히 진행되고 팽창되면서 점성의 약물 방출 조절 겔층을 형성하게 되고 분산에 의해 활성성분의 방출이 서서히 진행되도록 한다.
활성성분의 방출속도는 상기 수팽윤성 중합체의 점도에 기인하며, 상기 수팽윤성 중합체의 점도는 미국약전에 규정된 방법(예를 들어, Ubbelohde 방법)을 사용하여 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정 시 바람직하게는 50 내지 100,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2000 내지 15,000mPaㆍs 이다.
상기 수팽윤성 중합체 중 하이드록시프로필셀룰로오스의 경우 다양한 점도로 사용될 수 있으나, 적정수준의 습윤을 통하여 정제의 침식을 용이하게 함으로써 지속적이고 안정된 연장방출을 유도할 수 있도록, 약 50 내지 약 10,000mPaㆍs, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 8,000mPaㆍs의 점도를 갖는 것을 사용할 수 있다.
상기 폴리에틸렌 옥사이드는 약 400 내지 20,000mPaㆍs 인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 약 2,000 내지 15,000 mPaㆍs 인 것을 사용할 수 있다. 하이드록시에틸셀룰로오스는 약 150 내지 10,000mPaㆍs 인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 약 4,500 내지 8,000 mPaㆍs 인 것을 사용할 수 있다.
상기 범위 미만일 경우 충분한 서방화 효과를 얻을 수 없는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위를 초과하는 경우 약물 방출 속도가 느려져 최적의 혈중 농도에 도달하지 못하므로 충분한 약효를 나타내지 못하는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 상기 수팽윤성 중합체를 전체 약학 조성물에 대하여 5 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 35 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위 미만일 경우 약물 방출 속도가 빨라져 도즈 덤핑(Dose Dumping)등에 의한 부작용이 발생하는 문제가 있어 바람직하지 않고, 상기 범위를 초과하는 경우 약물 방출 속도가 느려져 최적의 혈중 농도에 도달하지 못하므로 충분한 약효를 나타내지 못하는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 부형제로는 예컨대 유당, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등의 충진제, 예컨대 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스와 같은 당(sugar), 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 결합제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 소디움스테아릴푸마레이트 등의 윤활제, 예컨대 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타크릴산-알킬 아크릴레이트 공중합체 등의 코팅제를 비롯하여, 그 밖에도 용해보조제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 당업계의 공지된 기술에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 pH 6.8의 용출액 900ml을 사용하여 37℃ ± 0.5℃ 및 80rpm 내지 120rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용출 정도를 시험하였을 때, 바람직하게는 1시간에 20-40%, 2시간에 40-60%, 6시간에 80%이상의 일정하고 안정된 용출율을 나타낸다.
이와 같이 본 발명의 약학 조성물은 활성성분의 방출 속도를 효과적으로 제어함으로써 투여대상의 순응도를 높일 수 있고, 대상질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 특별히 제한되지 않고 당업자에게 공지된 통상적인 제조 방법에 따라 제조될 수 있음은 물론이나, 일반적으로 사용되는 습식 과립화 공정 등은 액체상과 접촉시 활성 성분을 분해시킬 수 있는 문제가 있고, 또한 건조 단계를 별도로 거쳐야 하므로 제조공정이 복잡할 뿐만 아니라 시간이 오래 걸리고 열 공급 등으로 인한 생산 비용 증가 등 비경제적인 측면이 있으므로 바람직하게는 직접 압축법에 따라 제조될 수 있다.
따라서 본 발명의 다른 일 구현예는 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수팽윤성 중합체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 윤활시키고 직접 압축하여 타정하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법은 또한 바람직하게는 상기 타정단계 이후에 타정된 정제를 코팅제로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 제조방법은 간단하고 용이한 공정으로 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있어 시간과 노력 및 비용이 절감되어 매우 경제적일 뿐 아니라, 액체상과의 접촉으로 인한 활성 성분의 분해를 방지할 수 있어 대상 질환의 치료 또는 예방 효과를 보다 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 방출하는 속도를 효과적으로 제어할 수 있어 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상의 순응도를 높일 수 있으므로 대상질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다. 특히 본 발명의 약학 조성물은 음식물 공급 조건 하에서 생물학적 동등성 시험에 적합한 조건을 가질 뿐만 아니라, 6개월이 넘는 장기간 동안 보관한 경우에도 용출율의 변화가 없는 등 다양한 용출 조건 하에서 현저히 향상된 용출 안정성을 가진다.
또한 본 발명의 제조방법은 간단하고 용이한 공정으로 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있어 시간과 노력 및 비용이 절감되어 매우 경제적일 뿐 아니라, 액체상과의 접촉으로 인한 활성 성분의 분해를 방지할 수 있어 대상 질환의 치료 또는 예방 효과를 보다 향상시킬 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4. 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
상세하게는, 레베티라세탐과 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌글리콜을 30 메쉬 체로 거르고 함께 혼합한 후, 이를 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산 마그네슘으로 윤활시켰다. 윤활된 혼합물을 직접 압축하여 타정(KP200/13, 기산, 한국)하였다. 타정된 정제에 오파드라이를 코팅(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)하여 최종 정제를 제조하였다.
　단위(mg) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
레베티라세탐 500 500 500 500
폴리에틸렌 옥사이드
(polyox WSR N-60K)		 　 187.75 　 　
폴리에틸렌 옥사이드
(polyox WSR-301)		 　 　 187.75 　
폴리에틸렌 옥사이드
(polyox WSR-Coagulant)		 　127.75 　 　 187.75
폴리에틸렌글리콜6000 7 7 7 7
콜로이드성 이산화규소 3.5 3.5 3.5 3.5
스테아린산 마그네슘 1.75 1.75 1.75 1.75
오파드라이 white 21 21 21 21
합계 661 721 721 721
상기 표 1에서 사용된 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량 및 점도는 하기와 같다.
polyox WSR N-60K 점도: 2,000-4,000 mPaㆍs
polyox WSR 301 점도: 3,300-11,000 mPaㆍs
polyox WSR Coagulant 점도: 11,000-15,000 mPaㆍs
실시예 5 내지 9. 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
상세하게는, 레베티라세탐과 하이드록시프로필셀룰로오스(실시예 5 내지 7) 또는 하이드록시에틸셀룰로오스(실시예 8 및 9), 및 폴리에틸렌글리콜을 30 메쉬 체로 거르고 함께 혼합한 후, 이를 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산 마그네슘으로 윤활시켰다. 윤활된 혼합물을 직접 압축하여 타정(KP200/13, 기산, 한국)하였다. 타정된 정제에 오파드라이를 코팅(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)하여 최종 정제를 제조하였다.
　 단위(mg) 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
레베티라세탐 500 500 500 500 500
하이드록시프로필셀룰로오스
(Klucel-HF)		 93 　 　 　 　
하이드록시프로필셀룰로오스
(Klucel-MF)		 　 187.75 　236 　 　
하이드록시에틸셀룰로오스
(Natrosol-HR)		 　 　 　 137.75 　
하이드록시에틸셀룰로오스
(Natrosol-MR)		 　 　 　 　 187.75
폴리에틸렌글리콜6000 6 7 8 7 7
콜로이드성 이산화규소 2 3.5 4 3.5 3.5
스테아린산 마그네슘 1 1.75 2 1.75 1.75
오파드라이 white 18 21 22.5 19.5 21
합계 620 721 772.5 669.5 721
상기 표 2에서 사용된 하이드록시프로필셀룰로오스의 분자량 및 점도는 하기와 같다.
Klucel-HF 점도 4,000-8,000 mPaㆍs
Klucel-MF 점도 3,000-6,500 mPaㆍs
Natrosol-HR 점도 5,000-8,000 mPaㆍs
Natrosol-MR 점도 4,500-6,500 mPaㆍs
실시예 10 내지 12. 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
상세하게는, 레베티라세탐과 카보머(실시예 10 및 11) 또는 알긴산나트륨(실시예 12), 및 폴리에틸렌글리콜을 30 메쉬 체로 거르고 함께 혼합한 후, 이를 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산 마그네슘으로 윤활시켰다. 윤활된 혼합물을 직접 압축하여 타정(KP200/13, 기산, 한국)하였다. 타정된 정제에 오파드라이를 코팅(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)하여 최종 정제를 제조하였다.
　 　 단위(mg) 실시예10 실시예11 실시예12
레베티라세탐 500 500 500
카보머
(Carbopol 971P NF)		 187.75 　 　
카보머
(Carbopol 974P NF)		 　 187.75 　
알긴산나트륨
(Protanal LF 200M)		 　 　 187.75
폴리에틸렌글리콜6000 7 7 7
콜로이드성 이산화규소 3.5 3.5 3.5
스테아린산 마그네슘 1.75 1.75 1.75
오파드라이 white 21 21 21
합계 721 721 721
상기 표 3에서 사용된 카보머의 점도는 하기와 같다.
Carbopol 971P NF 점도: 4,000-11,000 mPaㆍs
Carbopol 974P NF 점도: 29,400-39,400 mPaㆍs
비교예 1 내지 3. 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 레베티라세탐을 함유하는 서방형 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
상세하게는, 레베티라세탐을 30 메쉬 체로 거른 후, 수성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 과립화시켰고 상기 과립체를 50℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 20 메쉬 s.s.체로 분류하였고 이러한 과립을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 혼합하였으며 스테아린산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화 규소로 윤활시켰고 상기 윤활된 과립을 압축하여 정제로 만들었다. 이후 에틸 셀룰로오스의 수성 분산액(비교예 1), 또는 오파드라이(비교예 3), 또는 에틸 셀룰로오스의 수성 분산액 및 오파드라이(비교예 2)로 추가적으로 코팅하였다. 이후 코팅된 정제를 정제를 55℃에서 1시간 동안 경화(cured)시켰다.
　 　 단위(mg) 비교예1 비교예2 비교예3
레베티라세탐 500 500 500
포비돈 5 5 5
순수 q.s. q.s. q.s.
하이프로멜로스 300 300 285
스테아린산 마그네슘 10 10 10
콜로이드성 이산화규소 5 5 5
에틸셀룰로오스 수성분산액 24.3 35.82 　-
오파드라이 　- 42.98 16.3
합계 844.3 898.8 821.3
* 상기 q.s.는 충분한 양을 의미한다.
실험예 1. 시간에 따른 용출율 평가
실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 3의 서방형 정제를 용해 매질로서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 900㎖를 사용하여 37℃에서 100 rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 레베티라세탐의 용해에 대해 시험하고 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
단위(시간, %) 1 2 4 6 8 12
실시예 1 37.2 58.2 87.1 99.0 101.4 103.5
실시예 2 36.9 55.7 83.3 97.0 102.7 105.7
실시예 3 31.9 51.2 78.5 94.5 102.0 106.5
실시예 4 30.4 48.1 73.1 89.0 98.1 105.5
실시예 5 27.2 43.5 65.6 81.4 89.7 96.8
실시예 6 33.2 50.7 72.4 86.5 95.6 103.0
실시예 7 25.9 41.4 62.8 80.6 99.0 102.1
실시예 8 28.4 44.7 67.4 83.1 93.5 102.9
실시예 9 32.1 48.9 53.9 85.3 96.2 103.6
실시예 10 26.1 43.9 63.2 81.9 92.2 102.6
실시예 11 32.7 51.0 74.1 89.2 97.8 105.1
실시예 12 38.7 55.9 77.8 90.3 99.2 105.1
비교예 1 10.4 23.1 43.8 58.8 69.4 85.7
비교예 2 16.2 30.5 51.2 67.2 81.8 103.0
비교예 3 30.9 43.7 61.1 74.2 83.9 94.8
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 12에 의해 제조된 정제의 경우, 비교예 1 내지 3의 정제와는 달리 레베티라세탐을 방출하는 속도를 효과적으로 제어할 수 있고, 일정한 활성성분 용출율, 즉 1시간에 20-40%, 2시간에 40-60%, 6시간에 80%이상의 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명에 따른 약학 조성물은 이와 같은 안정된 용출율을 통해 투여대상의 순응도를 높일 수 있고, 대상질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 얻을 수 있다.
실험예 2. 장기간 보관에 따른 용출 안정성 평가
상기 실시예 3, 11 및 비교예 3에서 제조된 레베티라세탐 서방형 정제를 제조된 직후, 및 6개월 동안 40℃ 및 75%의 상대습도 하에서의 개방조건(별도의 포장이 없는 완전노출 상태)으로 유지한 후에 각각 용해 매질로서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 900㎖를 사용하여 37℃에서 100 rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 레베티라세탐의 용출정도를 각각 1, 2, 4, 6, 8, 12시간째에 평가하고 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
실시예3 실시예11 비교예 3
시간, % 0개월 6개월 0개월 6개월 0개월 6개월
1 31.9 32.4 33.2 32.8 30.9 16.7
2 51.2 50.3 50.7 49.6 43.7 28.9
4 78.5 75.1 72.4 70.1 61.1 44.8
6 94.5 92.2 86.5 86.4 74.2 56.2
8 102.0 98.4 95.6 96.7 83.9 67.2
12 106.5 102.4 103.0 102.4 94.8 80.1
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 수팽윤성 고분자를 이용하여 직접 압축하여 제조된 실시예 3 및 11의 정제의 경우 6개월이 지나도 용출율의 변화가 거의 없었으나, 습식 과립화 공정을 통하여 제조된 비교예 3의 정제의 경우 6개월 후 용출율이 크게 감소하는 것을 확인할 수 있어 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 정제가 장기간 경과 후에도 훨씬 우수한 용출 안정성을 유지함을 알 수 있었다.
실험예 3. 음식물 공급 조건하에서의 생물학적 동등성 평가
서방형 정제의 경우 음식물 공급 조건하에서의 생물학적 동등성 시험이 필요하므로, “M. Zahirul I. Khan. International Journal of Pharmaceutics 140(19~6) 131 143 Dissolution testing for sustained or controlled release oral dosage forms and correlation with in vivo data: challenges and opportunities”에 기재된 바에 따라 음식물 공급 조건 하에서 생물학적 동등성 시험을 예측하기 위한 in vitro 용출 시험을 실시하였다.
구체적으로 실시예 3 및 비교예 1의 서방형 정제를 용해 매질로서 위장관 환경과 유사한 pH1.2의 염산/염화나트륨 용액 900ml를 사용하고, 하기 표 7에 나타낸 바와 같은 물질들을 추가하여, 37℃에서 100 rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 레베티라세탐의 용출정도를 각각 1, 2, 4, 6, 8, 12시간째에 평가하고 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
시간, % 무첨가 폴리스티렌 비드 오일(oil) 펩신
1 실시예 3 32.1 35.3 31.6 30.3
비교예 1 11.5 24.7 9.7 16.6
2 실시예 3 50.8 53.9 49.3 46.8
비교예 1 22.9 42.5 27.5 34.4
4 실시예 3 78.4 75.3 73.9 73.4
비교예 1 42.4 63.8 48.8 59.3
6 실시예 3 92.9 88.2 89.9 89.7
비교예 1 56.3 78.4 63.4 74.3
8 실시예 3 99.2 93.8 99.8 95.5
비교예 1 67.1 88.6 73.6 83.1
12 실시예 3 101.6 96.3 107.0 102.4
비교예 1 88.3 97.4 82.4 90.0
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 일반적인 in vitro 용출 조건(무첨가)에서의 용출율 변화 대비 음식물 섭취 후 위장관 환경을 모방한 조건에서의 용출율 변화를 비교하였을 때, 실시예 3보다 비교예 1의 용출율 변화가 크게 나타났다. 무첨가시의 용출율과 폴리스티렌 비드 첨가시의 용출율을 비교해보면 비교예 1의 경우 폴리스티렌 비드 첨가 1시간째에 용출율 차이가 13.2%로 나타난 반면, 실시예 3의 경우 3.2%에 불과하였다. 또한 2시간째에 비교예 1의 용출율 차이는 19.6%으로 나타나 매우 큰 차이를 보인 반면, 실시예 3의 경우, 3.1%의 차이에 불과하였으며, 가장 차이가 크게 나타난 펩신 첨가의 경우에도 4%에 불과하였다. 또한 6시간 경과 후에, 비교예 1의 경우 용출율 차이가 가장 큰 22.1% 를 나타낸 반면, 실시예 3의 경우에는 이 경우에도 용출율이 4.7%에 불과한 차이를 나타냈다.
이처럼 본 발명의 실시예를 통해 제조된 조성물의 경우, 용출율이 음식물 섭취에 영향을 받지 않고 매우 우수한 용출 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims (11)

  1. 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 활성성분;
    수팽윤성 중합체를 포함한 서방화 기제; 및
    약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방형 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전체 약학 조성물에 대하여 50 내지 90 중량%로 포함하는 서방형 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 수팽윤성 중합체는 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정 시 점도가 50 내지 100,000mPaㆍs 인 서방형 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수팽윤성 중합체는
    메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이프로멜로스, 갈락토마넌스(galactomannans), 트래거캔스(tragacanth), 한천(agar), 구아검(guar gum), 폴리프럭탄(polyfructan), 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(PVP-PVA), 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈의 배합물, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체, 아크릴산 중합체, 메타크릴산 공중합체, 알긴산염, 카라기난, 아카시아, 크산탄검, 키틴 유도체, 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 세슘, 카보머(carbomer) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 서방형 약학 조성물
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수팽윤성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 알긴산염, 카보머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 서방형 약학 조성물
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 옥사이드는 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정 시 점도가 400 내지 20,000mPaㆍs 인 서방형 약학 조성물
  7. 제5항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필셀룰로오스는 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정 시 점도가 50 내지 10,000mPaㆍs 인 서방형 약학 조성물
  8. 제5항에 있어서,
    상기 하이드록시에틸셀룰로오스는 20℃에서 2중량% 수용액으로 측정 시 점도가 150 내지 10,000mPaㆍs 인 서방형 약학 조성물
  9. 제1항에 있어서,
    상기 수팽윤성 중합체를 전체 약학 조성물에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함하는 서방형 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 pH 6.8의 용출액 900ml을 사용하여 37℃ ± 0.5℃ 및 80rpm 내지 120rpm의 40 메쉬 바스켓(USP 타입 1)내에서 용출 시험하였을 때, 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용출율이 1시간에 20-40%, 2시간에 40-60%, 6시간 이후 80% 이상인 서방형 약학 조성물.
  11. 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수팽윤성 중합체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 윤활시키고 직접 압축하여 타정하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물 제조방법.
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