KR20070115918A

KR20070115918A - 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20070115918A
Application number: KR1020077019844A
Authority: KR
Inventors: 카타시 나카시마; 요시노부 아오키; 카즈오 카자마; 토시히로 이시자키
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤; 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2007-12-06
Also published as: WO2006080481A1; US20080107727A1; CA2596548A1; EP1847268A1; JPWO2006080481A1

Abstract

이미다페나신[4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드]의 제제로부터의 방출을 제어함으로써, 이미다페나신의 약효를 지속시켜, 동시에 급격한 혈중 농도의 상승을 회피 가능한 멀피플 유닛형 경구 서방성 제지를 제공한다. 수불용성 고분자 혹은 고급알코올 중에 이미다페나신을 분산한 과립 혹은 분말은 조제 시에 형성된 수불용성 고분자 혹은 고급알코올의 분자망 구조에 의해 이미다페나신의 물로의 확산속도가 억제되며, 결과로서 이미다페나신의 방출을 지연시켰다. 마찬가지로 핵과립상에 이미다페나신을 피복하고, 또 그 위를 수불용성 고분자로 피복한 과립은 수불용성 고분자의 피복막에 의해 이미다페나신의 물로의 확산속도가 억제되며, 결과적으로 이미다페나신의 방출을 지연시켰다. 이들 이미다페나신의 방출이 억제된 과립 혹은 분말을 내포하는 캡셀제 및 정제의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제는 이미다페나신의 방출을 장시간 지속적으로 억제하는 것을 가능하게 하였다.

이미다페나신, 빈뇨, 요실금, 과립, 수불용성, 서방성제제, 멀티플유닛형

Description

멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법{MULTIPLE UNIT ORAL SUSTAINED RELEASE PREPARATION AND PROCESS FOR PRODUCTION OF THE SAME}

본 발명은 빈뇨·요실금의 치료약으로서의 유용성이 기대되는 이미다페나신[4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드]을 함유하는 경구투여용의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

최근, 고령자의 요실금이 사회적 문제가 되는 가운데, 빈뇨 및 요실금 치료 약의 개발이 왕성하다. 이미다페나신은 교린제약 주식회사에 있어서 창제된 신규화합물이며(특허문헌 1), 선택적 무스카린 길항작용을 가지고, 빈뇨 및 요실금 치료 약으로서 유망되고 있다(비특허문헌 1). 이미다페나신에 관한 제제제형으로서는 경구 고형제제가 이미 개시되어 있다(특허문헌 2).

그러나 이미다페나신은 복용 후 신속하게 흡수되지만, 소실 반감기가 짧고, 종래의 경구고형제제에서는 1일에 복수회의 투여를 행할 필요가 있다.

특허문헌 1: 특허공개 평7-215943호 공보

특허문헌 2: WOOl/34147 Al 팜플렛

비특허문헌 1: Bioorg.Med.Chem., 1997.7. 1151-116.

빈뇨 및 요실금의 환자는 그 증상으로부터, 장시간의 외출이 곤란하거나 혹은 야간의 안정된 수면이 방해받는 일이 많다. 이 때문에, 약효를 지속시켜 복용횟수를 감소시키는 것은 환자의 생활의 질적 향상에 연결될 뿐만 아니라, 약제의 복용 잊음도 감소하는 등, 약제의 적정 사용률의 개선도 기대할 수 있다. 또한 무스카린 길항작용을 가지는 약제를 복용했을 경우, 급격한 약제의 혈중농도의 상승이 부작용을 일으키는 것이 알려져 있다. 따라서 급격한 혈중농도의 상승을 억제하는 것은 부작용을 회피하는 수단으로서도 기대할 수 있다. 약물의 방출속도를 제어하는 경구 서방성 제제는, 주로 싱글 유닛형과 멀피플유닛형의 2개의 형태로 분류된다. 싱글 유닛형이 대표적인 경구 서방성 제제는 정제이며, 붕괴하지 않고 서서히 용해하면서 약품을 방출하는 것이 특징이다. 한편 멀티플 유닛형은, 약품의 방출이 제어된 작은 입자로 구성되어 있는 것이 특징이며, 과립제는 원래 캡슐제나 정제에도 적용 가능한 제제이다. 또 멀티플 유닛형은 약물의 흡수의 변동이 작고, 또한 약물방출의 재현성에 뛰어나 있다. 나아가, 싱글 유닛형에 비해서, 생체 내에 장시간 체류하는 것이 알려져 있다. 이들의 점에서, 멀티플 유닛형은 경구 서방성 제제로서 보다 바람직한 형태로 여겨지고 있다. 그래서 본 발명은 이미다페나신의 방출이 제어된 과립 혹은 분말을 캡슐제나 정제로 함으로써 이미다페나신의 약효를 지속시켜, 동시에 급격한 혈중농도의 상승을 회피 가능한 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 (1)에서 (3)에 나타내는 방법으로 이미다페나신의 방출을 제어한 과립 및 분말을 조제하고, 이들을 충전한 캡슐제, 혹은 의약품용 첨가제와 배합하여 압축 성형한 정제로 함으로써, 이미다페나신의 방출을 제어한 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제를 완성하였다.

(1)이미다페나신, 수불용성 고분자 및 의약품용 첨가제를 혼련 후, 압출 구형 조립하고, 이것을 건조한다.

(2)가열 융해한 고급알코올에 이미다페나신을 첨가해 혼련 후, 냉각고화시켜, 이것을 분쇄한다.

(3)핵과립상에 이미다페나신을 피복하고, 더욱 그 위에 수불용성 고분자를 피복한다.

즉, 본 발명은

1)이미다페나신의 방출을 제어한 과립 또는 분말을 구성단위로 하는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

2)상기 과립 또는 분말이, 수불용성 고분자 및 의약용 첨가제 중에 이미다페나신이 분산된 과립 또는 분말인 것을 특징으로 하는 상기 1)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

3)상기 과립 또는 분말이, 고급알코올 중에 이미다페나신이 분산된 과립 또는 분말인 것을 특징으로 하는 상기 1)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

4)상기 과립이, 핵과립상에 이미다페나신이 피복되어, 나아가 그 위에 수불용성 고분자가 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 1)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

5)수불용성 고분자가, 에틸셀룰로오스 또는 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS인 것을 특징으로 하는 상기 2) 또는 4)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

6)고급알코올이, 스테아릴알코올인 것을 특징으로 하는 상기 3)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

7)상기 제제가, 캡슐제 또는 정제의 형태인 상기 1) 내지 6)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제,

8)이미다페나신 및 수불용성 고분자를 혼련하고, 과립으로 성형하는 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법,

9)핵과립상에 이미다페나신을 피복하고, 나아가 그 위에 수불용성 고분자를 피복하는 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법,

10)수불용성 고분자가, 에틸셀룰로오스 또는 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS 인 것을 특징으로 하는 상기 8) 또는 9)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법,

11)가열 융해한 고급알코올에 이미다페나신을 첨가해 혼련 후, 냉각고화시켜 분쇄하는 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법,

12)고급알코올이, 스테아릴알코올인 것을 특징으로 하는 상기 11)에 기재의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법에 관한 것이다.

[발명의 효과]

수불용성 고분자 혹은 고급알코올 중에 이미다페나신을 분산한 과립 혹은 분말은 조제시에 형성된 불수용성 고분자 혹은 고급알코올의 분자망구조에 의해 이미다페나신의 물에의 확산속도가 제어되어, 결과로서 이미다페나신의 방출이 지연한다. 마찬가지로 핵과립상에 이미다페나신을 피복하고, 더욱 수불용성 고분자로 피복한 과립은, 수불용성 고분자의 피복막에 의해 이미다페나신의 물에의 확산속도가 제어되어, 결과로서 이미다페나신의 방출이 지연한다. 이들 이미다페나신의 방출이 제어된 과립 혹은 분말을 내포하는 캡슐제 및 정제는 이미다페나신을 장시간 지속적으로 방출을 제어하는 것이 가능해진다.

도 1은 실시예 1∼3 및 비교예의 용출곡선을 나타내는 그래프이다.

도 2는 실시예 4∼6 및 비교예의 용출곡선을 나타내는 그래프이다.

도 3은 실시예 7∼9 및 비교예 1의 용출곡선을 나타내는 그래프이다.

도 4는 실시예 10∼12 및 비교예의 용출곡선을 나타내는 그래프이다.

도 5는 시험예 2에 있어서의 이미다페나신의 쥐 소화관에서의 흡수특성을 나타내는 그래프이다. 각 값은 n=3의 평균값 ±표준편차를 나타낸다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제에 있어서의 유효성분인 이미다페나신이라 함은 방광에 선택적인 항콜린 작용을 가지는 빈뇨·요실금 치료약인, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드이다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제는 이미다페나신의 방출을 제어한 과립 또는 분말을 구성단위로 하는 것을 특징으로 하는 것이다.

보다 구체적으로는 본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제는 수불용성 고분자 또는 고급알코올 중에 이미다페나신을 분산시킨 과립 또는 분말, 혹은 핵과립상에 이미다페나신이 피복되며 동시에 그 위에 수불용성 고분자가 피복된 과립을 구성단위로 하는 것이다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제에 있어서의 수불용성 고분자라 함은 물에 불용한 고분자망(매트릭스)구조, 혹은 강고하여 치밀한 막을 형성 가능한 물질을 의미한다. 의약품 분야에 있어서는 서방성기제, 장용성기제 및 위용성기제 등으로서 사용된다. 예를 들면, 정제셸락, 백색셸락, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트, 초산프탈산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS를 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 에틸셀룰로오스 및 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS가 적합하다.

에틸셀룰로오스는 Dow Chemical사에서 ETHOCEL의 상품명으로 시판되고 있으며, 입도 및 점도가 다른 각종의 타이프의 것이 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 평균 점도가 7 혹은 10cps의 것이 적합하다.

아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS는 Degussa사에서 EUDAGIT RSl00의 상품명으로 시판되고 있다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제에 있어서의 고급알코올이라 함은 100℃이하에서 융해하고, 융해시에 약품을 용해 혹은 분산시키는 것이 가능하며, 냉각 고화할 때, 물에 불용한 분자의 망(매트릭스)구조를 가지는 물질을 의미한다. 의약품 분야에 있어서는 연골기제 및 서방성기제 등으로서 사용된다. 예를 들면 세타놀 및 스테아릴알코올을 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 스테아릴알코올이 적합하다.

본 발명에 있어서의 수불용성 고분자 중에 이미다페나신이 분산된 과립을 얻기 위해서는 수불용성 고분자와 이미다페나신을 메카노밀(MECHANOMILL) 등의 공지의 혼련수단으로 혼련한 후, 이 혼련물을 압출 조립함으로써, 수불용성 고분자 중에 이미다페나신이 분산한 과립이 얻어진다. 나아가 이 과립을 분쇄함으로써, 수불용성 고분자 중에 이미다페나신이 분산한 분말이 얻어진다.

본 발명에 있어서의 고급알코올 중에 이미다페나신이 분산된 과립 또는 분말을 얻기 위해서는 가열 용융한 고급알코올 중에 이미다페나신을 첨가해 혼련 후, 냉각 고화시켜 조립 또는 분쇄해, 과립 또는 분말로 하면 좋다.

핵과립상에 이미다페나신이 피복되며, 나아가 그 위에 수불용성 고분자가 피복된 과립을 얻기 위해서는 예를 들면 핵과립상에 이미다페나신을 포함하는 에탄올-물 혼합용액을 분무하여 이미다페나신에서 핵과립을 피복하고, 더욱 수용성고분자로 피복하면 좋다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제에 있어서의 핵과립이라 함은 이미다페나신을 피복 가능한 형상, 크기 및 조성을 가지는 과립을 의미한다. 예를 들면, 결정셀룰로오스제의 구형입자, 정제백당제의 구형과립, 정제백당 및 전분으로 이루어지는 구형과립, 및 유당 및 결정셀룰로오스로 이루어지는 구형립을 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 유당, 결정셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 구형조립품이 적합하다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제에 임의로 의약품 첨가제를 첨가해도 좋다. 의약품용 첨가제로서는 의약품의 제조로 보통 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 코팅조제, 활택제 및 캡슐제피를 의미한다. 부형제로서는 유당 및 포도당 등의 당류, D-소르비톨 및 만니톨 등의 당알코올류, 결정셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 및 옥수수 전분 및 부분 알파화 전분 등의 전분류를 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 유당 및 결정셀룰로오스가 적합하다. 결합제로서는 결정셀룰로오스, 당류, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 아라비아고무가루, 젤라틴 및 풀루란 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 적합하다. 붕괴제로서 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 및 가교폴리비닐피롤리돈 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 크로스카르멜로오스나트륨이 적합하다. 코팅 조제로서는 경화유, 스테아린산, 세타놀, 중쇄지방산트리글리세리드, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜 및 구연산트리에틸 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 폴리에틸렌 글리콜 및 구연산 트리에틸이 적합하다. 활탁제로서 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탤크, 경화유 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 본 발명에 있어서는 스테아린산마그네슘이 적합하다. 캡슐제피로서는, 젤라 틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 풀루란 등을 사용할 수 있다. 또 그 외 필요에 따라서 상기 이외의 의약품용 첨가제를 첨가해도 좋다.

본 발명의 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제형은 캡슐제 또는 정제가 바람직하다.

캡슐제의 제조방법은 특히 한정되지 않는다. 이미다페나신을 포함하는 과립 혹은 분말을 그대로, 혹은 각종의 의약품용 첨가제와 혼합한 것을 충전하여 캡슐제를 제조한다.

정제의 제조방법은 특히 한정되지 않는다. 이미다페나신을 포함하는 과립 혹 분말을 그대로, 혹은 각종의 의약품용 첨가제와 혼합한 것을 압축 성형하여 정제를 제조한다.

필요에 따라서, 압축 성형한 정제에, 상법에 따라 필름코팅을 처리할 수 있다. 코팅제는 특히 한정되지 않고, 의약품에 보통 이용되고 있는 성분을 사용할 수 있다.

이하, 실시예를 가지고, 더욱 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들의 실시예에 의해서 하등 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

이미다페나신 1.0g, 에틸셀룰로오스(상품명 "ETHOCEL(스탠다드 10cps 프리미엄)", Dow Chemical사 제품) 195.0g, 결정셀룰로오스(상품명 "AVICEL PH-101", Asahi Kasei Chemicals사 제품) 51.0g 및 히드록시프로필셀룰로오스(상품명 "HPC L", Nippon Soda사 제품) 12.0g을 메카노밀(상품명 "MECHANOMILL MM-10N형", Okada Seiko사 제품)에 투입하고, 매분 400회전으로 10분간 혼합하였다. 이것에 구연산트리에틸(상품명 "Citroflex 2(SC-60)", Morimura Shoji사 제품) 19.4g을 첨가해, 매분 400회전으로 2분간 혼합하였다. 더욱 물 및 에탄올(95)을 적량 첨가해, 매분 400회전으로 1분간 혼련하였다. 혼련물을 Domegran(상품명 "Domegran DG-Ll형", 0.7φ·0.7T 스크린 장착, Fuji Paudal사 제품)을 이용해, 스쿠르 회전수 매분 20회전으로 압출 처리하였다. 압출 처리한 것을, 전동반(crosshatch형)을 장착한 메카노밀을 이용해, 매분 1000회전으로 10분간 구형 처리하였다. 이것을 통기건조기(상품명 "통기건조기 30C형", Fuji Paudal사 제품)를 이용하고, 50℃에서 120분간 건조하였다. 건조품을 구멍 850㎛의 스테인리스체로 걸렀다. 체통과품 40g에 함수이산화규소(상품명 "CARPLEX #67", Shionogi Pharmaceutical사 제품) 0.23g을 더해 혼합한 것 140mg을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

실시예 2

이미다페나신 0.5g, 에틸셀룰로오스(상품명 "ETHOCEL(스탠다드 10cps 프리미엄)", Dow Chemical사 제품) 195.0g, 결정셀룰로오스(상품명 AVICEL PH-101", Asahi Kasei Chemicals사) 25.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(상품명 "HPC L", Nippon Soda사 제품) 6.0g을 메카노밀(상품명 "MECHANOMILL MM-10N형", Okada Seiko사 제품)에 투입하고, 매분 400회전으로 10분간 혼합하였다. 이것에 구연산 트리에틸(상품명 "Citroflex2(SC-60)", Morimura Shoji사 제품) 9.7g을 첨가해, 매 분 400회전으로 2분간 혼합하였다. 더욱 물 및 에탄올(95)을 적량 첨가해, 매분 400회전으로 1분간 혼련하였다. 혼련물을 Domegran(상품명 "Domegran DG-Ll형", 1.0φ·1.OT 스크린 장착, Fuji Paudal사 제품)을 이용해, 스크루 회전수 매분 20회전으로 압출 처리하였다. 압출 처리한 것을, 전동반(cross hatching형)을 장착한 메카노밀을 이용해, 매분 1000회전으로 5분간 구형 처리하였다. 이것을 통기건조기(상품명 "통기건조기 30C형", Fuji Paudal사 제품)를 이용해, 50℃에서 120분간 건조하였다. 건조품을 구멍 1400㎛의 스테인리스체로 걸렀다. 체통과품을 구멍 850㎛의 스테인리스체로 걸렀다. 구멍 850㎛의 스테인리스체상에 잔존한 과립 40g에 함수이산화규소(상품명 "CARPLEX #67", Shionogi Pharmaceutical사 제품) 0.135g을 더해 혼합한 것 237.5mg을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

실시예 3

스테아릴알코올 45g(상품명 "STEARYL ALCOHOL NAA-45", NOF사 제품)을 약 90℃로 설정한 수욕 중에서 교반하면서 융해하였다. 이것에 이미다페나신 5g을 넣어 교반하고, 균일하게 분산하였다. 이것을 스텐레이스제의 용기에 옮기고, 신속하게 전연(展延)시킨 후, 실온에서 약 24시간 방치하였다. 완전히 고화해 있는 것을 확인 후, 스패츌러로 전연물을 박리하고, 이것을 충분히 유발 분쇄하였다. 분쇄품 10mg을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캅셀을 제조하 였다.

실시예 4

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/수혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 56.08mg의 서방성 과립을 얻었다. 얻어진 서방성 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

EUDAGIT RSl00 6.93mg

폴리에틸렌글리콜6000 0.43mg

염화나트륨 0.22mg

에탄올(95) 46.52mg

정제수 18.08mg

계 7.58mg (고형분 상당)

실시예 5

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 63.12mg의 서방성 과립을 얻었다. 얻어진 서방성 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

EUDAGIT RSl00 1.54mg

폴리에틸렌글리콜6000 0.72mg

염화나트륨 0.36mg

에탄올(95) 77.47mg

정제수 30.12mg

계 12.62mg(고형분 상당)

실시예 6

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 65.15mg의 서방성 과립을 얻었다. 얻어진 서방성 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

EUDAGIT RSl00 13.39mg

폴리에틸렌글리콜6000 0.84mg

염화나트륨 0.42mg

에탄올(95) 89.88mg

정제수 34.93mg

계 14.65mg(고형분 상당)

실시예 7

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액를 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 52.51mg의 서방성 과립을 얻었다. 얻어진 서방성 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps 사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

ETHOCEL(스탠다드 7cps 프리미엄) 1.86mg

Citroflex2(SC-60) 0.10mg

염화나트륨 0.05mg

에탄올(95) 40.59mg

정제수 9.06mg

계 2.01mg(고형분 상당)

실시예 8

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 53.02mg의 서방성 과립을 얻었다. 얻어진 서방성 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

ETHOCEL(스탠다드 7cps 프리미엄) 2.33mg

Citroflex2(SC-60) 0.13mg

염화나트륨 0.06mg

에탄올(95) 50.85mg

정제수 11.35mg

계 2.52mg(고형분 상당)

실시예 9

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 53.54mg의 서방성 과립을 얻었다. 얻어진 서방성 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스캅셀(상품명 "QUALI-V", Shionogi Qualicaps사 제품)에 충전하고, 1캡슐 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

ETHOCEL(스탠다드 7cps 프리미엄) 2.80mg

Citroflex2(SC-60) 0.16mg

염화나트륨 0.08mg

에탄올(95) 62.41mg

정제수 13.93mg

계 3.04mg(고형분 상당)

실시예 10

이미다페나신 0.5g, 에틸셀룰로오스(상품명 "ETHOCEL(스탠다드 10cps 프리미엄)", Dow Chemical사 제품) 195.0g, 결정셀룰로오스(상품명 AVICEL PH-101", Asahi Kasei Chemicals사) 25.5g 및 히드록시프로필셀룰로오스(상품명 "HPC L", Nippon Soda사 제품) 6.0g을 메카노밀(상품명 "MECHANOMILL MM-10N형", Okada Seiko사 제품)에 투입하고, 매분 400회전으로 10분간 혼합하였다. 이것에 구연산 트리에틸(상품명 "Citroflex2(SC-60)", Morimura Shoji사 제품) 9.7g을 첨가해, 매분 400회전으로 2분간 혼합하였다. 나아가 물 및 에탄올(95)을 적량 첨가해, 매분 400회전으로 1분간 혼련하였다. 혼련물을 Domegran(상품명 "DOMEGRAN DG-Ll형", 1.0φ·1.OT 스크린 장착, Fuji Paudal사 제품)을 이용해, 스쿠르 회전수 매분 20회전으로 압출 처리하였다. 압출 처리한 것을, 전동반(cross hatching형)을 장착한 메카노밀을 이용해, 매분 1000회전으로 5분간 구형 처리하였다. 이것을 통기건조기(상품명 "통기건조기 30C형", Fuji Paudal사 제품)를 이용해, 50℃에서 120분간 건조하였다. 건조품을 구멍 850㎛의 스테인리스체로 걸렀다. 체통과품을 구멍 590㎛의 스테인리스체로 걸렀다. 구멍 590㎛의 스테인리스체상에 잔존한 과립 40g에 함수이산화규소(상품명 "CARPLEX #67", Shionogi Pharmaceutical사 제품) 0.135g을 더해 혼합하여 서방성 과립을 얻었다. 또 별도로, 직타용 유당(상품명 "DILACTOSE S", FREUND사 제품) 162.5g과 스테아린산마그네슘 0.4g을 첨가해, 자루 혼합하여 혼합가루을 얻었다. 얻어진 혼합가루 23.75g과 상기 서방성 과립 16.25g을 단발타정기를 이용해서, 1정 400mg, 9.5mmφ), 12R의 펀치로 타정하고, 1정 중에 0.5mg의 이미다페나신을 함유하는 정제를 제조하였다.

실시예 11

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 58.08mg의 서방성 과립을 얻었다. 또 별도로, 직타용 유당(상품명 "DILACTOSE S", FREUND사 제품) 81.22g, 결정셀룰로오스(상품명 "CEOLUS KG-802", Asahi Kasei Chemicals사) 38.00g, 크로스카르멜로오스나트륨(상품명 "Ac-Di-SoI SD-711", FMC사 제품) 12.70g, 함수이산화규소(상품명 "CARPLEX #67", Shionogi Pharmaceutical사 제품) 0.19g과 스테아린산마그네슘 0.19g을 첨가해, 자루 혼합하고, 혼합가루을 얻었다. 얻어진 혼합가루 131.92g과 상기 서방성 과립 58.08g을 단발타정기를 이용해, 1정 190mg, 7.5mmφ, 9R의 펀치로 타정하고, 1정 중에 0.5 mg의 이미다페나신을 함유하는 정제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

EUDAGIT RSl00 6.93mg

폴리에틸렌글리콜6000 0.43mg

염화나트륨 0.22mg

에탄올(95) 46.52mg

정제수 18.08mg

계 7.58mg (고형분 상당)

실시예 12

전동유동층 조립장치(상품명 "MARUMERIZER NQ-160", Fuji Paudal사 제품)에 유당·결정셀룰로오스·폴리비닐피롤리돈 구형조립품(핵과립으로 함)을 700g 넣고, 이미다페나신을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해시킨 액을 분무해 주약과립을 얻었다. 과립 50.5mg 중, 유당·결정셀룰로오스 구형조립품 50mg 및 이미다페나신 0.5mg으로 이루어지는, 상기의 주약과립 700g을 전동유동층 조립장치에 넣고, 하기 조성의 서방성 코팅액을 코팅해 53.54mg의 서방성 과립을 얻었다. 또 별도로, 결정셀룰로오스(상품명 "AVICEL PH-302", Asahi Kasei Chemicals사) 79.91g, 결정셀룰로오스(상품명 "CEOLUS KG-802", Asahi Kasei Chemicals사) 45.30g, 크로스카르멜로오스나트륨(상품명 "Ac-Di-SoI SD-711", FMC사 제품) 11.25g, 함수이산화규소(상품명 "CARPLEX #67", Shionogi Pharmaceutical사 제품) 0.19g과 스테아린산마그네슘 0.19g을 첨가해, 자루 혼합하고, 혼합가루을 얻었다. 얻어진 혼합가루 136.46g과 상기 서방성 과립 53.54g을 단발타정기를 이용해, 1정 190mg, 7.5mmφ, 9R의 펀치로 타정하고, 1정 중에 0.5 mg의 이미다페나신을 함유하는 정제를 제조하였다.

서방성 코팅액 조성

ETHOCEL(스탠다드 7cps 프리미엄) 2.80mg

Citroflex2(SC-60) 0.16mg

염화나트륨 0.08mg

에탄올(95) 62.41mg

정제수 13.93mg

계 3.04mg (고형분 상당)

비교예

부분 알파화 전분 243.2g(상품명 "STARCH 1500G", Colorcon사 제품) 및 결정셀룰로오스(상품명 "AVICEL PH-301", Asahi Kasei Chemicals사) 970.8g을 플로우코터 FBG-5(FREUND사 제품)에 넣고, 이미다페나신 2g과 폴리비닐피롤리돈(상품명 POVIDONE", BASF사 제품) 12.8g을 에탄올(95)/물혼액(1:1)에 용해한 액을 분무해 조립물을 얻었다. 조립물을 850㎛의 체로 체통과 정립한 후, 스테아린산마그네슘을 3.2g 첨가해 혼합한 것을 타정용 과립으로 하고, 로타리 타정기 HT-P18SSII(Hata Iron Works사 제품)로 압축 성형해 지름 7.5mm, 중량 154mg의 소정(素錠)을 얻었다. 얻어진 소정에, 상법으로 OPADRY O3A 45009(Colorcon사 제품)를 1정당 6mg 코팅하고, 미량의 카나우바왁스(상품명 "POLISHING WAX 103", FREUND사 제품)를 첨가해, 1정 중에 0.25mg의 이미다페나신을 함유하는 필름코팅정을 제조하였다.

(실험예 1)

실시예 1∼12 및 비교예 각각에 대해서, 제14 개정일본약방용출시험법 제2법에 준해, 회전수 50rpm에서, 37℃의 정제수 900mL 중에서 용출시험(싱커를 사용)을 행하였다(비교예는 n=6, 실시예는 모두 n=3). 그 결과를 도 1∼4에 나타낸다.

실시예 1∼12의 제제는, 비교예의 제제에 비해서, 모두 서방성을 나타내는 것임이 확인되었다.

(실험예 2)

미다페나신을 경구 지속성 제제로서 설계하는데 있어서는 이미다페나신의 소화관에서부터의 흡수특성에 관한 지견을 얻을 필요가 있다. 그래서 이미다페나신 쥐 소화관에서부터의 흡수특성에 대해서, in situ루프법에 의해 검토하였다. 상세한 시험방법은 다음과 같다. Wistar계 웅성쥐(7∼9주 나이)를 펜토바르비탈나트륨 마취하에서 개복하고, 총담관을 결찰(結紮)한 후, 위, 십이지장, 공장, 회장 및 결장 루프를 제작하였다. 이미다페나신 등장용액(500㎍/mL), 0.2mL를 쥐 각 3예의 루프 내에 주입하였다. 1시간 후에, 루프 내를 물, 이어서 0.01mol/L염산으로 세정하고, 각 루프 세정액을 채취하였다. 채취한 세정액 중의 이미다페나신의 농도를 고속액체 크로마토그래피로 측정하였다. 검량선은 동일하게 처리한 표준검체의 이미다페나신 농도와 크로마토그래프상에 있어서의 이미다페나신의 내표준 물질에 대한 피크 면적비에서 최소 제곱법에 의해 구하였다. 세정액 중의 이미다페나신 농도는 그 피크 면적비를 검량선에 대입함으로써 산출하였다. 각 루프로부터의 이미다페나신의 흡수율은 이하에 나타내는 (1)식 및 (2)식으로부터 산출하였다. 그 결과를 도 5에 나타낸다.

각 루프 내 이미다페나신 잔존율(%)

=루프 세정액 중 이미다페나신 농도×25 …(1)

각 루프로부터의 이미다페나신의 흡수율(%)

=100-각 루프 내 약물 잔존율 …(2)

이미다페나신은 위에서의 흡수는 적지만, 소장에 있어서 부위에 상관없이, 양호하게 흡수되며, 더욱 결장에 있어서도 흡수가 인정되었다.

본 발명에 의해, 이미다페나신의 방출을 제어한 캡슐제 및 정제가 얻어졌다. 또한 이미다페나신의 쥐 소화관에서의 흡수특성에 대해서 조사한 결과, 소장에 있어서 부위에 상관없이 양호하게 흡수되며, 나아가 결장에 있어서도 흡수가 인정된 점에서, 인간에게 있어서도 동일한 결과가 얻어질 가능성이 높은 것임이 시사되었다. 나아가, 인간에 투여된 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제는 5∼6시간에 위 및 소장을 통과하고, 그 후 20시간 정도 결장에 머무는 것이 알려져 있는 점에서 본 발명의 캡슐제 및 정제는 이미다페나신의 약효를 지속시켜, 동시에 급격한 혈중 농도의 상승을 회피 가능한 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제로서의 이용이 가능하다.

Claims

이미다페나신의 방출을 제어한 과립 또는 분말을 구성단위로 하는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
제1항에 있어서, 상기 과립 또는 분말이, 수불용성 고분자 중에 이미다페나신이 분산된 과립 또는 분말인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
제1항에 있어서, 상기 과립 또는 분말이, 고급알코올 중에 이미다페나신이 분산된 과립 또는 분말인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
제1항에 있어서, 상기 과립이, 핵과립상에 이미다페나신이 피복되며, 또 그 위에 수불용성 고분자가 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 수불용성 고분자가, 에틸셀룰로오스 또는 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
제3항에 있어서, 상기 고급알코올이, 스테아릴알코올인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가, 캡슐제 또는 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제.
이미다페나신 및 수불용성 고분자를 혼련해, 과립으로 성형하는 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법.
핵과립상에 이미다페나신을 피복하고, 또 그 위에 수불용성 고분자를 피복하는 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 수불용성 고분자가, 에틸셀룰로오스 또는 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 RS인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법.
가열 융해한 고급알코올에 이미다페나신을 첨가해 혼련 후, 냉각 고화시켜 분쇄하는 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 고급알코올이, 스테아릴알코올인 것을 특징으로 하는 멀티플 유닛형 경구 서방성 제제의 제조방법.