JPS63154619A - 頻尿および残尿感治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有効成分として塩酸フラボキサート′　　を含
有する頻尿および残尿感治療剤に関する。

〔従来の技術〕

従来より、塩酸フラボキサート製剤としては、であられ
される塩酸フラボキサートに、白糖などの賦形剤、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの結合剤およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースなどのコーティング剤を配
合した顆粒および錠剤が市販されている。これらのもの
は確かにずぐれた頻尿および残尿感治療効果が証明され
ているが、胃・腸管からの吸収が速やがてかつ生物学的
半減期が１．３時間と短いことがら、薬効持続時間が最
大限でも４〜５時間と短かく、通常用量（塩酸フラボキ
サートとして２００ｍｇ）　、さらにはその２倍量を１
日３回以上服用しなければ充分な効果かえられない欠点
がある。塩酸フラボキサート製剤を服用する患者の多く
は高齢者であり、薬効持続時間が短いことは夜間の頻尿
によって睡眠妨害を生ずるなど多大な苦痛をもたらして
いる。

このような状況から薬効の持続時間が長く、しかも服薬
俊速やかに効果を発揮する塩酸フラボキサート製剤が要
望されているが塩酸フラボキサ−１・自体がきわめて生
物学的半減期の短いものであるため、いまだ有用な製剤
の出現を見ていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らはかかる事情に鑑みて、鋭意研究の結果、塩
酸フラボキサート製剤を、消化液に溶けにくいコーティ
ング剤を用いた遅溶部と消化液に溶は易いコーティング
剤を用いた速溶部とで構成し、該速溶部と遅溶部とを一
定比率で配合することによって、かかる問題点を解消で
きるという結論に到達し本発明を完成するにいたった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、速溶部が塩酸フラボキサ−１−１００重量部
、賦形剤０〜２７００重量部、結合剤０〜２７０重量部
およびコーティング剤０〜８００重量部の成分からなり
、遅溶部が塩酸フラボキサート１００重量部、賦形剤０
〜３８００重量部、結合剤０〜３８０重量部、コーティ
ング剤２〜７５０重量部および可塑剤０〜１５０重量部
の成分からなり、速溶部と遅溶部とが塩酸フラボキサー
トを基準として１：０．５〜５の重量比で配合されてな
る頻尿および残尿感治療剤に関する。

〔実施例〕

本発明において、速溶部とは投与後、ただちに薬効を呈
し、消化液（胃液）に溶は易い部である。また、本発明
において、遅溶部とは消化液に溶は難い部である。

本発明では賦形剤は必ずしも必要としないが、粒形を整
えるためにはある程度使用するのが好ましく、使用する
賦形剤としては、たとえば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど製
薬学的に許容され通常使用されているものを単独でまた
は２種以」二を混合して使用すればよく、とくに限定さ
れない。本発明において賦形剤の速溶部における使用量
は前述の如く塩酸フラボキサート（以下、ＰＬという）
１００重量部（以下、部という）に対して０〜２７００
部、好ましくは　０〜５００部、同じく遅溶部での使用
量は０〜３８００部、好ましくは０〜１２００部である
。使用量が速溶部、遅溶部それぞれの上限をこえると所
望の製剤をつくるのか困難になる。

また、本発明では結合剤は必ずしも必要としないが、あ
る程度使用するのが好ましい。本発明で使用する結合剤
は製薬学的に許容され通常使用されているものを単独で
または２種以上を混合して使用すればよく、とくに限定
されない。

これにはたとえばヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよび糊化澱
粉などがあげられる。本発明において結合剤の使用量は
、速溶部でＦＬ１００部に対して０〜２７０部、好まし
くは０．５〜４０部、同じく遅溶部での使用量は０〜３
８０部好ましくは０．５〜４０部である。使用量が速溶
部で２７０部、遅溶部で３８０部をこえると製剤の各粒
子が結合してしまうので製造的にも服薬に際しても不都
合である。

本発明で使用するコーティング剤は速溶部と遅溶部とで
種類が異なる。まず、速溶部において使用するものとし
ては、たとえばポリビニルアセタルジエチルアミノアセ
テート、ポリビニルピロリドンなどの非水系のものおよ
びヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、プルラン、メタアクリル酸ジメチル
アミノエチルメタアクリル酸メチル共重合体などの水系
のものがあげられるか、水または酸に可溶性のもので製
薬学的に許容されるコーティング剤であればとくに限定
されない。

速溶部において、コーティング剤の使用量はＰＬ１００
部に対して０〜８００部であり、かならずしも必要とし
ないものではあるが、ＰＬ自体苦みのある成分であるの
で１０〜５０部程度使用するのが好ましい。使用量が８
００部をこえると速溶性が失われるので好ましくない。

一方、遅溶部で使用するコーティング剤としては、たと
えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエ
チルセルロースまたはメタアクリル酸−メタアクリル酸
メチル共重合体などの非水系のものおよびメタアクリル
酸−アクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸−メタ
アクリル酸メチル共重合体またはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートなどの水系のも
のがあげられるが、水および唾液、胃液などの消化液に
難溶性のもので製薬学的に許容されるコーティング剤で
あればとくに限定されない。遅溶部においてコーティン
グ剤は必要である。その使用量はＦＬ　１００部に対し
て２〜７５０部であり、好ましくは１０〜２５０部であ
る。使用量が２部未満では遅溶部の目的を達することが
できず、また７５０部をこえると製造上コーティング時
間が長くかかりすぎるので好ましくない。

さらに、遅溶部において使用する可塑剤としては、たと
えばグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー
ル、フタル酸エステルなど製薬学的に通常使用されるも
のを使用しうる。

使用量はＰＬ　１００部に対して０〜１５０部であり、
好ましくくは２〜３０部である。使用量が１５０部をこ
えると、皮膜の溶解性が変化して軟らかくなりすぎるた
め、製造できなくなるので好ましくない。

本発明製剤において、前記速溶部と遅溶部との配合は塩
酸フラボキサートを基準として重量比１：　　０．５〜
５であり、好ましくは１：１〜４、とくに好ましくはｌ
：　　１．７である。配合比が１；０．５より少ない遅
溶部配合量では従来の製品と同じ血中パターンを示すた
め、本発明の持効性ｌ的の達成が困難であり１：５より
大きい遅溶部配合量では投与直後の血漿中濃度が上がら
ず、持続時間を延ばせない。

本発明の頻尿および残尿感治療剤は、前記成分を使用し
て遠心流動型コーティング造粒装置または押出造粒機を
用いて常法により造粒し、混合して製造すればよい。

なお、本発明製剤は成人１人あたり１回０．５〜３ｇ　
（ＰＬとして約４００ｍｇ）を朝、晩１日２回服用する
ものである。

つぎに本発明の頻尿および残尿感治療剤について、実施
例をあげてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 遠心流動型コーティング造粒袋Ｗ（フロント社製、商品
名：　ＣＦ−３６０）をローター回転数１７０ｒｐｍ　
、スリット空気量１５０ｇ／ｍｉｎ、スリット空気温度
２５℃にセットし、白糖の球状顆粒１．５ｋｇを投入し
、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ｌｌＰｃとい
う）１４ｇ含有水溶液２８０　ｍｌを噴霧しながら塩酸
フラボキサート（以下、ＰＬという）　　１．５ｋｇを
少しずつ添加し、白糖顆粒に付着させ造粒した。造粒後
、乾燥機に移して乾燥し、約３　ｋｇの顆粒をえた。

つぎに、乾燥した顆粒１ｋｇを、ローター回転数１７０
ｒｐｍ　、スリット空気量３００ｇ／ｍｉｎ、スリット
空気温度４０℃にセットした遠心流動型コーティング造
粒装置に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（以下、ＨＰ−５５という）　　１００ｇとグ
リセリン脂肪酸エステル１０ｇを含むジクロルメタン・
メタノール混合液帽１比１：１）２ｇを噴霧してコーテ
ィングを行い、運漕部顆粒１　、１．　ｋｇをえた。

また、前記の乾燥した顆粒５００ｇをローター回転数１
４０ｒｐｍ、スリット空気量３００ｇ／ｍｉｎ。

スリット空気温度６０°Ｃにセットシた遠心流動型コー
ティング造粒装置に入れ、ポリビニルアセタルエチルア
ミノアセテート２５ｇを含むエタノール溶液５００ｍ１
を噴霧してコーティングを行い、速溶部顆粒５２０ｆを
えた。

えられた速溶部顆粒と運漕部顆粒を、乾燥後３１［ｆ、
５ｇ　（ＦＬ　　１５０ｇ含有）　　：　　５５７．Ｂ
ｇ　（ＰＬ　２５０ｇ含有）の比で混合し、最終的に白
色顆粒８７４．１ｇ　（ＰＬ　４００ｇ含有）をえた。

実施例２ 実施例１においてえられた速溶性顆粒と遅溶性顆粒を１
６８．８ｇ　（ＰＬ　８０　ｇ含有）　　：　　７Ｊ３
．７ｇ（ＰＬ　３２０ｇ含有）に混合し、白色顆粒８８
２．５ｇ（ＰＬ４００ｇ含有）をえた。

実施例３ 乳鉢にＰＬ　２００ｇと乳糖・澱粉混合物（重量比１　
：　１）　　３［ｉ５，３ｇをとり、ポリビニルピロリ
ドン（以下、ＰｖＰという）　　４．７ｇ含有水溶液１
００ｍｌを加え、練合した。これを押し出し造粒機（日
本薬業機゛械社製、バスケット０．８ｍｍ）に投入して
造粒したのち乾燥して約５１０ｇの顆粒をえた。

つぎに上記顆粒３００ｇ　（ＦＬ　１０５ｇ含有）を、
乾燥温度７４℃、風ｔｒ　３５ｊ７　／　ｍｉｎ　ｓ噴
霧圧力１　ｋｇ／　ｃｍ　３にセットした流動槽装置（
ヤマト科学社製、商品名；パルビスミニベッドＧＡ−２
１型）に投入し、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５２５０
ｍ１　（メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合
体７５ｇ含有）、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥ
Ｇという）１１．２５　ｇ、タルク２３．７５　ｇ、水
３７５ｇで調製したコーテイング液を用いてコーティン
グし、乾燥機で乾燥して遅溶性顆粒的４００ｇをえた。

一方、これとは別に、ＰＬ２００ｇ、低置換ＲＰＣ２０
０ｇ、乳糖３００ｇおよび澱粉１．９５．３ｇの混合物
にポリビニルピロリドン４．７　Ｆｒ含有水溶液１００
　ｍｌを加え、前記と同様にして、押し出し造粒機で造
粒し、約７２０ｇの顆粒をえた。上記顆粒３００ｇにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰ　Ｍ　
Ｃという）３０ｇ含有水溶液Ｂ　ＯＯｍｌを前記流動槽
内にて噴霧し、速溶性顆粒的３２５ｇをえた。えられた
速溶性顆粒と遅溶性顆粒を２４８ｇ　（ＰＬ　５０　ｇ
含有）　　：　　１９５ｇ（ＰＬ　５０ｇ含有）に混合
し、最終的に白色顆粒４４３ｇ　（ＦＬ　１００　ｇ含
有）をえた。

実施例４ ｐｉ、　ｉｋｇにＨＰＣｊ　ｆ含有水溶液１００ｍ１を
加え、押出造粒機で造粒し、約７５０ｇの顆粒をえた。

上記顆粒３００ｇにオイドラキッドＬ３０Ｄ−５５２０
０ｍ１　（メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重
合体８０ｇ含有）、ＰＥ０９ｇ、タルク１９ｇ１水３０
０ｇを流動槽内にて噴霧し、遅溶性顆粒的３８０ｇをえ
た。これとは別に、前記顆粒３００ｇにポリビニルアセ
タルジエチルアミノアセテート３０ｇ含有エタノール溶
液６００　ｍｌを流動槽内にて噴霧し、速溶性顆粒的３
３０ｇをえた。

えられた速溶性顆粒と遅溶性顆粒を１２７ｇ（ＦＬ　１
１５ｇ含有）　　；　　３００ｇ　（ＰＬ　２３０ｇ含
有）に混合し、白色顆粒４２７ｇ　（ＰＬ　３４．５ｇ
含有）をえた。

実施例５ ＦＬ　１００ｇおよび白糖１．０００ｇの混合物に、Ｈ
Ｐ０２ｇ含有水溶液４０ｍ１を加え、押出造粒機で造粒
し、約１０００　ｇの顆粒をえた。上記顆粒１ｏｏｏｇ
に、Ｉ　Ｐ　−５５１１，３ｇおよびグリセリン脂肪酸
エステル１１ｇ含有エタノール・ジクロルエタン混液（
重量比１　：　１　）　２３００ｍ１の混合液を加え、
流動槽内にて噴霧し、遅溶性顆粒的１　、１　ｋｇをえ
た。

これとは別に、ＰＬ　６００ｇおよび白糖４００ｇにＲ
ＰＣ５ｇ含有水溶液１００ｍ１を加え、押出造粒機にて
造粒し、約９５０ｇの顆粒をえた。前記顆粒３００ｇに
ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート［ｉ０ｇ
含有エタノール溶液１．２ｇを流動槽内にて噴霧し、速
溶性顆粒的３４０ｇをえた。

えられた速溶性顆粒と遅溶性顆粒を１３８．５ｇ（ＰＬ
６８ｇ含有）　　：　　６７４ｇ　（ＰＬ　　５４．４
ｇ含有）に混合し、白色顆粒８１０ｇ　（ＰＬ　１２２
ｇ含有）をえた。

　１５　一 実施例６ ＦＬ　ＨＯｇおよび白糖４００ｇの混合物に、ＮＰＣ５
ｇ含有水溶液ｔｏ　Ｏｍｌを加え、遠心流動型コーティ
ング造粒装置で造粒し、約１ｋｇの顆粒をえた。前記顆
粒に、）ＩＰ−５５１００ｇおよびグリセリン脂肪酸エ
ステル１０ｇ含有エタノール・ジクロルメタン混液（重
量比１　：　１　）　２０００ｍ１の混合液を同装置内
にて噴霧し、遅溶性顆粒的１．１ｋｇをえた。

これとは別に、ＦＬｌｏｏｇおよび白糖２．３ｋｇにＨ
ＰＭＣ３ｇ含有水溶液６０ｍ１を加え、同装置にて造粒
し、約２．３ｋｇの顆粒をえた。前記顆粒１ｋｇにポリ
ビニルアセタルジエチルアミノアセテート１０ｇ含有エ
タノール溶液２００　ｍｌを同装置内にて噴霧し、速溶
性顆粒１ｋｇをえた。えられた速溶性顆粒と遅溶性顆粒
を［ｆｏｏｇ　（ＦＬ　１８　ｇ含有）：１００ｇ（Ｐ
Ｌ　５４　ｇ含有）に混合し、白色顆粒１００ｇ　（Ｐ
Ｌ　７２　ｇ含有）をえた。

実施例７ ＰＬ　２００ｇおよび乳糖４４０ｇの混合物にＨＰＣ８
０ｇ含有エタノール液３００　ｍｌを加え、押出造粒機
で造粒し、約６００ｇの顆粒をえた。前記顆粒３００ｇ
にオイドラギッドＬ３０Ｄ−５５２００ｍ１　（メタア
クリル酸−メタアクリル酸共重合体６０ｇ含有）、ＰＥ
０９ｇ、タルク１９ｇ１水３００ｇの混合溶液を流動槽
内にて噴霧し、遅溶性顆粒的３８０ｇをえた。

これとは別に前記顆粒３００ｇにＨＰＭＣ３０ｇ含有水
溶液８００　ｍｌを流動槽内にて噴霧し、速溶性顆粒３
２０ｇをえた。

えられた速溶性顆粒と運漕溶性顆粒を１２７ｇ（ＰＬ３
３ｇ含有）　　：　　２９９ｇ（ＰＬ　６６ｇ含有）に
混合し、白色顆粒４２６ｇ　（ＰＬ　９９ｇ含有）をえ
た。

試験例１ 実施例１でえられた白色顆粒を健康成人男子６名に下記
試験条件にしたがって服用せしめて、塩酸フラボキザー
トの主代謝物質３−メチル−フラボン−８−カルボン酸
（以下、ＰＬ−）１という）の血漿中濃度を測定した。

なお、対照として従来の塩酸フラボキサート製剤である
市販のブラダロン（日本新薬■製、登録商標ニブラダロ
ン）顆粒を用量を変えて２群（１群につき健康成人男子
６名）に服用せしめた。

（試験条件） 試験開始１２時間前から絶食し投与開始２０分前に軽食
を、投与開始３時間後に普通食を摂取した。以後通常の
食生活にもどした。服用量はそれぞれ、白色顆粒的１　
ｇ　（ＰＬ４００ｍｇ含有）を１日１回、ブラダロン■
顆粒的１　ｇ　（ＦＬ２００＋Ｉ１ｇ含有）を１日１回
、ブラダロン■顆粒的２　ｇ　（ＰＬ４００ｍｇ含有）
を１日１回とした。

血中濃度の測定は服用前、服用後０．５．１．２．３．
４．５．６．７．８．１０および２４時間に行なった。

（試験結果） 試験結果を第１表および第１図に示す。なお、第１表に
おけるＴｍａｘおよびＣｍａｘは各服用成人の平均値を
示し、第１図におけるヒト血漿中Ｐ　Ｌ　−Ｈ濃度曲線
は各時点の平均値を示す。

本発明の白色顆粒は対照のブラダロン■顆粒の通常用量
（１回１ｇ）と比較して推定有効血漿中濃度持続時間が
約２倍と長くまた通常用量の２倍量（１回２ｇ）のばあ
いと比較して最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が長
いなど同様の結果かえられた。

なお、塩酸フラボキザートの推定有効血漿中濃度は１〜
２μｇ　／　ｍｌである。

試験例２ 実施例２でえられた白色顆粒を各人に約０．９ｇ　（Ｐ
Ｌ　４００ｍｇ含有）服用させたほかは試験例１と同様
にしてＰＬ−）１の血中濃度を測定した。その結果を第
１表および第２図に示す。

なお、第１図および第２図におけるヒト血漿中Ｐ　Ｌ　
−Ｈ濃度曲線は各時点の平均を示す。

試験例３ 実施例３でえられた白色顆粒を各人に約１．７ｇ　（Ｐ
Ｌ４００ｍｇ含有）服用させたほかは試験例１と同様に
してＰ　Ｌ　−Ｈの血漿中濃度を測定した。その結果を
第１表に示す。

試験例４ １９　一 実施例４でえられた白色顆粒を各人に約０．５ｇ　（Ｐ
　Ｌ　４００　ｍｇ含有）服用させたほかは試験例１と
同様にしてＰＬ−１（の血漿中濃度を測定した。その結
果を第１表に示す。

試験例５ 実施例５でえられた白色顆粒を各人に約２．７ｇ　（Ｐ
Ｌ４００ｍｇ含有）服用させたほかは試験例１と同様に
してＰ　Ｌ　−Ｈの血漿中濃度を測定した。その結果を
第１表に示す。

試験例６ 実施例６でえられた白色顆粒を各人に約４ｇ（ＰＬ４０
０ｍｇ含有）服用させたほかは試験例１と同様にしてＰ
Ｌ　−１１の血漿中濃度を測定した。その結果を第１表
に示す。

試験例７ 実施例７でえられた白色顆粒を各人に約１．７ｇ　（Ｐ
Ｌ４００ｍｇ含有）服用させたほかは試験例１と同様に
してＰ　Ｌ　−１（の血漿中濃度を測定した。その結果
を第１表に示す。

〔発明の効果〕

本発明の頻尿および残尿感治療剤は、速溶部と運漕部が
一定比率の配合からなるため、服薬後すみやかに頻尿お
よび残尿感治療効果を発揮するとともにヒト試験血漿中
濃度パターンから見て薬効持続時間を従来の塩酸フラボ
キサート製剤の４〜５時間に対して７〜８時間と大幅に
延長することができるものである。

したがって、本発明の製剤は、就寝時に服用されれば夜
間の頻尿による起床の苦痛を解消でき、また従来製剤が
１日３回服用を必要とする−のに対して本発明の製剤は
１日２回の服用ですむため、服用忘れが防げるなど患者
の負担を大幅に軽減できるという効果を奏する。

すなわち、本発明の製剤は従来の製剤にくらべてきわめ
て汎用性の高いものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１における本発明の製剤および従来製剤
ブラダロン顆粒投与後のＰＬ−１１ヒト血漿中濃度曲線
を示し、第２図は本発明の製剤の試験例２における本発
明の製剤投与後のＰ　Ｌ　−Ｈヒト血漿中濃度曲線を示
す。 −２３＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　速溶部が 塩酸フラボキサート　　１００重量部 賦形剤　　　　　０〜２７００重量部 結合剤　　　　　　０〜２７０重量部 コーティング剤　　０〜８００重量部 の成分からなり、 遅溶部が 塩酸フラボキサート　　１００重量部 賦形剤　　　　　０〜３８００重量部 結合剤　　　　　　０〜３８０重量部 コーティング剤　　２〜７５０重量部 可塑剤　　　　　　０〜１５０重量部 の成分からなり、前記速溶部と遅溶部が塩酸フラボキサ
   ートを基準として１：０．５〜５の重量比で配合されて
   なる頻尿および残尿感治療剤。 ２　速溶部が 塩酸フラボキサート　　１００重量部 賦形剤　　　　　　０〜５００重量部 結合剤　　　　　０．５〜４０重量部 コーティング剤　　１０〜５０重量部 の成分からなり、 遅溶部が 塩酸フラボキサート　　１００重量部 賦形剤　　　　　０〜１２００重量部 結合剤　　　　　０．５〜４０重量部 コーティング剤　１０〜２５０重量部 可塑剤　　　　　　　２〜３０重量部 の成分からなり、前記速溶部と遅溶部とが塩酸フラボキ
   サートを基準として１：１〜４の重量比で配合されてな
   る特許請求の範囲第１項記載の頻尿および残尿感治療剤
   。 ３　賦形剤、結合剤、速溶部のコーティング剤、遅溶部
   のコーティング剤および可塑剤がそれぞれ、白糖、ヒド
   ロキシプロピルセルロース、ポリビニルアセタルジエチ
   ルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースフタレートおよびグリセリン脂肪酸エステルである
   特許請求の範囲第１項記載の頻尿および残尿感治療剤。