JPWO2006080481A1 - マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 イミダフェナシン[4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2、2−ジフェニルブチルアミド]の製剤からの放出を制御することにより、イミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤を提供する。【解決手段】 水不溶性高分子或いは高級アルコール中にイミダフェナシンを分散した顆粒或いは粉末は、調製時に形成された水不溶性高分子或いは高級アルコールの分子網目構造によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出を遅延させた。同様に、核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上を水不溶性高分子で被覆した顆粒は、水不溶性高分子の被覆膜によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出を遅延させた。これらイミダフェナシンの放出が制御された顆粒或いは粉末を内包するカプセル剤及び錠剤のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、イミダフェナシンの放出を長時間持続的に制御することを可能とした。【選択図】 なし
Description
本発明は、頻尿・尿失禁の治療薬としての有用性が期待されるイミダフェナシン[4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2、2−ジフェニルブチルアミド]を含有する経口投与用のマルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法に関するものである。
近年、高齢者の尿失禁が社会的問題となるなかで、頻尿並びに尿失禁治療薬の開発が盛んである。イミダフェナシンは杏林製薬株式会社において創製された新規化合物であり(特許文献1)、選択的ムスカリン拮抗作用を有し、頻尿並びに尿失禁治療薬として有望されている(非特許文献1)。イミダフェナシンに関する製剤剤型としては経口固形製剤が既に開示されている(特許文献2)。
しかし、イミダフェナシンは服用後速やかに吸収されるが、消失半減期が短く、従来の経口固形製剤では、1日に複数回の投与を行う必要がある。
特開平7−215943号公報
WO 01/34147 A1パンフレット
Bioorg.Med.Chem.,1997.7.1151−116.
頻尿並びに尿失禁の患者はその症状から、長時間の外出が困難或いは夜間の安眠が妨げられることが多い。このため、薬効を持続させ服用回数を減らすことは、患者の生活の質的向上につながるだけでなく、薬剤の飲み忘れも減少する等、薬剤の適正使用率の改善も期待できる。また、ムスカリン拮抗作用を有する薬剤を服用した場合、急激な薬剤の血中濃度の上昇が副作用を引き起こすことが知られている。よって、急激な血中濃度の上昇を抑制することは、副作用を回避する手段としても期待し得る。薬物の放出速度を制御する経口徐放性製剤は、主にシングルユニット型とマルチプルユニット型の2つの形態とに分類される。シングルユニット型の代表的な経口徐放性製剤は錠剤であり、崩壊せずに徐々に溶解しながら薬物を放出するのが特徴である。一方、マルチプルユニット型は、薬物の放出が制御された小さな粒子で構成されているのが特徴であり、顆粒剤はもとより、カプセル剤や錠剤にも適用可能な製剤である。またマルチプルユニット型は薬物の吸収の変動が小さく、かつ薬物放出の再現性に優れている。さらに、シングルユニット型に比べ、生体内に長時間滞留することが知られている。これらのことから、マルチプルユニット型は経口徐放性製剤としてより望ましい形態とされている。そこで本発明は、イミダフェナシンの放出が制御された顆粒あるいは粉末をカプセル剤や錠剤とすることにより、イミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤を提供するものである。
本発明者らは、(1)から(3)に示す方法でイミダフェナシンの放出を制御した顆粒及び粉末を調製し、これらを充填したカプセル剤、或いは医薬品用添加剤と配合して圧縮成形した錠剤とすることにより、イミダフェナシンの放出を制御したマルチプルユニット型経口徐放性製剤を完成した。
(1) イミダフェナシン、水不溶性高分子及び医薬品用添加剤を混練後、押出球形造粒し、これを乾燥する。
(2) 加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し、これを粉砕する。
(3) 核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上に水不溶性高分子を被覆する。
(1) イミダフェナシン、水不溶性高分子及び医薬品用添加剤を混練後、押出球形造粒し、これを乾燥する。
(2) 加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し、これを粉砕する。
(3) 核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更にその上に水不溶性高分子を被覆する。
すなわち、本発明は、
1)イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
2)前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子及び医薬用添加剤中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
3)前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
4)前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆されていることを特徴とする上記1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
5)水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする上記2)または4)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
6)高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする上記3)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
7)該製剤が、カプセル剤または錠剤の形態である上記1)ないし6)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
8)イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
9)核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
10)水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS であることを特徴とする上記8)または9)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
11)加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
12)高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする上記11)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
に関するものである。
1)イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
2)前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子及び医薬用添加剤中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
3)前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする上記1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
4)前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆されていることを特徴とする上記1)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
5)水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする上記2)または4)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
6)高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする上記3)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
7)該製剤が、カプセル剤または錠剤の形態である上記1)ないし6)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤、
8)イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
9)核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
10)水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS であることを特徴とする上記8)または9)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
11)加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
12)高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする上記11)に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法、
に関するものである。
水不溶性高分子或いは高級アルコール中にイミダフェナシンを分散した顆粒或いは粉末は、調製時に形成された水不溶性高分子或いは高級アルコールの分子網目構造によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出が遅延する。同様に、核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、更に水不溶性高分子で被覆した顆粒は、水不溶性高分子の被覆膜によりイミダフェナシンの水への拡散速度が制御され、結果としてイミダフェナシンの放出が遅延する。これらイミダフェナシンの放出が制御された顆粒或いは粉末を内包するカプセル剤及び錠剤は、イミダフェナシンを長時間持続的に放出を制御することが可能となる。
図1は、実施例1〜3及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。
図2は、実施例4〜6及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。
図3は、実施例7〜9及び比較例1の溶出曲線を示すグラフ。
図4は、実施例10〜12及び比較例の溶出曲線を示すグラフ。
図5は、試験例2におけるイミダフェナシンのラット消化管からの吸収特性を示すグラフ。各値は、n=3の平均値±標準偏差を示す。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における有効成分であるイミダフェナシンとは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である、4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2、2−ジフェニルブチルアミドである。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするものである。
より具体的には、本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、水不溶性高分子または高級アルコール中にイミダフェナシンを分散させた顆粒または粉末、あるいは核顆粒上にイミダフェナシンが被覆されかつその上に水不溶性高分子が被覆された顆粒を構成単位とするものである。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における水不溶性高分子とは、水に不溶な高分子網目(マトリックス)構造、或いは強固で緻密な膜を形成可能な物質を意味する。医薬品分野においては、徐放性基剤、腸溶性基剤及び胃溶性基剤等として使用される。例えば、精製セラック、白色セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSが使用できる。中でも本発明においては、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSが適している。
エチルセルロースは、ダウケミカルズよりエトセルの商品名で市販されており、粒度及び粘度が異なる種々のタイプのものがある。中でも本発明においては、平均粘度が7若しくは10cpsのものが適している。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSは、デグサよりオイドラギットRS100の商品名で市販されている。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における高級アルコールとは、100℃以下で融解し、融解時に薬物を溶解或いは分散させることが可能であり、冷却固化する時、水に不溶な分子の網目(マトリックス)構造を有する物質を意味する。医薬品分野においては、軟膏基剤及び徐放性基剤等として使用される。例えば、セタノール及びステアリルアルコールが使用できる。中でも本発明においては、ステアリルアルコールが適している。
本発明における水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒を得るためには、水不溶性高分子とイミダフェナシンをメカノミル等の公知の混練手段で混練した後、この混練物を押出造粒することにより、水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒が得られる。さらに、この顆粒を粉砕することにより、水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した粉末が得られる。
本発明における高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末を得るには、加熱溶融した高級アルコール中にイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化して造粒または粉砕し、顆粒または粉末とすればよい。
核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆された顆粒を得るためには、例えば核顆粒上にイミダフェナシンを含むエタノール−水混合溶液を噴霧してイミダフェナシンで核顆粒を被覆し、さらに水溶性高分子で被覆すればよい。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤における核顆粒とは、イミダフェナシンを被覆可能な形状、大きさ及び組成を有する顆粒を意味する。例えば、結晶セルロース製の球状粒子、精製白糖製の球状顆粒、精製白糖及びデンプンから成る球状顆粒、並びに乳糖及び結晶セルロースからなる球形粒が使用できる。中でも本発明においては、乳糖、結晶セルロース及びポリビニルピロリドンから成る球形造粒品が適している。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤に任意に医薬品添加剤を加えてもよい。医薬品用添加剤としては、医薬品の製造に通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング助剤、滑沢剤及びカプセル剤皮を意味する。賦形剤としては、乳糖及びブドウ糖等の糖類、D−ソルビトール及びマンニトール等の糖アルコール類、結晶セルロース等のセルロース類、並びにトウモロコシデンプン及び部分アルファー化デンプン等の澱粉類が使用できる。中でも本発明においては、乳糖及び結晶セルロースが適している。結合剤としては、結晶セルロース、糖類、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、アラビアゴム末、ゼラチン及びプルラン等が使用できる。中でも本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンが適している。崩壊剤として、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドン等が使用できる。中でも本発明においては、クロスカルメロースナトリウムが適している。コーティング助剤としては、硬化油、ステアリン酸、セタノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチル等が使用できる。中でも本発明においては、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルが適している。滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油等を使用できる。中でも本発明においてはステアリン酸マグネシウムが適している。カプセル剤皮としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルラン等を使用できる。また、その他必要に応じて上記以外の医薬品用添加剤を添加しても良い。
本発明のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の剤型はカプセル剤または錠剤が好ましい。
カプセル剤の製造方法は特に限定されない。イミダフェナシンを含む顆粒或いは粉末をそのまま、或いは種々の医薬品用添加剤と混合したものを充填してカプセル剤を製する。
錠剤の製造方法は特に限定されない。イミダフェナシンを含む顆粒或いは粉末をそのまま、或いは種々の医薬品用添加剤と混合したものを圧縮成形して錠剤を製する。
必要に応じて、圧縮成形した錠剤に、常法に従いフィルムコーティングを施すことができる。コーティング剤は特に限定されず、医薬品に通常用いられている成分を使用することができる。
以下、実施例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
イミダフェナシン 1.0g、エチルセルロース(商品名「エトセル(スタンダード 10cps プレミアム)」、ダウケミカルズ社製)195.0g、結晶セルロース(商品名「アビセルPH−101」、旭化成ケミカルズ株式会社製)51.0g及びヒドロキシプロピルセルロース(商品名「HPC L」、日本曹達株式会社製)12.0gをメカノミル(商品名「メカノミルMM−10N型」、岡田精工株式会社製)に投入し、毎分400回転で10分間混合した。これにクエン酸トリエチル(商品名「シトロフレックス2(SC−60)」、森村商事株式会社製)19.4gを加え、毎分400回転で2分間混合した。さらに水及びエタノール(95)を適量加え、毎分400回転で1分間練合した。練合物をドームグラン(商品名「ドームグランDG−L1型」、0.7φ・0.7Tスクリーン装着、不二パウダル株式会社製)を用い、スクリュー回転数毎分20回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤(クロスハッチ型)を装着したメカノミルを用い、毎分1000回転で10分間球形処理した。これを通気乾燥機(商品名「通気乾燥機30C型」、不二パウダル株式会社製)を用い、50℃で120分間乾燥した。乾燥品を目開き850μmのステンレス篩で篩過した。篩過品40gに含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.23gを加え混合したもの140mgをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
イミダフェナシン 0.5g、エチルセルロース(商品名「エトセル(スタンダード 10cps プレミアム)」、ダウケミカルズ社製)195.0g、結晶セルロース(商品名「アビセルPH−101」、旭化成ケミカルズ株式会社製)25.5g及びヒドロキシプロピルセルロース(商品名「HPC L」、日本曹達株式会社製)6.0gをメカノミル(商品名「メカノミルMM−10N型」、岡田精工株式会社製)に投入し、毎分400回転で10分間混合した。これにクエン酸トリエチル(商品名「シトロフレックス2(SC−60)」、森村商事株式会社製)9.7gを加え、毎分400回転で2分間混合した。さらに水及びエタノール(95)を適量加え、毎分400回転で1分間練合した。練合物をドームグラン(商品名「ドームグランDG−L1型」、1.0φ・1.0Tスクリーン装着、不二パウダル株式会社製)を用い、スクリュー回転数毎分20回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤(クロスハッチ型)を装着したメカノミルを用い、毎分1000回転で5分間球形処理した。これを通気乾燥機(商品名「通気乾燥機30C型」、不二パウダル株式会社製)を用い、50℃で120分間乾燥した。乾燥品を目開き1400μmのステンレス篩で篩過した。篩過品を目開き850μmのステンレス篩で篩過した。目開き850μmのステンレス篩上に残存した顆粒40gに含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.135gを加え混合したもの237.5mgをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
ステアリルアルコール45g(商品名「ステアリルアルコールNAA−45」、日本油脂株式会社製)を約90℃に設定した水浴中で攪拌しながら融解した。これにイミダフェナシン 5gを入れ攪拌し、均一に分散した。これをステンレス製の容器に移し変え、速やかに展延させた後、室温で約24時間放置した。完全に固化していることを確認後、スパーテルで展延物を剥離し、これを十分乳鉢粉砕した。粉砕品10mgをヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解さ
せた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし56.08mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギットRS100 6.93mg
ポリエチレングリコール6000 0.43mg
塩化ナトリウム 0.22mg
エタノール(95) 46.52mg
精製水 18.08mg
計 7.58mg(固形分相当)
せた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし56.08mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギットRS100 6.93mg
ポリエチレングリコール6000 0.43mg
塩化ナトリウム 0.22mg
エタノール(95) 46.52mg
精製水 18.08mg
計 7.58mg(固形分相当)
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た.顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし63.12mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギットRS100 1.54mg
ポリエチレングリコール6000 0.72mg
塩化ナトリウム 0.36mg
エタノール(95) 77.47mg
精製水 30.12mg
計 12.62mg(固形分相当)
オイドラギットRS100 1.54mg
ポリエチレングリコール6000 0.72mg
塩化ナトリウム 0.36mg
エタノール(95) 77.47mg
精製水 30.12mg
計 12.62mg(固形分相当)
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし65.15mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギットRS100 13.39mg
ポリエチレングリコール6000 0.84mg
塩化ナトリウム 0.42mg
エタノール(95) 89.88mg
精製水 34.93mg
計 14.65mg(固形分相当)
オイドラギットRS100 13.39mg
ポリエチレングリコール6000 0.84mg
塩化ナトリウム 0.42mg
エタノール(95) 89.88mg
精製水 34.93mg
計 14.65mg(固形分相当)
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし52.51mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 1.86mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.10mg
塩化ナトリウム 0.05mg
エタノール(95) 40.59mg
精製水 9.06mg
計 2.01mg(固形分相当)
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 1.86mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.10mg
塩化ナトリウム 0.05mg
エタノール(95) 40.59mg
精製水 9.06mg
計 2.01mg(固形分相当)
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし53.02mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 2.33mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.13mg
塩化ナトリウム 0.06mg
エタノール(95) 50.85mg
精製水 11.35mg
計 2.52mg(固形分相当)
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 2.33mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.13mg
塩化ナトリウム 0.06mg
エタノール(95) 50.85mg
精製水 11.35mg
計 2.52mg(固形分相当)
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし53.54mgの徐放性顆粒を得た。得られた徐放性顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル(商品名「QUALI−V」、シオノギクオリカプス株式会社製)に充填し、1カプセル中に0.5mgのイミダフェナシンを含有するカプセル剤を製した。
徐放性コーティング液組成
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 2.80mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.16mg
塩化ナトリウム 0.08mg
エタノール(95) 62.41mg
精製水 13.93mg
計 3.04mg(固形分相当)
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 2.80mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.16mg
塩化ナトリウム 0.08mg
エタノール(95) 62.41mg
精製水 13.93mg
計 3.04mg(固形分相当)
イミダフェナシン 0.5g、エチルセルロース(商品名「エトセル(スタンダード 10cps プレミアム)」、ダウケミカルズ社製)195.0g、結晶セルロース(商品名「アビセルPH−101」、旭化成ケミカルズ株式会社製)25.5g及びヒドロキシプロピルセルロース(商品名「HPC L」、日本曹達株式会社製)6.0gをメカノミル(商品名「メカノミルMM−10N型」、岡田精工株式会社製)に投入し、毎分400回転で10分間混合した。これにクエン酸トリエチル(商品名「シトロフレックス2(SC−60)」、森村商事株式会社製)9.7gを加え、毎分400回転で2分間混合した。さらに水及びエタノール(95)を適量加え、毎分400回転で1分間練合した。練合物をドームグラン(商品名「ドームグランDG−L1型」、1.0φ・1.0Tスクリーン装着、不二パウダル株式会社製)を用い、スクリュー回転数毎分20回転で押出処理した。押出処理したものを、転動盤(クロスハッチ型)を装着したメカノミルを用い、毎分1000回転で5分間球形処理した。これを通気乾燥機(商品名「通気乾燥機30C型」、不二パウダル株式会社製)を用い、50℃で120分間乾燥した。乾燥品を目開き850μmのステンレス篩で篩過した。篩過品を目開き590μmのステンレス篩で篩過した。目開き590μmのステンレス篩上に残存した顆粒40gに含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.135gを加え混合し、徐放性顆粒を得た。また別に、直打用乳糖(商品名「ダイラクトーズS」、フロイント産業株式会社製)162.5gとステアリン酸マグネシウム0.4gを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末
23.75gと前記徐放性顆粒16.25gとを単発打錠機を用いて、1錠400mg、9.5mmφ、12Rの杵で打錠し、1錠中に0.5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
23.75gと前記徐放性顆粒16.25gとを単発打錠機を用いて、1錠400mg、9.5mmφ、12Rの杵で打錠し、1錠中に0.5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし58.08mgの徐放性顆粒を得た。また別に、直打用乳糖(商品名「ダイラクトーズS」、フロイント産業株式会社製)81.22g、結晶セルロース(商品名「セオラスKG−802」、旭化成ケミカルズ株式会社製)38.00g、クロスカルメロースナトリウム(商品名「Ac−Di−Sol
SD−711」、FMC株式会社製)12.70g、含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.19gとステアリン酸マグネシウム0.19gを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末131.92gと前記徐放性顆粒58.08gとを単発打錠機を用いて、1錠190mg、7.5mmφ、9Rの杵で打錠し、1錠中に0.5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
SD−711」、FMC株式会社製)12.70g、含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.19gとステアリン酸マグネシウム0.19gを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末131.92gと前記徐放性顆粒58.08gとを単発打錠機を用いて、1錠190mg、7.5mmφ、9Rの杵で打錠し、1錠中に0.5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
徐放性コーティング液組成
オイドラギットRS100 6.93mg
ポリエチレングリコール6000 0.43mg
塩化ナトリウム 0.22mg
エタノール(95) 46.52mg
精製水 18.08mg
計 7.58mg(固形分相当)
オイドラギットRS100 6.93mg
ポリエチレングリコール6000 0.43mg
塩化ナトリウム 0.22mg
エタノール(95) 46.52mg
精製水 18.08mg
計 7.58mg(固形分相当)
転動流動層造粒装置(商品名「ニューマルメライザー NQ−160」、不二パウダル株式会社製)に乳糖・結晶セルロース・ポリビニルピロリドン球形造粒品(核顆粒とする)を700g入れ、イミダフェナシンをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解させた液を噴霧し主薬顆粒を得た。顆粒50.5mg中、乳糖・結晶セルロース球形造粒品50mg及びイミダフェナシン 0.5mgからなる、前記の主薬顆粒700gを転動流動層造粒装置に入れ、下記組成の徐放性コーティング液をコーティングし53.54mgの徐放性顆粒を得た。また別に、結晶セルロース(商品名「アビセルPH−302」、旭化成ケミカルズ株式会社製)79.91g、結晶セルロース(商品名「セオラスKG−802」、旭化成ケミカルズ株式会社製)45.30g、クロスカルメロースナトリウム(商品名「Ac−Di−Sol
SD−711」、FMC株式会社製)11.25g、含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.19gとステアリン酸マグネシウム0.19gを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末136.46gと前記徐放性顆粒53.54gとを単発打錠機を用いて、1錠190mg、7.5mmφ、9Rの杵で打錠し、1錠中に0.5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
SD−711」、FMC株式会社製)11.25g、含水二酸化ケイ素(商品名「カープレックス#67」、塩野義製薬株式会社製)0.19gとステアリン酸マグネシウム0.19gを加え、袋混合し、混合末を得た。得られた混合末136.46gと前記徐放性顆粒53.54gとを単発打錠機を用いて、1錠190mg、7.5mmφ、9Rの杵で打錠し、1錠中に0.5mgのイミダフェナシンを含有する錠剤を製した。
徐放性コーティング液組成
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 2.80mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.16mg
塩化ナトリウム 0.08mg
エタノール(95) 62.41mg
精製水 13.93mg
計 3.04mg(固形分相当)
エトセル(スタンダード 7cps プレミアム) 2.80mg
シトロフレックス2(SC−60) 0.16mg
塩化ナトリウム 0.08mg
エタノール(95) 62.41mg
精製水 13.93mg
計 3.04mg(固形分相当)
部分アルファー化デンプン243.2g(商品名「スターチ1500G」、カラコン社製)及び結晶セルロース(商品名「アビセルPH−301」、旭化成ケミカルズ株式会社製)970.8gをフローコーターFBG−5(フロイント産業株式会社製)に入れ、イミダフェナシン 2gとポリビニルピロリドン(商品名「ポビドン」、
BASF社製)12.8gをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解した液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を850μmの篩で篩過整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを3.2g加えて混合したものを打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機HT−P18SSII(畑鉄工所株式会社製)で圧縮成形し直径7.5mm、重量154mgの素錠を得た。得られた素錠に、常法でOPADRY 03A45009(カラコン社製)を1錠あたり6mgコーティングし、微量のカルナウバロウ(商品名「ポリシングワックス−103」、フロイント産業株式会社製)を添加し、1錠中に0.25mgのイミダフェナシンを含有するフィルムコーティング錠を製した。
BASF社製)12.8gをエタノール(95)/水混液(1:1)に溶解した液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を850μmの篩で篩過整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを3.2g加えて混合したものを打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機HT−P18SSII(畑鉄工所株式会社製)で圧縮成形し直径7.5mm、重量154mgの素錠を得た。得られた素錠に、常法でOPADRY 03A45009(カラコン社製)を1錠あたり6mgコーティングし、微量のカルナウバロウ(商品名「ポリシングワックス−103」、フロイント産業株式会社製)を添加し、1錠中に0.25mgのイミダフェナシンを含有するフィルムコーティング錠を製した。
(実験例1)
実施例1〜12及び比較例それぞれについて、第14改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて、回転数50rpmにて、37℃の精製水900mL中で溶出試験(シンカーを使用)を行った(比較例はn=6、実施例は全てn=3)。その結果を図1〜4に示す。
実施例1〜12の製剤は、比較例の製剤に比べて、いずれも徐放性を示すことが確認された。
実施例1〜12及び比較例それぞれについて、第14改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて、回転数50rpmにて、37℃の精製水900mL中で溶出試験(シンカーを使用)を行った(比較例はn=6、実施例は全てn=3)。その結果を図1〜4に示す。
実施例1〜12の製剤は、比較例の製剤に比べて、いずれも徐放性を示すことが確認された。
(実験例2)
イミダフェナシンを経口持続性製剤として設計する上では、イミダフェナシンの消化管からの吸収特性に関する知見を得る必要がある。そこで、イミダフェナシンラット消化管からの吸収特性について、in situループ法により検討した。詳細な試験方法は次の通りである。Wistar系雄性ラット(7〜9週齢)をペントバルビタールナトリウム麻酔下で開腹し、総胆管を結紮した後、胃、十二指腸、空腸、回腸及び結腸ループを作製した。イミダフェナシン等張溶液(500μg/mL)、0.2mLをラット各3例のループ内に注入した。1時間後に、ループ内を水、ついで0.01mol/L塩酸で洗浄し、各ループ洗浄液を採取した.採取した洗浄液中のイミダフェナシンの濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した。検量線は、同様に処理した標準検体のイミダフェナシン濃度とクロマトグラフ上におけるイミダフェナシンの内標準物質に対するピーク面積比から最小二乗法により求めた。洗浄液中のイミダフェナシン濃度は、そのピーク面積比を検量線に代入することにより算出した。各ループからのイミダフェナシンの吸収率は以下に示す(1)式及び(2)式より算出した。その結果を図5に示す。
各ループ内イミダフェナシン残存率(%)
=ループ洗浄液中イミダフェナシン濃度×25 ・・・(1)
各ループからのイミダフェナシンの吸収率(%)
=100−各ループ内薬物残存率 ・・・(2)
イミダフェナシンは、胃からの吸収は少ないものの、小腸において部位に依らず良好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められた。
イミダフェナシンを経口持続性製剤として設計する上では、イミダフェナシンの消化管からの吸収特性に関する知見を得る必要がある。そこで、イミダフェナシンラット消化管からの吸収特性について、in situループ法により検討した。詳細な試験方法は次の通りである。Wistar系雄性ラット(7〜9週齢)をペントバルビタールナトリウム麻酔下で開腹し、総胆管を結紮した後、胃、十二指腸、空腸、回腸及び結腸ループを作製した。イミダフェナシン等張溶液(500μg/mL)、0.2mLをラット各3例のループ内に注入した。1時間後に、ループ内を水、ついで0.01mol/L塩酸で洗浄し、各ループ洗浄液を採取した.採取した洗浄液中のイミダフェナシンの濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した。検量線は、同様に処理した標準検体のイミダフェナシン濃度とクロマトグラフ上におけるイミダフェナシンの内標準物質に対するピーク面積比から最小二乗法により求めた。洗浄液中のイミダフェナシン濃度は、そのピーク面積比を検量線に代入することにより算出した。各ループからのイミダフェナシンの吸収率は以下に示す(1)式及び(2)式より算出した。その結果を図5に示す。
各ループ内イミダフェナシン残存率(%)
=ループ洗浄液中イミダフェナシン濃度×25 ・・・(1)
各ループからのイミダフェナシンの吸収率(%)
=100−各ループ内薬物残存率 ・・・(2)
イミダフェナシンは、胃からの吸収は少ないものの、小腸において部位に依らず良好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められた。
本発明により、イミダフェナシンの放出を制御したカプセル剤及び錠剤が得られた。また、イミダフェナシンのラット消化管からの吸収特性について調べた結果、小腸において部位に依らず良好に吸収され、更に結腸においても吸収が認められたことから、ヒトにおいても同様な結果が得られる可能性が高いことが示唆された。さらに、ヒトに投与されたマルチプルユニット型経口徐放性製剤は、5〜6時間で胃及び小腸を通過し、その後20時間ほど結腸に留まることが知られていることから,本発明のカプセル剤及び錠剤はイミダフェナシンの薬効を持続させ、かつ急激な血中濃度の上昇を回避可能なマルチプルユニット型経口徐放性製剤としての利用が可能である。
Claims (12)
- イミダフェナシンの放出を制御した顆粒または粉末を構成単位とすることを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- 前記顆粒または粉末が、水不溶性高分子中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする請求項1に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- 前記顆粒または粉末が、高級アルコール中にイミダフェナシンが分散した顆粒または粉末であることを特徴とする請求項1に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- 前記顆粒が、核顆粒上にイミダフェナシンが被覆され、さらにその上に水不溶性高分子が被覆されていることを特徴とする請求項1に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- 水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする請求項2または4に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- 高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする請求項3に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- 該製剤が、カプセル剤又は錠剤の形態である請求項1ないし6のいずれか1項に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤。
- イミダフェナシン及び水不溶性高分子を混練し、顆粒に成形する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
- 核顆粒上にイミダフェナシンを被覆し、さらにその上に水不溶性高分子を被覆する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
- 水不溶性高分子が、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSであることを特徴とする請求項8または9に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
- 加熱融解した高級アルコールにイミダフェナシンを加え混練後、冷却固化し粉砕する工程を有することを特徴とするマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
- 高級アルコールが、ステアリルアルコールであることを特徴とする請求項11に記載のマルチプルユニット型経口徐放性製剤の製造方法。
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