JP4884772B2 - 経口徐放性錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、頻尿・尿失禁の治療薬としての有用性が期待される４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド（以下ＫＲＰ−１９７と略す）の血中濃度を長時間持続できる経口投与用の徐放性錠剤に関する。

近年、高齢者の尿失禁が社会的問題となる中で、頻尿・尿失禁治療薬の開発が盛んである。ＫＲＰ−１９７は杏林製薬株式会社において創製された新規化合物であり（特許文献１）、選択的ムスカリン拮抗作用を有し、頻尿・尿失禁治療薬として有望視されている（非特許文献１）。ＫＲＰ−１９７に関する製剤剤型としては経口固形製剤が既に開示されている（特許文献２）。

しかし、ＫＲＰ−１９７は服用後速やかに吸収されるが、消失半減期が短く、従来の経口固形製剤では、１日に複数回の投与を行う必要がある。
特開平７−１５９４３号公報 ＷＯ０１／３４１４７ Ａ１パンフレット Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，１１５１−１１６１．

頻尿・尿失禁の患者はその症状から、長時間の外出が困難であることが多く、このため、服用回数を減らすことは、患者の生活の質的向上につながるだけでなく、薬の飲み忘れも減少する等、薬剤の適正使用率の改善も期待できる。また、ムスカリン拮抗作用を有する化合物は、副作用として口渇を引き起こすことが知られており、急激な血中濃度の上昇を回避することは、副作用を回避する手段としても期待し得る。本発明は、服用初期におけるＫＲＰ−１９７の急激な血中濃度上昇がなく、かつ適度な血中濃度を長時間持続させることが可能な経口徐放性錠剤を提供するものである。

本発明者らは医薬組成物中にＫＲＰ−１９７とゲル形成物質を配合し、圧縮成形した錠剤とすることにより、ＫＲＰ−１９７の錠剤からの放出速度を制御し経口徐放性錠剤を完成したものである。

すなわち、本発明は、
１） ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド溶液を流動状態にある賦形剤に噴霧することにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドを含有する顆粒状組成物を構成し、当該顆粒状組成物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する組成物とを混合して打錠用顆粒組成物を構成し、当該打錠用顆粒組成物を圧縮成形することを含む経口徐放性錠剤の製造方法；
２）前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有割合が錠剤中において１８〜７３質量％である１）に記載の経口徐放性錠剤の製造方法；
に関するものである。

このようにして製した経口徐放性錠剤は、ゲル形成物質が、水を吸収することによって膨潤し、形成されたゲル層が錠剤からの薬物の拡散を制御するものである。

実施例１〜６及び比較例１の溶出曲線を示すグラフ 実施例３及び比較例１のイヌ血中濃度推移を示すグラフ

本発明の経口徐放性錠剤の有効成分であるＫＲＰ−１９７とは、膀胱に選択的な抗コリン作用を有する頻尿・尿失禁治療薬である、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドである。

本発明の経口徐放性錠剤におけるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成可能な物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣと略す）が好適に用いられ、本発明の特徴である。

ＨＰＭＣは信越化学工業（株）より「メトローズ」の商品名で市販されており、ヒドロキシプロポキシル基やメトキシル基の置換度や粘度の異なる種々のタイプのものがあるが、本発明ではメトローズ６０ＳＨ（ＨＰＭＣ２９１０）もしくは９０ＳＨ（ＨＰＭＣ２２０８）タイプで、平均粘度が４０００ｃｐｓのものが特に適している。

ＨＰＭＣ等のゲル形成物質の配合量は、ＫＲＰ−１９７を含有する医薬組成物中に、１８〜７３質量％が好適である。

医薬組成物中のゲル形成物質以外の成分としては、医薬品の製造に通常用いられる賦形剤（例えば乳糖、ブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプンや部分アルファー化デンプンなどの澱粉類などで、好ましくは部分アルファー化デンプン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などで、好ましくはステアリン酸マグネシウム）及び高級アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール等）を使用することができる。またその他必要に応じて結合剤又はｐＨ調整剤（例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギン酸等の有機酸）等を添加しても良い。

本発明の経口徐放性錠剤の製造方法は、ＫＲＰ−１９７を含む医薬組成物にＨＰＭＣ等のゲル形成物質を粉末で添加して、そのまま直接圧縮して錠剤を製するか、あるいは常法により造粒した顆粒を圧縮成形して錠剤を製しても良い。

中でも、ＫＲＰ−１９７を含有する顆粒状組成物と、ゲル形成物質を含有する組成物とを混合して打錠用顆粒組成物を製造し、該顆粒組成物を圧縮成形して錠剤を製造するのが好ましい。

また、ＫＲＰ−１９７を含有する顆粒状組成物を製造する際には、ＫＲＰ−１９７を溶液状態で添加し造粒すれば、より均質な顆粒が得られ、含量の均一性が確保できる。溶解溶液としては、ＫＲＰ−１９７を溶解できる溶液であれば良いが、エタノールと水の混合溶液が好ましく、中でもエタノール１００質量部に対して２０〜４０質量部の水との混液を使用して製造することが好ましい。

必要に応じて、圧縮成形した錠剤に、常法に従いフィルムコーティングを施すことができる。コーティング剤は特に限定されず、通常用いられている水溶性ポリマーを使用することができる。

本発明によれば、比較的低用量の有効成分を含有した経口徐放性錠剤を製造することができる。すなわち、医薬組成物単位剤形あたり有効成分である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドを０．０２５から５ｍｇの範囲で、好ましくは０．１〜１ｍｇ、より好ましくは０．２から０．７ｍｇの範囲で含有させることができる。

以下、実施例を挙げて、更に本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。

部分アルファー化デンプン（商品名「スターチ１５００Ｇ」、カラコン（株）製）７１０ｇをフローコーターＦＢＧ−５（フロイント産業（株）製）に入れ、エタノール（９５）と水の混液にＫＲＰ−１９７を溶解した液（エタノール（９５）：水：ＫＲＰ−１９７＝７６．１：２２．５：１．４、質量％比）を１２５０ｇ噴霧し造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ＫＲＰ−１９７顆粒を得た。このＫＲＰ−１９７顆粒１４．５５ｇに、部分アルファー化デンプン３０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメトロース２９１０（商品名「メトローズ６０ＳＨ−４０００」、信越化学工業（株）製）１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）０．４５ｇを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、単発打錠機（岡田精工（株）製）で圧縮成形して、直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤（１錠中のＫＲＰ−１９７含有量：０．７ｍｇ）を製した。

部分アルファー化デンプン７１０ｇをフローコーターＦＢＧ−５に入れ、エタノール（９５）と水の混液にＫＲＰ−１９７を溶解した液（エタノール（９５）：水：ＫＲＰ−１９７＝７６．１：２２．５：１．４、質量％比）を１２５０ｇ噴霧し造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒しＫＲＰ−１９７顆粒を得た。このＫＲＰ−１９７顆粒１４．５５ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４５ｇを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、単発打錠機で圧縮成形して直径６．５ｍｍ、質量１１０ｍｇの錠剤（１錠中のＫＲＰ−１９７含有量：０．７ｍｇ）を製した。

部分アルファー化デンプン７１０．０ｇをフローコーターＦＢＧ−５に入れ、エタノール（９５）と水の混液にＫＲＰ−１９７を溶解した液（エタノール（９５）：水：ＫＲＰ−１９７＝７６．１：２２．５：１．４、質量％比）を１２５０ｇ噴霧し造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ＫＲＰ−１９７顆粒を得た。このＫＲＰ−１９７顆粒１４．５５ｇに、部分アルファー化デンプン１４．５５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ８０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．９ｇを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、単発打錠機で圧縮成形して直径８ｍｍ、質量２２０ｍｇの錠剤を製した（１錠中のＫＲＰ−１９７含有量：０．７ｍｇ）。

部分アルファー化デンプン３２６２．５ｇをフローコーターＦＢＧ−５に入れ、エタノール（９５）と水の混液にＫＲＰ−１９７を溶解した液（エタノール（９５）：水：ＫＲＰ−１９７＝７６．１：２２．５：１．４、質量％比）を２６７８．６ｇ噴霧し造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ＫＲＰ−１９７顆粒を得た。ＫＲＰ−１９７顆粒３９６ｇ、部分アルファー化デンプン７２４．５ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３６０ｇに、ステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、小型全自動打錠機（畑鐵工所（株）製）で圧縮成形して直径７．５ｍｍ、質量１６５ｍｇの錠剤（１錠中のＫＲＰ−１９７含有量：０．５ｍｇ）を製した。

部分アルファー化デンプン１０８７．５ｇをフローコーターＦＢＧ−５に入れ、エタノール（９５）と水の混液にＫＲＰ−１９７を溶解した液（エタノール（９５）：水：ＫＲＰ−１９７＝７６．１：２２．５：１．４、質量％比）を８９４ｇ噴霧し造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ＫＲＰ−１９７顆粒を得た。ＫＲＰ−１９７顆粒３５２ｇ、部分アルファー化デンプン３２０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６４０ｇに、ステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、小型全自動打錠機で圧縮成形して直径７．５ｍｍ、質量１６５ｍｇの錠剤（１錠中のＫＲＰ−１９７含有量：０．５ｍｇ）を製した。

部分アルファー化デンプン１０８７．５ｇをフローコーターＦＢＧ−５に入れ、エタノール（９５）と水の混液にＫＲＰ−１９７を溶解した液（エタノール（９５）：水：ＫＲＰ−１９７＝７６．１：２２．５：１．４、質量％比）を８９４ｇ噴霧し造粒物を得た。この造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ＫＲＰ−１９７顆粒を得た。ＫＲＰ−１９７顆粒３５２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ９６０ｇに、ステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合したものを打錠用顆粒とし、小型全自動打錠機で圧縮成形して直径７．５ｍｍ、質量１６５ｍｇの錠剤（１錠中のＫＲＰ−１９７含有量：０．５ｍｇ）を製した。
比較例１

部分アルファー化デンプン２４３．２ｇ及び結晶セルロース（商品名「アビセルＰＨ−３０１」、旭化成（株）製）９７０．８ｇをフローコーターＦＢＧ−５に入れ、ＫＲＰ−１９７ ２ｇとポリビニルピロリドン（商品名「ポビドン」、ＢＡＳＦ社製）１２．８ｇをエタノール（９５）／水混液（１：１、質量％比）に溶解した液を噴霧し造粒物を得た。造粒物を８５０μｍの篩で篩過整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを３．２ｇ加えて混合したものを打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機ＨＴ−Ｐ１８ＳＳＩＩ（畑鉄工所（株）製）で圧縮成形し直径７．５ｍｍ、質量１５４ｍｇの素錠を得た。得られた素錠に、常法でＯＰＡＤＲＹ ０３Ａ４５００９（カラコン（株）製）を１錠あたり６ｍｇコーティングし、微量のカルナウバロウ（商品名「ポリシングワックス−１０３」、フロイント産業（株）製）を添加し、フィルムコーティング錠（１錠中ＫＲＰ−１９７含有量：０．２５ｍｇ）を製した。
実験例１

実施例１〜６及び比較例１の錠剤について、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法に準じて、回転数毎分５０回転にて、３７℃の精製水９００ｍＬ中で溶出試験を行った。その結果を図１に示す。

図１から、実施例１〜６の錠剤は、比較例１の錠剤に比べて、いずれも徐放性を示すことが確認された。
実験例２

実施例３及び比較例１の錠剤をそれぞれ１錠、犬に経口投与した時のＫＲＰ−１９７の血中濃度推移を図２に示す。

図２から、実施例３の錠剤は比較例１の製剤に比べ、急激な血中濃度の上昇が抑制され、かつ血中濃度が持続される傾向が確認された。

本発明により、医薬組成物中にＫＲＰ−１９７とゲル形成物質を配合し、錠剤とすることにより、ＫＲＰ−１９７の放出速度を制御した経口徐放性錠剤が得られた。本経口徐放性錠剤は、ゲル形成物質の配合量及び錠剤質量を増大することにより、ＫＲＰ−１９７の放出を長時間制御可能なことから、１日１回経口投与製剤としての利用が可能である。

Claims (2)

1. ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド溶液を流動状態にある賦形剤に噴霧することにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドを含有する顆粒状組成物を構成し、
   前記顆粒状組成物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する組成物とを混合して打錠用顆粒組成物を構成し、
   当該打錠用顆粒組成物を圧縮成形することを含む経口徐放性錠剤の製造方法。
2. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有割合が錠剤中において１８〜７３質量％である請求項１記載の経口徐放性錠剤の製造方法。

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