KR20160141045A - 보센탄을 함유한 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보센탄을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 난용성 약물인 보센탄을 가용화하여 투여 용량을 감소할 수 있고, 혈중농도 편차를 감소시키는 보센탄을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의해 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물의 투여량을 감소할 수 있어, 의약품 제조에 소요되는 비용 및 환자의 부담 비용을 줄일 수 있다. 더불어, 흡수량의 편차를 개선함으로써 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 의해 보센탄을 포함하는 경구제제를 효과적으로 제조할 수 있다.

Description

보센탄을 함유한 약학적 조성물{Pharmaceutical composition containing of Bosentan}
본 발명은 보센탄을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 난용성 약물인 보센탄을 가용화하여 투여 용량을 감소할 수 있고, 혈중농도 편차를 감소시키는 보센탄을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
보센탄은 화학식 1로 표시되며, 4-tert-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아마이드의 화학명을 갖는 화합물로, 폐동맥고혈압으로 인한 운동능력 저하 및 악화를 예방하는 최초의 엔도텔린수용체길항제(Endothelin Receptor antagonist, ERA) 약물로서 유럽특허 0526708 A1에 공지되어 있으며, 현재 트라클리어정(Tracleer tablet, Actelion)이라는 제품명으로 시판되고 있는 대표적인 폐동맥고혈압 치료제이다. 주로 폐동맥고혈압 기능성 분류 II, III, IV 단계 환자의 치료제로서, 1일 2회(아침, 저녁) 투여되는 약물이다.
Figure pat00001
보센탄은 물에는 녹지 않는 난용성 약물로, 특히 pH 1.0에서는 0.1mg을 녹이는데 100mL 이상, pH 5.0에서는 0.1mg을 녹이는데 50mL이상이 필요하다. 그러나, pH 7.5에서는 0.1mg을 녹이는 데 약 0.23mL 이상이 필요한 물리화학적인 특성을 가지고 있다. 즉, 높은 pH에서 용해도가 증가하는 약물이다. 이러한 보센탄 약물의 난용성은 복용하는 환자의 상태에 따라 매우 큰 혈중농도 차이가 나타나는 고변동성약물(High variable Phramacokinetic drug)의 특성을 나타낸다.
또한, 보센탄은 약물의 투여량, 즉 혈중농도에 따라 간의 AST, ALT, Bilirubin 농도가 상승되기 때문에 투여 기간 동안, 간 독성 발생 여부를 모니터링 해야 하는 약물이다.
보센탄의 난용성을 개선할 경우, 보센탄의 투여량을 감소시킬 수 있고, 보센탄의 혈중농도의 편차를 개선하여 부작용 발생 모니터링을 안정적으로 진행할 수 있으나, 이를 개선한 치료제제 개발에는 많은 어려움이 있었다.
한편, 대한민국 공개특허 제2008-0014002호에는 소아 폐동맥고혈압 환자에게 제공할 수 있는 보센탄의 분산형 정제의 제조와 관련된 기술을 게재하고 있다. 이는 소아 환자에게 편하게 공급하기 위한 제형에 대한 기술로, 복용의 편의성만을 개선하는 기술로 난용성을 개선시키는 본 기술과는 다르다.
대한민국 공개특허 제2008-0014002호, 2008.2.13, 청구범위
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 보센탄 약물의 난용성이 개선되어 생체이용률이 향상되고, 혈중농도 편차를 감소시킨 신규한 보센탄 경구제제를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 보센탄 약물의 난용성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 경구제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이하, 전술한 과제에서 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재 사항으로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 분산성 개선에 의한 복용의 편의성을 위한 제형 개발이 이루어지는 것에 불과했던 보센탄에 용해도 개선을 위한 고분자(polymer)를 포함한 고체분산체 제조기술을 적용함으로써 용해도가 개선되어 생체이용률이 향상된 신규한 경구제제를 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 용해도 개선을 위한 고분자를 포함한다.
상기 활성성분은 보센탄 일수화물(Bosentan Monohydrate)일 수 있다.
상기 용해도 개선을 위한 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 용해도 개선을 위한 고분자는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~500중량부의 함량일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다.
상기 정제는 나정 또는 코팅정일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 경구제제 제조방법은 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물과 용해도 개선을 위한 고분자를 용매에 용해하는 단계; 상기 준비단계에서 준비된 용액을 고형화하는 단계; 제제화 하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물의 투여량을 감소할 수 있어, 의약품 제조에 소요되는 비용 및 환자의 부담 비용을 줄일 수 있다. 더불어, 흡수량의 편차를 개선함으로써 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 의해 보센탄을 포함하는 경구제제를 효과적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하는 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 별도 언급이 없는 한, '보센탄'은 하기 화학식 1의 보센탄{4-tert-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아마이드}, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 포괄하는 의미이다. 즉, 보센탄은 물론 보센탄황산수소염, 보센탄말레산염 등과 같은 염류 형태와, 보센탄일수화물 등과 같은 수화물 형태를 포함하는 용매화물(solvate) 형태를 포괄하며, 보센탄일수화물(Bosentan Monohydrate)이 일반적으로 사용되나 이로써 한정되지 않는다.
[화학식 1]
Figure pat00002
'용해도 개선을 위한 고분자'는 큰 분자량을 갖으면서 주성분의 용해도를 상승시키기 위해 사용되는 물질로 약제학적 첨가제를 의미하며, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'고체분산체'는 주성분과 용해도 개선을 위한 고분자를 용매에 동시에 용해시킨 후, 용매를 휘발시켜 얻을 수 있는 물질을 의미한다. 용매를 휘발시키는 과정에서 약제학적 첨가제를 담체로 사용할 수 있다
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분을 포함하고, 또한 바람직하게는 용해도 개선을 위한 고분자를 포함하여 고체분산체를 제조함으로써, 난용성인 보센탄의 용해도 상승이 가능하다.
상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~500중량부, 바람직하게는 10~400중량부의 함량일 수 있다. 상기 범위 미만에서 보센탄의 난용성 개선 효과를 나타내기 어렵고, 상기 범위 초과시 고분자로 인해 주성분의 방출이 저하될 위험이 있다.
상기의 구성으로 말미암아 난용성 약물인 보센탄의 용해도 상승이 가능하므로, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 경구제제는 생체이용률을 상승시키고 혈중농도 편차를 감소시킬 수 있으며, 바람직하게는 투여 용량을 감소시킬 수 있다.
상기 보센탄 경구제제는 산제, 과립제, 정제, 팰릿, 캡슐제, 키트제 등 다양한 제형으로 제제화할 수 있다.
이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 보센탄 경구제제는 정제일 수 있으며, 상기 정제는 단층정, 유핵정 또는 다층정일 수 있다.
상기 보센탄 경구제제 중 포함되는 활성성분은 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 상이하나, 통상 성인의 경우 보센탄으로서 1일기준 32.25mg, 62.5mg, 125mg, 250mg을 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명에 의해 투여량을 20%에서 50% 이상 감소하여 의약품 제조 비용 및 환자 복용 비용을 절감하게 되었다. 더불어, 복용 시 혈중농도의 편차를 감소시켜 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다.
상기 보센탄 경구제제에는 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용된 결합제, 부형제, 붕해제, 계면활성제, 가용화제, 활택제, 분산제, 완충용액, 보존제, 풍미제, 향료, 코팅제 등이 필요에 따라 포함되어 제제화될 수 있다.
즉, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 방향제 등과 같은 첨가제를 사용하여 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
붕해제로는 예를 들어, 전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 전젤라틴화전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum), 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 또는 알긴산, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 중탄산나트륨, 시트르산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 과립의 타정성 및 정제의 용출율 개선을 위해 결합제를 더 포함할 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 미결정셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 천연 및 합성 검류(gum), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐알코올, 코포비돈, 전젤라틴화전분, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 희석제를 더 포함할 수 있다. 희석제로는 예를 들어, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알칼리토금속염류, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 활택제를 더 포함할 수 있다. 활택제로는 예를 들어, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨스테아릴푸마레이트, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노스테아레이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
그 밖에도 라우릴황산나트륨, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄유도체와 같은 유화제나 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄 중성지방 (Medium chain triglyceride), 이소프로필 유도체, 피롤리돈 유도체 등의 가용화제를 선택적으로 포함할 수 있다.
또한 포함 가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제 등이 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 경구제제 제조방법은 활성성분과 용해도 개선을 위한 고분자를 용매에 용해하는 단계, 준비된 용액을 고형화 하는 단계, 제제화 하는 단계를 거쳐 실시할 수 있다.
상기 고형화 또는 제제화 단계에서 과립의 제조는 직접적으로 해당 성분들을 혼합하거나, 롤러로 압착하여 형성하거나 습식-, 용융-과립화(melt-granulated), 용융 응고(melt congealed), 또는 압출 등의 방법에 의할 수 있다.
이 외에도 본 발명의 제제는 당 분야의 적절한 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA을 참조할 수 있다.
상기 보센탄 경구제제에서 언급된 사항과 상기 제조방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하에서는 실시예 1~9과 실험예1을 통하여 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예와 실험예에서 사용한 화합물은 시중에서 구할 수 있는 최상급을 사용하였으며, 별도 언급이 없는 한 Handbook of Pharmaceutical Excipient에 등재된 원료를 구입하여 사용하였다.
< 실시예 1> 보센탄 경구제제의 제조
표 1의 실시예 1에 기재된 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 히프로멜로오스(shinetsu, 일본)를 에탄올 및 염화메틸렌 혼액에 용해한다. 콜로이드성이산화규소와 크로스포비돈을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하여 유동층과립기(SFC-lab, Freund, Japan)에 넣었다. 상기에서 제조한 보센탄-히프로멜로오스 용액을 유동층 과립기에 분사하면서 고체분산체 과립물을 제조하였다. 고체분산체 과립물을 20호체로 체과한 후, 전젤라틴화전분, 코포비돈, 크로스포비돈과 20분간 혼합하였다. 상기의 혼합물에 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 과립을 제조하였다. 로타리 타정기(ZPS-8, 중국)에 장축 9.0mm 원형 펀치를 장착한 후, 타정하여 정제를 제조하였다. 따로, 오파드라이흰색 03B28796(컬러콘, 한국)를 정제수-에탄올 혼액에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
< 실시예 2> 보센탄 경구제제의 제조
표 1의 실시예 2의 조성 및 함량과 같이 히프로멜로오스 대신 포비돈K-25를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 3> 보센탄 경구제제의 제조
표 1의 실시예 3의 조성 및 함량과 같이 히프로멜로오스 대신 유드라지드 E100(폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 공중합체))를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 4> 보센탄 경구제제의 제조
표 1의 실시예 4의 조성 및 함량과 같이 히프로멜로오스 사용량을 증가 시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
용도 성분명 사용량(mg, 1정 기준)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1
주성분 보센탄수화물 64.541 64.541 64.541 64.541 64.541
고분자 히프로멜로오스
(6.0 mpas)		 31.25 61.25 -
포비돈 K-25 - 31.25 - -
유드라지드 E100 - - 31.25 -
용매 에탄올 (300.0) (300.0) (300.0) (300.0) (300.0)
용매 염화메틸렌 (300.0) (300.0) (300.0) (300.0) (300.0)
유동화제 콜로이드성이산화규소 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
붕해제 크로스포비돈 33.209 33.209 33.209 33.209 34.459
부형제 전젤라틴화전분 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
결합제 코포비돈 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
붕해제 크로스포비돈 23.0 23.0 23.0 23.0 23.0
활택제 스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
코팅 기제 오파드라이 03B28796 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
코팅 용매 에탄올(휘발) (172.8) (172.8) (172.8) (172.8) (172.8)
코팅 용매 정제수(휘발) (43.2) (43.2) (43.2) (43.2) (43.2)
합계 210.0 210.0 210.0 240.0 180.0
< 비교예 1> 보센탄 속방출성 경구제제( 단층정 ) 제조
표 1의 비교예 1의 조성 및 함량과 같이 히프로멜로오스를 사용하지 않고, 크로스포비돈을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실험예 1> 용출시험(Dissolution Test) 결과
실시예 1,2 에서 제조한 보센탄 경구제제와 비교예 1에서 제조한 보센탄 비교제제를 다음의 용출시험 조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 다음 표 2와 같이 나타났다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한민국약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
용출액: 대한민국약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8) 900ml
샘플채취 시간: 시험개시 15분, 30분, 60분분 후 용출률
용출률 (%)
용출시간 15 분 30 분 60 분
비교예 1 28.0 38.8 45.1
실시예 1 90.8 95.1 99.8
실시예 2 87.5 92.8 98.1
표 2에서 나타난 바와 같이, 보센탄 경구제제 실시예 1과 2는 비교예 1에 대비하여 매우 높은 용해도를 나타내었다.
앞서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제제는 활성성분의 고체분산체 제조를 통해, 약물의 혈중 반감기와 최고혈중농도 도달시간을 연장시키는 등에 의해, 복용 횟수 감소를 통한 환자의 복약 순응도를 증가시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로서 발생할 수 있는 부작용 발생 가능성은 더욱 낮출 수 있음을 알 수 있다.
즉, 본 발명에 의해 난용성 약물의 용해도를 개선함으로써 생체이용률이 향상되고, 혈중농도 편차를 감소시킨 신규한 보센탄 경구제제를 제시하였다 할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 폐동맥고혈압 치료시의 보센탄 약물 투여량을 감소시킬 수 있었다.

Claims (10)

  1. 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 용해도 개선을 위한 고분자를 포함하는 보센탄을 포함한 경구제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분이 보센탄 수화물(Bosentan Monohydrate)인 보센탄을 포함한 경구제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 용해도 개선을 위한 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄을 포함한 경구제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 용해도 개선을 위한 고분자는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~500중량부의 함량인 보센탄 경구제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물과 용해도 개선을 위한 고분자를 용매에 용해하는 단계;
    상기 준비단계에서 준비된 용액을 고형화 하는 단계; 및
    제제화 하는 단계;
    를 포함하는 보센탄 경구제제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    준비된 용액을 고형화 하는 단계에서, 담체로서 콜로이드성이산화규소, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨 중 선택된 1종의 물질을 사용하는 보센탄 경구제제의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    콜로이스성이산화규소와 크로스포비돈을 사용하는 보센탄 경구제제의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제인 것을 특징으로 하는 보센탄을 함유한 경구제제.
  9. 제3항에 있어서,
    용해도 개선을 위한 고분자는 히프로멜로오스 또는 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체인 것을 특징으로 하는 보센탄을 함유한 경구제제.
  10. 제3항에 있어서,
    용해도 개선을 위한 고분자는 히프로멜로오스인 것을 특징으로 하는 보센탄을 함유한 경구제제.
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