KR20150055986A - 보센탄 제어방출성 경구제제 - Google Patents

보센탄 제어방출성 경구제제 Download PDF

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최성준
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선상욱
이나영
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Abstract

본 발명은 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 서방성 기제를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제와 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 제공한다. 본 발명에 의해 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물의 복용횟수를 줄일 수 있어 복용편의성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다는 장점이 있다. 더불어, 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 의해 보센탄 제어방출성 경구제제를 효과적으로 제조할 수 있다는 장점이 있다.

Description

보센탄 제어방출성 경구제제{Extended Release Formulation for Oral Administration of Bosentan}
본 발명은 보센탄 제어방출성 경구제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 복용 편의성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제에 관한 것이다.
보센탄은 화학식 1로 표시되며, 4-tert-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아마이드의 화학명을 갖는 화합물로, 폐동맥고혈압으로 인한 운동능력 저하 및 악화를 예방하는 최초의 엔도텔린수용체길항제(Endothelin Receptor antagonist, ERA) 약물로서 유럽특허 0526708 A1에 공지되어 있으며, 현재 트라클리어정(Tracleer tablet, Actelion)이라는 제품명으로 시판되고 있는 대표적인 폐동맥고혈압 치료제이다. 주로 폐동맥고혈압 기능성 분류 II, III, IV 단계 환자의 치료제로서, 1일 2회(아침, 저녁) 투여되는 약물이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
보센탄은 물에는 녹지 않는 난용성 약물로, 특히 pH 1.0에서는 0.1mg을 녹이는데 100mL 이상, pH 5.0에서는 0.1mg을 녹이는데 50mL이상이 필요하다. 그러나, pH 7.5에서는 0.1mg을 녹이는 데 0.3mL 정도가 필요한 물리화학적인 특성을 가지고 있다. 즉, 높은 pH에서 용해도가 증가하는 약물이다.
또한, 보센탄은 반감기가 짧기 때문에 1일 2회로 복용되고 있다.
이러한 1일 2회 복용은 복약이 불편하여, 환자의 복약 순응도를 감소시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로서 부작용 발생 가능성은 더욱 높아질 수 밖에 없어 해결 방법이 필요한 실정이다. 그러나, 보센탄 약물의 낮은 용해도 때문에 이를 개선한 치료제제 개발에 많은 어려움이 있었다.
한편, 대한민국 공개특허 제2008-0014002호에는 소아 폐동맥고혈압 환자에게 제공할 수 있는 보센탄의 분산형 정제의 제조와 관련된 기술을 게재하고 있다. 이는 소아 환자에게 편하게 공급하기 위한 제형에 대한 기술로, 복용의 편의성 내지 용해성 개선을 위한 것이었다. 이와 같이 보센탄은 난용성 약물로, 분산성 개선에 의한 복용의 편의성 내지 용해성 개선에 의한 흡수 개선 관점에서 제제화 기술의 개발이 이루어지는 것이 일반적이었다.
대한민국 공개특허 제2008-0014002호, 2008.2.13, 청구범위
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 복용 편의성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 복용 편의성을 향상시킬 수 있는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제에 의한 폐동맥고혈압 환자의 치료방법을 제공하는 것이다.
이하, 전술한 과제에서 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재 사항으로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 분산성 개선에 의한 복용의 편의성 내지 용해성 개선에 의한 흡수 개선 관점에서 기술의 개발이 이루어지는 것에 불과했던 보센탄에 오히려 서방성 기제를 적용함으로써 복용 편의성을 개선할 수 있는 신규한 경구제제를 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 서방성 기제를 포함한다.
상기 활성성분은 보센탄 일수화물(Bosentan Monohydrate)일 수 있다.
상기 서방성 기제는 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 및 지질물질 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 친수성 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 및 카보머 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 지질물질은 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴올레이트, 글리세릴스테아레이트, 및 세틸알코올 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~200중량부의 함량일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 라우릴황산나트륨 1.0%를 함유한 정제수를 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상이며, 24시간 후 용출율은 80% 이상일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다.
상기 정제는 나정 또는 코팅정일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 1일 1회 투여용일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하는 서방성 구획; 및 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분과 동일한 활성성분을 함유하되, 상기 서방성 구획과 구분된 비서방성 구획을 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 비서방성 구획에 함유되는 활성성분은 0.1~50 중량부이고, 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분은 50~99.9 중량부일 수 있다.
상기 비서방성 구획은 속방성일 수 있다.
상기 비서방성 구획은 붕해제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 서방성 구획의 표면에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅층이 추가로 형성될 수 있다.
상기 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:2 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 장용성 고분자는 상기 서방성 구획 100중량부에 대하여 1~40중량부일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다.
상기 정제는 유핵정으로, 상기 서방성 구획이 내핵을 이루고, 상기 비서방성 구획이 외층을 이룰 수 있다.
상기 정제는 다층정으로, 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 각각의 층을 이룰 수 있다.
상기 다층정은 활성성분을 포함하지 않는 위약층을 포함할 수 있으며, 상기 위약층이 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 이루는 각각의 층과 별도의 층을 형성할 수 있다.
상기 정제는 단층정일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법은 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 준비단계; 서방성 기제 및 상기 준비단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 구획을 제조하는 서방성 구획 제조단계; 상기 준비단계에서 준비된 활성성분 중 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 구획을 제조하는 비서방성 구획 제조단계; 및 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획과 상기 비서방성구획 제조단계에서 제조된 비서방성 구획을 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법의 일 변형예는 (A) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (B) 서방성 기제 및 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (C) 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축하여 서방성 내핵을 제조하는 단계; (D) 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (B)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (E) 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵을 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립이 둘러싼 상태에서 압축하여 유핵정을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 100중량부에 대하여 상기 (B)단계의 활성성분은 50~99.9중량부이고, 상기 (D)단계의 활성성분은 0.1~50 중량부일 수 있다.
상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵은 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축 후 장용성코팅을 추가로 거친 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법의 다른 변형예는 (a) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (b) 서방성 기제 및 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (c) 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (b)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 (b)단계에서 제조된 서방성 과립 및 상기 (c)단계에서 제조된 비서방성 과립 각각이 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 다층정은 위약층을 포함하여 이루어지고, 상기 (d)단계에서 위약층 과립을 추가하여 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립과 함께 압축하되, 상기 위약층 과립이 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립 각각과 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법의 다른 변형예는 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 활성성분 준비단계; 서방성 기제를 준비하는 서방성기제 준비단계; 및 상기 활성성분 준비단계에서 준비된 활성성분과 상기 서방성 기제 준비단계에서 준비된 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 폐동맥 고혈압 치료방법은 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제를 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물의 복용횟수를 줄일 수 있어 복용편의성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다. 더불어, 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 의해 보센탄 제어방출성 경구제제를 효과적으로 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4 내지 5의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 6 내지 7의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 11 내지 12의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 13 내지 14의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 18 및 실시예 20의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 22 및 실시예 23의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 설명하기 위한 순서도이다.
본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하는 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 별도 언급이 없는 한, '보센탄'은 하기 화학식 1의 보센탄{4-tert-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아마이드}, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 포괄하는 의미이다. 즉, 보센탄은 물론 보센탄황산수소염, 보센탄말레산염 등과 같은 염류 형태와, 보센탄일수화물 등과 같은 수화물 형태를 포함하는 용매화물(solvate) 형태를 포괄하며, 보센탄일수화물(Bosentan Monohydrate)이 일반적으로 사용되나 이로써 한정되지 않는다.
Figure pat00002
'제어방출성 경구제제'는 인간을 포함한 포유류에게 경구로 투여가능한 약학적 제제 중, 활성성분의 방출이 목적하는 바에 따라 제어된 제제를 의미한다.
'서방성'은 약효가 긴 시간 동안 유지될 수 있도록, 활성성분을 긴 시간 동안 서서히 방출되는 형태, 예를 들어, 0차 방출(Zero-order release) 형태의 방출성을 나타내는 것을 의미한다.
'서방성 기제'는 활성성분을 함유하는 제제가 서방성으로 방출이 되게 하기 위하여 제제 내에 첨가하는 물질로, 물에 대한 용해도 및 특성에 따라 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 지질 물질 등을 의미한다.
'친수성 고분자'는 물에 녹거나 물을 흡수하여 점도가 발생하는 약제학적 첨가제를 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 및 카보머 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'수불용성 고분자'는 물에는 거의 녹지 않는 약제학적 첨가제를 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'지질(Lipid) 물질'은 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴올레이트, 글리세릴스테아레이트, 세틸알코올 등과 같이 물과 섞이지 않는 특성을 갖는 물질을 의미하며, 상기에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
'비서방성'은 '서방성'이 아닌 것을 의미하고, 서방성에 비해 짧은 시간 동안 활성성분의 방출이 진행되어 흡수되는 형태를 의미한다. 바람직하게는 속방성일 수 있으며, 속방성은 제제가 빠르게 붕해되어, 활성성분의 용출이나 흡수가 빠르게 진행되는 것을 의미한다. 속방성이 될 수 있도록 제제에 붕해제를 더 포함할 수 있다.
'장용성 고분자'는 낮은 pH에서는 녹지 않으나, pH가 높아짐에 따라 녹는 pH 의존성 고분자로, 이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMC-AS), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:2 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분을 포함하고, 또한 바람직하게는 서방성 기제를 포함함으로써, 난용성인 보센탄이 서방성 기제에 의해 서방성 방출이 가능하다. 이 때 서방성 기제를 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 지질 물질 중 선택된 1종 이상을 적용함으로써, 보센탄의 용해도가 율속단계가 되는 것을 피함으로써 원하는 서방화 양상을 얻을 수 있고, 방출속도를 다양하게 조절하는 것도 가능하여 방출제어가 가능하게 된다.
상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~200중량부, 바람직하게는 1~150중량부의 함량일 수 있다. 상기 범위 미만에서 서방형 방출 패턴을 나타내기 어려울 염려가 있고, 상기 범위 초과시 방출이 지나치게 지연되어 흡수되지 않고 배설되어 활성성분이 손실될 염려가 있다.
상기의 구성으로 말미암아 보센탄의 서방화 방출이 가능하므로, 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제는 복용횟수를 줄이는 것이 가능하며, 바람직하게는 1일 1회 투여용일 수 있다.
1일 1회 투여를 가능하게 하기 위해, 바람직하게는 본 발명의 일 실시예에 따른 보센탄 제어방출성 경구제제는 상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하여 서방성을 나타내도록 할 수 있다. 즉, 활성성분과 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화함으로써, 서방성을 나타내도록 할 수 있다. 이 때, 상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있다. 상기 정제는 나정 또는 코팅정 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 보센탄 제어방출성 경구제제는 상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하는 서방성 구획; 및 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분과 동일한 활성성분을 함유하되, 상기 서방성 구획과 구분된 비서방성 구획을 포함하여 이루어지도록 할 수 도 있다.
후자의 경우 비서방성 구획의 활성성분이 서방성 구획의 활성성분 보다 우선하여 방출된 후, 서방성 구획의 활성성분이 지속적으로 방출되어 지속적인 약효를 나타내는 것이 가능하다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 비서방성 구획에 함유되는 활성성분은 바람직하게는 0.1~50 중량부, 보다 바람직하게는 10~50중량부일 수 있다. 또한, 상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분은 바람직하게는 50~99.9 중량부, 보다 바람직하게는 50~90중량부일 수 있다. 상기 범위에서 혈중 농도의 급속한 증가로 인해 부작용이 발생할 염려를 감소시킬 수 있고, 약효 지속시간이 짧아질 염려를 감소시킬 수 있다.
상기 비서방성 구획은 붕해제 등을 추가로 포함하여 붕해를 촉진하는 등의 방법에 의해, 활성성분의 방출속도를 증가시켜 속방성의 비서방성 구획이 되도록 할 수 있다.
상기 서방성 구획의 표면에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅층을 추가로 형성함으로써, 서방성 구획에 포함되는 활성성분이 경구투여시 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 할 수 있다. 상기 장용코팅층에 의해 서방성 구획의 활성성분은 붕해되지 않은 상태로 pH가 높은 장에 도달하게 되고, 한편 비서방성 구획의 활성성분은 붕해된 상태로 장에 도달하게 된다. 보센탄은 높은 pH에서 보다 잘 용해되는 특성을 가지고 있으므로, 바람직하게는 속방출되어 붕해된 상태로 장에 도달한 비서방성 구획의 보센탄은 빠른 속도로 장에서 용해되어 흡수되고, 붕해되지 않은 상태로 장에 도달한 서방성 구획의 활성성분은 장에서 방출이 개시되어 장시간에 걸쳐 서서히 방출되어 흡수되게 된다. 그 결과 활성성분의 초기 혈중 농도를 유효한 범위가 되도록 하며, 그 농도를 일정시간 지속시킬 수 있어 바람직하게는 1일 1회 투여용인 제제의 효과를 상승시킬 수도 있다. 상기 장용성 고분자는 상기 서방성 구획 100중량부에 대하여 바람직하게 1~40중량부, 보다 바람직하게는 3~30중량부일 수 있다. 상기 범위를 초과하는 경우에는 지나치게 방출이 느려져, 생체이용률이 감소할 우려가 있고, 상기 범위 미만일 경우에는 위장에서 방출이 개시되면서 초기 혈중농도가 지나치게 상승되어 부작용이 발생할 염려가 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 바람직하게는 pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상일 수 있다. 또 다른 조건으로는 라우릴황산나트륨 1%를 포함한 정제수를 용출액으로 하고, 교반 속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50% 이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상이고, 24시간 후 용출율은 80% 이상일 수 있다. 상기 범위에서 빠른 시간 내에 유효 혈중 농도에 도달한 후, 오랜시간 그 농도를 유지하여 약효를 장시간 지속시켜, 복용횟수를 바람직하게는 1일 1회로 줄이는 것이 가능하다. 또한, 부작용 발생 가능성도 줄일 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 산제, 과립제, 정제, 팰릿, 캡슐제, 키트제 등 다양한 제형일 수 있으며, 상기 서방성 구획은 서방성 산제, 서방성 과립, 서방성 팰릿 등일 수 있고, 상기 비서방성 구획은 비서방성 산제, 비서방성 과립, 비서방성 팰릿 등일 수 있다. 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획을 함께 혼합하거나, 혼합 후 단일 캡슐에 충진하거나, 타정하는 등의 방법에 의해 단일 제제로 제제화할 수 있다.
이로써 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제일 수 있으며, 상기 정제는 단층정, 유핵정 또는 다층정일 수 있다.
상기 단층정은 바람직하게는 서방성 구획을 이루는 서방성 과립과, 비서방성 구획을 이루는 비성방성 과립을 함께 혼합한 후 타정하여 하나의 층을 이루는 정제일 수 있다.
상기 유핵정은 바람직하게는 상기 서방성 구획이 내핵을 이루고, 상기 비서방성 구획이 외층을 이루도록 하여, 반감기가 짧은 보센탄의 혈중 농도를 장시간 바람직하게는 24시간 동안 일정하게 유지시키는 것이 가능하다. 상기 다층정은 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 각각의 층을 이루는 정제로, 서방성과 비서방성의 방출제어가 용이하여, 보센탄의 혈중농도를 장시간 바람직하게는 24시간 동안 일정하게 유지시킬 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 포함되는 활성성분은 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 상이하나, 통상 성인의 경우 보센탄으로서 1일기준 32.25mg, 62.5mg, 125mg, 250mg을 투여할 수 있다. 종래 1일 2회 투여하였으나, 본 발명에 의해 1일 1회 투여가 가능하여 복약의 편의성 등이 증가되었다. 즉, 본 발명의 일 실시예에 의한 폐동맥고혈압의 치료방법은 본 발명의 신규한 보센탄 제어방출성 경구제제의 일 실시예를 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 1일 1회 경구투여 함으로써 폐동맥고혈압 질환의 치료가 가능하며, 복용편의성을 향상시켜 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다. 더불어, 치료효과 상승은 물론 부작용 발생을 감소시킬 수 있는 효과가 있다. 상기 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류는 폐동맥고혈압 등이 발병한 대상을 의미한다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제에는 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용된 결합제, 부형제, 붕해제, 계면활성제, 가용화제, 활택제, 분산제, 완충용액, 보존제, 풍미제, 향료, 코팅제 등이 필요에 따라 포함되어 제제화될 수 있다.
즉, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 방향제 등과 같은 첨가제를 사용하여 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
붕해제로는 예를 들어, 전분글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 전젤라틴화전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum), 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 또는 알긴산, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 중탄산나트륨, 시트르산 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 과립의 타정성 및 정제의 용출율 개선을 위해 결합제를 더 포함할 수 있다. 결합제로는 예를 들어, 미결정셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 천연 및 합성 검류(gum), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐알코올, 코포비돈, 전젤라틴화전분, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 희석제를 더 포함할 수 있다. 희석제로는 예를 들어, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알칼리토금속염류, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 활택제를 더 포함할 수 있다. 활택제로는 예를 들어, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨스테아릴푸마레이트, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노스테아레이트 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
그 밖에도 라우릴황산나트륨, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄유도체와 같은 유화제나 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 중쇄 중성지방 (Medium chain triglyceride), 이소프로필 유도체, 피롤리돈 유도체 등의 가용화제를 선택적으로 포함할 수 있다.
또한 포함 가능한 성분으로는 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제, 감미제 등이 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 도 8을 참조하여 보다 상세히 설명한다. 도 8은 본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법을 설명하기 위한 순서도이다.
본 발명의 일 실시예에 의한 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법은 도 8에서 보는 바와 같이, 활성성분 준비단계, 서방성 구획 제조단계, 비서방성 구획 제조단계 및 단일제제 제제화 단계를 거쳐 실시할 수 있다. 즉, 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 준비단계; 서방성 기제 및 상기 준비단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 구획을 제조하는 서방성 구획 제조단계; 상기 준비단계에서 준비된 활성성분 중 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 구획을 제조하는 비서방성 구획 제조단계; 및 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획과 상기 비서방성구획 제조단계에서 제조된 비서방성 구획을 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하여 제제화할 수 있다. 상기 서방성 구획 제조단계와 상기 비서방성 구획 제조단계는 순서에 관계 없이 동시 또는 서로 순서를 바꾸어 실시할 수 있다.
상기 제제화를 유핵정을 예로 들어 보다 상세히 설명하면, (A) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (B) 서방성 기제 및 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (C) 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축하여 서방성 내핵을 제조하는 단계; (D) 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (B)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (E) 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵을 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립이 둘러싼 상태에서 압축하여 유핵정을 제조하는 단계를 포함하여 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조할 수 있다.
상기 (A)단계의 활성성분은 시판되는 보센탄 일수화물을 구입하여 준비할 수 있다. 상기 (B)단계에서 상기 보센탄 일수화물 일부와 서방성 기제 및 적절한 첨가제를 혼합하는 등의 방법으로 타정이 가능한 과립을 제조할 수 있다. 상기 (C)단계에서 상기 (B)단계에서 제조된 서방성 과립을 타정하는 등의 방법으로 정제를 제조할 수 있으며, 정제의 방출시간 조절 및 안정성 향상을 위해 코팅을 진행할 수 있다. 상기 (D)단계에서 활성성분 및 필요에 따라 첨가물을 첨가하고 혼합하는 등의 방법으로 비서방성(바람직하게는, 붕해제를 포함한 1종 이상의 첨가물로 속방성으로 함) 과립을 제조할 수 있다. 상기 (E)단계에서 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵과 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립을 유핵정 타정기에 공급하여 정제를 제조할 수 있다. 이 단계에서 제품의 품질 향상을 위해 코팅을 진행할 수 있다. 상기 (B) 및 (C)단계와 (D) 단계는 순서에 관계없이, 동시 또는 순서를 서로 바꾸어 실시할 수 있다.
상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 100중량부에 대하여 상기 (B)단계의 활성성분은 50~99.9 중량부이고, 상기 (D)단계의 활성성분은 0.1~50 중량부일 수 있다.
또한, 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵은 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축 후 장용성코팅을 추가로 거친 것일 수 있다. 즉, 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축한 후 또는 부가적으로 수용성 고분자 등으로 코팅한 후, 장용성의 성질을 부여하기 위해 장용성고분자로 표면을 코팅하는 과정을 거칠 수 있다.
또한, 다층정을 예로 들면, (a) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물을 준비하는 단계; (b) 서방성 기제 및 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계; (c) 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (b)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 (b)단계에서 제조된 서방성 과립 및 상기 (c)단계에서 제조된 비서방성 과립 각각이 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 단계를 포함하여 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조할 수 있다. 상기 (a)단계, (b)단계, (c)단계는 각각 (A)단계, (B)단계, (D)단계와 대응된다. 상기 (d)단계는 상기 (b)단계와 (c)단계 각각에서 제조된 과립을 다층정 타정기 등을 이용하여 각각이 층을 이루도록 타정하여 다층정을 제조할 수 있다. 상기 다층정은 이중정으로 제조할 수 있고, 활성성분을 포함하지 않은 위약층을 포함하는 삼중정으로 제조할 수도 있다. 상기 (b)단계와 (c) 단계는 순서에 관계없이, 동시 또는 순서를 서로 바꾸어 실시할 수 있다.
예를 들어, 상기 다층정은 위약층을 포함하여 이루어지고, 상기 (d)단계에서 위약층 과립을 추가하여 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립과 함께 압축하되, 상기 위약층 과립이 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립 각각과 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조할 수 있다.
또한, 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 활성성분 준비단계; 서방성 기제를 준비하는 서방성기제 준비단계; 및 상기 활성성분 준비단계에서 준비된 활성성분과 상기 서방성 기제 준비단계에서 준비된 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하도록 하여 보센탄 제어방출성 경구제제의 또 다른 변형예를 제조할 수도 있다. 상기 활성성분 준비단계는 본 발명 일 실시예의 준비단계와 대응되고, 서방성기제 준비단계 및 제제화 단계는 일 실시예의 서방성 구획 제조단계 및 제제화 단계에 대응된다. 즉, 비서방성 구획을 제외하고, 일 실시예와 동일하게 실시하여 보센탄 제어방출성 경구제제를 제조할 수 있다. 이와 같은 방법에 의해 제제화된 보센탄 제어방출성 경구제제는 서방성만을 나타낼 수 있다.
상기 제제화에서 과립의 제조는 직접적으로 해당 성분들을 혼합하거나, 롤러로 압착하여 형성하거나 습식-과립화, 용융-과립화(melt-granulated), 용융 응고(melt congealed), 또는 압출 등의 방법에 의할 수 있다.
이 외에도 본 발명의 제제는 당 분야의 적절한 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA을 참조할 수 있다.
상기 보센탄 제어방출성 경구제제에서 언급된 사항과 상기 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하에서는 실시예 1~28과 실험예1~6을 통하여 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예와 실험예에서 사용한 화합물은 시중에서 구할 수 있는 최상급을 사용하였으며, 별도 언급이 없는 한 Handbook of Pharmaceutical Excipient에 등재된 원료를 구입하여 사용하였다.
< 실시예 1> 보센탄 제어방출성 경구제제( 유핵정 ) 제조
1)보센탄 함유 서방성 내핵의 제조
표 1의 실시예 1에 기재된 서방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 카보머, 옥수수전분, 전젤라틴화전분을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 상기의 혼합물에 35호체로 체과한 글리세릴베헤네이트, 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 보센탄 함유 서방성과립을 제조하였다. 제조한 과립을 6.5mm 원형펀치가 장착된 로타리타정기(ZPS-8, 중국)로 타정하여 서방성 내핵을 제조하였다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌글리콜 6,000을 80% 에탄올에 녹여 1차 코팅액을 제조하였다. 상기에서 제조한 서방성 내핵을 코팅기(SFC-30, 한국)에 넣고 1차 코팅액으로 코팅하였다. 따로, HPMC-AS를 에탄올-염화메틸렌(1:1) 혼액에 녹여 장용성코팅액을 제조하였다. 1차 코팅이 완료된 정제를 장용성코팅액으로 코팅하여 장용코팅층이 표면에 형성된 보센탄 함유 서방성 내핵 제조를 완료하였다.
2)보센탄 함유 비서방성(속방성) 과립의 제조
표 1의 실시예 1에 기재된 속방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 옥수수전분, 전젤라틴화전분을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로, 폴리비닐피롤리돈을 물에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물을 결합액으로 연합하였다. 연합물을 섭씨 50도에서 수분함유율이 3.0% 미만이 될 때까지 건조한 후, 24호체로 정립하였다. 상기의 정립물에 전분글리콘산나트륨, 글리세릴베헤네이트를 24호체로 체과한 후 추가하여 10분간 혼합하고 난 후, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 보센탄 함유 속방성 과립을 제조하였다.
3)보센탄 함유 제어방출성 정제의 제조
상기 1)의 보센탄 함유 서방성 내핵, 2)의 보센탄 함유 속방성 과립을 12mm 원형 펀치가 장착된 유핵정 타정기(RUD-1, 독일)에 공급하여 유핵정으로 타정하였다. 따로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜400, 황색산화철을 80% 에탄올에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
< 실시예 2> 보센탄 제어방출성 경구제제( 유핵정 ) 제조
표 1의 실시예 2의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 내핵 제조 시, 카보머 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스2208을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 3> 보센탄 제어방출성 경구제제( 유핵정 ) 제조
표 1의 실시예 3의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 내핵 제조 시, 카보머 대신 폴리에틸렌옥사이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 4, 5> 보센탄 제어방출성 경구제제( 유핵정 ) 제조
표 1의 실시예 4, 5의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 내핵 제조 시, 카보머의 사용량을 증가시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 6, 7> 보센탄 제어방출성 경구제제( 유핵정 ) 제조
표 1의 실시예 6, 7의 조성 및 함량과 같이 서방성 내핵과 속방성 과립의 보센탄일수화물 함유량을 변경 시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
<표 1>
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< 실시예 8> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
1)보센탄 함유 서방성 과립의 제조
표 2의 실시예 8에 기재된 서방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 66.7 중량%), 콜로이드성이산화규소, 전젤라틴화전분, 만니톨, 라우릴황산나트륨을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 33.3중량%)을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물에 가하면서 연합하였다. 연합이 완료된 과립은 유동층 건조기(SFC-lab, Freund, Japan)로 건조하여 수분함유율이 3% 미만이 되도록 한다. 건조 완료된 과립을 20호 체로 정립하였다. 상기의 정립물에 20호체로 체과한 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s)를 넣고 20분간 혼합하였다. 혼합이 완료되면, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트를 투입하고 10분간 혼합하여 보센탄 함유 서방성과립을 제조하였다.
2)보센탄 함유 비서방성(속방성) 과립의 제조
표 2의 실시예 8에 기재된 속방출층의 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 만니톨(총 사용량 중 81.1 중량%), 콜로이드성이산화규소(총 사용량 중 50.0 중량%)를 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물에 가하면서 연합한다. 연합이 완료된 과립은 유동층 건조기(SFC-lab, Freund, Japan)로 건조하여 수분함유율이 3% 미만이 되도록 한다. 건조 완료된 과립을 20호 체로 정립한다. 상기의 정립물에 20호체로 체과한 만니톨(총 사용량 중 18.9 중량%), 크로스포비돈, 콜로이드성이산화규소(총 사용량 중 50.0 중량%)를 넣고 5분간 혼합한다. 혼합이 완료되면, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 보센탄 함유 비서방성과립을 제조하였다.
3)보센탄 함유 제어방출성 정제의 제조
상기 1)의 보센탄 함유 서방성 과립, 2)의 보센탄 함유 속방성 과립을 장축 15.3mm 장방형 펀치가 장착된 다층정 타정기(MRC37T, 세종, 한국)에 공급하여 이중정으로 타정하였다. 따로, 콜리코트 아이알 화이트 II(Kollicoat IR White II, BASF)를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
< 실시예 9> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 9의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 10> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 10의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(15,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 11> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 11의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 12> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 12의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도 4,000mPa s) 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 13, 14> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 13, 14의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s)의 사용량을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
<표 2>
Figure pat00004
< 실시예 15> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 15의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s) 대신 히드록시에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
< 실시예 16> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 2의 실시예 16의 조성 및 함량과 같이 보센탄 함유 서방성 과립 제조 시, 폴리에틸렌옥사이드를 추가로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
< 실시예 17 - 19> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 3의 실시예 17, 18, 19의 조성 및 함량과 같이 속방출층과 서방출층에 포함된 보센탄일수화물의 함량비율을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
< 실시예 20> 보센탄 제어방출성 경구제제( 이중정 ) 제조
표 3의 실시예 20의 조성 및 함량과 같이 속방출층에 포함된 보센탄일수화물의 함량을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일하게 제조하였다.
< 실시예 21> 보센탄 제어방출성 경구제제( 삼중정 ) 제조
표 3의 실시예 21의 조성 및 함량으로, 위약층을 포함하는 삼중정을 제조하였다.
위약층 과립 제조를 위해, 만니톨,미결정셀룰로오스를 20호 체로 체과한 후 20분간 혼합하였다. 혼합 후, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 넣고, 3분간 혼합하여 위약층 과립을 제조하였다. 다층정 타정기(MRC37T, 세종, 한국)에 실시예 12의 서방성 과립과 동일한 방법으로 제조한 서방성 과립을 1층, 위약층 과립을 2층, 실시예 12의 속방성 과립과 동일한 방법으로 제조한 속방성 과립을 3층에 공급한 후 삼중정을 제조하였다. 이후 코팅 공정 역시 실시예 12에서와 동일하게 진행 하였다.
<표 3>
Figure pat00005
< 실시예 22> 보센탄 제어방출성 경구제제( 단층정 ) 제조
표 4의 실시예 22에 기재된 조성 및 함량으로 1,000T 분량을 제조하였다. 보센탄일수화물, 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 66.7 중량%), 콜로이드성이산화규소, 전젤라틴화전분, 만니톨, 라우릴황산나트륨을 20호체로 체과한 후, 10분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈(총 사용량 중 33.3 중량%)을 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기의 혼합물에 가하면서 연합한다. 연합이 완료된 과립은 유동층 건조기(SFC-lab, Freund, Japan)로 건조하여 수분함유율이 3% 미만이 되도록 한다. 건조 완료된 과립을 20호 체로 정립한다. 상기의 정립물에 35호체로 체과한 글리세릴베헤네이트를 넣고 30분간 혼합한다. 혼합이 완료되면, 35호체로 체과한 스테아르산마그네슘을 투입하고 3분간 혼합하여 서방성 과립을 제조하였다. 로타리 타정기(ZPS-8, 중국)에 11.0mm 원형 펀치를 장착한 후, 타정하여 정제를 제조하였다. 따로, 콜리코트 아이알 화이트 II(Kollicoat IR White II, BASF)를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하였다. 타정완료 한 정제를 코팅기(SFC-30F, 한국)에 넣고, 코팅액으로 코팅하여 제조를 완료하였다.
< 실시예 23> 보센탄 제어방출성 경구제제( 단층정 ) 제조
표 4의 실시예 23의 조성 및 함량과 같이 글리세릴베헤네이트 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200,000 mPa s)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 22와 동일하게 제조하였다.
< 실시예 24> 보센탄 제어방출성 경구제제( 단층정 ) 제조
표 4의 실시예 24의 조성 및 함량과 같이 보센탄일수화물의 함량을 다르게 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 25 -27> 보센탄 제어방출성 경구제제( 단층정 ) 제조
표 4의 실시예 25, 26, 27의 조성 및 함량과 같이 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 다른 것을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23와 동일하게 제조하였다.
< 실시예 28> 보센탄 제어방출성 경구제제( 단층정 ) 제조
표 4의 실시예 28의 조성 및 함량과 같이 글리세릴베헤네이트 대신 에틸셀룰로오스를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일하게 제조하였다.
<표 4>
Figure pat00006
< 실험예 1> 보센탄 제어방출성 경구제제 함량 시험 및 함량균일성시험 (1)
본 발명의 실시예 1 내지 7에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정)를 아래와 같은 액체크로마토그래프법(HPLC)으로 제제 내의 함량 및 각 제제간의 함량균일성 값을 측정하여 그 결과를 표 5와 같이 정리하였다.
<HPLC 분석 조건>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 272nm)
칼럼: 4.6mm×150 mm, 5um의 C8컬럼 또는 이와 동등한 칼럼
칼럼온도: 약 섭씨 30도의 일정한 온도
이동상: pH4.2 완충액 / 아세토니트릴 혼합액(43/57)
pH4.2 완충액: 시트르산무수물 6.73g을 물 1,000mL에 녹이고 수산화나트륨용액으로 pH 4.2로 조정한다.
유속: 1.0mL/min
시료주입량: 10uL
분석시간: 40분
<표 5>
Figure pat00007
위의 표 5에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정)는 속방성 구획과 서방성 구획이 각각 제조된 후에 혼합되는 공정에도 불구하고, 일정한 함량이 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 특히 함량균일성시험 결과, 본 발명에 따른 모든 유핵정이 균질한 함량을 나타냄으로써 환자간의 편차 발생을 최소화 할 수 있음을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> 보센탄 제어방출성 경구제제 함량 시험 및 함량균일성시험 (2)
본 발명의 실시예 8 내지 21에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정, 삼중정)를 실험예 1과 동일한 방법으로 제제 내의 함량 및 각 제제간의 함량균일성 값을 측정하여 그 결과를 표 6과 같이 정리하였다.
<표 6>
Figure pat00008
위의 표 6에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 보센탄 제어방출성 경구제제(이중정, 삼중정) 또한 실험예 1의 결과와 유사한 결과를 나타내었다. 특히, 서방화 기제의 종류 및 활성성분의 함량 비율에 관계없이 균질한 함량을 갖는 제품 생산이 가능하였다. 따라서 본 발명에 따른 모든 다층정 또한 균질한 함량을 나타냄으로써 환자간의 편차 발생을 최소화 할 수 있음을 확인할 수 있었다.
< 실험예 3> 보센탄 제어방출성 경구제제 함량 시험 및 함량균일성시험 (3)
본 발명의 실시예 22 내지 28에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정)를 실험예 1과 동일한 방법으로 제제 내의 함량 및 각 제제간의 함량균일성 값을 측정하여 그 결과를 표 7과 같이 정리하였다.
<표 7>
Figure pat00009
위의 표 7에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정) 또한 실험예 1, 2의 결과와 유사한 결과를 나타내었다. 특히, 서방성 기제가 달라짐에도 불구하고, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 경구제제의 함량은 일정하였다. 따라서 본 발명에 따른 모든 단층정 또한 균질한 함량을 나타냄으로써 환자간의 편차 발생을 최소화 할 수 있음을 확인할 수 있었다.
< 실험예 4> 용출시험(Dissolution Test) 결과 (1)
실시예 1 내지 실시예 7에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(유핵정)를 다음의 용출시험 조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 도1 내지 도3에 나타내었다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
용출액: pH 7.7 인산염완충액 900ml
샘플채취 시간: 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간
도 1은 실시예 1 내지 3의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2는 실시예 4 내지 5의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 3은 실시예 6 내지 7의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 시간을 나타내고 y축은 용출율(%)을 나타낸다.
도 1, 2, 3 에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 유핵정 실시예는 서방성 기제의 종류 및 사용량, 비서방성(속방성) 구획과 서방성 구획에 포함된 활성성분의 양에 따라 총 용출률에 차이는 있지만, pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 이용한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상임을 나타낸다. 이로부터 1시간 까지 나타나는 속방성 구획의 용출률은 서방성 구획에 의해 영향을 받지 않고 빠르게 용출됨을 확인할 수 있다. 또한, 1시간 이후에 나타나는 서방출성 구획의 용출은 단위 시간 당 용출되는 활성성분의 양이 일정한 0차 방출 속도 양상의 용출패턴을 달성하였다.
< 실험예 5> 용출시험(Dissolution Test) 결과 (2)
실시예 8 내지 실시예 21에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(다층정)를 다음의 용출시험 조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 도 4 내지 도 6에 나타내었다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
용출액: 라우릴황산나트륨 1%를 함유한 정제수 900ml
샘플채취 시간: 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24시간
도 4는 실시예 11 내지 12의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 5는 실시예 13 내지 14의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이며, 도 6은 실시예 18 과 실시예 20의 보센탄 제어방출성 경구제제를 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 시간을 나타내고 y축은 용출율(%)을 나타낸다.
도 4, 5, 6에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 다층정 실시예는 서방성 기제의 종류 및 사용량, 비서방성(속방성) 구획과 서방성 구획에 포함된 활성성분의 양, 활성성분의 총 중량에 따라 총 용출률에 차이는 있지만, 실험예 5의 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상 이고, 12시간 후 용출율은 80% 이상임을 나타낸다. 이로부터 다층정 제조를 통해 나타나는 1시간 까지 속방성 구획의 용출률은 서방성 구획에 의해 영향을 받지 않고 빠르게 용출됨을 확인할 수 있다. 또한, 1시간 이후에 나타나는 서방출성 구획의 용출은 단위 시간 당 용출되는 활성성분의 양이 일정한 0차 방출 속도 양상의 용출패턴을 달성하였다.
< 실험예 6> 용출시험(Dissolution Test) 결과 (3)
실시예 22 내지 실시예 28에서 제조한 보센탄 제어방출성 경구제제(단층정)를 상기 실험예 5와 동일한 조건으로 실험을 실시하였고, 그 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7은 실시예 22 내지 23의 보센탄 제어방출성 경구제제에 대한 용출실험한 결과를 나타낸 그래프이다. 각각의 도에서 x축은 시간을 나타내고 y축은 용출율(%)을 나타낸다.
도 7에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 단층정 실시예는 서방성 기제의 종류에 따라 총 용출률에 차이는 있지만, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상 이고, 12시간 후 용출율은 80% 이상임을 나타낸다. 이로부터 단층정 제조를 통해서도 0차 방출 속도 양상을 나타내는 보센탄 함유 서방성 제제를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.
앞서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제제는 활성성분의 서방형 방출을 통해, 약물의 혈중 반감기와 최고혈중농도 도달시간을 연장시키는 등에 의해, 복용 횟수 감소를 통한 환자의 복약 순응도를 증가시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로서 발생할 수 있는 부작용 발생 가능성은 더욱 낮출 수 있음을 알 수 있다.
즉, 본 발명에 의해 1일 1회 복용으로 24시간 동안, 탁월한 효과를 나타내는 신규한 제어방출성 경구제제를 개발함으로써, 본 발명의 주요한 목적인 폐동맥고혈압 환자의 복용 편의성 및 그에 따른 복약 순응도 상승, 치료효과 상승 및 부작용 발생률 감소 등을 달성할 수 있음은 물론, 보센탄을 통한 폐동맥고혈압 치료의 새로운 방법을 제시하였다 할 수 있다.
결과적으로, 본 발명에 의해 분산성 개선에 의한 복용의 편의성 내지 용해성 개선에 의한 흡수 개선 관점에서 기술의 개발이 이루어지는 것에 불과했던 보센탄에 오히려 서방성 기제를 적용함으로써 복용 편의성 등을 개선할 수 있는 신규한 경구제제, 그 제조방법 및 치료방법이 제공됨을 알 수 있다.

Claims (30)

  1. 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물인 활성성분, 및 서방성 기제를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분은 보센탄 일수화물(Bosentan Monohydrate)인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 기제는 친수성 고분자, 수불용성 고분자, 및 지질물질 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 및 카보머 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 지질물질은 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴올레이트, 글리세릴스테아레이트, 및 세틸알코올 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 기제는 상기 활성성분 100 중량부에 대하여 0.5~200중량부의 함량인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  8. 제1항에 있어서,
    pH 7.7 인산염완충액을 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 2시간 후 용출율은 20~70%이고, 12시간 후 용출율은 60% 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  9. 제1항에 있어서,
    라우릴황산나트륨 1.0%를 함유한 정제수를 용출액으로 하고, 교반속도를 50rpm으로 한 패들법에 의한 용출시험에서, 활성성분의 1시간 후 용출율은 10~50%이고, 10시간 후 용출율은 50% 이상이며, 24시간 후 용출율은 80% 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제인 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 1일 1회 투여용인 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는
    상기 활성성분 및 상기 서방성 기제를 함유하는 서방성 구획; 및
    상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분과 동일한 활성성분을 함유하되, 상기 서방성 구획과 구분된 비서방성 구획을 포함하여 이루어지는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제 중 총 활성성분 100중량부에 대하여, 상기 비서방성 구획에 함유되는 활성성분은 0.1~50 중량부이고, 상기 서방성 구획에 함유되는 활성성분은 50~99.9 중량부인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 비서방성 구획은 속방성인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비서방성 구획은 붕해제를 추가로 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 서방성 구획의 표면에 장용성 고분자를 포함하는 장용코팅층이 추가로 형성된 보센탄 제어방출성 경구제제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)의 1:2 공중합체, 및 폴리(메타크릴산, 에틸메타크릴레이트)의 1:1 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 장용성 고분자는 상기 서방성 구획 100중량부에 대하여 1~40중량부인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  19. 제12항에 있어서,
    상기 보센탄 제어방출성 경구제제는 정제인 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 정제는 유핵정으로, 상기 서방성 구획이 내핵을 이루고, 상기 비서방성 구획이 외층을 이루는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  21. 제19항에 있어서, 상기 정제는 다층정으로, 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 각각의 층을 이루는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 다층정은 활성성분을 포함하지 않는 위약층을 포함하며, 상기 위약층이 상기 서방성 구획과 상기 비서방성 구획이 이루는 각각의 층과 별도의 층을 형성하는 보센탄 제어방출성 경구제제.
  23. 제19항에 있어서, 상기 정제는 단층정인 보센탄 제어방출성 경구제제.
  24. 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 준비단계;
    서방성 기제 및 상기 준비단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 구획을 제조하는 서방성 구획 제조단계;
    상기 준비단계에서 준비된 활성성분 중 상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 구획을 제조하는 비서방성 구획 제조단계; 및
    상기 서방성 구획 제조단계에서 제조된 서방성 구획과 상기 비서방성구획 제조단계에서 제조된 비서방성 구획을 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  25. (A) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 단계;
    (B) 서방성 기제 및 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계;
    (C) 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축하여 서방성 내핵을 제조하는 단계;
    (D) 상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (B)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및
    (E) 상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵을 상기 (D)단계에서 제조된 비서방성 과립이 둘러싼 상태에서 압축하여 유핵정을 제조하는 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 (A)단계에서 준비된 활성성분 100중량부에 대하여 상기 (B)단계의 활성성분은 50~99.9중량부이고, 상기 (D)단계의 활성성분은 0.1~50 중량부인 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 (C)단계에서 제조된 서방성 내핵은 상기 (B)단계에서 제조된 과립을 압축 후 장용성코팅을 추가로 거친 것인 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  28. (a) 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 용매화물을 준비하는 단계;
    (b) 서방성 기제 및 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분의 일부를 함유하는 서방성 과립을 제조하는 단계;
    (c) 상기 (a)단계에서 준비된 활성성분 중 상기 (b)단계에서 제조된 과립에 함유되는 활성성분을 제외한 잔량을 활성성분으로 함유하는 비서방성 과립을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 (b)단계에서 제조된 서방성 과립 및 상기 (c)단계에서 제조된 비서방성 과립 각각이 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 다층정은 위약층을 포함하여 이루어지고, 상기 (d)단계에서 위약층 과립을 추가하여 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립과 함께 압축하되, 상기 위약층 과립이 상기 서방성 과립 및 상기 비서방성 과립 각각과 층을 이룬 상태에서 압축하여 다층정을 제조하는 것을 특징으로 하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
  30. 활성성분으로 보센탄, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화물을 준비하는 활성성분 준비단계;
    서방성 기제를 준비하는 서방성기제 준비단계; 및
    상기 활성성분 준비단계에서 준비된 활성성분과 상기 서방성 기제 준비단계에서 준비된 서방성 기제를 접촉시켜 단일 제제로 제제화하는 제제화 단계를 포함하는 보센탄 제어방출성 경구제제 제조방법.
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