RU2651460C2 - Комбинированная композиция, содержащая метформин замедленного высвобождения и ингибитор HMG-CoA-редуктазы немедленного высвобождения - Google Patents
Комбинированная композиция, содержащая метформин замедленного высвобождения и ингибитор HMG-CoA-редуктазы немедленного высвобождения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2651460C2 RU2651460C2 RU2016103087A RU2016103087A RU2651460C2 RU 2651460 C2 RU2651460 C2 RU 2651460C2 RU 2016103087 A RU2016103087 A RU 2016103087A RU 2016103087 A RU2016103087 A RU 2016103087A RU 2651460 C2 RU2651460 C2 RU 2651460C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- release
- composition
- pharmaceutical combination
- stable pharmaceutical
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 157
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 59
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 59
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims description 48
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 title 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 71
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 50
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 25
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 15
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- -1 fatty acid esters fatty acid alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 claims 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- CFZXDJWFRVEWSR-BUHFOSPRSA-N indigo carmine (acid form) Chemical compound N/1C2=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)O)C=C2C1=O CFZXDJWFRVEWSR-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится медицине, в частности к стабильной фармацевтической комбинированной композиции, содержащей метформин, используемый для лечения неинсулинзависимого диабета, и ингибитор HMG-CoA-редуктазы, используемый для лечения дислипидемии, а также к способу получения устойчивой комбинированной композиции. Осуществление изобретения позволяет получить композицию с эффективно улучшенной стабильностью за счет обеспечения стабильного высвобождения соответствующих активных ингредиентов и блокирования физических и химических взаимодействий между активными ингредиентами. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил, 13 табл., 14 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к комбинированной композиции, содержащей метформин, применяемый для лечения инсулиннезависимого диабета и т.п., и ингибитор HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза), применяемый для лечения дислипидемии, а также к способу ее получения.
Предшествующий уровень техники
Диабет представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся высокими уровнями глюкозы в крови, и оно может быть подразделено на два типа: диабет 1 типа, который является причиной того, что поджелудочная железа прекращает продуцировать инсулин, и диабет 2 типа, который является причиной повышения инсулинорезистентности и, одновременно с этим, функционального ухудшения бета-клеток поджелудочной железы.
В частности, по причине инсулинорезистентности, а также высоких уровней глюкозы в крови, диабет типа 2 представляет собой опасное заболевание, которое очень тесно связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, отображающими состояние здоровья, такими как состояние ожирения, гипертензии, дислипидемии, чрезмерного свертывания крови и т.п. Таким образом, известно, что для его лечения необходим соответствующий контроль сопутствующего метаболического заболевания наряду с активным контролем уровней глюкозы в крови.
Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой очень часто встречающиеся и серьезные заболевания у пациентов с диабетом. Фактически, на макрососудистые осложнения, такие как коронарная недостаточность, цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических артерий, приходится примерно 75% причин смерти пациентов с диабетом. Как правило, пациенты с диабетом имеют примерно в 2-4 раза более высокий риск развития сердечно-сосудистого заболевания, чем нормальные люди. Так как сердечнососудистое заболевание проявляется в относительно молодом возрасте и распространяется по всему организму, коэффициент смертности, являющейся следствием заболевания, как известно, является очень высоким. Кроме того, так как в публикации аналитического отчета раскрыто, что пациент с диабетом, имеющий в анамнезе сердечно-сосудистое заболевание, может иметь такую же степень проявления сердечно-сосудистого заболевания или последующей вероятности смерти, как и пациент без диабета, но с сердечнососудистым заболеванием в анамнезе, третья группа экспертов по лечению взрослых (АТР III) Национальной образовательной программы по холестерину США (the National Cholesterol Education Program NCEP) признала диабет эквивалентным по риску сердечно-сосудистому заболеванию (CVD) и рекомендовала, чтобы пациенты с диабетом точно следовали рекомендациям по профилактике в той же степени, что и пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.
Примеры терапевтических способов снижения риска сердечно-сосудистого заболевания у пациентов с диабетом могут включать регулирование кровяного давления, уровней глюкозы и липидов в крови, и среди них наиболее эффективным, как известно, является регулирование уровня липидов. Согласно национальным и зарубежным рекомендациям по лечению, следует активно лечить дислипидемию у пациентов с диабетом и в качестве начального лечения рекомендуется применение ингибитора HMG-СоА-редуктазы, являющегося лекарством на основе статина. Таким образом, применение метформина, то есть инсулиннезависимое лечение диабета за счет эффекта понижения уровней глюкозы в крови, и использование ингибитора HMG-CoA-редуктазы, то есть лечение дислипидемии, описывают как наиболее эффективные способы лечения дислипидемии у пациентов с диабетом. Однако, когда у пациентов с диабетом, которым одновременно вводили ингибитор HMG-CoA-редуктазы и гипогликемический агент путем перорального введения, проверяли соблюдение ими режима приема лекарственного средства в течение двух лет, введение пациентам по меньшей мере 80% этих лекарств показывало соблюдение режима приема лекарства на 52% для ингибитора HMG-CoA-редуктазы и соблюдение режима приема лекарства на 63% для гипогликемического агента при пероральном введении, что, таким образом, подтверждает, что лекарственное средство для лечения дислипидемии демонстрировало относительно низкое соблюдение режима приема лекарства (р<0,001). Следовательно, существует потребность в улучшении соблюдения правильного режима его приема.
В связи с этим в настоящем изобретении предложена комбинированная композиция, содержащая метформин, представляющий собой гипогликемический агент для перорального введения, и ингибитор HMG-CoA-редуктазы в качестве активных ингредиентов, для улучшения соблюдения режима приема лекарственного средства, описанного выше.
Метформин представляет собой эффективный гипогликемический агент для перорального введения, широко используемый для предупреждения и лечения проявления и ухудшения осложнений диабета (например, сердечнососудистого заболевания, и так далее). Однако метформин хорошо растворим в воде, и поэтому важно получать метформин в форме композиции, способной контролировать его эффективное замедленное высвобождение, а это может вызвать проблему в разработке комбинированной композиции, содержащей метформин и другие активные ингредиенты, имеющие разные свойства. А именно, из-за высокой растворимости метформина в воде, когда метформин находится в составе обычной таблетки, он может высвобождаться быстро с вызыванием чрезмерного снижения уровней глюкозы в крови и также может вызывать желудочно-кишечное расстройство. Кроме того, метформин обычно вводят в дозе от 500 мг до 850 мг два или три раза в сутки в виде таблетки с быстрым высвобождением (суточный максимум 2550 мг) и, таким образом, быстрое изменение уровней глюкозы в крови, вследствие его быстрого высвобождения, может спровоцировать неблагоприятные взаимодействия и резистентность к метформину.
Для получения композиций метформина с замедленным высвобождением, в патенте Кореи №10-0774774 раскрыт способ контролирования высвобождения метформина с использованием производного сложного эфира жирной кислоты, являющегося нерастворимым в воде носителем для замедленного высвобождения, и в международной публикации WO 09/117130 раскрыт способ контролирования высвобождения водорастворимых лекарств, содержащих метформин, за счет использования максимум 40% восков. Однако в существующих композициях с замедленным высвобождением хорошо растворимых в воде лекарств, где лекарства внедрены в полимерную матрицу с использованием нерастворимого в воде агента или окружены полимерной мембраной, может иметь место быстрое высвобождение лекарств на начальной стадии из-за медленной скорости гидратации полимера, используемого в них, и последующее быстрое изменение их концентрации в крови может провоцировать вредные взаимодействия и резистентность к метформину из-за быстрого изменения уровней глюкозы в крови. Кроме того, недостаток может заключаться в том, что для создания замедленного высвобождения требуется очень большое количество полимера.
В целях решения этих проблем, в международных публикациях WO 98/055107, WO 99/047125, WO 99/047128, WO 02/036100 и WO 03/028704, а также в патентах Кореи №10-0772980, 10-0791844 и 10-1043816 раскрыты композиции с замедленным высвобождением метформина, в которых используются гидрофильные набухающие полимеры. В этих композициях метформина с замедленным высвобождением, в которых используются гидрофильные набухающие полимеры, стабильный паттерн высвобождения лекарства может быть получен посредством обеспечения немедленной гидратации гидрофильного полимера в водном растворе. Однако такой набухающий полимер, выбранный в качестве носителя для замедленного высвобождения метформина, может создать неизбежную проблему при разработке комбинированных композиций, поскольку такие агенты, имеющие высокую вязкость и высокую молекулярную массу, располагаются на наружной поверхности гранул и задерживают высвобождение лекарств, которые подлежат немедленному высвобождению. Следовательно, существует потребность в разработке технологии для преодоления этой проблемы.
В то же время ингибитор HMG-CoA-редуктазы обладает превосходным эффектом понижения уровня LDL-холестерина, может понижать уровень триглицеридов и повышать уровень HDL-холестерина, в то же время демонстрируя стабильность и резистентность к лекарственному средству с незначительными неблагоприятными эффектами, и, таким образом, широко используется для лечения дислипидемии. Ингибитор HMG-CoA-редуктазы имеет длительный период полувыведения от 20 до 30 часов, но его биодоступность не является высокой. Так как он может абсорбироваться по всему желудочно-кишечному тракту, будет предпочтительно, если активный ингредиент сможет быстро высвобождаться из рассматриваемой композиции.
По имеющимся сообщениям, ингибитор HMG-CoA-редуктазы может быть быстро разложен и/или окислен, когда он подвергается неблагоприятным физическим и/или химическим условиям. Поэтому в течение долгого времени были проведены многочисленные исследования, сфокусированные на улучшении стабильности. Например, в опубликованной заявке на патент Великобритании №2262229 раскрыт фармацевтический препарат натриевой соли 7-замещенной-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, являющейся ингибитором HMG-CoA-редуктазы, и описано, что получение требует щелочной среды (например, карбонат, бикарбонат), способной придавать водному раствору или дисперсии композиции значение рН, равное по меньшей мере 8.
Кроме того, согласно предшествующему сообщению в журнальной статье (Determination of Rosuvastin in the Presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol. 88, No. 4, 2005)), кальциевая соль розувастатина может легко разлагаться в кислых условиях при рН, равном 5 или ниже, и в результате окисления, воздействия солнечного света или высокой температуры и, как и в случае композиции, гранулированный продукт с большей поверхностью, подвергающейся воздействию окружающей среды, является менее стабильным, чем непокрытая таблетка, а покрытая пленкой таблетка является более стабильной, чем непокрытая таблетка. Кроме того, в другой журнальной статье (Stability study of cholesterol powering statin drug in aqueous samples using HPLC and LC-MS (Environ Chem Lett (2010) 8; 185)), раскрыты стабильности симвастатина, ловастатина и правастатина в зависимости от рН, солнечного света или растворителя.
В связи с этим, в публикации международной заявки WO 00/35425 раскрыта попытка стабилизировать смесь статина за счет использования буферного агента, способного обеспечивать рН от 7 до 11, и в патенте Кореи №10-0388713 раскрыт трехосновный фосфат, в патенте Кореи №10-0698333 раскрыт способ стабилизации розувастатина за счет использования фармацевтической композиции, в которой противоанион представляет собой неорганическую соль, отличную от фосфата. Кроме того, в патентах США №5686104 и №6126971 раскрыто, что аторвастатин стабилизируют добавлением фармацевтически приемлемого щелочноземельного металла.
В этом аспекте для изготовления комбинированной композиции, содержащей метформин и ингибитор HMG-CoA-редуктазы, необходимо надлежащим образом контролировать высвобождение in vivo каждого активного ингредиента, одновременно с этим обеспечивая, чтобы не могли иметь место неблагоприятные эффекты (например, ухудшение стабильности и т.п.) между двумя ингредиентами вследствие комбинирования двух разных соединений. Конкретно, комбинированную композицию следует компоновать таким образом, чтобы обеспечивать стабильный паттерн замедленного высвобождения активного ингредиента для метформина, обеспечивая при этом стабильность к разложению и окислению для ингибитора HMG-CoA-редуктазы, одновременно при этом делая возможным паттерн немедленного высвобождения указанного активного ингредиента.
Однако, как описано выше, агент замедленного высвобождения для метформина может подавлять немедленное высвобождение ингибитора HMG-CoA-редуктазы, создавая, таким образом, трудность для разработки композиции, которая может одновременно обеспечивать желательные скорости высвобождения для обоих ингредиентов. Стабилизирующий агент для стабилизации ингибитора HMG-CoA-редуктазы может обладать отрицательным воздействием на скорость высвобождения и т.п., метформина. То есть имеет место высокий риск того, что агент замедленного высвобождения или стабилизирующий агент и т.п., которые содержатся в комбинированной композиции, могут оказывать отрицательное воздействие на совместную стабильность лекарств и их скорости высвобождения, и таким образом нелегко разработать комбинированную композицию, способную гарантировать оптимальную стабильность и скорость высвобождения.
С целью контролирования замедленного высвобождения метформина были проведены многочисленные исследования на композициях различных типов, которые могут препятствовать быстрому высвобождению лекарств посредством создания композиции матричного типа, содержащей определенное количество набухающих агентов замедленного высвобождения с высокой молекулярной массой и высокой вязкостью.
Как правило, набухающие агенты для замедленного высвобождения представляют собой гидрофильные полимеры, имеющие трехмерную сетчатую структуру, в которой они плотно связаны физически или химически, и, таким образом, они набухают и образуют гидратированный гель в течение короткого периода времени после приведения в контакт с водным раствором, тем самым препятствуя немедленному высвобождению лекарств. Однако при разработке комбинированной композиции, которая одновременно обеспечивает как замедленное высвобождение типа удерживания в желудке за счет использования набухающих агентов, так и немедленное высвобождение для лекарства, быстро высвобождаемого в начальном высвобождении, имеет место проблема, заключающаяся в том, что высвобождение лекарства, предназначенного для немедленного высвобождения, задерживается из-за высокой вязкости набухающих агентов для замедленного высвобождения.
Для того чтобы решить эти проблемы, в международной заявке РСТ/ЕР2003/004472 раскрыта многослойная таблетка, в которой каждое лекарство содержится в особом слое и между ними предусматривается инертный слой; и в заявке Кореи на патент №10-2012-0120519 также раскрыта многослойная таблетка, в которой каждое лекарство содержится в особом слое и между ними предусмотрен промежуточный слой, который не содержит лекарства.
Технологии, раскрытые выше, предпринимались для минимизации физических и химических взаимодействий между лекарствами с использованием системы на основе многослойной таблетки, тем самым делая возможными улучшенную стабильность и эффективное высвобождение каждого лекарства. Однако многослойная таблетка имеет недостатки, поскольку изготовление многослойных таблеток, состоящих по меньшей мере из трех слоев, вызывает существенную потерю ингредиентов во время обработки, увеличивает продолжительность работы, а также дополнительно увеличивает массу таблетку из-за дополнительного промежуточного слоя, таким образом затрудняя применение такой технологии к композиции с замедленным высвобождением с высокой дозой метформина.
В то же время, в публикации международной заявки WO 03/026637 раскрыта комбинированная композиция, изготовленная посредством нанесения слоя нерастворимого в воде полимера на композицию с контролируемым высвобождением в качестве промежуточного слоя, в то время как в композиции с немедленным высвобождением его наносят на наружный слой, и в патенте Кореи №10-0705210 раскрыт комбинированный препарат, в котором водорастворимый полимер наносят на композицию с замедленным высвобождением в качестве промежуточного слоя, в то время как в композиции с немедленным высвобождением им покрывают наружный слой. Эти технологии описывают нанесение покрытия на промежуточный слой, расположенный между двумя различными лекарствами и таким образом минимизируют физические и химические взаимодействия, улучшают стабильность и снижают массу таблеток.
Однако, поскольку лекарство для немедленного высвобождения следует наносить на наружную часть композиции с замедленным высвобождением, кристаллическая форма активных ингредиентов может быть изменена во время процесса растворения или диспергирования лекарства для немедленного высвобождения, а также существует проблема с коммерческой точки зрения, потому что трудно гарантировать однородность содержимого в течение процесса покрытия в крупномасштабном производстве. Кроме того, может быть желательно применять технологии к тем компонентам, которые, в вышеупомянутых патентах, содержатся в композиции в следовых количествах в качестве активных ингредиентов. Однако существует ограничение для применения этих технологий к лекарствам с относительно высокой дозой и, таким образом, нежелательно применять эти технологии к композиции на основе кальциевой соли аторвастатина, имеющей единичную дозировку от 10 мг до 80 мг.
При таких обстоятельствах авторами настоящего изобретения были приложены интенсивные усилия для разработки композиции, способной гарантировать оптимальную стабильность и скорость высвобождения, и в результате было обнаружено, что, в условиях комбинированной композиции, состоящей из первой композиции с замедленным высвобождением, которая состоит из гранул, содержащих метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, и нерастворимой в воде полимерной пленки, окружающей гранулы, и второй композиции с немедленным высвобождением, содержащей ингибитор HMG-CoA-редуктазы, может быть предложена комбинированная композиция с эффективно улучшенной стабильностью за счет предупреждения физических и химических взаимодействий между активными ингредиентами, которая в то же время обеспечивает стабильное высвобождение каждого активного ингредиента, содержащегося в ней, тем самым завершив настоящее изобретение.
Описание изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является обеспечение комбинированной композиции с эффективно улучшенной стабильностью за счет предупреждения физических и химических взаимодействий между активными ингредиентами, которая в то же время обеспечивает стабильное высвобождение каждого активного ингредиента, содержащегося в ней, и способ ее получения.
Решение технической проблемы
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей метформин, который лечит неинсулинзависимый диабет и т.п., и лекарство на основе статина, которое применяют для лечения дислипидемии и т.п. Более подробно, настоящее изобретение относится к композиции с двухфазной системой, которая способна контролировать начальное «взрывное» высвобождение лекарства для замедленного высвобождения, при этом быстро высвобождая лекарство для немедленного высвобождения на начальной стадии, не подвергаясь воздействию набухающего агента с высокой вязкостью, а также улучшать стабильность лекарства путем изготовления гранул, покрытых нерастворимым в воде полимером, где гранулы содержат метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер.
Полезные эффекты изобретения
Система контроля высвобождения лекарственного средства, согласно настоящему изобретению, обеспечивает улучшенные удобство и соблюдение правильного режима введения путем подавления начального «взрывного» высвобождения посредством двойного контроля высвобождения вследствие одновременного использования набухающего полимера и нерастворимого в воде полимера, при этом полимеры используют в небольших количествах. Кроме того, система по настоящему изобретению может контролировать задержку при немедленном высвобождении за счет использования нерастворимой в воде полимерной пленки на гранулах с замедленным высвобождением. Таким образом, система контроля высвобождения лекарственного средства, согласно настоящему изобретению, обеспечивает эффективную двухфазную систему с замедленным высвобождением и с немедленным высвобождением.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На ФИГ. 1 показаны результаты испытания на высвобождение для комбинированных композиций, полученных в Примерах 1 и 2 настоящего изобретения, и для таблетки Glucophage XR® 500 мг.
На ФИГ. 2 показаны результаты испытания на высвобождение для комбинированных композиций, полученных в Примерах 1 и 2 настоящего изобретения, и для таблетки Lipitor 10 мг.
На ФИГ. 3 показаны результаты испытания на высвобождение для комбинированных композиций, полученных в Примерах 3 и 4 настоящего изобретения, и для таблетки Crestor 10 мг.
ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения более подробно будут описаны ниже со ссылкой на сопутствующего графические материалы. Настоящее изобретение можно, однако, воплощать в разных формах, и оно не должно быть истолковано как ограниченное воплощениями, изложенными в данном описании изобретения. Наоборот, эти воплощения предлагаются для того, чтобы описание настоящего изобретения было всесторонним и полным, а также полностью передавало информацию об объеме настоящего изобретения специалисту в данной области техники.
Для решения вышеупомянутых проблем в настоящем изобретении предложена комбинированная композиция, содержащая первую композицию с замедленным высвобождением, которая включает гранулы, содержащие метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, а также нерастворимую в воде полимерную пленку для покрытия указанных гранул, и вторую композицию с немедленным высвобождением, содержащую ингибитор HMG-CoA-редуктазы.
При использовании в описании настоящего изобретения термин "первая композиция с замедленным высвобождения" относится к композиции, содержащей метформин или его фармацевтически приемлемую соль, способной к длительному высвобождению вышеупомянутых веществ путем предотвращения их быстрого высвобождения. Для замедленного высвобождения метформину или его фармацевтически приемлемой соли вместе с набухающим полимером придают форму гранул и каждую отдельную гранулу покрывают нерастворимой в воде полимерной пленкой.
При использовании в описании настоящего изобретения термин "метформин" относится к соединению с химическим названием N,N-диметилимиддикарбоимид диамид (Формула 1 ниже), который используют в качестве терапевтического агента для предотвращения или лечения неинсулинзависимого диабета.
Формула 1
Метформин можно получать посредством выделения из природных источников, посредством изготовления при помощи химической модификации после его получения из природной источников или, без труда, путем химического синтеза согласно способу, известному специалисту в данной области техники. Альтернативно, для применения можно приобретать имеющийся в продаже метформин.
Предпочтительно, метформин или его фармацевтически приемлемая соль могут содержаться в комбинированной композиции по настоящему изобретению в количестве от 250 мг до 1000 мг.
При использовании в данном описании изобретения термин "набухающий полимер" относится к фармацевтически приемлемому полимеру, который становится набухшим в водном растворе, тем самым позволяя контролировать высвобождение лекарства. В настоящем изобретении набухающий полимер образует гранулы вместе с метформином или его фармацевтически приемлемой солью и обладает свойством замедленного высвобождения вышеупомянутых веществ. Набухающий полимер, который можно использовать в настоящем изобретении, может включать по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленоксида, каррагинана, природной камеди, гуаровой камеди, трагаканта, аравийской камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, поливинилового спирта и поливинилпирролидона, и, предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу или полиэтиленоксид, но не ограничивающейся ими, а именно он представляет собой фармацевтически приемлемый набухающий полимер, дающий возможность контролируемого высвобождения в соответствии с целями настоящего изобретения. Предпочтительно, набухающий полимер имеет вязкость 100 сП (0,1 Па⋅с) или выше.
Предпочтительно, набухающий полимер может содержаться в комбинированной композиции в количестве от 10% масс. до 40% масс. в расчете на общую массу первой композиции с замедленным высвобождением. Когда набухающий полимер содержится в количестве менее 10% масс., тогда становится трудно выполнять эффективный контроль высвобождения лекарства, тогда как, если набухающий полимер содержится в количестве более 40% масс., то размер таблеток становится слишком большим для введения, и, таким образом, это неуместно.
Гранулы по настоящему изобретению, содержащие метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, формируют посредством покрытия наружной поверхности нерастворимым в воде полимером.
При использовании в данном описании изобретения термин "нерастворимый в воде полимер" относится к фармацевтически приемлемому полимеру, способному к контролируемому высвобождению лекарственного средства, который является нерастворимым в воде или трудно растворимым в воде. Кроме того, цели использования нерастворимого в воде полимера по настоящему изобретению включают не только препятствование высвобождению метформина или его фармацевтически приемлемой соли, но также предотвращение контактирования ингибитора HMG-CoA-редуктазы, содержащегося во второй композиции с немедленным высвобождением, с набухающим полимером. То есть комбинированную композицию согласно настоящему изобретению изготавливают таким образом, чтобы препятствовать физическому контакту и химическому взаимодействию набухающего полимера с ингибитором HMG-CoA-редуктазы за счет покрытия нерастворимой в воде полимерной пленкой.
Настоящее изобретение относится к комбинированной композиции, которая содержит ингибитор HMG-CoA-редуктазы в дополнение к метформину, а набухающий полимер, используемый для замедленного высвобождения метформина или его фармацевтически приемлемой соли, подавляет высвобождение ингибитора HMG-CoA-редуктазы, а также увеличивает количество примесей ингибитора HMG-CoA-редуктазы, тем самым значительно ухудшая стабильность композиции. Таким образом, следует рассматривать тип композиции, которая содержит набухающий полимер для замедленного высвобождения метформина, но не оказывает воздействие на ингибитор HMG-CoA-редуктазы. Для этой цели в настоящем изобретении наружную поверхность гранул, которые содержат метформин или фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, покрывают нерастворимым в воде полимером, тем самым предотвращая контакт между набухающим полимером и ингибитором HMG-CoA-редуктазы.
В иллюстративном воплощении настоящего изобретения, когда нерастворимый в воде полимер отсутствовал, набухающий полимер имел воздействие на ингибитор HMG-CoA-редуктазы, тем самым снижая скорость высвобождения ингибитора HMG-CoA-редуктазы и увеличивая образование примесей. Напротив, в случае комбинированной композиции по настоящему изобретению с использованием нерастворимой в воде полимерной пленки, первая композиция с замедленным высвобождением и вторая композиция с немедленным высвобождением, соответственно, показывали паттерн высвобождения, аналогичный таковому для одиночной композиции, и отсутствовало увеличение образования примесей. Так как первая композиция с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению не вызывала проблему высокой вязкости в набухающем полимере, при этом эффективно контролируя замедленное высвобождение метформина, эти результаты говорят о том, что агент замедленного высвобождения для метформина не оказывал воздействия на немедленное высвобождение второй композиции с немедленным высвобождением.
Нерастворимый в воде полимер, который можно использовать в настоящем изобретении, может включать по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты, этил целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, ацетата фталата целлюлозы, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, спиртов жирных кислот, и восков, и предпочтительно представляет собой сополимер метакриловой кислоты или этилцеллюлозу, однако нерастворимый в воде полимер не ограничивается ими, а именно он представляет собой фармацевтически приемлемый нерастворимый в воде полимер, дающий возможность высвобождения согласно целям настоящего изобретения.
Предпочтительно, нерастворимый в воде полимер согласно настоящему изобретению может содержаться в количестве от 1% масс. до 20% масс. в расчете на общую массу первой композиции с замедленным высвобождением. Когда содержание полимера превышает 20% масс., это будет увеличивать толщину пленки и замедлять гидратацию набухающего полимера, и таким образом не подходит для контролирования начального высвобождения лекарственного средства.
При использовании в описании настоящего изобретения термин "вторая композиция с немедленным высвобождением" относится к композиции, содержащей ингибитор HMG-CoA-редуктазы, которая может полностью распадаться в дистиллированной воде при 37°С в течение 5 минут.
При использовании в данном описании изобретения термин "HMG-CoA," являющийся акронимом для "3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А", относится к предшественнику для биосинтеза стеринов, включая холестерины. При использовании в описании настоящего изобретения термин "ингибитор HMG-CoA-редуктазы" относится к соединениям, которые обеспечивают эффект понижения уровней общего холестерина и LDL-холестерина in vivo за счет подавления активности HMG-CoA-редуктазы, вовлеченной в ранние стадии превращения HMG-CoA в мевалонат в ходе процесса биосинтеза холестерина. Например, ингибитор HMG-CoA-редуктазы может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из розувастатина, аторвастатина, питавастатина, ловастатина, симвастатина, правастатина и флувастатина, или фармацевтически приемлемой соли, но не ограничивается ими. Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый подщелачивающий агент. Ингибитор HMG-CoA-редуктазы согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой аторвастатин или розувастатин. Предпочтительно, ингибитор HMG-CoA-редуктазы может содержаться в комбинированной композиции по настоящему изобретению в количество от 5 мг до 160 мг. Кроме того, в случае розувастатина, он может содержаться в комбинированной композиции по настоящему изобретению в количестве от 5 мг до 40 мг.
Вторая композиция с немедленным высвобождением может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый разрыхлитель и/или стимулятор растворения для обеспечения полного распада в дистиллированной воде при 37°С в течение 5 минут. Разрыхлитель и/или стимулятор растворения, которые можно использовать в настоящем изобретении, могут включать по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, натрия крахмала гликолята, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, полисорбата, полоксамера и лаурилсульфата натрия, и предпочтительно, можно использовать кроскармеллозу натрия или кросповидон, но разрыхлитель и/или стимулятор растворения не ограничиваются ими, а именно они представляют собой фармацевтически приемлемые добавки, способные к контролированию распада согласно целям настоящего изобретения.
Комбинированная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может сохранять стабильность без каких-либо изменений свойств, даже когда два лекарственные средства метформин или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор HMG-CoA-редуктазы изготовляют и хранят в ходе процесса комбинирования.
При использовании в данном описании изобретения термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к такому типу композиции, который не нарушает биологические активности и физические свойства метформина или ингибитора HMG-CoA-редуктазы, подлежащих введению. Фармацевтически приемлемая соль может включать соли присоединения кислоты, которые могут образовывать нетоксичные соли присоединения кислоты, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, например, неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, ортофосфорная кислота, бромистоводородная кислота и иодистоводородная кислота; органических карбоновых кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота; сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота; и т.п. Например, фармацевтически приемлемая соль может включать соли металлов или соли щелочноземельных металлов, образованные литием, натрием, калием, кальцием, магнием и т.п.; соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин и т.п.; органические соли, такие как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин и триэтиламин; и т.п.
Кроме того, комбинированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать пленочный слой на наружной поверхности. Пленочный слой может представлять собой, например, защитный пленочный слой, влагонепроницаемый пленочный слой или пленочный слой глюкозы и т.п. Предпочтительно, наружный пленочный слой образован из водорастворимого вещества, которое может включать гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы, этилцеллюлозу, метил целлюлозу, полиметакрилат, графт-сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (Kollicoat®; BASF, Germany), поливиниловый спирт (Opadry®; Colorcon, USA) или их комбинацию, но не ограничивается ими.
Кроме того, комбинированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде препарата путем дополнительного применения добавок, обычно используемых в данной области техники, в объеме настоящего изобретения, таких как разбавитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, регулятор рН, антивспенивающее вещество, стимулятор растворения, антиоксидант и т.п.
Комбинированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в виде различных типов композиций, например, таблеток, таких как непокрытые таблетки, покрытые пленкой таблетки, однослойные таблетки, двухслойные таблетки, многослойные таблетки, или таблетка с ядром; порошков; гранул; капсул; и т.п. Предпочтительно, комбинированную фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в форме двухслойной таблетки, состоящей из первой композиции с замедленным высвобождением и второй композиции с немедленным высвобождением.
Полученная таким образом комбинированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может обеспечивать соответствующие свойства высвобождения, подходящие для каждого из фармацевтически активных ингредиентов за счет длительно высвобождающегося метформина и быстро высвобождающегося ингибитора HMG-CoA-редуктазы во время введения in vivo. Кроме того, удобство введения улучшали за счет снижения содержания агентов замедленного высвобождения, необходимых для замедленного высвобождения метформина, в то время как лекарственное средство для немедленного высвобождения быстро растворяли и стабильность ингибитора HMG-CoA-редуктазы улучшали посредством включения стабилизирующего агента. Таким образом, комбинированную фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно эффективно применять для предупреждения и лечения дислипидемии, дислипидемии, атеросклероза, диабета и осложнений диабета.
В другом типичном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения комбинированной композиции, включающий получение первой композиции с замедленным высвобождением путем получения гранул, содержащих метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, с последующим формированием нерастворимой в воде полимерной пленки на гранулах;
получения второй композиции с немедленным высвобождением, содержащей ингибитор HMG-CoA-редуктазы; и
изготовления первой композиции с замедленным высвобождением и второй композиции с немедленным высвобождением в составе единичной композиции.
Кроме того, способ по настоящему изобретению может дополнительно включать формирование пленочного слоя на наружной поверхности комбинированной композиции.
При использовании в данном описании изобретения термины "первая композиция с замедленным высвобождением", "метформин", "набухающий полимер", "нерастворимый в воде полимер", "вторая композиция с немедленным высвобождением", "HMG-CoA", "фармацевтически приемлемая соль" и "пленочный слой" представляют собой такие же, как описано выше.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры предназначены только для иллюстративных целей, и не предполагается ограничение изобретения этими примерами.
Пример 1
1) Получение гранул метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением
Гранулы метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, показанным в таблице 1. Конкретно, метформина гидрохлорид и коллоидный диоксид кремния пропускали через сито 20-меш и смешивали с полиэтиленоксидом (Polyox® WSR301). Затем полученную смесь распыляли с раствором связывающего вещества, в котором смесь растворителей, содержащую изопропиловый спирт, ацетон и очищенную воду, смешанные в соотношении 6:3:1, растворяли в концентрации 10% масс./об. с добавлением сополимера метакриловой кислоты (Eudragit® RS РО), затем сушили в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученную смесь пропускали через сито 20-меш. Полученный таким образом гранулированный продукт обрабатывали стеаратом магния и перемешивали с получением гранул метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением.
2) Получение гранул аторвастатина с немедленным высвобождением
Гранулы аторвастатина с немедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, указанным в таблице 2. Конкретно, кальциевую соль аторвастатина, осажденный карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы и кроскармеллозу натрия смешивали, обрабатывали гидроксипропилцеллюлозой, растворенной в 20% этаноле, с получением гранул, и полученные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем и затем пропускали через сито 20-меш. Полученный таким образом гранулированный продукт обрабатывали кроскармеллозой натрия и стеаратом магния и перемешивали с получением гранул аторвастатина с немедленным высвобождением.
3) Таблетирование двухслойных таблеток
Гранулы метформина гидрохлорида и аторвастатина, полученные на ввшеуказанных стадиях 1) и 2), таблетировали в двухслойные таблетки в количествах 710 мг и 150 мг, соответственно, посредством этого получая белые таблетки, имеющие стандартную массу 860 мг на таблетку.
4) Получение раствора для нанесения покрытия и нанесение покрытия
Установку для нанесения оболочки на таблетки (Hi-coater, Freund) заполняли таблетками, полученными на вышеуказанной стадии 3), и температуру нагнетаемого воздуха поддерживали примерно от 30°С до 40°С. 10 г покрывающего агента Opadry® 03В64650 (62,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 30,79% оксида титана, 6,25% полиэтиленгликоля 400, 0,27% красителя оксида железа желтого, 0,18% красителя оксида железа красного и 0,01% алюминиевого лака на основе индигокармина) растворяли в 90 г воды для получения раствора для нанесения покрытия, который распыляли на высушенные таблетки, используя распылитель, работающий при атмосферном давлении, и сушили в дополнительно создаваемом потоке приточного воздуха в течение примерно 10 минут, таким образом получая единичные таблетки по настоящему изобретению массой 885 мг, в которых количество покрытия на таблетку составляло 25 мг.
Пример 2
Гранулы метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, указанным в таблице 3. Конкретно, метформина гидрохлорид и коллоидный диоксид кремния пропускали через сито 20-меш и смешивали с гипромеллозой (Metolose® 90SH-100,000 cps). Затем полученную смесь распыляли с раствором связывающего вещества, в котором смесь растворителей, содержащая изопропиловый спирт, ацетон и очищенную воду, смешанные в соотношении 6:3:1, растворяли в концентрации 10% масс./об. с добавлением сополимера метакриловой кислоты (Eudragit® RS РО), затем сушили в грануляторе с псевдоожиженным слоем и полученную смесь пропускали через сито 20-меш. Полученный таким образом гранулированный продукт смешивали со стеаратом магния для получения конечных гранул метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением. Процессы получения гранул аторвастатина с немедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 1.
Пример 3
Гранулы розувастатина с немедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, указанным в таблице 4. Конкретно, безводный гидрофосфат кальция использовали в качестве стабилизирующего агента и, конкретно, кальциевую соль розувастатина, микрокристаллическую целлюлозу, гидрат лактозы, кросповидон и стеарат магния смешивали с безводным гидрофосфатом кальция с получением гранул розувастатина с немедленным высвобождением. Процессы получения гранул метформина с замедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 1.
Пример 4
Гранулы розувастатина с немедленным высвобождением получали таким же образом, как в примере 3, а процессы получения гранул метформина с замедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 2.
Сравнительный пример 1
Гранулы аторвастатина с немедленным высвобождением получали таким же образом, как в примере 1, а затем таблетировали в одиночные таблетки. Количество покрытия на таблетку составляло 5 мг и, поэтому получали стандартные таблетки массой 155 мг.
Сравнительный пример 2
Гранулы розувастатина с немедленным высвобождением получали таким же образом, как в примере 3, а затем таблетировали в одиночные таблетки. Количество покрытия на таблетку составляло 5 мг и, поэтому получали стандартные таблетки массой 155 мг.
Сравнительные примеры 3 и 4
Гранулы метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, указанным в таблице 5. Конкретно, метформина гидрохлорид и коллоидный диоксид кремния пропускали через сито 20-меш, смешивали с микрокристаллической целлюлозой и обрабатывали поливинилпирролидоном (K-30), растворенным в дистиллированной воде для гранулирования. Полученную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускали через сито 20-меш. Полученный таким образом гранулированный продукт смешивали с полиэтиленоксидом (Polyox® WSR301) и стеаратом магния и перемешивали для получения конечных гранул метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением.
Процессы получения гранул аторвастатина с немедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 1, и масса полученных в итоге таблеток составляла 945 мг (Сравнительный пример 3).
Процессы получения гранул розувастатина с немедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 3, и масса полученных в итоге таблеток составляла 945 мг (Сравнительный пример 4).
Сравнительные примеры 5 и 6
Гранулы метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, указанным в таблице 6. Конкретно, метформина гидрохлорид и коллоидный диоксид кремния пропускали через сито 20-меш, смешивали с микрокристаллической целлюлозой и обрабатывали поливинилпирролидоном (K-30), растворенным в дистиллированной воде для гранулирования. Полученную смесь сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускали через сито 20-меш. Полученный таким образом гранулированный продукт смешивали с гипромеллозой (Metolose® 90SH-100,000 cps) и стеаратом магния и перемешивали для получения конечных гранул метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением.
Процессы получения гранул аторвастатина с немедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 1, и масса полученных в итоге таблеток составляла 945 мг (Сравнительный пример 5).
Процессы получения гранул розувастатина с немедленным высвобождением, таблетирования двухслойных таблеток и нанесения покрытия выполняли таким же образом, как в примере 3, и масса полученных в итоге таблеток составляла 945 мг (Сравнительный пример 6).
Примеры 5-8
Гранулы метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением получали согласно составу и количествам, указанным в таблице 7. Конкретно, гранулы метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того что их получали, используя вместо сополимера метакриловой кислоты (Eudragit® RS РО) ингредиенты Eudragit® S100, Ethocel® Std 14, цетиловый спирт и Kollicoat® SR 30D, соответственно (смотри Таблицу 7). Масса каждой таблетки, полученной после таблетирования в двухслойные таблетки и нанесения покрытия, составляла 885 мг.
Экспериментальный пример 1: тест на высвобождение метформина
Для того чтобы подтвердить, что комбинированная композиция согласно настоящему изобретению может демонстрировать скорость высвобождения, эквивалентную скорости высвобождения контрольного лекарственного средства, представляющего собой таблетку Glucophage XR® 500 мг, проводили тест для определения высвобождения комбинированных композиций, полученных выше.
Конкретно, композиции с замедленным высвобождением, полученные в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 3 и 5, и имеющуюся в продаже таблетку Glucophage XR® 500 мг, которую использовали в качестве контроля, тестировали при 37°С в 900 мл среды для растворения на основе фосфатного буфера (рН 6,8) при 50 об/мин согласно способу растворения (Способ II), описанному в USP (Фармакопея США). Образцы собирали в заданные моменты времени и анализировали с помощью HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), вычисляя степень высвобождения. Результаты показаны в таблице 8 и на ФИГ. 1.
Для HPLC использовали следующие условия:
Колонка: Waters XBridge (С18, 150 мм × 4,6 мм, 5 мкм)
Детектор: спектрофотометрический детектор (218 нм)
Подвижная фаза: раствор, полученный растворением 17 г NH4H2PO4 в 1 л воды и регулированием его рН до 3,0 ортофосфорной кислотой
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура колонки: 40°С
Время анализа: 4 мин
Тесты на высвобождение выполняли для метформина гидрохлорида на комбинированных композициях, полученных в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 3 и 5, и результаты сравнивали с тестами на высвобождение таблетки Glucophage XR® 500 мг, представляющей собой контрольное лекарство. Результаты показывают, что комбинированные композиции демонстрировали скорости высвобождения, аналогичные скоростям высвобождения таблетки Glucophage XR® 500 мг. На основании результатов было подтверждено, что высвобождение лекарства эффективно контролировалось с использованием набухающего полимера и нерастворимого в воде полимера. Контроль высвобождения является весьма значительным, учитывая, что масса таблетки Glucophage XR® 500 мг равняется 1000 мг или выше, в то время как массы таблеток комбинированных композиций согласно настоящему изобретению равняются 900 мг или ниже.
Кроме того, таблетки с замедленным высвобождением, полученные в Примерах 5, 6, 7 и 8, в зависимости от видов нерастворимых в воде полимеров, и коммерческий продукт, таблетку Glucophage XR® 500 мг, которую использовали в качестве контрольного лекарства, анализировали в таких же самых условиях, которые описаны выше, и результаты показаны в таблице 9 ниже. В результате анализа было показано, что таблетки с замедленным высвобождением, полученные в Примерах 5, 6, 7 и 8, имеют паттерн высвобождения, аналогичный паттерну высвобождения таблетки Glucophage XR® 500 мг, представляющего собой контрольное лекарство. На основании этого результата было подтверждено, что высвобождение лекарства эффективно контролируется с использованием набухающего полимера и нерастворимого в воде полимера.
Экспериментальный пример 2: тест на высвобождение аторвастатина
Для того чтобы убедиться в том, что комбинированные композиции согласно настоящему изобретению могут непрерывно поддерживать концентрацию в крови за счет немедленного высвобождения лекарства быстрого действия, таблетку Lipitor® 10 мг, то есть контрольное лекарство на основе кальциевой соли аторвастатина, композиции, полученные в сравнительных примерах 1, 3 и 5 и примерах 1 и 2, тестировали при 37°С в 900 мл среды для растворения на основе дистилированной воды при 50 об/мин согласно способу растворения (Способ II), описанному в USP. Образцы собирали в заданные моменты времени и анализировали с помощью HPLC, вычисляя стерень высвобождения. Результаты показаны в таблице 10 и на ФИГ. 2.
Для HPLC использовали следующие условия:
Колонка: Phenomenex Luna (С18, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм)
Детектор: спектрофотометрический детектор (244 нм)
Подвижная фаза: 0,05 моль/л цитрат аммония (рН 4,0) : ACN (ацетонитрил) : ТНР (тетрагидрофуран) = 2:2:1
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Температура колонки: 40°С
Время анализа: 4 мин
В приведенном выше эксперименте получали композицию сравнительного примера 1 (одиночные таблетки аторвастатина), показывающую скорость высвобождения, аналогичную скорости высвобождения для таблетки Lipitor® 10 мг, представляющего собой контрольное лекарство, и оценивали скорость высвобождения для нее. Когда комбинированные композиции получали с использованием гранул на основе аторвастатина, которые получали таким же образом, как в сравнительном примере 1, согласно способам в сравнительном примере 3 и сравнительном примере 5, имело место задерживание распада слоя гранул аторвастатина с немедленным высвобождением из-за набухающего полимера, за счет чего снижалась скорость высвобождения.
В то же время, в примерах 1 и 2, в которых гранулы метформина с замедленным высвобождением получали путем нанесения покрытия на основе нерастворимого в воде полимера на набухающий полимер и метформина гидрохлорид, время распада аторвастатина обеспечивалось на таком же уровне или на уровне, подобном времени распада одиночных таблеток аторвастатина. То есть, было подтверждено, что путем предотвращения физического контакта между двумя типами гранул согласно настоящему изобретению, гранулы с немедленным высвобождением аторвастатина гидрохлорида распадались и высвобождались таким же образом, что и одиночные таблетки, и это указывает на то, что то же самое может быть эффективно применено к комбинированной композиции, требующей двухфазную систему, состоящую из композиции с замедленным высвобождением и композиции быстрого высвобождения, требующей немедленного высвобождения.
Кроме того, такой же эксперимент выполняли для композиций, полученных в примерах 5-8. Композиции примеров 5-8 получали нанесением покрытия различных нерастворимых в воде полимеров, отличных от сополимера метакриловой кислоты (Eudragit® RS РО), на набухающий полимер и метформина гидрохлорид, в этих композициях гранулы аторвастатина, полученные таким же образом, как в сравнительном примере 1, таблетировали в двухслойные таблетки. Результаты теста на высвобождение показаны в таблице 11 ниже.
Показано, что скорость высвобождения аторвастатина является аналогичной скорости высвобождения композиции сравнительного примера 1, несмотря на использование набухающего полимера с высокой вязкостью. Кроме того, когда использовали нерастворимый в воде полимер, отличный от сополимера метакриловой кислоты (Eudragit® RS РО), было показано, что эффект предотвращения физического контакта между двумя типами гранул является идентичным.
Экспериментальный пример 3: тест на высвобождение розувастатина
Чтобы установить скорость высвобождения для композиции на основе кальциевой соли розувастатина, таблетку Crestor® 10 мг, то есть контрольное лекарство на основе кальциевой соли розувастатина, и композиции, полученные в сравнительных примерах 2, 4 и 6 и примерах 3 и 4, тестировали при 37°С в 900 мл раствора цитратного буфера (рН 6,6) при 50 об/мин согласно способу растворения (Способ II), описанному в USP. Образцы собирали в заданные моменты времени и анализировали с помощью HPLC, вычисляя степень высвобождения. Результаты показаны в таблице 12 и на ФИГ. 3.
Для HPLC использовали следующие условия:
Колонка: Capcell Рак (С18, 75 мм × 4,6 мм, 3 мкм)
Детектор: спектрофотометрический детектор (242 нм)
Подвижная фаза: очищенная вода : АСN : ортофосфорная кислота = 600:400:1
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура колонки: комнатная температура
Время анализа: 5 мин
В приведенном выше эксперименте получали композицию сравнительного примера 2 (одиночные таблетки розувастатина), показывающую скорость высвобождения, аналогичную скорости высвобождения для таблетки Crestor® 10 мг, контрольного лекарства, и оценивали для нее скорость высвобождения. В композициях сравнительных примеров 4 и 6, подвергающихся воздействию набухающего полимера, имело место задерживание распада слоя гранул с немедленным высвобождением, за счет чего снижалась скорость высвобождения. Так же, как и в ранее проведенном тесте на высвобождение аторвастатина, было подтверждено, что гранулы быстрого высвобождения высвобождаются немедленно под действием покрытия нерастворимым в воде полимером при получении комбинированных композиций гранул с замедленным высвобождением и гранул с немедленным высвобождением.
Экспериментальный пример 4: тест на стабильность-взаимодействие между кальциевой солью аторвастатина и эксципиентами.
Для того чтобы выбрать наиболее подходящий эксципиент для стабильности кальциевых солей аторвастатина, проводили тест на химическую стабильность между кальциевыми солями аторвастатина и эксципиентами. Конкретно, 1 г кальциевой соли аторвастатина и 5 г каждого из эксципиентов, соответственно, смешивали при комнатной температуре и упаковывали во флаконы в порошкообразном состоянии. Флаконы хранили в течение 4 недель в стрессовых условиях (60°С, относительная влажность 80%), содержание примесей (%) изучали с помощью HPLC, а результаты показаны в таблице 13 ниже.
Для HPLC использовали следующие условия:
Колонка: Gemini (С18, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм)
Детектор: спектрофотометрический детектор (244 нм)
Подвижная фаза: 0,05 М цитрат аммония (рН 4,0) : ACN : THF = 53:27:20
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Как можно увидеть в таблице 13, кальциевые соли аторвастатина показывали разные значения общего содержания примесей, в зависимости от эксципиентов, смешанных с ними. Значений общего содержания примесей при использовании других составляющих комбинированную композицию компонентов, таких как метформина гидрохлорид, и набухающих полимеров, таких как полиэтиленоксид (Polyox® WSR301) и гипромеллоза (Metolose® 90SH-100,000 cps), показывали относительно высокие значения общих примесей по сравнению с таковыми для нерастворимых в воде полимеров. Таким образом, было подтверждено, что когда эти составляющие компоненты непосредственно приводят в контакт с кальциевой солью аторвастатина, это значительно снижает стабильность комбинированных композиций, содержащих вышеупомянутые компоненты.
Показано, что среди нерастворимых в воде полимеров увеличение количества примесей в случае использования сополимера метакриловой кислоты (Eudragit® RS РО), восков (цетиловый спирт) и этилцеллюлозы (Ethocel® Std 14) является более низким, чем количества примесей, когда при получении комбинированных композиций применяют другие нерастворимые в воде полимеры вместе с набухающим полимером и метформина гидрохлоридом, таким образом делая возможным обеспечение более выгодных с точки зрения стабильности композиций, чем при получении композиций с помощью существующих способов получения типов композиций метформина с замедленным высвобождением, известных в данной области техники.
Специалисту в данной области техники из вышеизложенного будет понятно, что настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от его сущности или основных характеристик. Описанные воплощения должны рассматриваться во всех отношениях только в качестве иллюстративных и неограничивающих. Объем настоящего изобретения, следовательно, обозначен прилагаемой формулой изобретения, а не вышеизложенным описанием. Все изменения, которые входят в содержание и диапазон эквивалентности формулы изобретения, подлежат включению в объем настоящего изобретения.
Claims (23)
1 Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция, содержащая:
первую композицию с замедленным высвобождением, которая содержит гранулы, содержащие метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, покрытые нерастворимой в воде полимерной пленкой; и
вторую композицию с немедленным высвобождением, содержащую ингибитор HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А)-редуктазы.
2. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где набухающий полимер представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленоксида, каррагинана, природной камеди, гуаровой камеди, трагаканта, аравийской камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.
3. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где набухающий полимер имеет вязкость 100 сП (0,1 Па⋅с) или выше.
4. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где нерастворимый в воде полимер представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты, этилцеллюлозы, целлюлозы ацетата сукцината, целлюлозы ацетата фталата, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, спиртов жирных кислот и восков.
5. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 4, где жирная кислота и сложный эфир жирной кислоты представляют собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из глицерилпальмитостеарата, глицерилстеарата, глицерилбегената, цетилпальмитата, глицерилмоноолеата, стеариновой кислоты и их смеси;
спирт жирной кислоты представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из цетостеарилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта и их смеси;
и воск представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из карнаубского воска, пчелиного воска, микрокристаллического воска и их смеси.
6. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где метформин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 250 мг до 1000 мг.
7. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где нерастворимый в воде полимер содержится в количестве от 1% мас. до 20% мас. в расчете на общую массу первой композиции с замедленным высвобождением.
8. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где набухающий полимер содержится в количестве от 1% мас. до 40% мас. в расчете на общую массу первой композиции с замедленным высвобождением.
9. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из розувастатина, аторвастатина, питавастатина, ловастатина, симвастатина, правастатина и флувастатина.
10. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы содержится в количестве от 5 мг до 160 мг.
11. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где вторая композиция с немедленным высвобождением полностью распадается в дистиллированной воде при 37°C в течение 5 мин.
12. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, которая изготовлена таким образом, что физическому контакту или химическому взаимодействию между указанным набухающим полимером в первой композиции с замедленным высвобождением и указанным ингибитором HMG-CoA-редуктазы препятствует нерастворимая в воде полимерная пленка.
13. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, которая представляет собой непокрытую таблетку, покрытую пленкой таблетку, двухслойную таблетку, многослойную таблетку или таблетку с ядром.
14. Стабильная фармацевтическая комбинированная композиция по п. 1, где первая композиция с замедленным высвобождением и вторая композиция с немедленным высвобождением находятся в форме двухслойной таблетки.
15. Способ получения комбинированной композиции по п. 1, включающий:
получение первой композиции с замедленным высвобождением путем получения гранул, содержащих метформин или его фармацевтически приемлемую соль и набухающий полимер, с последующим формированием нерастворимой в воде полимерной пленки на указанных гранулах;
получение второй композиции с немедленным высвобождением, содержащей ингибитор HMG-CoA-редуктазы; и
изготовление первой композиции с замедленным высвобождением и второй композиции с немедленным высвобождением в составе единичной композиции.
16. Способ по п. 15, дополнительно включающий формирование пленочного слоя на наружной поверхности комбинированной композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020130088339A KR101597004B1 (ko) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
KR10-2013-0088339 | 2013-07-25 | ||
PCT/KR2014/006797 WO2015012633A1 (ko) | 2013-07-25 | 2014-07-25 | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016103087A RU2016103087A (ru) | 2017-08-30 |
RU2651460C2 true RU2651460C2 (ru) | 2018-04-19 |
Family
ID=52393573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016103087A RU2651460C2 (ru) | 2013-07-25 | 2014-07-25 | Комбинированная композиция, содержащая метформин замедленного высвобождения и ингибитор HMG-CoA-редуктазы немедленного высвобождения |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160361278A1 (ru) |
EP (1) | EP3025708B1 (ru) |
JP (1) | JP6157740B2 (ru) |
KR (1) | KR101597004B1 (ru) |
CN (1) | CN105431140B (ru) |
AU (1) | AU2014293807B2 (ru) |
CA (1) | CA2918934C (ru) |
CL (1) | CL2016000179A1 (ru) |
HK (1) | HK1216079A1 (ru) |
MX (1) | MX367509B (ru) |
MY (1) | MY191623A (ru) |
PH (1) | PH12016500174B1 (ru) |
PT (1) | PT3025708T (ru) |
RU (1) | RU2651460C2 (ru) |
SA (1) | SA516370460B1 (ru) |
SG (1) | SG11201600136YA (ru) |
WO (1) | WO2015012633A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201601173B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101642193B1 (ko) * | 2014-10-13 | 2016-07-25 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 메트포르민 서방성 제제 및 그의 제조방법 |
KR101909273B1 (ko) * | 2016-12-02 | 2018-10-17 | 주식회사유한양행 | 메트포르민 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 정제 |
BR112019028278A2 (pt) * | 2017-07-17 | 2020-07-14 | Eli Lilly And Company | composições farmacêuticas |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2054945C1 (ru) * | 1995-06-28 | 1996-02-27 | Нина Максимовна Пинигина | Средство "абисил-1", обладающее противовоспалительной, антибактериальной и ранозаживляющей активностью |
US20090087483A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Sison Raymundo A | Oral dosage combination pharmaceutical packaging |
WO2011081493A2 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Bcworld Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising metformin and rosuvastatin |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1176853B (it) * | 1984-10-02 | 1987-08-18 | Eurand Spa | Procedimento per ottenere una formulazione a rilascio controllato di componenti solubili in acqua |
GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
ATE178794T1 (de) | 1993-01-19 | 1999-04-15 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
PT998271E (pt) | 1997-06-06 | 2005-10-31 | Depomed Inc | Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis |
BR9908911A (pt) | 1998-03-19 | 2001-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | Sistema bifásico e processo de distribuição por liberação controlada de substâncias farmacêuticas de alta solubilidade |
US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
SI20109A (sl) | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
KR20030061392A (ko) | 2000-11-03 | 2003-07-18 | 안드렉스 코포레이션 | 방출 조절성 메트포민 조성물 |
US20040202718A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-10-14 | Tyebji Ziauddin Z. | Dosage form for treatment of diabetes mellitus |
IN192180B (ru) | 2001-09-28 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
WO2003105809A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
CA2514539C (en) * | 2003-01-29 | 2012-03-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
US20050013863A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
EP1734953A4 (en) * | 2004-03-02 | 2008-08-20 | Abeille Pharmaceuticals Inc | CO-PR PARATIONS OF KITS OF BIOACTIVE AGENTS |
KR100772980B1 (ko) | 2004-04-01 | 2007-11-02 | 한미약품 주식회사 | 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 |
WO2006080630A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-08-03 | Handok Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical combination preparation for oral delivery for the treatment of diabetes mellitus |
KR100858848B1 (ko) * | 2006-05-23 | 2008-09-17 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 |
KR100791844B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-01-07 | 주식회사유한양행 | 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법 |
KR100774774B1 (ko) | 2006-07-20 | 2007-11-07 | 일동제약주식회사 | 메트포르민 서방성 제제 및 그 제조방법 |
JP2009191034A (ja) * | 2008-02-15 | 2009-08-27 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 時限放出製剤 |
CA2718697C (en) | 2008-03-21 | 2014-09-23 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Extended release formulation containing a wax |
KR101043816B1 (ko) | 2008-10-13 | 2011-06-22 | 한올바이오파마주식회사 | 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법 |
CN101869566A (zh) * | 2009-04-24 | 2010-10-27 | 北京奥萨医药研究中心有限公司 | 含有小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物及其用途 |
CN102548544B (zh) * | 2009-10-09 | 2015-01-21 | 永进药品工业株式会社 | 同时具有速效特性和长效特性的药物组合物 |
KR101248804B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2013-03-29 | 한미사이언스 주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제 |
JP6042330B2 (ja) * | 2010-07-09 | 2016-12-14 | ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド | レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時/遅延放出送達システム |
KR20120120519A (ko) | 2011-04-22 | 2012-11-02 | 주식회사 서울제약 | 나이아신 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 |
-
2013
- 2013-07-25 KR KR1020130088339A patent/KR101597004B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-07-25 CN CN201480041589.8A patent/CN105431140B/zh active Active
- 2014-07-25 EP EP14828739.4A patent/EP3025708B1/en active Active
- 2014-07-25 JP JP2016529716A patent/JP6157740B2/ja active Active
- 2014-07-25 PT PT148287394T patent/PT3025708T/pt unknown
- 2014-07-25 MX MX2016000876A patent/MX367509B/es active IP Right Grant
- 2014-07-25 WO PCT/KR2014/006797 patent/WO2015012633A1/ko active Application Filing
- 2014-07-25 MY MYPI2016000119A patent/MY191623A/en unknown
- 2014-07-25 CA CA2918934A patent/CA2918934C/en active Active
- 2014-07-25 US US14/907,537 patent/US20160361278A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-25 RU RU2016103087A patent/RU2651460C2/ru active
- 2014-07-25 SG SG11201600136YA patent/SG11201600136YA/en unknown
- 2014-07-25 AU AU2014293807A patent/AU2014293807B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-22 CL CL2016000179A patent/CL2016000179A1/es unknown
- 2016-01-25 PH PH12016500174A patent/PH12016500174B1/en unknown
- 2016-01-25 SA SA516370460A patent/SA516370460B1/ar unknown
- 2016-02-22 ZA ZA2016/01173A patent/ZA201601173B/en unknown
- 2016-04-07 HK HK16104002.0A patent/HK1216079A1/zh unknown
-
2020
- 2020-08-10 US US16/989,295 patent/US20200368185A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2054945C1 (ru) * | 1995-06-28 | 1996-02-27 | Нина Максимовна Пинигина | Средство "абисил-1", обладающее противовоспалительной, антибактериальной и ранозаживляющей активностью |
US20090087483A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Sison Raymundo A | Oral dosage combination pharmaceutical packaging |
WO2011081493A2 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Bcworld Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising metformin and rosuvastatin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3025708B1 (en) | 2017-08-30 |
CA2918934C (en) | 2018-06-12 |
CN105431140B (zh) | 2018-06-22 |
MX367509B (es) | 2019-08-26 |
CA2918934A1 (en) | 2015-01-29 |
SG11201600136YA (en) | 2016-02-26 |
JP6157740B2 (ja) | 2017-07-05 |
AU2014293807A1 (en) | 2016-02-04 |
PH12016500174A1 (en) | 2016-04-25 |
EP3025708A4 (en) | 2016-12-14 |
SA516370460B1 (ar) | 2018-07-22 |
KR20150012619A (ko) | 2015-02-04 |
CN105431140A (zh) | 2016-03-23 |
US20200368185A1 (en) | 2020-11-26 |
MX2016000876A (es) | 2016-05-05 |
JP2016528216A (ja) | 2016-09-15 |
PH12016500174B1 (en) | 2016-04-25 |
CL2016000179A1 (es) | 2016-06-03 |
RU2016103087A (ru) | 2017-08-30 |
EP3025708A1 (en) | 2016-06-01 |
AU2014293807B2 (en) | 2017-12-07 |
PT3025708T (pt) | 2017-12-01 |
HK1216079A1 (zh) | 2016-10-14 |
WO2015012633A1 (ko) | 2015-01-29 |
MY191623A (en) | 2022-07-04 |
ZA201601173B (en) | 2017-04-26 |
KR101597004B1 (ko) | 2016-02-23 |
US20160361278A1 (en) | 2016-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9180101B2 (en) | Pharmaceutical composition simultaneously having rapid-acting property and long-acting property | |
EP3804715A1 (en) | Pharmaceutical combination, composition and compound preparation comprising glucokinase activator and dpp-iv inhibitor, and preparation method and use thereof | |
JP6976946B2 (ja) | 生理活性の強い、urat1のインヒビターを含む医薬組成物 | |
JP6122098B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルとロスバスタチンまたはその塩とを含む医薬組成物 | |
JP2018500353A (ja) | 回腸−空腸薬物送達用組成物 | |
KR20070027560A (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
US20200368185A1 (en) | Combination formulation containing sustained release metformin and immediate release hmg-coa reductase inhibitor | |
KR20090091084A (ko) | 방출성이 제어된 약제학적 제제 | |
KR20090114332A (ko) | 약제학적 제제 | |
AU2017304029A1 (en) | Formulation having improved pH-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
JPWO2003105848A1 (ja) | 放出制御医薬組成物 | |
AU2011288256A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical compositions of Blonanserin | |
JP2023181218A (ja) | 持続放出ミドドリン塩酸塩組成物及び使用方法 | |
KR101397343B1 (ko) | 메트포르민 및 HMG―CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 | |
US8512746B2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
KR20110097168A (ko) | 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 | |
KR20150059166A (ko) | 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 | |
KR20090107960A (ko) | 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 | |
KR101302306B1 (ko) | 고지혈증 복합제 | |
KR101072600B1 (ko) | 플루바스타틴을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
JP2010537966A (ja) | 持続放出のための医薬製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200413 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |